Цитоморфологические маркеры воспаления при инфекционном процессе различной этиологии у больных с обострением хронической обструктивной болезни легких тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, кандидат медицинских наук Нестерович, Софья Владимировна

• Нестерович, Софья Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Нестерович, Софья Владимировна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Определение и патогенез хронической обструктивной болезни легких.

1.2. Биомаркеры воспаления при ХОБЛ.

1.2.1. Роль нейтрофильных лейкоцитов при ХОБЛ.

1.2.2. Роль макрофагов при ХОБЛ.

1.2.3. Роль лимфоцитов при ХОБЛ.

1.2.4. роль эозинофильных лейкоцитов при ХОБЛ.

1.2.5. роль эпителиальных клеток при ХОБЛ.

1.3. механизмы обострений ХОБЛ.

1.4. роль инфекции в патогенезе ХОБЛ.

1.4.1. Значение инфекционного фактора в патогенезе обострения ХОБЛ.

1.5. Цитологическая картина воспаления при ХОБЛ по данным исследования индуцированной мокроты.

1.6. Морфологическая картина бронхов при ХОБЛ по данным изучения биоптатов.

1.6.1. Морфологическая картина бронхов по данным изучения браш-биоптатов .:.

1.6.2. Морфологическая картина слизистой бронхов при ХОБЛ по данным изучения биоптатов.

1.7. Значение ИЛ-8 и ФНО-а в патогенезе ХОБЛ.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Клиническая характеристика больных.

2.2. Материал исследования.

2.3. Методы исследования.

2.3.1. Микробиологическое исследование спонтанно экспекторированной и индуцированной мокроты.

2.3.2. Определение антигенов Chlamidia pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae методом полимеразной цепной реакции (ПЦР).

2.3.3. Определение уровней IgM и IgG к Chlamidia pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae иммуноферментным анализом (ИФА).

2.3.4. Определение уровней ФНО-а и ИЛ-8 методом твердофазного ИФА в сыворотке крови и мокроте.

2.3.5. Цитологическое исследование индуцированной мокроты.

2.3.6. Браш-биопсия и подсчет цитограмм браш-биоптатов.

2.3.7. эндобронхиальная биопсия и морфометрическая оценка биоптатов.

2.3.8. Статистическая обработка полученных результатов.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ЦИТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ВОСПАЛЕНИЯ ПРИ ОБОСТРЕНИИ ХОБЛ.

3.1. Этиологическая структура обострения ХОБЛ.

3.2. клинико-функциональные показатели у больных с обострением ХОБЛ.

• 3.3. Клеточный состав индуцированной мокроты у здоровых людей.

3.4. Клеточный состав индуцированной мокроты при обострении и в период клинической ремиссии ХОБЛ.

3.5. Цитологические маркеры воспаления при обострении ХОБЛ различной этиологии.

3.5.1. Клеточный состав индуцированной мокроты при обострении ХОБЛ различной этиологии.

3.5.2. Цитологический состав браш-биоптатов слизистой оболочки бронхов при обострении ХОБЛ.

3.6. Морфологические особенности воспаления при ХОБЛ по данным биопсий слизистой оболочки бронхов.

3.6.1. Характеристика биопсий слизистой оболочки бронхов при обострении ХОБЛ различной этиологии.

3.6.2. Характеристика биопсий слизистой оболочки бронхов у больных с обострением ХОБЛ в зависимости от вида инфекционного агента.

3.6.3. Характеристика биопсий слизистой оболочки бронхов у больных ХОБЛ в зависимости от фактора курения и этиологии обострения заболевания.

3.7. Цитокиновый профиль крови и мокроты при ХОБЛ.

3.7.1. Цитокиновый профиль крови и мокроты при обострении ХОБЛ.

3.7.2. Цитокиновый профиль крови и мокроты при обострении ХОБЛ в зависимости от фактора курения.

3.7.3. цитокиновый профиль крови и мокроты при обострении ХОБЛ в зависимости от вида инфекционного агента.

3.8.ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ СВЯЗИ МЕЖДУ ИЗУЧЕННЫМИ ПОКАЗАТЕЛЯМИ ИНДУЦИРОВАННОЙ МОКРОТЫ, БРАШ-БИОПТАТОВ И БИОПТАТОВ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ БРОНХОВ.

3.8.1. Функциональные связи между изученными показателями индуцированной мокроты и браш-биоптатов.

3.8.2.Функциональные связи между изученными показателями индуцированной мокроты и биопсий слизистой оболочки бронхов.

3.8.2.Функциональные связи между изученными показателями браш-биопсий и биопсий слизистой оболочки бронхов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Цитоморфологические маркеры воспаления при инфекционном процессе различной этиологии у больных с обострением хронической обструктивной болезни легких»

Актуальность

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) — одна из основных и наиболее значимых проблем в здравоохранении, которая, как ожидается, к 2020 году станет третьей по причине смерти в общей заболеваемости и пятой по причине инвалидности в мире [Lopez A.D. et al., 1998; Gross C.P. et al., 1999]. По данным Всемирной организации здравоохранения по наносимому экономическому ущербу ХОБЛ с 12 места в 1990 году переместится на 5 место к 2020 году [Anto J.M. et al., 2000; Чучалин А.Г., 2000; Шмелев Е.И., 2000, 2003].

Тем не менее, до настоящего времени некоторые вопросы, касающиеся патогенеза этого заболевания, остаются неизвестными, в связи с чем современная клиника не располагает препаратами, которые уменьшали бы угрозу неизбежного прогрессирования заболевания [Чучалин А.Г., 1998; Шорохова Т.Д. и соавт., 2001; Шмелев Е.И., 2003; Barnes P.J., 2003].

В настоящее время доказано, что воспалительный процесс играет значимую роль в патогенезе ХОБЛ, а основой прогрессирования является интенсификация воспалительных процессов в дыхательных путях при обострении ХОБЛ, что в результате приводит к формированию основных клинических и морфологических проявлений болезни [Jefferey Р.К., 1991; Stockley R.A., 1996; Rennard S., 1997; Wielders Р.1., 1997; Mac Nee W., 1998; Чучалин А.Г., 1998; 1999; 2001; Peleman R.A. et al., 1999; Anto J.M. et al., 2000; Stockley R.A., 2000].

Доказана роль инфекции бронхиального дерева в качестве ведущей причины обострения ХОБЛ [Шмелев Е.И. и соавт., 1996; Calwerley P.N.А. et al., 1999; Авдеев С.Н, 2003].

Однако взгляды исследователей на значении инфекции в патогенезе хронического воспаления при ХОБЛ колеблются в широком диапазоне: от утверждения о том, что эта роль значительная до утверждения, что инфекция — это только эпифеномен [Wilson R., 1998, 2001; Bresser Р. et al., 2000; Sethi S., 2001; Grossman R.F., 2003].

