«Пути профилактики перинатальной заболеваемости и смертности плодов и новорождённых с экстремально низкой массой тела» тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Богаева, Ирина Ивановна

• Богаева, Ирина Ивановна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Богаева, Ирина Ивановна

Оглавление

Введение

Глава 1. Ранние преждевременные роды: Этиология, патогенез, перинатальные исходы, акушерская тактика ведения, профилактика. (Обзор литературы)

1.1 Эпидемиология, этиология и патогенез

1.2 Перинатальная смертность, заболеваемость и инвалидизация глубоко недоношенных новорожденных

1.3 Пренатальная профилактика постнатальных осложнений при очень ранних

преждевременных родах

1.3.1 Выбор метода родоразрешения при ранних преждевременных родах

Глава 2. Материал и методы исследования

2.1 Объем и общая структура исследования

2.2. Критерии включения и исключения

2.3. Общие принципы ведения пациенток обследованных групп

2.4. Протокол ведения пациенток с ПРПО

2.5. Мониторинг состояния плода

2.6. Принципы консервативного ведения родов

2.7. Оценка состояния новорождённых и анализ заболеваемости

2.8. Гистологическое исследование последов

2.9. Математическая обработка полученных данных

Глава 3. Эпидемиология и факторы риска ранних преждевременных родов. Клиническая характеристика групп

3.1. Эпидемиология ранних преждевременных родов

3.2. Клиническая характеристика групп. Факторы риска ранних преждевременных родов

Глава 4. Прогностические критерии перинатального исхода при ранних преждевременных родах

4.1. Анализ перинатальных исходов при ранних преждевременных родах

4.2. Заболеваемость новорождённых при ранних преждевременных

родах

4.3. Гендерная структура при ранних преждевременных родах

4.4. Влияние гестагенов на частоту реализации акушерских осложнений при ранних ПР

4.5. Влияние профилактики глюкокортикоидной терапии во время беременности на исход при ранних преждевременных родах

4.6. Влияние профилактики повторного курса глюкокортикоидной терапии во время беременности на исход при ранних преждевременных родах

4.7. Влияние профилактики магнезиальной терапии во время беременности на исход при ранних преждевременных родах

4.8. Влияние транексамовой кислоты во время беременности на исход при ранних преждевременных родах

4.9. Анализ гистологического исследования плацент при ранних преждевременных родах

4.10. Влияние пренатального профилактического курса антибактериальной

терапии на постнатальный исход новорождённых

Глава 5. Обсуждение результатов

Выводы

Практические рекомендации

Список использованной литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АБТ - антибактериальная терапия БВ - бактериальный вагиноз БЛД - бронхолёгочная дисплазия БГМ - болезнь гиалиновых мембран ВЖК - внутрижелудочковое кровоизлияние ВПГ - вирус простого герпеса ВУИ - внутриутробная инфекция ВУП - внутриутробная пневмония

ГГО - гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось у плода

ГКТ - глюкокортикоидная терапия

ДЦП - детский центральный паралич

ЗРП - задержка роста плода

ИЛ - интерлейкин

ИФН-у - интерферон - гамма

ИЦН - истмико-цервикальная недостаточность

КРГ - кортикотропин-релизинг-гормон

ММП - матричная металлопротеиназа

НС - неонатальная смертность

ОНМТ - очень низкая масса тела

ОРИТ - отделение реанимации и интенсивной терапии новорождённых

ПВЛ - перивентрикулярная лейкомаляция

ПНС - поздняя неонатальная смертность

ПостНС - постнеонатальная смертность

ППП - пролабирование плодного пузыря

ПР - преждевременные роды

ПРПО - преждевременный разрыв плодных оболочек ПС - перинатальная смертность

РДС - респираторный дистресс синдром новорождённого

РНС - ранняя неонатальная смертность РПР - ранние преждевременные роды СДР - синдром дыхательных расстройств ТИММП - тканевой ингибитор ММП ФНО-а - фактор некроза опухоли-альфа ХА - хориоамнионит ЦМВ - цитомегаловирусная инфекция ЭНМТ - экстремально низкая масса тела CAPs - сократительно - ассоциированные белки

CPAP - режим искусственной вентиляции лёгких с постоянным положительным давлением

SNPs - полиморфизм одного нуклеотида Th - Т-хелпер

Введение диссертации (часть автореферата) на тему ««Пути профилактики перинатальной заболеваемости и смертности плодов и новорождённых с экстремально низкой массой тела»»

Введение

Актуальность проблемы

Несмотря на широкое внедрение современных перинатальных технологий, преждевременные роды остаются актуальной медицинской и социальной проблемой современного акушерства, частота которых составляет от 3,9 до 12,7% и не имеет устойчивой тенденции к снижению (6,10,30,31,57). Наиболее неблагоприятными с точки зрения перинатального исхода являются преждевременные роды в 22(0)-27(6) недель беременности. Развитие родовой деятельности в эти сроки чаще всего обусловлено реализацией внутриутробной инфекции (ВУИ), связанной с истмико - цервикальной недостаточностью (ИЦН), инфицированием нижнего полюса плодного пузыря и его преждевременным разрывом. Наличие внутриутробной инфекции усложняет пролонгирование беременности, а крайне незрелые лёгкие плода часто рефрактерны к медикаментозной стимуляции их созревания, что осложняет постнатальный исход. В структуре преждевременных родов новорождённые с экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) занимают не более 6-8%, однако именно эта гестационная группа в первую очередь определяет высокий уровень перинатальной смертности и тяжёлых инвалидизирующих осложнений, достигающих 27,7% и являющихся актуальной социальной проблемой (69).

Формирование инвалидизирующей патологии на первом году жизни у глубоко недоношенных детей имеет место в 3,8 раза чаще (23,0 и 6%), чем у доношенных с перинатальным поражением ЦНС средней и тяжёлой степени, причём при экстремально низкой массе тела - в 1,7 раза чаще (32,2 и 18,8%), чем у детей с очень низкой массой тела (ОНМТ). Среди новорождённых с ЭНМТ признаются инвалидами к первому году жизни от 10% до 23,5% (33,45,83,114).

Основными причинами инвалидности новорождённых с ЭНМТ являются церебральные нарушения, хронические заболевания лёгких и ретинопатия, развивающаяся у 37% детей, рождённых с ЭНМТ. Частота детского церебрального паралича (ДЦП) недоношенных новорождённых с ЭНМТ составляет в 23-24 недели - 14%, в 27-28 недель - 3% (23,104).

В связи с развитием тяжёлой инвалидизирующей патологии не менее актуальной проблемой выхаживания новорождённых с ЭНМТ является высокая стоимость интенсивной терапии и реабилитации.

Таким образом, высокий риск перинатальной патологии диктует необходимость проведения комплексного сравнительного анализа течения беременности, перинатальных исходов у плодов и новорождённых с ЭНМТ, а также разработки новых подходов к ведению преждевременных родов и профилактике перинатальных осложнений.

Цель исследования

Оптимизация акушерской тактики ведения беременности и родов при экстремально низкой массе тела плодов и новорождённых для снижения показателей перинатальной смертности, заболеваемости и увеличения общей выживаемости новорождённых.

Задачи исследования

1.Изучить частоту встречаемости и факторы риска ранних преждевременных родов при одноплодной беременности на основании ретроспективного анализа.

2.Провести анализ перинатальной смертности и заболеваемости новорождённых при одноплодных ранних преждевременных родах в зависимости от срока гестации, предлежания плода, метода родоразрешения и сопутствующей акушерской патологии.

З.Определить прогностические факторы риска неблагоприятного перинатального исхода при ЭНМТ плода и новорождённого.

4.Разработать эффективные методы профилактики заболеваемости и смертности новорождённых с экстремально низкой массой тела при ранних преждевременных родах.

Научная новизна

Предложен комплекс эффективной медикаментозной терапии при ряде актуальных осложнений ранних преждевременных родов, в том числе при отслойке плаценты.

Проведена оценка целесообразности и эффективности повторных курсов профилактики СДР при преждевременных родах в сроках 25(0)-27(6) недель, профилактической токолитической терапии гестагенами, нейропротективного эффекта магнезиальной терапии, антибактериальной терапии при массивном росте условно-патогенной цервико-вагинальной микрофлоры, а также транексамовой кислоты при развитии отслойки плаценты.

