Эффективность ингаляционного кортикостероида будесонида при бронхиальной астме по данным цитоморфологической картины слизистой оболочки бронхов и индуцированной мокроты тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.43, кандидат медицинских наук Польща, Наталья Геннадьевна

• Польща, Наталья Геннадьевна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Польща, Наталья Геннадьевна

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Современные методы оценки слизистой оболочки бронхов и бронхиального секрета и их сопоставимость при бронхиальной астме.

1.2. Цитоморфологическая характеристика слизистой оболочки бронхов при бронхиальной астме в зависимости от длительности заболевания.

1.3. Ингаляционные кортикостероиды в лечении бронхиальной астмы.

Глава 2. Материал и методы исследования.

2.1. Материл исследования.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Клинико-функциональная оценка больных.

2.2.2. Эндобронхиальная биопсия и морфометрия биоптатов.

2.2.3.Браш-биопсия и подсчет цитограмм браш-биоптатов.

2.2.4. Индуцированная мокрота и подсчет цитограмм мазков мокроты.

2.2.5. Статистическая обработка данных.

Глава 3. Сравнение клеточного состава индуцированной мокроты, браш-биоптатов и биоптатов слизистой оболочки бронхов у больных бронхиальной астмой.

3.1 .Цитологический состав индуцированной мокроты у больных бронхиальной астмой.

3.2. Сравнение состава ИМ и бронхиальных биоптатов у больных БА.

3.3. Сравнение цитологического состава ИМ и бронхиальных браш-биоптатов у больных БА.

Глава 4. Характеристика цитоморфологической картины слизистой оболочки бронхов при бронхиальной астме в зависимости от длительности заболевания.

4.1. Морфологическая характеристика слизистой оболочки бронхов при разных сроках длительности БА.

4.2. Цитологическая характеристика бронхиальных браш-биоптатов при разных сроках длительности БА.

4.3. Характеристика клеточного состава индуцированной мокроты при разных сроках длительности БА.

Глава 5. Комплексная оценка эффективности ингаляционного кортикостероида будесонида при лечении бронхиальной астмы.

5.1. Динамика клинико-функциональных показателей больных БА на фоне лечения будесонидом.

5.2. Динамика изменений цитологического состава браш-биоптатов у больных Б А на фоне лечения будесонидом.

5.3. Динамика морфометрических показателей бронхобиоптатов у больных БА на фоне лечения будесонидом.

5.4. Динамика цитологического состава индуцированной мокроты у больных БА на фоне лечения будесонидом.

5.5. Динамика цитоморфологических показателей слизистой бронхов под влиянием будесонида при разных сроках длительности заболевания.

Клинический пример.

Глава 6. Обсуждение результатов исследования.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность ингаляционного кортикостероида будесонида при бронхиальной астме по данным цитоморфологической картины слизистой оболочки бронхов и индуцированной мокроты»

Актуальность проблемы.

В течение последнего столетия бронхиальная астма (БА) из редко наблюдаемой в клинической практике болезни стала одной из самых распространенных [8]. Причем распространенность заболевания неуклонно возрастает. Несвоевременная диагностика и лечение, недоучет возможностей базисной терапии ведут к прогрессированию заболевания, развитию осложнений, что ухудшает качество жизни, ведет к ранней инвалидизации, сокращает сроки жизни, увеличивает экономическое бремя астмы. Сегодня астма представляет серьезную социальную, экономическую и чисто медицинскую проблему.

По современным представлениям бронхиальная астма характеризуется как хроническое персистирующее воспаление слизистой оболочки бронхов, вследствие которого развивается выраженная перестройка их морфологической структуры (ремоделирование) [8,48,50,51,74,88,94,98]. Оно возникает еще до появления клинических симптомов и его интенсивность, вероятно, зависит от длительности заболевания [8]. Однако в литературе фактически отсутствуют данные о структурной перестройке бронхов в зависимости от срока болезни. Косвенно о степени воспалительного процесса в бронхах можно судить по выраженности клинических симптомов, уровню эозинофилов крови и производимых ими продуктов, а также выдыхаемого оксида азота. Прямая оценка активности процесса, а также его динамики на фоне лечения, может осуществляться только при помощи исследования бронхиальных смывов, браш-биоптатов и биоптатов, изучение которых является «золотым стандартом» относительно других методов [63,88,89,11 1,112,113,129,137]. Инвазивность вышеперечисленных методов ограничивает их широкое применение в клинической практике, и особенно повторение в динамике, что необходимо для контроля за лечением. В последнее время все больший интерес представляет цитологическое исследование индуцированной мокроты, являющееся легковыполнимым и безопасным для больного. Па сегодняшний день мало изучено, насколько она информативна и как сопоставляется с браш-биоптатами и биоптатами слизистой оболочки бронхов [1,102,103104,107,120,121,122]. Всеми авторами подчеркивается первоочередная важность решения этих вопросов.