Примерно в 30-40% случаев причиной обострения ХОБЛ могут быть неинфекционные факторы [Wilson R., 1995; Синопальников А.И. и соавт., 1999; Дворецкий Л.И., 2001; Чучалин А.Г., 2002; Шмелев Е.И., 2002]. Бактериальные патогены выявляются у 50 - 60% больных с обострением ХОБЛ, а по данным некоторых авторов - до 80% [Коваленко В.Л. и соавт., 1998; Eller J. et al., 1998; Grossman R.F., 1999; Miravitlles M. et al., 1999; Sethi S., 1999; Wilson R., 1999; Авдеев С.Н. и соавт., 2000; Sethi S., 2001; Barkli F. et al., 2002]. Однако до настоящего времени роль атипичных микроорганизмов неизвестна.

В последние годы появились работы по изучению клеточных и молекулярных механизмов ХОБЛ, давших повод к переоценке некоторых сторон патогенеза заболевания и определению подходов к созданию новых препаратов [Barnes P.J., 2000; Barnes P.J., 2001].

Однако мы не встретили работ, где проводилось бы комплексное цитоморфологическое исследование маркеров воспаления при ХОБЛ в зависимости от наличия и вида инфекционного возбудителя, о влиянии инфекционного фактора на активность воспаления у курящих и некурящих больных с обострением ХОБЛ.

Цель: Определить цитоморфологические маркеры воспаления в зависимости от наличия и вида инфекционного возбудителя; установить их взаимосвязи с клинико-функциональными показателями у больных с обострением хронической обструктивной болезни легких.

Задачи:

1. Изучить этиологическую структуру инфекционного процесса при обострении ХОБЛ, определить роль внутриклеточных патогенов в этиологии обострения ХОБЛ.

2. Определить цитоморфологические маркеры воспаления у больных с обострением ХОБЛ в зависимости от наличия и вида инфекционного возбудителя.

3. Установить взаимосвязи цитоморфологических маркеров воспаления с клинико-функциональными параметрами у больных с обострением ХОБЛ.

4. Оценить влияние инфекционного фактора на активность воспаления у курящих и некурящих больных с обострением ХОБЛ.

5. Определить цитокиновый профиль (ФНО-а, ИЛ-8) крови и мокроты при разной этиологии обострения ХОБЛ.

Научная новизна

Впервые дана комплексная оценка воспалительного процесса по данным индуцированной мокроты, браш-биоптатов и биоптатов слизистой оболочки бронхов и уровню цитокинов в крови и мокроте у больных с обострением ХОБЛ и в фазу клинической ремиссии болезни.

Впервые установлено, что выраженность воспалительного ответа и повреждения эпителия слизистой оболочки бронхов зависят от вида конкретного инфекционного возбудителя. Показана большая активность воспаления и выраженность повреждения бронхиального эпителия у больных с обострением ХОБЛ, вызванным H.influenzae и С. pneumoniae. Установлено, что наименьшим повреждающим действием на бронхиальный эпителий обладает М. catarrhalis.

Впервые установлено, что у больных с обострением ХОБЛ различной этиологии имеют место разные типы структурно-функциональной перестройки бронхиального эпителия: у больных с обострением ХОБЛ инфекционной этиологии отмечается высокий уровень пролиферативной активности клеток с исходом в метаплазию покровного эпителия в многослойный плоский; в то время как у больных с обострением ХОБЛ неинфекционной этиологии отмечается снижение пролиферативной активности эпителиоцитов с исходом в атрофию.

Впервые определены уровни ФНО-а и ИЛ-8 в крови и мокроте у больных с обострением ХОБЛ различной этиологии.

Практическая значимость

Установлена роль инфекции в патогенезе воспаления при обострении ХОБЛ. Показано, что в фазу клинической ремиссии продолжается активный воспалительный процесс в бронхах. Выявлены цитоморфологические маркеры воспаления при обострении ХОБЛ различной этиологии. Полученные данные вносят понимание вклада инфекционного фактора в патогенез обострения заболевания, обосновывают проведение вакцинации против основных инфекционных возбудителей (Н. influenzae, S. pneumoniae) и длительное применение противовоспалительных препаратов (фенспирид) при обострении и в фазу клинической ремиссии заболевания.

Положения диссертации, выносимые на защиту:

1. У 71% больных ХОБЛ имеет место инфекционная этиология обострения заболевания. Преобладающим инфекционным возбудителем является S. pneumoniae (40,7%). У 29% больных с обострением ХОБЛ значимую роль играют облигатные внутриклеточные патогены (С. pneumoniae, М. pneumoniae).

2. При инфекционной этиологии обострения ХОБЛ выраженность воспалительного процесса и повреждения эпителиоцитов больше, чем при обострении заболевания неинфекционного генеза. Курение влияет на характер и выраженность воспаления в бронхах.

3. Выраженность провоспалительного и повреждающего эффектов на слизистую оболочку бронхов зависит не только от наличия инфекционного фактора, но и от вида возбудителя инфекционного процесса. Большая выраженность воспаления и степень дизрегенераторных изменений в эпителии бронхов характерны для обострений ХОБЛ, вызванных Н. influenzae и внутриклеточными патогенами (М. pneumoniae, С. pneumoniae). Наименьшим повреждающим эффектом на эпителий бронхов обладает М. catarrhalis.

4. У больных ХОБЛ имеют место качественно разные типы структурной перестройки эпителия слизистой оболочки бронхов: для воспалительного процесса, ассоциированного с инфекцией, характерно повышение пролиферативной активности эпителиоцитов с исходом в метаплазию в многослойный плоский; для воспалительного процесса, не ассоциированного с инфекцией — снижение пролиферативной активности эпителиоцитов с исходом в атрофию.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования используются в работе пульмонологического отделения МКЛПМУ «Городская больница №3» г. Томска. Данные диссертационной работы используются в учебном процессе при преподавании внутренних болезней на педиатрическом факультете СибГМУ.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (2003, Россия, г. Москва), конференции молодых ученых "Науки о человеке" (2003, Россия, Томск), Международном конгрессе по биотехнологии (2004, США, Майами), Европейском респираторном конгрессе (2004, Великобритания, г. Глазго), представлены на Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (2001, 2002, Россия, г. Москва), на IX, X национальном конгрессе "Человек и лекарство" (2002, 2003, Россия, г. Москва), Российской конференции «Современные проблемы антимикробной химиотерапии» (2002, 2003, Россия, г. Москва), Европейском респираторном конгрессе (2002, Швеция, г. Стокгольм), Европейском респираторном конгрессе (2003, Австрия, г. Вена), Европейском конгрессе по клинической микробиологии и инфекционным болезням (2003, Великобритания, г. Глазго), Европейском конгрессе по клинической микробиологии и инфекционным болезням (2004, Чехословакия, г. Прага), а также на научных семинарах кафедры патофизиологии СибГМУ (2002 -2004).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 27 работ.

Объем и структура диссертации

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Нестерович, Софья Владимировна

Выводы

1. У 71% больных хронической обструктивной болезнью легких подтверждена инфекционная этиология обострения заболевания. Наиболее значимым этиологическим агентом является Streptococcus pneumoniae (40,7%). Значительную роль в этиологии обострения играют внутриклеточные патогены.