Разработаны принципы по ведению недоношенной беременности до 28(0) недель, методу и сроку родоразрешения, основанные на анализе перинатального исхода плодов и новорождённых с ЭНМТ.

Практическая значимость

Разработаны и теоретически обоснованы прогностические критерии перинатального исхода с 22(0) недель беременности, что позволит проводить патогенетическую терапию у беременных, входящих в группу высокого перинатального риска.

Проведённое исследование позволило определить необходимость повторных курсов профилактики СДР при глубоко недоношенной беременности с целью профилактики перинатальной смертности и заболеваемости, в том числе частоты тяжёлых форм синдрома дыхательных расстройств и внутрижелудочковых кровоизлияний у новорождённых и профилактики гнойно-септических осложнений.

Обоснованы показания для проведения антибактериальной терапии при массивном росте условно-патогенной цервико-вагинальной микрофлоры.

Разработаны рекомендации ведения недоношенной беременности при отслойке плаценты в зависимости от гестационного срока и данных клинико-лабораторного обследования беременной.

Положения, выносимые на защиту

1. Факторами высокого риска ранних преждевременных родов являются самопроизвольные аборты и преждевременные роды в анамнезе; течение настоящей беременности, осложнённое пролабированием плодного пузыря,

преждевременным разрывом плодных оболочек, хориоамнионитом и отслойкой плаценты.

2. Проведение медикаментозной профилактики гестагенами, сульфатом магния, транексамовой кислотой и антибактериальной терапии по показаниям снижают степень тяжести и общий уровень заболеваемости новорождённых.

3. С целью улучшения перинатальных исходов в 25(0)-27(6) недель беременности при тазовом предлежании целесообразно проведение оперативного родоразрешения.

Внедрение результатов в практику Результаты диссертационного исследования внедрены в работу Филиала №2 2 Городской клинической больницы №24 Департамента здравоохранения г. Москвы и Филиала № 1 Городской клинической больницы № 67 им. Л.А. Ворохобова Департамента здравоохранения г.Москвы.

Результаты диссертационного исследования представлены в докладах на XV Всероссийском научном форуме «Мать и Дитя» (Москва; 2014); IX Ежегодном Конгрессе специалистов перинатальной медицины «Современная перинатология: организация, технологии, качество» (Москва; 2014).

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы (Глава 1), общей характеристики материала и методов исследования (Глава 2), сравнительной характеристики клинических групп (Глава 3), изложения полученных результатов (Глава 4), обсуждения результатов исследования (Глава 5), выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 35 таблицами и 14 рисунками. Указатель литературы включает 145 источников, из них 37 - на русском языке и 108 - на иностранных.

Глава 1. Ранние преждевременные роды: Этиология, патогенез, перинатальные исходы, акушерская тактика ведения, профилактика. (Обзор литературы)

1.1 Эпидемиология, этиология и патогенез

Проблема преждевременных родов (ПР) продолжает оставаться актуальной медицинской и социальной проблемой. В мире происходит 15000000 преждевременных родов в год и 1100000 детей умирает от осложнений, связанных с недоношенностью. По данным ВОЗ, частота ПР в 184 странах мира варьирует от 5% до 18% и связана с социально-экономическим положением региона и этнической группой населения. Например, у европеоидов частота ПР составляет 7%, у афроамериканцев до 18%, в слаборазвитых странах - 12-18%, а в странах с более высоким уровнем дохода - 5-10% (30,31).

Преждевременные роды могут быть результатом спонтанного развития сократительной активности матки с интактными плодными оболочками (55-70%), инициированы преждевременным разрывом плодных оболочек (16-40%), а также индуцированы ятрогенно, по показаниям со стороны матери или плода (11-25%) (69,86).

Около 80-85% преждевременных родов происходит в 32-37 недели беременности, однако наибольшая частота перинатальных потерь отмечается у плодов с экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) до 28 недель гестации (31).

Несмотря на незначительный рост преждевременных родов за последние 30 лет, что, в первую очередь, связано с увеличением частоты поздних преждевременных родов, количество новорождённых с ЭНМТ остаётся неизменным и составляет около 10%. Ранние преждевременные роды (РПР) остаются основной клинической проблемой перинатологии (118,134).

Этиология преждевременных родов и мертворождения многофакторная и связана, в зависимости от гестационного срока, с генетическими, экологическими факторами, а также с развитием акушерских осложнений, в том числе аутоиммунной патологией и тромбофилическими состояниями, способствующими развитию децидуального тромбоза и ишемии плацентарного ложа. Во второй

половине беременности преобладающими факторами риска РПР являются стресс, перерастяжение матки вследствие многоплодия, а также курение и неблагоприятное влияние в ряде регионов окружающей среды (38,61,88,92,100,103,131,137,138,144).

Доказательствами генетического или эпигенетического вклада в реализацию РПР являются увеличение риска повторных преждевременных родов у женщин с предшествующими преждевременными родами, а также у пациенток, которые сами родились недоношенными (21). В то же время, по результатам исследований геномных ассоциаций, не удалось идентифицировать гены-кандидаты преждевременных родов. Это, вероятно, связано с генетической гетерогенностью популяции (47,90). Активность многих генов может быть изменена полиморфизмом одиночных нуклеотидов (SNPs), обычно происходящим с различной частотой во всех группах населения. Более 30% SNPs имеют связь с увеличением или уменьшением риска ПР или преждевременного разрыва плодных оболочек (ПРПО). При этом, расовые различия в преждевременных родах могут быть объяснены этническим различием в частотах SNPs (21,47,70,120).

Бактериальное влияние, которому отводится значительная роль в этиологии ПР и преждевременного разрыва плодных оболочек, изучено наиболее хорошо (21,93). Ранние преждевременные роды чаще всего происходят из-за внутриамниотической инфекции, которая может также развиться при неповреждённом плодном пузыре, после ПРПО, амниоцентеза или серкляжа шейки матки. Среди инфекционных штаммов, которые служат непосредственной причиной восходящего воспалительного процесса, преобладают Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Streptococcus faecalis, Streptococcus B, Bacteroides fragilis, Corinobacter, Campylobacter, Klebsiella pneumoniae. Ряд авторов подчёркивают роль анаэробных бактерий в этиологии восходящего инфицирования, в частности Fusobacterium. К часто встречающимся представителями микробных ассоциаций относятся Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis и Gardnerella vaginalis. Однако широкое распространение урогенитальных микоплазм, стёртая

клиническая картина и трудности диагностики затрудняют определение роли этих микроорганизмов в этиологии и патогенезе преждевременных родов и ПРПО (40).

Источники инфекции, связанные с преждевременными родами, включают в себя внутриматочные инфекции, инфекции нижних половых путей и системные воспалительные процессы. Внутриутробная инфекция является причиной более 50% ранних преждевременных родов (102,115). При этом, инфекция половых органов и мочевых путей, в том числе бессимптомная бактериурия, может вызывать воспалительную реакцию, которая приводит к преждевременным родам даже после проведённого лечения (33).

Распространённость интраамниальной микробной инвазии составляет 73% при ранних ПР до 30 недель беременности, и только 16% в более поздние сроки (123). Систематический обзор Watts и соавт. (1992) показал, что частота интраамниальной микробной инвазии составляет до 45% в 22-26 недель беременности, 16% в 27-30 недель и 11% в 31-34 недели (140).

Плацентарная инфекция создаёт иммунный ответ, который характеризуется моноцитарной инфильтрацией в плаценте и межворсинчатом пространстве и изменением цитокинового баланса Th-2 на Th-1 (в частности повышения уровня ФНО-а, ИФН-у и ИЛ-1Р). Полиморфизм генов различных провоспалительных цитокинов (например, ФНО-а, ИЛ-1,-6,-8) имеет связь с повышенным риском преждевременных родов(20,129). Повышение уровня этих цитокинов, в частности ФНО-а, связано с рождением детей с низкой массой тела и преждевременными родами (19). Macones и соавт. отметили повышенный риск преждевременных родов у женщин с бактериальным вагинозом (БВ), у которых также выявлен полиморфизм аллеля ФНО-а-308А (96).

Как и в случае с бактериурией, бактериальный вагиноз может способствовать развитию преждевременных родов, рождению детей с низкой массой тела, реализации внутриамниотической инфекции и послеродового эндометрита. Беременные с БВ имеют риск преждевременных родов, в 1,5 - 3 раза превышающий общепопуляционный (114,122). В то же время, несколько рандомизированных систематических обзоров не обнаружили влияния БВ на

преждевременные роды, низкий вес при рождении и целесообразность рутинного скрининга и лечения во время беременности (40,74,119).