2. Обострение хронической обструктивной болезни легких инфекционной этиологии сопровождается более выраженной системной и местной воспалительной реакцией по сравнению с обострением болезни неинфекционной этиологии. Системная и местная воспалительная реакция более выражена при обострении хронической обструктивной болезни легких, вызванным микстинфекцией.

3. Активность воспаления и выраженность альтеративных изменений в бронхолегочной ткани у больных хронической обструктивной болезнью легких зависят от вида конкретного микроорганизма. Обострения хронической обструктивной болезни легких, ассоциированные с Haemophilus influenzae и внутриклеточными патогенами, характеризуются более выраженными признаками системной и местной воспалительной реакции и более выраженными признаками повреждения бронхолегочной ткани, по сравнению с обострениями заболевания, вызванными Streptococcus pneumoniae и Moraxella catarrhalis.

4. Структурные изменения в слизистой оболочке бронхов зависят от характера воспалительного процесса: воспалительный процесс, ассоциированный с инфекцией, характеризуется повышением пролиферативной активности бронхоэпителиоцитов с исходом в плоскоклеточную метаплазию; воспалительный процесс, не ассоциированный с инфекцией, характеризуется снижением пролиферативной активности бронхоэпителиоцитов с исходом в атрофию.

5. Клинико-функциональные параметры у больных с обострением хронической обструктивной болезни легких отражают активность воспаления и степень дизрегенераторных изменений в бронхолегочной ткани. При инфекционной этиологии обострения хронической обструктивной болезни легких имеются положительные корреляционные связи между выраженностью одышки и количеством нейтрофилов в индуцированной мокроте, отрицательные корреляционные связи между уровнем ОФВ1 и содержанием нейтрофилов в индуцированной мокроте, количеством реснитчатых эпителиоцитов с признаками дистрофии и метаплазированных плоских эпителиоцитов в браш-биоптатах; при неинфекционной этиологии обострения заболевания -между выраженностью кашля и количеством нейтрофилов в браш-биоптатах.

6. Содержание эозинофилов в индуцированной мокроте при инфекционной этиологии обострения хронической обструктивной болезни легких отрицательно коррелирует с выраженностью одышки, а при неинфекционной этиологии обострения заболевания положительно коррелирует с количеством мокроты, что отражает разнонаправленное действие этих клеток в зависимости от этиологии обострения.

7. Сочетанное агрессивное воздействие инфекционного возбудителя и курения на слизистую оболочку бронхов характеризуется более активным воспалительным ответом и оказывает более выраженное повреждающее действие на эпителий дыхательных путей, чем действие каждого из факторов в отдельности.

Практические рекомендации

1. Установленные изменения в клеточном составе индуцированной мокроты у здоровых курящих людей позволяют рекомендовать использование в качестве эталона индуцированную мокроту, полученную только от здоровых некурящих субъектов.

2. При обострении хронической обструктивной болезни легких показано назначение антибактериальных препаратов, обладающих активностью против пневмококка и внутриклеточных патогенов, учитывая их этиологическую значимость при обострении заболевания в данном регионе. Полученные данные, подтверждающие участие инфекционных возбудителей в патогенезе обострения хронической обструктивной болезни легких, обосновывают проведение вакцинации против Haemophilus influenzae и Streptococcus pneumoniae.

3. Полученные данные о персистирующем воспалении и в фазу клинической ремиссии хронической обструктивной болезни легких обосновывают длительное назначение противовоспалительных препаратов больным в фазу клинической ремиссии болезни.

4. Выявленные корреляционные связи между цитологическим составом индуцированной мокроты и клинико-функциональными параметрами позволяют рекомендовать цитологическое исследование индуцированной мокроты в качестве метода оценки бронхиального воспаления и контроля за эффективностью лечения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Нестерович, Софья Владимировна, 2004 год

1. Авдеев CA. Применение метода индуцированной мокроты для оценки интенсивности воспаления дыхательных путей / С.А. Авдеев, Э.Х. Анаев, А.Г. Чучалин // Пульмонология. 1998. - №2. - С.81-87.

2. Альвеолярные макрофаги в физиологии и патологии легких / М.Ю.Яковлев и др. // Архив патологии. 1991. - №4. - С.3-8.

3. Ананченко В.Г. Цитологические показатели бронхоальвеолярного лаважа у больных хроническим обструктивным бронхитом при проведении лазерного облучения крови / В.Г. Ананченко, А.Г. Ханин, О.В. Гостищева // Терапевтический архив. 1999. - №11. - С.65-67.

4. Арзуманян Г.А. Цитологический метод при бронхоскопическом исследовании больных неспецифическим эндобронхитом / Г.А. Арзуманян, JT.C. Геворкян // Журнал экспериментальной и клинической медицины. 1985. - №2. - С. 150155.

5. Боровиков В.П. Статистический анализ и обработка данных в среде Windows / В.П. Боровиков, И.П. Боровиков. Москва, 1998. - 608с.

6. Боровиков В.П. Statistica. Искусство анализа данных на компьютере: для профессионалов / В.П. Боровиков. СПб: Питер. - 2003. - 688с.

7. Будкова A.A. Клинико-морфологические сопоставления при бронхиальной астме и хроническом обструктивном бронхите / A.A. Будкова: Автореф.дисс. канд. мед. наук. Томск., 2000. - 21с.

8. Валеев Р.И. Морфофункциональные особенности альвеолярного эпителия и альвеолярных макрофагов при хроническом бронхите / Р.И. Валеев, В.В. Томсон // Архив патологии. 1998. - №10. - С.49-53.

9. Васильева Г.И. Кооперативное взаимодействие моно- и полинуклеарных фагоцитов, опосредованное моно- и нейтрофилокинами / Г.И. Васильева, И.А. Иванова, С.Ю. Тюкавкина // Иммунология. 2000. - №5. - С.11-17.

10. Ю.Вишнякова A.A. Новое представление о патогенезе хронического бронхита / A.A. Вишнякова // Терапевтический архив. 1993. - №3. - С.31-35.

11. П.Гельцер Б.И. Оценка функционального состояния цилиарного аппарата дыхательных путей при патологии органов дыхания / Б.И. Гельцер, А.А Карпенко // Проблемы туберкулеза. 1990. -№11.- С.55-58.

12. Геренг Е.А. Местные клеточные реакции в слизистой оболочке бронхов при различных формах бронхиальной астмы / Е.А. Геренг: Автореф.дисс. канд. мед. наук. Томск, 2002. - 20с.

13. Гланц С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. Москва: Практика. -1999.-459с.

14. Голуб Н.И. Влияние курения на состояние иммунитета и антипротеазную защиту / Н.И. Голуб // Терапевтический архив. 1996. - Т.68, №1. - С.64-66.

15. Горизонтова М.Н. Бронхоцитограмма и микрофлора бронхиального дерева при пылевом бронхите / М.Н. Горизонтова, А.И. Палагушина, О.Г. Гирдо // Советская медицина. 1982. - №9. - С.3-6.

16. Гусейнов Х.Ю. Курение как фактор риска хронического бронхита (обзор литературы) / Х.Ю. Гусейнов // Проблемы туберкулеза. 1999. - №4. - С.42-44.