Независимо от этиологии, спонтанным преждевременным родам, как правило, предшествует преждевременный разрыв плодных оболочек. ПРПО является триггерным механизмом, инициирующим 25-40% преждевременных родов (88,93). Известно, что ПРПО связан с внутриутробной инфекцией, употреблением табака, отслойкой плаценты, многоплодной беременностью, предыдущим ПРПО, предшествующими операциями на шейке матки или разрывами, укорочением шейки матки по данным УЗИ, генетическими заболеваниями соединительной ткани и дефицитом витамина С. Коллаген создаёт основную структурную прочность для плодных оболочек. Потеря коллагена и структурной прочности, ведущая к разрыву оболочки, опосредована матричными металлопротеиназами (ММП), действие которых разрушает коллаген и ремоделирует ткани. ММП-1 и 8 типа разрушают коллаген типа I, II и III. Активность ММП регулируется на нескольких уровнях, но, самое главное, тканевыми ингибиторами ММП (ТИММП). Баланс между активированием и ингибированием тканевых металлопротеиназ контролируется

металлопротеиназной активностью и тканевыми ингибиторами. Увеличение соотношения ММП-9 до ТИММП-1 связано со снижением прочности и разрывом плодных оболочек (80). ММП 1-3, 8, 9 и 14 усиливают свою активность в амнионе и хорионе, и их концентрация увеличивается в амниотической жидкости при ПРПО. Концентрация ММП-9 увеличивается в амниотической жидкости у пациентов с ПРПО, при этом в меньшей степени, при преждевременных родах (72). Обнаружено увеличение про-ММП-9 в шейке матки при беременности. Активность ММП в первую очередь регулируется децидуальной и плодовой оболочками и усиливается в процессе спонтанных родов. Однако, ряд патологических состояний, связанных с преждевременными родами, в том числе восходящая инфекция и децидуальные кровоизлияния, повышают активность ММП. Так, бактерии и бактериальные продукты непосредственно выделяют коллагеназы и стимулируют продукцию ММП (76). Провоспалительные цитокины,

такие как ИЛ-1 и ФНО-а, также увеличивают продукцию ММП и снижают ТИММП в образованной мембране (105). Тромбин, образующийся в результате хориодецидульного кровоизлияния, также увеличивает производство ММП-9 в амниохориональной культуре (42). Наконец, растяжение плодных оболочек, связанное с ростом матки, может привести к ПРПО за счёт увеличения продукции ИЛ-8 и активности ММП (98,106).

Истмико-цервикальная недостаточность (ИЦН) традиционно ассоциируется с ранними преждевременными родами и нередко выявляется у женщин с анамнезом периодических потерь беременности во втором триместре при отсутствии диагностированных маточных сокращений. Наиболее вероятными причинами ИЦН являются: прогестероновая недостаточность, дефицит ткани шейки матки после хирургического вмешательства, в том числе электрохирургической эксцизии или конизации, а также инфекции (17).

В большинстве случаев истмико-цервикальная недостаточность представляет собой спектр преждевременного ремоделирования тканей и укорочения шейки вследствие патологических процессов, при которых серкляж не всегда может быть эффективен. В то же время, укорочение шейки матки при проведении трансвагинальной ультрасонографии традиционно служит основанием для проведения серкляжа. Действительно, длина шейки матки, измеренная при трансвагинальном ультразвуковом сканировании, обратно пропорциональна риску преждевременных родов (85,110). У 50% женщин с длиной шейки матки 15мм или менее в 22-24 недели беременности преждевременные роды развиваются до 32 недель (56,110). Истинная цервикальная недостаточность развивается редко, а укорочение шейки матки чаще возникает как следствие преждевременного ремоделирования шейки в результате какого-либо патологического процесса. Инфекции и воспаление могут играть значительную роль в укорочении шейки и преждевременном расширении цервикального канала. Так, по данным Romero R. и соавт., (2014), проведение амниоцентеза и микробиологического анализа околоплодных вод во втором триместре показало, что у 50% пациенток с бессимптомным раскрытием шейки матки и у 9% с длиной <25 мм, но без

раскрытия шейки, имелись доказательства внутриамниотической инфекции (115,116). Эти данные указывают на важную роль внутриматочной инфекции в процессе укорочения шейки матки и развития истмико-цервикальной недостаточности.

Наиболее распространённым методом коррекции ИЦН является серкляж шейки матки. Однако, хирургическая коррекция имеет ряд осложнений, а эффективность метода подвергается сомнению (17,56).

Одним из триггерных механизмов инициации преждевременных родов является децидуальное кровотечение, которое может произойти в любом сроке беременности. Сосудистая патология и отслойка плаценты, как правило, связаны с неполноценным физиологическим преобразованием спиральных артерий, атеросклерозом, материнским или плодовым артериальным тромбозом, вызывающими ишемию плацентарного ложа (42,95,126). Хотя патофизиология ишемии остаётся не ясной, полагают, что тромбин играет центральную роль. Независимо от его роли в коагуляции, тромбин является многофункциональной протеазой, которая вызывает сократительную активность сосудистой и кишечной стенок, гладких мышц миометрия. Тромбин стимулирует увеличение базального тонуса и фазовые сокращения продольных гладких мышц in vitro, в зависимости от дозы (83). Тромбин также вызывает дозозависимое увеличение в децидуальной ткани ИЛ-8, хемоаттрактанта цитокинов, ответственного за привлечение нейтрофилов. В экспериментах in vitro было подтверждено, что при добавлении гепарина, известного ингибитора тромбина, сократимость миометрия снижается. Эти эксперименты в in vitro и в естественных условиях дают возможное механистическое объяснение повышенной сократительной деятельности матки, клинически наблюдаемое при кровотечении в первом или втором триместре беременности, отслойке плаценты и преждевременных родах (43,50,126).

В патогенезе РПР основополагающую роль играет активация миометрия, характеризующаяся экспрессией сократительно-ассоциированных белков и клеточных рецепторов окситоцина и простагландинов (26). Эстрогены, продуцируемые плацентой, играют центральную роль в координации маточных

сокращений. Эстрогены увеличивают экспрессию множества сократительно -ассоциированных белков, в том числе коннексина, окситоцина и простагландиновых рецепторов. Эстрогены также способствуют продукции простагландинов и увеличению киназ лёгких цепей миозина, стимулирующих сокращения миометрия. Эти изменения способствуют сократимости миометрия. Кроме того, есть сдвиг прогестероновых рецепторов (ПР), изоформы обычно доминирующего ПР-В, в короткие неактивные ПР-А, что приводит к состоянию функциональной недостаточности прогестерона. Производство эстрогенов в плаценте зависит от андрогенов надпочечников плода, которые ароматизируются плацентарной стероидной ароматазой в эстрогены, то есть зависит от созревания и активности гипоталамо-гипофизарной оси (ГГО) плода. События, приводящие к активации ГГО плода, не полностью понятны, но считается, что плацентарные кортикотропин-релизинг-гормоны (КРГ) играют ведущую роль. КРГ-нейропептид, преимущественно гипоталамического происхождения, также экспрессируется плацентой и оболочками, и экспоненциально увеличивается в количестве в течение беременности у матери. Эти результаты навели некоторых исследователей на мысль, что плацентарные КРГ могут выступать в качестве «плацентарных часов» и регулировать продолжительность беременности. Плацентарный синтез КРГ стимулируется надпочечниковыми глюкокортикоидами. Плацентарные КРГ, в свою очередь, способствуют продукции кортизола и андрогенов плода. Таким образом, созревание ГГО плода имеет тесную взаимосвязь с активацией биосинтеза эстрогенов и родами.

Созревание шейки матки характеризуется снижением общего содержания коллагена, увеличением растворимости коллагена и увеличением коллагенолитической активности, в результате ремоделирования внеклеточного матрикса шейки матки (9,142). Простагландины, эстрогены, прогестерон и провоспалительные цитокины способствуют внеклеточному матричному обмену и созреванию шейки матки, а децидуальные и плодовые оболочки приводят к активации комплекса сложных анатомических и биохимических реакций, что в конечном итоге приводит к их разрыву. Точный механизм активации децидуальной

и плодовой оболочки пока не известен, но активные внеклеточные матрично-деградированные ферменты, такие как матричные металлопротеиназы-1 (ММП-1), интерстициальные коллагеназы, ММР-8 (нейтрофильная коллагеназа), ММП-9 (желатиназа-В), нейтрофильные эластазы и плазмин расщепляют матрикс оболочки, что в конечном итоге приводит к её разрыву.

Таким образом, механизмы, инициирующие родовую деятельность, включают в себя прогрессивный каскад событий, запускаемый ГГО плода и увеличивающий экспрессию плацентарного КРГ, что приводит к функциональному дефициту прогестерона и активации эстрогенов, также приводит к экспрессии и активации сократительно - ассоциированных белков (САРб), включая окситоцин и рецепторы простагландинов. Этот биологический каскад в конечном итоге приводит к общему пути, включающему в себя созревание шейки матки, маточные сокращения, активацию децидуальной и плодовой оболочек, и, на втором этапе, к увеличению материнского окситоцина (133).

Резюмируя вышесказанное, необходимо подчеркнуть, что в настоящее время преждевременные роды принято рассматривать как синдром, в реализации которого участвуют такие механизмы, как инфекция, нарушение маточного и плацентарного кровотока вследствие неполноценной инвазии трофобласта, стресс и различные процессы, опосредованные иммунной системой (69).

1.2 Перинатальная смертность, заболеваемость и инвалидизация глубоко недоношенных новорождённых

Преждевременные роды являются причиной 75% перинатальной заболеваемости и смертности и более половины долгосрочной заболеваемости детей. Хотя большинство недоношенных детей выживают, они подвергаются повышенному риску патологии нервной, дыхательной системы и желудочно-кишечных осложнений (69).

Основную долю в структуре перинатальной смертности при ранних преждевременных родах занимает мертворождение, частота которого в 8-13 раз выше, чем при своевременных. Большинство мертворождений имеют сходные причины и механизмы. В развитых странах около 2/3 смертей плода происходят в

антенатальном периоде и 1/3 во время родов. Интранатальная асфиксия является лидирующей причиной мертворождения в странах с низким и средним экономическим уровнем (28,69,88,130).

Асфиксия представляет собой конечный результат различных причин, включая стресс, отслойку плаценты, патологию прикрепления плаценты и пуповины, преэклампсию, инфекцию, заболевания матери (такие как сахарный диабет, хроническая гипертензия) и ряд осложнений беременности, в том числе резус-сенсибилизацию.

За последние десятилетия тенденция неонатальной и младенческой смертности детей, родившихся преждевременно, по данным развитых стран, оптимистична: смертность детей с очень низкой массой тела снизилась с 50 до 5%; смертность детей с экстремально низкой массой тела снизилась с 90 до 20%. К снижению смертности и заболеваемости привели следующие организационные мероприятия, технологии и практики: регионализация высококвалифицированной перинатальной помощи, применение кортикостероидов с целью ускоренного созревания лёгких, синтез препаратов искусственного сурфактанта, вводимых в течение первых двух часов после рождения, профилактическая антибиотикотерапия, внедрение современных методов респираторной поддержки. Совершенствование перинатальной и неонатальной помощи привело к увеличению выживаемости младенцев с экстремально низкой массой тела, особенно в группе с гестационным возрастом более 24 недель (45). В последние годы многие авторы отмечают значительное увеличение выживших с очень низкой массой тела младенцев, особенно в категории с экстремально низкой массой тела менее 1000 г (55,64,67).

В структуре заболеваемости и смертности глубоко недоношенных новорождённых основное место занимают синдром дыхательных расстройств (СДР) (до 54%), гипоксическое поражение головного мозга, в виде внутрижелудочкового кровоизлияния (ВЖК) и перивентрикулярной лейкомаляции (ПВЛ) (до 30,2%) и генерализованная инфекция (27,48,65-67,127).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Богаева, Ирина Ивановна, 2017 год

Список литературы

1. Асташева И.Б., Сидоренко Е.И. Молниеносная ретинопатия недоношенных («плюс-болезнь»): распространённость, факторы риска, критерии диагностики и варианты течения. // Вестник офтальмологии. - 2002. - N. 6. - С.5 - 9.

2. Барашнев Ю.И. Роль гипоксически-травматических повреждений головного мозга в формировании инвалидности с детства Российский вестник перинатологии и педиатрии. // 2006. - N. 4. - C. 41- 46.

3. Доброхотова Ю.Э. Тромбофилические состояние в акушерской практике. // ГЭОТАР-Медиа. - 2010.

4. Доброхотова Ю.Э. Угроза прерывания беременности в различные сроки гестации. // ГЭОТАР-Медиа. - 2016.

5. Доброхотова Ю.Э., Джобава Э.М., Озерова Р.И. Неразвивающаяся беременность. // ГЭОТАР-Медиа. - 2010.

6. Доброхотова Ю.Э., Джобава Э.М., Степанян А.В., Судакова Г.Ю. Микронизированный прогестерон в терапии угрозы преждевременных родов: систематический обзор и мета-анализ рандомизированных и контролируемых исследований. - Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. // 2010.- Т. 9.-N. 4. - С. 63-70.

7. Кляусова Е.Г., Падруль М.М., Олина A.A. Возможные подходы в лечении угрожающих преждевременных родов // Уральский медицинский журнал. - 2013. -N. 3(108). - С. 80-84.

8. Коваленко А.Е., Калинина Н.И., Алексеенкова М.В., Панина О.Б., Савельева Г.М. Биохимические маркеры угрожающих преждевременных родов. // Акушерство и гинекология. - 2013. - N. 3. - С. 43-47.

9. Козлов П.В. Эффективность токолитической терапии при недоношенной беременности и преждевременном разрыве околоплодных оболочек. // Здоровье женщины. - 2013. - N. 2 (78). - С. 76.

10. Кравченко Е. Н. Особенности течения беременности и исход родов с экстремально низкой массой тела плода. // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2012. - N. 5. - с. 44-48.

11.Кравченко Е. Н., Мишутина А.В, Синицына С.С, и соавт. Влияние инфекции на инициацию родов плодом с экстремально низкой массой. // Вестник РУДН. - 2012. - N. 5. - С. 179-186.

12.Кравченко Е. Н., Синицына С.С., Мишутина А.В. К вопросу о переходе на международные критерии регистрации рождения детей в субъектах РФ на примере Омской области. // Здравоохранение РФ. - 2012. - N. 5. - С. 37-40.

13.Кузнецов П.А., Козлов П.В., Иванников Н.Ю., и соавт. Профилактика перинатальной заболеваемости при поздних преждевременных родах. // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2014. - Т. 14. - N. 6. - С. 80-85.

14.Кузнецов П.А., Козлов П.В., Иванников Н.Ю., и соавт. Эпидемиология, этиология и патогенез поздних преждевременных родов. // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2015. - Т. 9.- N. 1. - С. 68-76.

15.Курцер М.А., Кутакова Ю.Ю., Черепнина А.Л. и соавт. Опыт применения Трактоцила (Атозибана) при лечении беременных с угрозой преждевременных родов. // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2014. - Т.14. - N. 3. - С. 47-49.

16.Макаров О.В., Козлов П.В., Дуленков А.Б., и соавт. Пути профилактики перинатальной заболеваемости и смертности при недоношенной беременности. // Здоровье женщины. - 2012. - N. 6 (72). - С. 091.

17.Макаров О.В., Козлов П.В., Иванников Н.Ю., и соавт. Преждевременный разрыв плодных оболочек: этиология, перинатальная патология, гнойно-септические осложнения. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2014. - Т. 13.-N. 6. - С. 42-48.

18.Макаров О.В., Козлов П.В., Николаев Н.Н. Современные перинатальные подходы при ведении недоношенной беременности, осложнённой преждевременным разрывом плодных оболочек. // Вестник Российского Государственного медицинского университета. - 2006. - N. 4. - С. 64-67.

19.Новикова В. А., Пенжоян Г. А., Рыбалка Е. В., и соавт. Нерешённые вопросы преждевременных родов при преждевременном разрыве плодных оболочек. // Российский вестник акушера-гинеколога. - М., 2012. - N. 4. - С. 25-31.