17. Дворецкий Л.И. Обострение хронического бронхита: алгоритм диагностики и схемы терапии / Л.И. Дворецкий // Инфекции и антимикробная терапия. 2001. -№6.-С. 183-187.

18. Евсюкова Е.В. Хламидийная инфекция и аспириновая бронхиальная астма / Е.В. Евсюкова, Г.Б. Федосеев, A.M. Савичева // Пульмонология. 2002. - №5. -С.64-67.

19. Есипова И.К. Структурно-функциональные особенности крупных и мелких бронхов и различия возникающих в них воспалительных реакций / И.К. Есипова, Ю.Г. Алексеевских // Архив патологии. 1994. - №6. - С.6-8.

20. Зиновьев A.C. Хроническое воспаление / A.C. Зиновьев, A.B. Кононов // Архив патологии. 1997. - Т.57, №3. - С.18-24.

21. Зиновьев A.C. Эпителиальный барьер слизистых оболочек в динамике хронического воспаления / A.C. Зиновьев, A.B. Кононов // Архив патологии. -1994. №6. - С.32-37.

22. Калманова E.H. Исследование респираторной функции и функциональный диагноз в пульмонологии / E.H. Калманова, З.Р. Айсанов // Русский медицинский журнал. 2000. - №12. - С.510-514.

23. Кашкин К.П. Цитокины иммунной системы: основные свойства и иммунобиологическая активность (лекция) / К.П. Кашкин //Клиническая лабораторная диагностика. 1998. - №11. - С.21-32.

24. Кетлинский С.А. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета / С.А. Кетлинский, Н.М. Калинина // Иммунология. — 1996. -№3. С.30-44.

25. Лакин Г.Ф. Биометрия / Г.Ф. Лакин. Москва: Высшая школа, 1980. - 291с.

26. Маянский Д.Н. Проблемы хронического воспаления в современной патофизиологии / Д.Н. Маянский // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1994. - №2. - С. 51-55.

27. Маянский Д.Н. Лекции по клинической патофизиологии: руководство для врачей / Д.Н. Маянский, И.Г. Урсов. Новосибирск, 1997. - 249с.

28. Маянский Д.Н. Клинические аспекты фагоцитоза / Д.Н. Маянский, О.И. Пикуза. Казань: «Магариф». - 1993. - 192с.

29. Маянский Д.Н. Патогенетические принципы диагностики хронического воспаления / Д.Н. Маянский // Вестник АМН СССР. 1991. - №3. - С.50-55.

30. Медуницын Н.В. Цитокины и аллергия / Н.В. Медуницын // Иммунология. -1999. №3. - С.5-9.

31. Местные механизмы защиты при хроническом неспецифическом воспалении в легких / Т.Н. Копьева и др. // Архив патологии. 1992. - №9. - С.5-11.

32. Морфологическое исследование бронхиальных биоптатов при хроническом бронхите до и после лечения / К.А. Чумаков и др. // Архив патологии. 1995. -№6. -С.21-25.

33. Нейтрофилы и злокачественный рост / B.C. Лаврова и др. Томск, 1992.-124с.

34. Непомнящих Г.И. Патологическая анатомия и ультраструктура бронхов при хроническом воспалении легких / Г.И. Непомнящих. Новосибирск: Наука, Сиб. отделение, 1979. -269с.

35. Непомнящих Г.И. Морфогенез и прижизненная диагностика хронических патологических процессов в легких / Г.И. Непомнящих, Л.М. Непомнящих // Пульмонология . 1997. - №2. - С.7-14.

36. Непомнящих Г.И. Прижизненная патологоанатомическая диагностика и прогноз хронических воспалительных процессов в легких / Г.И. Непомнящих, Л.М. Непомнящих // Архив патологии. 1990. - №2. - С30-35.

37. Общая патология: Руководство для врачей. Т.1. / А.И. Струков и др. -Москва: Медицина. 1990. -448с.

38. Полосухин В.В. Патологическая анатомия воспалительных заболеваний легких (ультраструктурные аспекты деструктивных и восстановительных процессов) /

39. B.В. Полосухин. Новосибирск: Наука, 1997. - 311с.

40. Потапнев М.П. B-лимфоциты: цитокинобразующая функция / М.П. Потапнев // Иммунология. 1994. - №4. - С.4-8.

41. Потапнев М.П. Цитокиновая сеть нейтрофилов при воспалении / М.П. Потапнев // Иммунология. 1995. - №4. - С.34-40.

42. Раков A.JI. Диагностика и дифференциальная диагностика бронхиальной астмы и хронического обструктивного бронхита с позиции врача общей практики /

43. A.JI. Раков, А.И. Синопальников // Клиническая медицина. 1999. - №1.1. C.54-57.

44. Романова JI.K. Физиологическая регенерация альвеолярных макрофагов / JLK. Романова // Архив патологии. 1991. - №11. - С.22-27.

45. Самсонова М.В. Анализ цитологичеких показателей бронхоальвеолярных смывов при аллергическом воспалении в бронхолегочной системе / М.В. Самсонова, A.JI. Черняев // Клиническая лабораторная диагностика. — 1998. — №2. С.3-5.

46. Саркисов Д.С. О содержании понятия «общая патология» / Д.С. Саркисов, Хитров Н.К. // Российские медицинские вести. 2000. - №2. - С.25-29.

47. Семенов В.М. Клинико-эпидемиологическая характеристика хламидиозов /

48. B.М. Семенов // Российский медицинский журнал. 2000. - №1. - С.48-53.

49. Симбирцев A.C. Интерлейкин и другие хемокины / A.C. Симбирцев // Иммунология. 1999. - №4. -С.9-14.

50. Синопальников А.И. Обострение хронической обструктивной болезни легких: современные подходы к антибактериальной терапии / А.И. Синопальников, И.А. Гучев // Клиническая медицина. 2002. - №6. - С.57-62.

51. Система цитокинов и болезни органов дыхания / Б.И. Гельцер и др. // Терапевтический архив. 2002. - №11. - С.94-99.

52. Сравнение цитокинов по способности влиять на уровень секреции интерлейкина-8 эндотелиальными клетками / Д.И. Соколов и др. // Иммунология. 2000. - №1. - С.32-37.

53. Структурные проявления морфологической активности лимфоцитов в слизистой оболочке бронхов при хроническом воспалении и лазерном облучении / В.В. Полосухин и др. // Иммунология. 1996. - №1. - С.32-37.

54. Стандартизация легочных функциональных тестов. Официальный отчет Европейского респираторного общества // Пульмонология. 1993. -Приложение. - С. 3-152.

55. Тотолян A.A. Роль хемокинов и их регуляторов в иммунорегуляции / A.A. Тотолян // Иммунология. 2001. - №5. - С.7-15.

56. Фрейдлин И.С. Ключевая позиция макрофагов в цитокиновой регуляции сети / И.С.Фрейдлин // Иммунология. 1999. - №3. - С.44-53.