20.Новикова В.А., Акопова К. А., и соавт. Особенности течения беременности в различные её триместры при тромбофилиях. // Кубанский научный медицинский вестник. - Краснодар, 2011. - N. 5 (128). - С. 108-110.

21.Новикова В.А., Пенжоян Г.А., Рыбалка Е.В., и соавт. Роль инфекции в преждевременном разрыве плодных оболочек. // Российский вестник акушера-гинеколога. - М., 2012. - N. 6. - С. 35-39.

22.Падруль М.М., Олина A.A., Кляусова Е.Г. Опыт применения микронизированного прогестерона при угрожающих преждевременных родах, сопровождающихся укорочением длины шейки матки. // Уральский медицинский журнал. - 2013. - N. 4(109). - С. 22-26.

23.Перцева В.А., Петрова А.С., Захарова Н.И., и соавт. Оценка перинатальных факторов риска у недоношенных с экстремально низкой и очень низкой массой тела. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2011. - Т. 56. - N. 3. - С. 29-24.

24.Петрова А.С., Тамазян Г.В., Нароган М.В. и соавт. Современные принципы реанимации и интенсивной терапии новорождённых с экстремально низкой и очень низкой массой тела. // Вопросы практической педиатрии. - 2012. - Т.7. - N.1. - С. 17-22.

25.Петрова А.С., Тамазян Г.В., Нароган М.В., и соавт. Современные принципы реанимации и интенсивной терапии новорождённых с экстремально низкой и очень низкой массой тела. // Вопросы практической педиатрии. - 2012. - Т. 7. - N. 1. - С. 17-22.

26. Радзинский В.Е. Преждевременные роды и перспективы применения прогестерона для их профилактики. // Здоровье женщины. - 2013. - N.3(79). - С.96.

27.Радзинский В.Е., Оразмурадов А.А., Аракелян В.Ф. Биоценоз влагалища при сверхранних преждевременных родах. // Медицинский вестник Юга России. -2014. - N.4. - С. 90-94.

28.Савельева Г.М., Бугеренко Е.Ю., Шалина Р.И., и соавт. Поиск путей профилактики преждевременных родов. // Вестник Российского государственного медицинского университета. - 2013. - N. 4. - С. 18-33.

29.Савельева Г.М., Шалина Р.И. Преждевременные роды (диагностика, тактика ведения). // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. - 2015. - N. 1 (7). - С. 31-39.

30.Савельева Г.М., Шалина Р.И., Курцер М.А. Преждевременные роды как важнейшая проблема акушерства. // Акушерство и гинекология. - 2013. - N. 8. - С. 4.

31. Савельева Г.М., Шалина Р.И., Плеханова Е.Р. и соавт. Проблемы преждевременных родов в современном акушерстве. // Практическая медицина. - 2010. - N. 4(43). -С.7-12.

32.Савельева Г.М., Шалина Р.И., Плеханова Е.Р. и соавт. Современные проблемы преждевременных родов // Вестник Российской ассоциации акушеров и гинекологов. - 2010. - Т.10. - N. 3. - С. 52.

33.Серова О.Ф., Тамазян Г.В., Малютина Л.В., и соавт. Тактика ведения недоношенных новорождённых с экстремально низкой и очень низкой массой тела от женщин с преждевременным разрывом плодных оболочек. // Эффективная фармакотерапия. - 2014. - N. 38. - С. 10-13.

34.Серова О.Ф., Чернигова И.В., Данилова Е.В. и соавт. Новые подходы к ведению очень ранних преждевременных родов. // Мать и дитя в Кузбассе. - 2014. - N. 3. -С. 22-26.

35. Серова О.Ф., Чернигова И.В., Данилова Е.В. и соавт. Очень ранние преждевременные роды: современный подход. // Эффективная фармакотерапия. -2014. - N. 38. С. 4-9.

36.Серова О.Ф., Чернигова И.В., Седая Л.В., Шутикова Н.В. Анализ перинатальных исходов при очень ранних преждевременных родах. //- Акушерство и гинекология. - 2015. - N. 4. - С. 32-36.

37.Ходжаева З.С., Дембовская С.В., Доброхотова Ю.Э. и соавт. Медикаментозная профилактика преждевременных родов (результаты международного многоцентрового открытого исследования МИСТЕРИ). // Акушерство и гинекология. - 2016. -N 8. - С. 37-43.

38.ACOG Committee Opinion. Use of progesterone to reduce preterm birth. // Obstet Gynecol. - 2003. - N. 102. - P. 1115- 1116.

39.Celeste D. Bickford, Laura A. Magee, Craig Mitton, at al. Magnesium sulphate for fetal neuroprotection: a cost-effectiveness analysis. // BMC Health Serv Res. - 2013. -10.1186/1472-6963-13-527.

40.Charlene W. J. Africa, Janske Nel, Megan Stemmet. Anaerobes and Bacterial Vaginosis in Pregnancy: Virulence Factors Contributing to Vaginal Colonisation. // Int J Environ Res Public Health. - 2014. - N. 11(7). - P. 6979 - 7000.

41.Charles J. Lockwood, S. Joseph Huang, Chie-Pein Chen, at al. Decidual Cell Regulation of Natural Killer Cell-Recruiting Chemokines: Implications for the Pathogenesis and Prediction of Preeclampsia. // Am J Pathol. - 2013. - N. 183(3). - P. 841 - 856.

42.Charles J. Lockwood, Umit A. Kayisli, Carlos Stocco, at al. Abruption-Induced Preterm Delivery Is Associated with Thrombin-Mediated Functional Progesterone Withdrawal in Decidual Cells. // Am J Pathol. - 2012. - N. 181(6). - P. 2138 - 2148.

43.Christina S. Han, Frederick Schatz, Charles J. Lockwood. Abruption-associated prematurity. // Clin Perinatol. - 2011. - N. 38(3). - P. 407-421.

44.Christopher M. Elitt, Paul A. Rosenberg. The Challenge of Understanding Cerebral White Matter Injury in the Premature Infant. // Neuroscience. - 2014. - N. 12. - P. 216 - 238.

45.Claas MJ, de Vries LS, Koopman C, Uniken Venema MM, Postnatal growth of preterm born children < 750g at birth. // Early Hum Dev. - 2011. - N. 87(7). - P. 495 - 507.

46.Clarissa Bonanno, Ronald J. Wapner. Antenatal Corticosteroids in the Management of Preterm Birth: Are we back where we started? // Obstet Gynecol Clin North Am. - 2012.

- N. 39(1). - P. 47 - 63.

47.Clausson B., Lichtenstein P., Cnattingius S. Genetic influence on birthweight and gestational length determined by studies in offspring of twins. // BJOG. - 2000. - N. 107(3). - P. 375 - 381.

48.Cornelie A. Blok, Tannette G. Krediet, Annemiek Kavelaarst, at al. Early end-tidal carbon monoxide levels and neurodevelopmental outcome at 3 years 6 months of age in preterm infants. // Dev Med Child Neurol. - 2011. - N. 53(12). - P. 1113 - 1118.

49.Crowther C.A., Harding J. Repeat doses of prenatal corticosteroids for women at risk of preterm birth for preventing neonatal respiratory disease. // Cochrane Database Syst Rev.

- 2007. - N. 18; (3):CD003935.

50.D Kumar, F Schatz, RM Moore, at al. The effects of Thrombin and Cytokines upon the Biomechanics and Remodeling of Isolated Amnion Membrane, in vitro. // Placenta. -2011. - N. 32(3). - P. 206 - 213.

51.Danijela Markovic, Muhammad F. Bari, Buyu Lu, at al. Corticotropin-Releasing Hormone Interacts With Interleukin-ip to Regulate Prostaglandin H Synthase-2 Expression in Human Myometrium During Pregnancy and Labor. // J Clin Endocrinol Metab. - 2013. - N. 98(7). - P. 2864 - 2875.

52.David M. Haas, Sara K. Quinney, Jayanti M. Clay, at al. Nifedipine pharmacokinetics are influenced by CYP3A5 genotype when used as a preterm labor tocolytic. // Am J Perinatol. - 2013. - N. 30(4). - P. 275 - 281.

53.Dodd J.M., Jones L, Flenady V., Cincotta R., Crowther C.A. Prenatal administration of progesterone for preventing preterm birth in women considered to be at risk of preterm birth. // Cochrane Database Syst Rev. - 2013. - 7:Cd004947.

54.Donna S. Hurley, Theresa Sukal-Moulton, Michael E. Msall, at al. The Cerebral Palsy Research Registry: Development and Progress Toward National Collaboration in the United States. // J Child Neurol. - 2011. - N. 26(12). - P. 1534 - 1541.

55.Doyle L.W., Roberts G., Anderson P.J. Changing long-term outcomes for infants 500999 g birth weight in Victoria, 1979-2005.; Victorian Infant Collaborative Study Group. // Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. - 2011. - N. 96(6). - P. 443 - 447.

56.Edgar Hernandez-Andrade, Roberto Romero, Steven J. Korzeniewski, at al. Cervical strain determined by ultrasound elastography and its association with spontaneous preterm delivery. // J Perinat Med. - 2014. - N. 42(2). - P. 159 - 169.

57.Effer S.B. British Columbia Women's Hospital, Vancouver, Canada. Neonatal survival rates in 860 singleton live births at 24 and 25 weeks gestational age. A Canadian multicentre study. // BJOG. - 2002. - Vol. 109. - N. 77. - P. 40 - 45.

58.Elvira O.G. van Vliet, Ewoud Schuit, Karst Y.Heida, at al. Nifedipine versus atosiban in the treatment of threatened preterm labour (Assessment of Perinatal Outcome after Specific Tocolysis in Early Labour: APOSTEL III-Trial). // BMC Pregnancy Childbirth. - 2014. - 10.1186/1471-2393-14-93.

59.Emily Bain, Tanya Bubner, Pat Ashwood, at al. Barriers and enablers to implementing antenatal magnesium sulphate for fetal neuroprotection guidelines: a study using the theoretical domains framework. // BMC Pregnancy Childbirth. - 2015. - 10.1186/s12884-015-0618-9.

60.Emily S. Bain, Philippa F. Middleton, Caroline A.Crowther. Maternal adverse effects of different antenatal magnesium sulphate regimens for improving maternal and infant outcomes: a systematic review. // BMC Pregnancy Childbirth. - 2013. - N. 13 - P. 195.

61.Erin Passmore, Rhydwyn McGuire, Patricia Correll, Jason Bentley. Demographic factors associated with smoking cessation during pregnancy in New South Wales, Australia, 2000 - 2011. // BMC Public Health. - 2015. - N. 15. - P. 398.

62.Errol R.Norwitz, Aaron B.Caughey. Progesterone Supplementation and the Prevention of Preterm Birth. // Rev Obstet Gynecol. - 2011. - N. 4(2). - P. 60 - 72.

63.Finnstrom O., OtterbladOlausson P., Sedin G., at al. Neurosensory outcome and growth at three years in extremely low birthweight infants: follow5up results from the Swedish national prospective study. // Acta Paediatr. - 1998. - N. 87. - P. 1055-1060.

64.Ga Won Jeon, Minkyung Oh, Jong Beom Sin. Efficacy of Surfactant-TA, Calfactant and Poractant Alfa for Preterm Infants with Respiratory Distress Syndrome: A Retrospective Study. // Yonsei Med J. - 2015. - N. 56(2). - P. 433 - 439.

65.Gael Mazeiras, Jean-Christophe Roze, Pierre-Yves Ancel, Gaelle Caillaux, at al. Hyperbilirubinemia and Neurodevelopmental Outcome of Very Low Birthweight Infants: Results from the LIFT Cohort. // PLoS One. - 2012. - N. 7(1): e30900.

66.Girija Natarajan, Seetha Shankaran, Abbot R Laptook, at al. Apgar scores at 10 min and outcomes at 6-7 years following hypoxic-ischaemic encephalopathy. // Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. - 2013. - N. 98(6). - P. 473 - 479.

67.Gloria McAnulty, Frank H. Duffy, Sandra Kosta, at al. School-age effects of the newborn individualized developmental care and assessment program for preterm infants with intrauterine growth restriction: preliminary findings. // BMC Pediatr. - 2013. - N. 10. - P. 13 - 25.

68.Hahn W.H., Chang J.Y., Chang Y.S., at al. Recent trends in neonatal mortality in very low birth weight Korean infants: in comparison with Japan and the USA. // J Korean Med Sci. - 2011. - N. 26(4). - P. 467- 473.

69.Hannah Blencowe, Simon Cousens, Doris Chou, at al. Born Too Soon: The global epidemiology of 15 million preterm births. // Reprod Health. - 2013. - N. 10(Suppl 1). -S1- S2.

70.Hannah H. Chang, Jim Larson, Hannah Blencowe, at al. Preventing preterm births: trends and potential reductions with current interventionsin 39 very high human development index countries. // Lancet. - 2013. - N. 381(9862). - P. 223 - 234.

71.Hassan S.S., Romero R., Vidyadhari D., Fusey S., et al. Vaginal progesterone reduces the rate of preterm birth in women with a sonographic short cervix: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. // Ultrasound Obstet Gynecol. - 2011.

- N. 38(1). - P.18 - 31.

72.Hatice Ender Soydinc, Muhammet Erdal Sak, Osman Evliyaoglu, at al. Prolidase, Matrix Metalloproteinases 1 and 13 Activity, Oxidative- Antioxidative Status as a Marker of Preterm Premature Ruptureof Membranes and Chorioamnionitis in Maternal Vaginal Washing Fluids. // Int J Med Sci. - 2013. - N10. - P. 1344 - 1351.

73.Heidelise Als, Gloria B. McAnulty. The Newborn Individualized Developmental Care and Assessment Program (NIDCAP) with Kangaroo Mother Care (KMC): Comprehensive Care for Preterm Infants. // Curr Womens Health Rev. - 2011. - N. 7(3).

- P. 288 - 301.

74.Helen Margaret McDonald, Peter Brocklehurst, Adrienne Gordon. Antibiotics for treating bacterial vaginosis in pregnancy. // Cochrane Database Syst Rev. - 2013. - N. 1: CD000262.

75.Hui D., Liu G., Kavuma E., Hewson S.A., McKay D., Hannah M.E. Preterm labour and birth: a survey of clinical practice regarding use of tocolytics, antenatal corticosteroids, and progesterone. // J Obstet Gynaecol Can. - 2007. - N. 29(2). - P. 117- 130.

76.Inge Tency, Hans Verstraelen, Ivo Kroes, at al. Imbalances between Matrix Metalloproteinases (MMPs) and Tissue Inhibitor of Metalloproteinases (TIMPs) in Maternal Serum during Preterm Labor. // PLoS One. - 2012. - N. 7(11): e49042.

77.Ira Adams-Chapman, Carla M. Bann, Abhik Das, Ronald N. Goldberg, at al. Neurodevelopmental Outcome of Extremely Low Birth Weight Infants with Candida Infection. // J Pediatr. - 2013. - N. 163(4). - P. 961 - 967.

78.J.E.Tyson, at al. Intensive care for extreme prematurity - moving beyond gestational age. // N Engl J Med. - 2008. - Vol.358. - N. 16. - P.1672 - 1681.

79.Jennifer S. Landry, Dick Menzies. Occurrence and severity of bronchopulmonary dysplasia and respiratory distress syndrome after a preterm birth. // Pediatric Child Health. - 2011. - N.16 (7). - P. 399 - 403.

80.Jerome F. Strauss, III. Extracellular Matrix Dynamics and Fetal Membrane Rupture. // Reprod Sci. - 2013. - N 20(2). - P. 140 - 153.

81.Jianxian Wu, Xueming Li. Plasma Tumor Necrosis Factor-alpha (TNF-a) Levels Correlate with Disease Severity in Spastic Diplegia, Triplegia, and Quadriplegia in Children with Cerebral Palsy. // Med Sci Monit. - 2015. - N. 21. - P. 3868 - 3874.

82.Jingang Li, Courtney A. McDonald, at al. Could Cord Blood Cell Therapy Reduce Preterm Brain Injury? // Front Neurol. - 2014. - N. 5: 200.

83.Joan Fitzgibbon, John J Morrison, Terry J. Smith, Margaret O'Brien. Modulation of human uterine smooth muscle cell collagen contractility by thrombin, Y-27632, TNF alpha and indomethacin. // Reprod Biol Endocrinol. - 2009. - N 10. - P. 1186.

84.Joanne M. George, Roslyn N. Boyd, Paul B. Colditz, at al. PPREMO: a prospective cohort study of preterm infant brain structure and function to predict neurodevelopmental outcome. // BMC Pediatr. - 2015. - N.10. 1186/s12887-015-0439-z.