57. Фрейдлин И.С. Паракринные и аутокринные механизмы цитокиновой иммунорегуляции / И.С.Фрейдлин // Иммунология. — 2001. — №5. — С.4-7.

58. Феномен нестабильности бронхиального эпителия при хронической патологии легких / Г.И. Непомнящих и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2000. - Т. 129, №4. - С.470-474.

59. Хронический бронхит: патогенез, клинико-анатомическая характеристика /

60. B.J1. Коваленко и др.. Новосибирск, 1998. - 256с.

61. Хронические обструктивные болезни легких. Федеральная программа. — Москва, 1999.-40с.

62. Цитологическая характеристика бронхоальвеолярных смывов при хроническом бронхите / О.М. Гробова и др. // Проблемы туберкулеза. 1989. -№12. - С.7-11.

63. Цитокиновый профиль у больных хронической обструктивной болезнью легких / А.Д. Комлев и др. // Медицинская иммунология. 2002. - №1. - С.87-92.

64. Черешнев В.А. Иммунология воспаления: роль цитокинов / В.А. Черешнев,

65. Е.Ю. Гусейнов // Медицинская иммунология. 2001. - №3. - С.361-368. 65.Чучалин А.Г. Хронические обструктивные болезни легких / А.Г. Чучалин. - М., ЗАО "Издательство БИНОМ", СПб.: " Невский диалект", 1998. - 512с.

66. Чучалин А.Г. Хронический обструктивный бронхит / А.Г. Чучалин // Терапевтический архив. 1997. -№3. - С.5-9.

67. Шмелев Е.И. Хроническая обструктивная болезнь легких / Е.И. Шмелев // Проблемы туберкулеза. 1999. - №4. - С.44-48.

68. Шмелев Е.И. Хроническая обструктивная болезнь легких / Е.И. Шмелев. -Москва, 2003.- 112с.

69. Этиологическая структура обострений хронического бронхита / Ю.Н. Штейнгардт и др. // Терапевтический архив. 1998. - №4. - С.93-95.

70. Эффективность фенспирида у больных хроническим обструктивным бронхитом / Т.Д. Шорохова и др. // Клиническая медицина. 2001. - №8.1. C.55-57.

71. Ямщикова Т.Ю. Цитология содержимого бронхов при хронических неспецифических заболеваниях легких и бронхиальной астме / Т.Ю. Ямщикова, Н.А. Лифшиц, А.В. Журавлев // Терапевтический архив. 1993. -№3,-С. 140-142.

72. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии / А.А. Ярилин // Иммунология . 1997. - №5. - С.7-14.

73. A case for serial examination of sputum inflammatory cells / A.G. Wong et al. // Eur. Respir. J. 1996. - №9. - P.2147-2175.

74. A study of infective and other factors in exacerbations of chronic bronchitis / V.U. McHardy et. al. // Br. J. Dis. 1980. - Vol.74. - P.228-238.

75. Abnormal peripheral blood T-lymphocytes subsets in a subgroup of patients with COPD / W.D. Kim et. al. // Chest. 1997. - Vol.122. - P.437-444.

76. Adler K.B. Bacteria associated with obstructive pulmonary disease elaborate extra cellular products that stimulate mucin secretion by explant of guinea pig airway / K.B. Adler, D.D. Hendley, G.S. Davis // Am. J. Pathol. 1986. - Vol.125. - P.501-514.

77. Agusti A.G.N. Surrogate markers in chronic obstructive pulmonary disease / A.G.N. Agusti // Eur. Res. Rev. 2000. - Vol.10, №74. - P.365-369.

78. Airway eosinophilia and expression of interleukin-5 protein in asthma and in exacerbations of chronic bronchitis / M. Saetta et. al. // Clin. Exp. Allergy. 1996. -Vol.26, №7.-P.766-774.

79. Airway eosinophilia in chronic bronchitis during exacerbations / M. Saetta et. al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994. - Vol.150. - P. 1646-1652.

80. Airway inflammation and bronchial microbial patterns in patients with stable chronic obstructive pulmonary disease / N. Soler et. al. // Eur. Respir. J. 1999. - Vol.14, №5. -P.1015-1022.

81. Airway inflammation in COPD assessed by sputum levels interleukin-8 / C. Yamamoto et. al. // Chest. 1997. - Vol.112, №2. - P. 505-510.

82. Airways obstruction, chronic expectorate and rapid decline of FFV1 in smokers is associated with increased levels of sputum neutrophils / D. Stanescu D. et. al. // Thorax. 1996.-Vol. 51. -P.267-271.

83. Amplification of inflammation in emphysema and its association with latent adenoviral infection / I. Retamales et. al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. -Vol.164.-P.469-473.

84. Alveolar inflammation and its relation to emphysema in smokers / R. Finkelstein et. al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995. - Vol.152. - P. 1667-1672.

85. Anto J.A. Chronic obstructive pulmonary disease / J.A. Anto, P. Vermiere, J. Sunyer // Eur. Respir. Mon. 2000. - Vol. 15. - P. 1-263.

86. Antibiotics in chronic obstructive pulmonary disease exacerbations / S.Saint // JAMA. 1995. - Vol.273. - P.957-960.

87. Association between airway bacterial load and markers of airway inflammation in patients with stable chronic bronchitis / A.T. Hill et. al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. - Vol.109. -P.288-295.

88. Asthma and natural colds: inflammatory indices in induced sputum. A feasibility study / M.M. Pizzichini et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. - Vol.158. -P. 1178-1184.

89. Bacterial infection in chronic obstructive pulmonary disease / E. Monso et. al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995. - Vol.152. - P. 1316-1320.

90. Banerjee D. Impact of sputum bacteria on airway inflammation and health status in clinical stable COPD / D. Baneq'ee, O.A. Khair, D. Honeybourne // Eur. Respir. J. -2004. Vol.23, №5. - P.685-691.

91. Barnes P.J. Chronic obstructive pulmonary disease: molecular and cellular mechanisms / P.J. Barnes, D. Shapiro, R.A. Pauwels // Eur. Respir. J. 2003. -Vol.22. - P.672-688.

92. Barnes P.J. Chronic obstructive pulmonary disease / P.J. Barnes // New Engl. J. Med. 2000. - Vol.343. - P.269-280.

93. Barnes P.J. New concept in COPD/ P.J. Barnes // Ann. Rev. Med. 2003. - №54. -P.113-129.

94. Barnes P.J. New treatment for chronic obstructive pulmonary disease. / P.J. Barnes // Curr. Opin. Pharmacol. -2001. -№1.- P.217-222.

95. Blasi F. Are antibiotics useful in acute exacerbations of chronic bronchitis / F.Blasi, L. Allegra // Eur. Respir. Mon. 2004. - P.189-197.

96. Blood interleukin-8 production is increased in chemical workers with bronchitis symptoms / S. Keman et. al. // Am. J. Ind. Med.- 1997. Vol.32, №6. - P.670-673.

97. Bronchial brush biopsies for studies of epithelial inflammation in stable asthma and nonobstructive chronic bronchitis / G.C. Riise et. al. // Eur. Respir. J. 1996. -Vol.9, №8. - P.1665-1671.