85.Joel D. Larma, Jay D. Iams. Is Sonographic Assessment of the Cervix Necessary and Helpful? // Clin Obstet Gynecol. - 2013. - N. 55(1). - P. 324 -335.

86.John P. Newnham, Jan E. Dickinson, Roger J. Hart, at al. Strategies to Prevent Preterm Birth. // Front Immunol. - 2014. - N. 5. - P. 584.

87.Joseph J. Volpe, Hannah C. Kinney, Frances, E. Jensen, Paul A. Rosenberg. The developing oligodendrocyte: key cellular target in brain injury in the premature infant. // Int J DevNeurosci. - 2011. - N. 29(4). - P. 423 - 440.

88.Joy E. Lawn, Mary V. Kinney, José M.Belizan, at al. Born Too Soon: Accelerating actions for prevention and care of 15 million newborns born too soon. // Reprod Health.

- 2013. - N. 10(Suppl 1). - P. 6.

89.Katarina Âberg, Mikael Norman, Cecilia Ekéus. Preterm birth by vacuum extraction and neonatal outcome: a population-based cohort study. // BMC Pregnancy Childbirth. - 2014.

- N. 10. - P. 14- 42.

90.Katherine Y.Bezold, Minna K.Karjalainen, Mikko Hallman, at al. The genomics of preterm birth: from animal models to human studies. // Genome Med. - 2013. - N 5(4). -P. 34.

91.Katy B. Kozhimannil, Samantha Sommerness, Phillip Rauk, at al. A Perinatal Care Quality and Safety Initiative: Hospital Costs and Potential Savings. // JtComm J Qual Patient Saf. - 2013. - N. 39(8). - P. 339 - 348.

92.Kelly K. Ferguson, Marie S. O'Neill, John D. Meeker. Environmental contaminant exposures and preterm birth: A comprehensive review. // J Toxicol Environ Health B Crit Rev. - 2013. - N. 16(2). - P. 69 - 113.

93.Kimberly B. Fortner, Chad A. Grotegut, Carla E. Ransom, at al. Bacteria Localization and Chorion Thinning among Preterm Premature Rupture of Membranes. // PLoS One. -2014. - N 9(1): e83338.

94.Lahn D. Straney, Stephen S. Lim, Christopher J. L. Murray. Disentangling the Effects of Risk Factors and Clinical Care on Subnational Variation in Early Neonatal Mortality in the United States. // PLoS One. - 2012. - N. 7 (11). - e49399.

95.Lockwood C.J., Toti P., Arcuri F., Paidas M., Buchwalder L., Krikun G., Schatz F. Mechanisms of abruption-induced premature rupture of the fetal membranes: thrombin-enhanced interleukin-8 expression in term decidua. // Am J Pathol. - 2005. - N. 167(5). -

P. 1443 - 1449.

96.Macones G.A., Parry S., Elkousy M., at al. A polymorphism in the promoter region of TNF and bacterial vaginosis: preliminary evidence of gene-environment interaction in the etiology of spontaneous preterm birth. // Am J Obstet Gynecol. - 2004. - N. 190(6). - P. 1504 - 1508.

97.Manuel B.Schmid, Frank Reister, Benjamin Mayer, at al. Prospective Risk

Factor Monitoring Reduces Intracranial Hemorrhage Rates in Preterm Infants. // Dtsch Arztebl Int. - 2013. - N. 110 (29-30). - P. 489 - 496.

98.Maradny E.E., Kanayama N., Halim A., at al. Stretching of fetal membranes increases the concentration of interleukin-8 and collagenase activity. // Am J Obstet Gynecol. -1996. - N. 174(3). - P. 843 - 849.

99.Mariet Th. van Diem, Albertus Timmer, Sanne J. Gordijn, at al. Classification of substandard factors in perinatal care: development and multidisciplinary inter-rater agreement of the Groningen-system. // BMC Pregnancy Childbirth. - 2015. - N. 15. - P. 215.

100. Mark J.Nieuwenhuij sen, Payam Dadvand, James Grellier, at al. Environmental risk factors of pregnancy outcomes: a summary of recent meta-analyses of epidemiological studies. // Environ Health. - 2013. - N. 12. - P. 6.

101. Matthew A. Rysavy, Lei Li, Edward F. Bell, at al. Between-Hospital Variation in Treatment and Outcomes in Extremely Preterm Infants. // N Engl J Med. - 2015. - N. 372(19). - P. 1801 - 1811.

102. Matthew J. Allen-Daniels, Myrna G. Serrano, Lindsey P. Pflugner, at al. Identification of a gene in Mycoplasma hominis associated with preterm birth and microbial burden in intra-amniotic infection. // Am J Obstet Gynecol. - 2015. - N. 212(6). - P. 779.

103. Michael Ussher, Paul Aveyard, Isaac Manyonda at al. Physical activity as an aid to smoking cessation during pregnancy (LEAP) trial: study protocol for a randomized controlled trial. // Trials. - 2012. - N. 13. - P. 186.

104. Morales W.J., Schorr Steve, Albritton John. Effect of metronidazole in patients with preterm birth in preceding pregnancy and bacterial vaginosis: A placebo-controlled, double-blind study. // Amer. J. Obstet. Gynecol. - 1994. - Vol. 171. - P. 345- 349.

105. Nina Pereza, Ivana Plesa, Ana Peterlin, at al. Functional Polymorphisms of Matrix Metalloproteinases 1 and 9 Genes in Women with Spontaneous Preterm Birth. // Dis Markers. - 2014. - N. 10. - P. 1155.

106. Noboru Uchide, KunioOhyama, Toshio Bessho, at al. Possible Roles of Proinflammatory and Chemoattractive Cytokines Produced by Human Fetal Membrane Cells in the Pathology of Adverse Pregnancy Outcomes Associated with Influenza Virus Infection. // Mediators Inflamm. - 2012. - N. 10. - P. 1155.

107. P. Brian Smith, Namasivayam Ambalavanan, Lei Li, at al. Approach to Infants Born at 22 to 24 Weeks' Gestation: Relationship to Outcomes of More-Mature Infants. // Pediatrics. - 2012. - N. 129(6). - P. 1508 - 1516.

108. Paradisis M., Osborn D.A., Evans N., Kluckow M. Randomized controlled trial of magnesium sulfate in women at risk of preterm delivery: neonatal cardiovascular effects. // J Perinatol. - 2011. - N. 17. - P. 1234 - 1255.

109. Pathik D. Wadhwa, Sonja Entringer, Claudia Buss, Michael C. Lu. The Contribution of Maternal Stress to Preterm Birth: Issues and Considerations. // Clin Perinatol. - 2011. - N. 38(3). - P. 351 - 384.

110. Qing Li, Mathew Reeves, John Owen, Louis Keith. Precocious Cervical Ripening as a Screening Target to Predict Spontaneous Preterm Delivery among Asymptomatic Singleton Pregnancies: A Systematic Review. // Am J Obstet Gynecol. - 2015. - N. 212(2). - P. 145 - 156.

111. Rachel M. Amiya, Linda B. Mlunde, Erika Ota, at al. Antenatal Corticosteroids for Reducing Adverse Maternal and Child Outcomes in Special Populations of Women at Risk of Imminent Preterm Birth: A Systematic Review and Meta-Analysis. // PLoS One. - 2016. - N. 11(2): e0147604.

112. Ramiro S. Maldonado, Cynthia A. Toth. Optical Coherence Tomography in Retinopathy of Prematurity: Looking Beyond the Vessels. // Clin Perinatol. - 2013. - N. 40(2). - P. 271 - 296.

113. Reint K. Jellema, Tim G. A. M. Wolfs, Valeria Lima Passos, at al. Mesenchymal Stem Cells Induce T-Cell Tolerance and Protect the Preterm Brain after Global Hypoxia-Ischemia. // PLoS One. 2013. - N. 8(8): e73031.

114. Renato Passini, Jr, Jose G. Cecatti, Giuliane J. Lajos, at al. Brazilian Multicentre Study on Preterm Birth (EMIP): Prevalence and Factors Associated with Spontaneous Preterm Birth. // Published online. - 2015.