98. Cell proliferation in the bronchial mucosa of asthmatic and chronic bronchitis / P. Demoly et. al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994. - Vol.150. - P.214-217.

99. Cellular and molecular characteristics of inflammation in chronic bronchitis / G. Sen et. al. // Eur. J. Clin. Infect. 1998. - Vol.28, №5. - P.364-372.

100. Cigarette smoke inhalation and lung damage in smoking volunteers / K.D. Clark et. al. // Eur. Respir. J. 1998. - Vol. 12, №1. - P.395-399.

101. Chanez P. Bronchial brushing / P. Chanez, A.M. Vignola // Eur. Respir. J. 1998. - №11. - Suppl.29. - P.26-29.

102. Changes in bronchial inflammation during acute exacerbations of chronic bronchitis / S. Gompertz et. al. // Eur. Respir. J. 2001. -№17. -P.l 112-1119.

103. Characterization of distal bronchial microflora during acute exacerbation of chronic bronchitis / J.Y. Fagon et. al. // Amer. Rev. Respir. Dis. 1990. - Vol.142, №5. -P.1004-1008.

104. Chlamidia pneumoniae infection in adults with chronic cough compared with healthy blood donors / N.H Birkerbaek et. al. // Eur. Respir. J. 2000. - Vol.16. -P.108-111.

105. Comparison of induced sputum with bronchial wash, bronchoalveolar lavage and bronchial biopsies in COPD / S.R. Rutgers et. al. // Eur. Respir. J. 2000. - Vol.15, №1. -P.109-115.

106. Cosio M.G. Inflammation of the airway and lung parenchyma in COPD / M.G. Cosio, J. Majo // Chest. -2002. -№121. -P.160s-165s.

107. De Baker V. Measures of inflammation in serum / V. De Baker // Eur. Respir. J. -1998. Vol.8, №64. - P.1098-1102.

108. Defective natural killer and phagocytes in chronic obstructive pulmonary disease are restored by glycophosphopeptical (immunoferon) / A. Prieto et. al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med-2001. Vol. 163. - P. 1578-1583.

109. Differences in interleukin-8 and tumor necrosis factor-a in induced sputum from patients with chronic obstructive pulmonary disease or asthma / V. Keating // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996. - Vol. 153. - P.530-534.

110. Eosinophilic airway inflammation induced by repeated exposure to sigarette smoke / K. Matsumoto et. al. // Eur. Respir. J. 1998. - Vol. 12, №2. - P.387-394.

111. Effect of exacerbation on quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease / T.A. Seemungal et. al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. -№157. -P.1418-1422.

112. Effect of human neutrophils elastase and Pseudomonas aeruginosae proteinases on human respiratory epithelium / R.R. Amikani et. al. // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.- 1998.-Vol.4.-P.26-32.

113. Effects of temperature on lung function and symptoms in chronic obstructive pulmonary disease / G.C. Donaldson et. al. // Eur. Respir. J. 1999. - №13. -P.844-849.

114. Factors associated with increased risk of exacerbation and hospital admission in cohort of ambulatory COPD patients: a multiple logistic regression analysis / M. Miravitlles et. al. // Respiration. 2000. - №67. - P.495-501.

115. Factors regulating effective T-cell immunity in the lung / M.F. Lipscomb et al. // Eur. Respir. J. 2000. - Vol.70, №10. - P.103-107.

116. Fagon J.Y. Severe exacerbations of COPD patients: the role of pulmonary infections / J.Y. Fagon, J.Chastre // Semin. Respir. Infect. 1996. - №11. - P. 109118.

117. Gross C.P. The relation between funding by the National Institutes of Health and the burden of disease / C.P. Gross, G.F. Anderson, N.R. Powell // New Engl. J. Med.- 1999. Vol.340. -P.1881-1887.

118. Haemophilus influenzae infection in patients with chronic obstructive pulmonary disease despite specific antibodies in serum and sputum / K.P. Groenveld et. al. // Am. Rev. Respir. Dis. 1990. - Vol.141. -P.1316-1321.

119. Hammerschlag M.R. Chlamidia pneumoniae and the lung / M.R. Hammerschlag // Eur. Respir. J. -2000. Vol.16. - P. 101-107.

120. Hargraeve F.E. Induced sputum, eosinophilic bronchitis and COPD / F.E. Hargareve, R. Leigh // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. - Vol.160. - P.553-557.

121. Hydroxymethilglutazyl coenzime A reductase inhibitors modify the inflammatory response of human macrophages and endothelial cells infected with Chlamidia pneumoniae / H. Kothe et. al. •// Circulation. 2000. - Vol.4, №101:15. - P.1760-1763.

122. Höffken G. Epidemiology of respiratory tract infection / G. Höffken // Eur. Respir. Rev. 2000. - Vol.10, №71. - P. 149-155.

123. Indexes of airway inflammation in induced sputum / E. Pizzichini et al. // Am J. Respir. Crit. Care Med. 1996. - Vol.154. - P. 308-317.

124. Induced sputum cell count in healthy adults / J. Belda et. al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2000. Vol.161. - P.475-478.

125. Induced sputum cell counts: their usefulness in clinical practice / L. Jayaram L et. al. // Eur. Respir. J. 2000. - Vol.16. - №150-158.

126. Induction of emphysema and bronchial mucus cell hyperplasia by intratracheal instillation of lipopolysaccharide in the hamster / J. Stolk et. al. // J. Pathol. 1992. -Vol.167.-P.349-356.

127. Inflammation in bronchial biopsies of subjects with chronic bronchitis: inverse relationship of CD8+ T lymphocytes with FEV1 / T.C. CTShaughnessy et. al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. - Vol.155. -P.852-857.

128. Inflammatory cells in the bronchial glands of smokers with chronic bronchitis / M. Saetta et. al. //Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. - Vol.156. - P. 1633-1639.

129. Intraluminal airway inflammation in chronic bronchitis / A.B. Thompson et. al. // Am. Rev. Respir. Dis. 1989. - Vol.140. -P.1527-1537.

130. Inhibition of VEGF receptors causes lung cell apoptosis and emphysema / Y. Kasahara et. al. // J. Clin. Invest. 2000. - Vol.106. - P. 1311-1319.

131. Inoue H. Interluekinr-8 and airway inflammation / H. Inoue // Nipon Kokyuki Gakkai Zashi. 1999. - Vol.9. - №37:9. - P.673-679.

132. Interleukin-8 and Interleukin-5 gene expression and inflammation in the mucus-secreting glands and subepithelial tissue of smokers with chronic bronchitis / J. Zhu et. al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. - Vol.164. - P.2220-2228.

133. Interaction of nontypable Haemophilus influenzae with human respiratory mucosa in vitro / R.C. Read et. al. // J. Infect. Dis. 1991. - Vol.163. - P.549-558.

134. Jason C. Inflammation and lung damage / C. Jason // Rev. Respir. Mon. 2000. -№15. -P.272-287.

135. Jeffery P.K. Inflammation in chronic obstructive pneumonary disease / P.K. Jeffery // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. - Vol.160. - P.3-5.

136. Jeffery P.K. The value of bronchial biopsies: assessment of inflammation in asthma and COPD / P.K. Jeffery // Eur. Respir. Rev. 1998. - Vol.8, №64. - P.1079-1085.

137. Keating V.M. Granulocyte activation markers in induced sputum: comparison between chronic obstructive pulmonary disease, asthma and normal subjects / V.M. Keating, P.J. Barnes // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. - Vol.155. - P.449-453.

138. Khair O.A. Bacterial-induced release of inflammatory mediators by bronchial epithelial cells / O.A. Khair, R.J. Davies, J.L. Devalia // Eur. Respir. J. 1996. -Vol.9, №9. -P.1913-1922.

139. Kips J.C. The use of induced in clinical trials / J.C. Kips // Eur. Respir. J. 2002. -Vol.20. - Suppl.37. - P.47-50/

140. Kips J.S. Methods of examining induced sputum: do differences matter? / J.C. Kips, R.A. Peleman, R.A. Pauwels // Eur. Respir. J. 1998. - Vol.11. - P.529-533.

141. Labro M.T. Interaction of antibacterial agents with host respiratory defenses / M.T. Labro // Eur. Respir. Mon. 2004. - P.45-63.

142. Lacoste J.Y. Eosinophilic and neutrophilic inflammation in asthma, chronic bronchitis and chronic obstructive pulmonary disease / J.Y. Lacoste, J. Bousquet, P. Chanez // J. Allergy Clin. Immunol. 1993. - Vol.92. - P.537-548.

143. Leeder S.R. Role of infection in the cause and course of chronic bronchitis and emphysema / S.R. Leeder // J. Infect. Dis. 1975. - Vol.131. - P.731-742.

144. Leophonte P. Trovafloxacin versus amoxicillin / clavulanic acid in the treatment of acute exacerbations of chronic obstructive bronchitis / P. Leophonte, R.J. Baldwin, N. Pluck // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1998. - Vol.17. - P.434-440.

145. Leukocytes counts and macrophages phenotypes in induced sputum and bronchoalveolar lavage fluid from normal subjects / C. Lensmar // Eur. Respir. J. -1998.-Vol.12.-P.595-600.

146. Lopez A. D. The global burden of disease, 1990-2020 // A.D. Lopez, C.C. Murray // Nat. Med. 1998. - №4. - P. 1241-1243.

147. Lohmann-Matthes M.-L. Pulmonary macrophages / M.-L. Lohmann-Matthes, C. Steinmuller, G. Franke-Ullman// Eur. Respir. J. 1994. - Vol.7. - P. 1678-1689.

148. Lower respiratory tract illness promote FEVi decline in current smokers but not ex-smokers with mild chronic obstructive pulmonary disease: result from the lung health study / R.E. Kanner // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. - Vol.163. - P.358-364.

149. Lung mucosal immunity: immunoglobuline- A revisited / C. Pilette et. al. // Eur. Respir. J. -2001. -№18. -P.571-588.

150. Magnussen H. Noninvasive monitoring of airway inflammation / H. Magnussen,

151. F.E. Hargreave // Eur. Respir. J. 2000. - Vol. 16. - P. 1-2.

152. Majo J. Lymphocyte population and apoptosis in the lung of smokers and their relation to emphysema / J. Majo, H. Ghezzo, M.G. Cosio // Eur. Respir. J. №17. -P.946-953.

153. Mandell L.A. Lower respiratory tract infections: when are antibiotics mandatory? / L.A. Mandell // Eur. Respir. Mon. 2004. - P. 146-164.

154. Mikami M. The effects of interleukine-8 and granulocytes macrophages stimulating factor on the response of neutrophils to formyl leucyl phenilalanine / M. Mikami,

155. G.C. Jones, R.A. Stockley // Biochim. Biophys. Acta. 1998. - Vol.8, №8. - P. 116154.

156. Murphy T.F. The role of bacteria in exacerbation of COPD / T.F. Murphy, S. Sethi, M.S. Niederman // Chest. 2000. - Vol. 118, №1. - P.204-209.

157. Moodley Y.P. Neutrophils in induced sputum arise from central airways / Y.R. Moodley, V. Krishnan, U.G. Lalloo // Eur. Respir. J. 2000. - Vol.15, №1. - P.36-40.

158. New strains of bacteria and exacerbation of Chronic obstructive pulmonary disease / S. Sethi et. al. // New Engl. J. Med. 2002. - Vol.347. - P.465-471.

159. Nicotra M.B. Antibiotic use in exacerbation of chronic bronchitis // M.B. Nicotra, R.S. Kronenberg // Semin. Respir. Infect. 1993. - №8. - P.254-258.

160. Noninvasive methods to measure airway inflammation: future considerations / H. Magnussen et al. // Eur. Respir. J. 2000. - №16. - P. 1175-1179.

161. Nuclear localization of p65 in sputum macrophages but not in sputum neutrophils during COPD exacerbation / G. Caramori et. al. // Thorax. 2003. - Vol.58. -P.348-351.

162. Pardo A. Proteinase-antiproteinase imbalance in the pathogenesis of emphysema: the role of metalloproteinases in lung damage / A. Pardo, M. Selman // Histol. Histopathol. 1999. - Vol.14. - P.227-233

163. Partial reversibility of airflow limitation and increased exhaled NO and sputum eosinophilia in chronic obstructive pulmonary disease / A. Papi et. al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med.-2000.-Vol. 162.-P. 1773-1777.

164. Pavord I.D. Clinical application of assessment of airway inflammation using induced sputum / I.D. Pavord // Eur. Respir. J. 2002. - Vol.20. - Suppl.37. - P.40-43.

165. Perrin-Fayolle M. Chronic bronchial and bacterial infection // M. Perrin-Fayolle, J. Koffman // Rev. Inst. Paster Lyon. 1982. - Vol.15, №1. - P.27-35.

166. Phagocytosis of small carbon particles (PM 10) by alveolar macrophages stimulates the release of polymorphonucléár leukocytes from bone narrow / T. Terashima et. al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. - Vol.155. - P.1441-1447.

167. Predisposing factors to bacterial colonization in chronic obstructive pulmonary disease / R. Zalakain et. al. // Eur. Respir. J. 1999. - Vol.13. - P.343-348.

168. Predominant TH1 cytokines pattern in peripheral blood from subjects with chronic obstructive pulmonary disease / M. Majori et. al. // J. Allergy Clin. Immunol. -1999.-Vol.103.-P.458-462.

169. Prescott E. Chronic mucus hypersecretion in COPD and death from pulmonary infection / E. Prescott, P. Lange, J. Vestbo // Eur. Respir. J. 1995. - №8. - P. 13331338.

170. Relation of ventilatory impairment and of chronic mucus hypersecretion to mortality from obstructive lung disease and from all causes / P. Lange et. al. // Thorax. 1990. - Vol.45. - P.579-585.

171. Relationship between airway inflammation and the frequency of exacerbation in patients with smoking related COPD / S. Gompertz et. al. // Thorax. 2001. -Vol.56, №1.-P.36-41.