115. Roberto Romero, Jezid Miranda, Tinnakorn Chaiworapongsa, at al. A Novel Molecular Microbiologic Technique for the Rapid Diagnosis of Microbial Invasion of the Amniotic Cavity and Intra-Amniotic Infection in Preterm Labor with Intact Membranes. // Am J Reprod Immunol. - 2014. - N. 71(4). - P. 330 - 358.

116. Roberto Romero, Jezid Miranda, Tinnakorn Chaiworapongsa, at al. Sterile Intra-amniotic Inflammation in Asymptomatic Patients with a Sonographic Short Cervix: Prevalence and Clinical Significance. // J Matern Fetal Neonatal Med. - 2014. - N.10. - P. 1 - 17.

117. Roberto Romero, Lami Yeo, Jezid Miranda, at al. A blueprint for the prevention of preterm birth: vaginal progesterone in women with a short cervix. // J Perinat Med. - 2013.

- N. 41(1). - P. 27 - 44.

118. Roberto Romero, Lami Yeo, Piya Chaemsaithong, at al. Progesterone to prevent spontaneous preterm birth. // Semin Fetal Neonatal Med. - 2014. - N. 19(1). - P. 15 - 26.

119. Roberto Romero, Sonia S Hassan, Pawel Gajer, at al. The vaginal microbiota of pregnant women who subsequently have spontaneous preterm labor and delivery and those with a normal delivery at term. // Microbiome. - 2014. - N. 2. - P. 18.

120. Romero R., Kuivaniemi H., Tromp G. Functional genomics and proteomics in term and preterm parturition. - J Clin Endocrinol Metab. - 2002. - N. 87(6). - P. 2431-2434.

121. Romero R., Nicolaides K., Conde-Agudelo A., at al. Vaginal progesterone in women with an asymptomatic sonographic short cervix in the midtrimester decreases preterm delivery and neonatal morbidity: a systematic review and metaanalysis of individual patient data. // Am J Obstet Gynecol. - 2012. -N. 206(2). - P. 124.e1-19.

122. Ronald F. Lamont, Chia-Ling Nhan-Chang, Jack D. Sobel, at al. Treatment of abnormal vaginal flora in early pregnancy with clindamycin for the prevention of spontaneous preterm birth: a systematic review and metaanalysis. // Am J Obstet Gynecol.

- 2011. - N. 205(3). - P. 177 - 190.

123. Ronald F. Lamont. Advances in the Prevention of Infection-Related Preterm Birth. // Front Immunol. - 2015. - N. 6. - P. 566.

124. Roshan Nikbakht, Mahin Taheri Moghadam, Homa Ghane'ee. Nifedipine compared to magnesium sulfate for treating preterm labor: A randomized clinical trial. // Iran J Reprod Med. - 2014. - N. 12(2). - P. 145 -150.

125. S. S. Hassan, R. Romero, D.Vidyadhari, at al. Vaginal progesterone reduces the rate of preterm birth in women with a sonographic short cervix: a multicenter, randomized, double - blind, placebo-controlled trial. // Ultrasound Obstet Gynecol. -2011. - N. 38(1). - P. 18 - 31.

126. Salvatore Andrea Mastrolia, Moshe Mazor, Giuseppe Loverro, at al. Placental vascular pathology and increased thrombin generation as mechanisms of disease in obstetrical syndromes. // Peer J. - 2014. - N. 2: e653.

127. Sameer Yaseen Al-Abdi, Maryam Ali Al-Aamri. A Systematic Review and Metaanalysis of the Timing of Early Intraventricular Hemorrhage in Preterm Neonates: Clinical and Research Implications. // J Clin Neonatol. - 2014. - N. 3(2). - P. 76 - 88.

128. Sameshima H., Ikenoue T., Ikeda T. Association of nonreassuring fetal heart rate patterns and subsequent cerebral palsy in pregnancies with intrauterine bacterial infection. // Amer. J. Perinatol. - 2005. - Vol. 22. - N. 4. - P. 181- 187.

129. Sarah Y. Lee, Irina A. Buhimschi, Antonette T. Dulay, at al. Interleukin-6 trans-signaling system in intra-amniotic inflammation, preterm birth and preterm premature rupture of the membranes. // J Immunol. - 2011. - N. 186(5). - P. 3226 - 3236.

130. Satoshi Kusuda, Masanori Fujimura, Atsushi Uchiyama, at al. Trends in morbidity and mortality among very-low-birth-weight infants from 2003 to 2008 in Japan. // Pediatr Res. - 2012. - N. 72(5). - P. 531 - 538.

131. Suh Y.J., Ha E.H., Park H., at al. GSTM1 polymorphism along with PM10 exposure contributes to the risk of preterm delivery. // Mutat Res. - 2008. - N. 656(1-2).

- P. 62 - 67.

132. Sung Mi Kim, Young Jin Park, Sung-Hoon Chung, at al. Early Prophylactic versus Late Selective Use of Surfactant for Respiratory Distress Syndrome in Very Preterm Infants: A Collaborative Study of 53 Multi-Center Trials in Korea. // J Korean Med Sci.

- 2014. - N. 29(8). - P. 1126 - 1131.

133. Sunil K. Kota, Kotni Gayatri, Sruti Jammula. Endocrinology of parturition. // Indian J Endocrinol Metab. - 2013. - N. 17(1). - P. 50 - 59.

134. Susie Dzakpasu, John Fahey, Russell S. Kirby, at al. Contribution of prepregnancy body mass index and gestational weight gain to adverse neonatal outcomes: population attributable fractions for Canada. // BMC Pregnancy Childbirth. - 2015. - N 15. - P. 21.

135. T. Michael O'Shea, Elizabeth N. Allred, Karl C. K. Kuban, at al. Intraventricular Hemorrhage and Developmental Outcomes at 24 months of age in Extremely Preterm Infants. // J Child Neurol. - 2012. - N. 27(1). - P. 22 - 29.

136. Tai-Ho Hung, T'sang-T'ang Hsieh, Hung-Pin Liu. Differential Effects of Epidural Analgesia on Modes of Delivery and Perinatal Outcomes between Nulliparous and Multiparous Women: A Retrospective Cohort Study. // PLoS One. - 2015. - N. 10(3): e0120907.

137. Takawira C Marufu, Anand Ahankari, Tim Coleman, Sarah Lewis. Maternal smoking and the risk of still birth: systematic review and meta-analysis. // BMC Public Health. - 2015. - N. 15. - P. 1552- 1555.

138. Theresa M.Marteau, Josephine Thorne, Paul Aveyard, at al. Financial incentives for smoking cessation in pregnancy: protocol for a single arm intervention study. // BMC Pregnancy Childbirth. - 2013. - N. 13. - P. 66.

139. Waldemar A. Carlo, Scott A. McDonald, Avroy A. Fanaroff, at al. Association of antenatal corticosteroids with mortality and neurodevelopmental outcomes among infants born at 22-25 weeks gestation. // JAMA. - 2011. - N. 306(21). - P. 2348- 2358.

140. Watts D.H., Krohn M.A., Hillier S.L., Eschenbach D.A. The association of occult amniotic fluid infection with gestational age and neonatal outcome among women in preterm labor. // Obstet Gynecol. - 1992. - N. 79(3). - P. 351 - 357.

141. Windham G., Fenster L. Environmental contaminants and pregnancy outcomes. // FertilSteril. - 2008. - N. 89(2Suppl). - P. 111 - 116.

142. Word R.A., Li X.H., Hnat M., Carrick K. Dynamics of cervical remodeling during pregnancy and parturition: mechanisms and current concepts. // Semin Reprod Med. -2007. - N. 25 - P. 69 - 79.

143. Yasuyuki Kawagoe, Hiroshi Sameshima, Tsuyomu Ikenoue, at al. Magnesium Sulfate as a Second-Line Tocolytic Agent for Preterm Labor: A Randomized Controlled Trial in Kyushu Island. // J Pregnancy. - 2011. - 10.1155/2011/965060.

144. Yu Y., Tsai H.J., Liu X., at al. The joint association between F5 gene polymorphisms and maternal smoking during pregnancy on preterm delivery. // Hum Genet. - 2009. - N. 124(6). - P. 659 - 668.

145. Zarko Alfirevic, Stephen J Milan, Stefania Livio. Caesarean section versus vaginal delivery for preterm birth in singletons. // Cochrane Database Syst Rev. - 2012. -10.1002/14651858.CD000078.pub2.