172. Relationship between bacterial colonization and the frequency, character, and severity of COPD exacerbation / I.S. Patel et. al. // Thorax. 2002. - Vol.57. -P.759-764.

173. Relationship between bacterial flora in sputum and functional impairment in patients with acute exacerbations of COPD / M. Miravitlles et al. // Chest. 1999. -Vol.116.-P.40-46.

174. Relationship between exacerbation frequency and lung function decline in chronic obstructive pulmonary disease / G.C. Donaldson et. al. // Thorax. 2002. - Vol.57. -P.847-852.

175. Rennard S. Management of obstructive pulmonary disease: are we going anywhere? / S. Rennard//Eur. Respir. J. -2000. Vol.16. -P.1035-1036.

176. Rennard S. Pathophysiological mechanisms of COPD / S. Rennard // Eur. Respir. Rev. 1997. - Vol.7, №45. -P.206-210.

177. Respiratory viruses, symptoms, and inflammatory markers in acute exacerbations at stable chronic obstructive pulmonary disease / T. Seemungal et. al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2001. Vol.164. - P. 1618-1623.

178. Riise G.S. Bronchial brush biopsies: a bronchoscopic method for the study of bronchial epithelial cells and airway inflammation / G.S. Riise // Eur. Respir. Rev. -1998. Vol.8, №64. - P.1086-1088.

179. Rytila P.H. Safety of induction in chronic obstructive pulmonary disease / P.H. Rytila, A.E. Lindqvist, L.A. Laitinen // Eur. Respir. J. 2000. - Vol.15. - P.1116-1119.

180. Saetta M. Morphological and cellular basis for airway limitation in smokers / M. Saetta, R. Finkelstein, M.G. Cosio // Eur. Respir. J. 1994. - №7. -P.1505-1515.

181. Schito G.C. The impact of antibiotic resistance in the management of lower respiratory tract infection / G.C. Schito, A. Marches // Eur. Respir. Mon. 2004. -P.131-145.

182. Sequentially induced sputum in patients with asthma or chronic obstructive pulmonary disease / K. Rihter et al. // Eur. Respir. J. 1999. - №14. - P.697-701.

183. Serial measurement of exhaled nitric oxide during exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease / A.G. Agusti et. al. // Eur. Respir. J. 1999. - №11. - P.523-528.

184. Sethi S. Bacterial infection and pathogenesis of COPD / S. Sethi // Chest. 2000. -Vol. 117, №5. - Suppl. 1. - P.286s-291 s.

185. Sethi S. Bacterial infection in chronic obstructive pulmonary disease in 2000: a State of - the - Art Review / S. Sethi, T.F. Murphy // Clin. Microbiol. Rev. - 2001. -Vol.14, №2.-P.336-363.

186. Sethi S. Infectious etiology of exacerbation of chronic bronchitis / S. Sethi // Chest. -2000. -Vol.117, №5. Suppl.2. -P.380-85.

187. Sethi S. Etiology and management of infections in chronic obstructive pulmonary disease / S. Sethi // Clin. Pulmon. Med. 1999. - №6. - P.327-332.

188. Severity of airflow limitation in associated with severity of airway inflammation in smokers // A. Di Stefano et. al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. - Vol.158. -P.1277-1285.

189. Shapiro S.D. The macrophages in chronic obstructive pulmonary disease / S.D. Shapiro // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1990. - Vol. 160. - P.29-32.

190. Smith J.A. Antibiotic use in patients admitted with acute exacerbation of COPD / J.A. Smith, P. Redman, M.A. Woodhead // Eur. Respir. J. 1999. - Vol.13. - P.835-838.

191. Speizer F.E. Epidemiology of chronic mucus hypersecretion and obstructive airway disease / F.E. Speizer, I.B. Tager // Epidemiol. Rev. 1979. - №1. - P. 124-142.

192. Spirometrie abnormalities in yang smokers correlate with increased chemiluminescence responses of activated blood phagocytes / G.A. Richards et. al. //Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1989. - Vol.139. - P. 181-187.

193. Sputum T-lymphocytes in asthma, COPD and healthy subjects have the phenotype of activated intraepithelial T cells (CD69+, CD 103+) / M.J. Leckie et. al. // Thorax. -2003.- Vol.58. -P.23-29.

194. Stimulation of adherence of Haemophilus influenzae to human lung epithelium cells by antimicrobal neutrophils defensins / A.D. Groter et. al. // J. Infect. Dis. -1998. Vol.178. -P.1067-1074.

195. Systemic and mucosal antibody response to Moraxella Catarrhalis after exacerbation of COPD / F. Barkri et. al. // J. Infect. Dis. 2002. - Vol.185, №5. -P.632-640.

196. Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease / A.G.N. Agusti et. al. // Eur. Respir. J. 2003. - Vol.21, №2. - P.347-360.

197. Tager I. Role of infection in chronic bronchitis / I.Tager, F.E. Speizer // New Engl. J. Med. 1975. - Vol.292. - P.563-571.

198. The cellular composition of induced sputum in chronic obstructive pulmonary disease / R.A. Peleman et. al. // Eur. Respir. J. -1999. Vol.13. - P.839-843.

199. The effect of cigarette smoking on neutrophil kinetics in human lungs / W. MacNee et. al. // New Engl. J. Med. 1989. - Vol.321. - P.924-928.

200. The relations between structural changes in small airway and pulmonary function tests / M.H. Cosio et. al. // New Engl. J. Med. 1977. - Vol.298. - P. 1277-1281.

201. Turato G. Pathogenesis and pathology of COPD // G. Turato, R. Zuin, M. Saetta // Respiration. 2001. - Vol.68. - P. 117-128.

202. Upregulation of adhesion molecules in the bronchial mucosa of subjects with chronic obstructive bronchitis / A. Di Srefano et. al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994. - Vol.149. - P. 803-810.

203. Upregulation of two death pathway of perforin/granzyme and FasL/Fas in septic acute respiratory distress syndrome / S. Hashimoto et. al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. - Vol. 161.- P.237-243.

204. Vingola A.M. Future Directions / A.M. Vingola // Eur. Respir. J. 2002. - Vol.20. - Suppl.37. - P.51-55.

205. Wedzisha J.A. Exacerbations: etiology and pathophysiologic mechanisms // J.A. Wedzisha // Chest. 2002. - Vol.121. - P.136S-141S.

206. Wielders P.Z. Disease monitoring in chronic obstructive pulmonary disease: is there a role for biomarkers? / P.Z. Wielders, P.R. Derhuijzen // Eur. Respir. J. -1997,-Vol.10, № 11.-P.2443-2445.

207. Wilson R. The biology of bacterial colonization and invasion of respiratory mucosa / R. Wilson, R.B. Dowling, A.D. Jackson // Eur. Resp. J. 1996. - Vol.9, №8. -P.1523-1530.

208. Wilson R. Bacterial infection and chronic obstructive pulmonary disease / R. Wilson // Eur. Respir. J. 1999. - №13. - P.233-235.