Представления о сущности поражения бронхов при астме послужили основанием для разработки базисной терапии БА противовоспалительными средствами. Положение о том, что их применение ведет к контролю за астмой, является наиболее прогрессивным. В качестве противовоспалительных препаратов используются, в первую очередь, кортикостероиды - системные и ингаляционные, дозы и сроки назначения, которых определяются степенью тяжести БА. Непрямая оценка эффективности противовоспалительной терапии включает в себя контроль за симптомами астмы, потребностью в 02-агонистах короткого действия, функцией внешнего дыхания, и таких исследований достаточно много [10,12,13,17,38-45,61-64]. Они показали, что ингаляционные кортикостероиды оказывают выраженный клинический эффект, который наступает через 2-3 месяца терапии. В то же время известно, что воспалительный процесс в бронхах, лежащий в основе клинической симптоматики, сохраняется более длительное время. В этой связи важно установить противовоспалительный эффект ИКС по данным исследования цитоморфологической картины слизистой оболочки бронхов для определения оптимальных сроков лечения. Таких исследований немного, и результаты их неоднозначны. Это объясняется, по-видимому, малочисленностью исследованных групп больных и короткими сроками лечения [109,70,71]. Практически отсутствуют работы по изучению эффективности ИКС в длительные сроки. На сегодняшний день неизвестно, насколько при позднем их назначении снижаются результаты терапии и прогрессирует структурная перестройка бронхов [8,39; 122,123,124; 146,]. Предметом обсуждения являются вопросы взаимозаменяемости ИКС, а также взаимозаменяемости одного и того и того же препарата, имеющего разные лекарственные формы -аэрозоль, пудра [8,38,39,40,172].

Решение всех этих вопросов требует дальнейших исследований.

Цель исследования:

Изучить эффективность ингаляционного кортикостероида будесонида при бронхиальной астме путем комплексной оценки клинической, цитоморфологической картины слизистой оболочки бронхов и клеточного состава индуцированной мокроты.

Задачи исследования;

1. Путем сравнения цитоморфологии слизистой оболочки бронхов и клеточного состава индуцированной мокроты установить, в какой степени последняя отражает воспаление бронхов при бронхиальной астме.

2. Оценить цитоморфологическую картину слизистой бронхов и клеточный состав индуцированной мокроты при бронхиальной астме в зависимости от ее длительности.

3. Изучить характер цитологических и морфологических изменений в слизистой оболочке бронхов под влиянием будесонида через 6 и 12 месяцев, и клеточного состава индуцированной мокроты через 3, 6 и 12 месяцев в зависимости от формы бронхиальной астмы, ее длительности и лекарственной формы препарата.

Научная новизна:

Впервые изучена сопоставимость клеточного состава бронхиальных браш-биоптатов, биоптатов и индуцированной мокроты, и показана высокая информативность последней в оценке воспаления бронхов и его динамики при бронхиальной астме.

Впервые дана комплексная оценка состояния слизистой бронхов по данным исследования бронхобиоптатов, браш-биоптатов и индуцированной мокроты при бронхиальной астме в зависимости от длительности заболевания.

Впервые проведена комплексная оценка эффективности длительной терапии будесонидом (клиника, индуцированная мокрота, браш-биопсия, биопсия) в зависимости от лекарственной формы препарата, формы бронхиальной астмы и ее длительности.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (2001г., Россия, г. Москва), Европейском респираторном конгрессе (2002 г., Швеция, г. Стокгольм), Европейском респираторном конгрессе (2003 г., Австрия, г. Вена), представлены на III и IV Международных конгрессах молодых ученых «Науки о человеке» (Томск, 2002 г., 2003 г.). Диссертация апробирована на заседании кафедры внутренних болезней педиатрического факультета (Томск, 2003 г.) и проблемной комиссии по пульмонологии (Томск, 2003 г.)

По результатам работы опубликовано 7 печатных работ.

Практическая значимость работы:

Получены данные, свидетельствующие о высокой информативности цитологического исследования индуцированной мокроты в отражении активности воспаления в бронхах и его динамики на фоне лечения будесонидом, что способствует дальнейшему развитию новых неинвазивных методов контроля за бронхиальным воспалением.

•Установлено положительное влияние длительного приема будесонида на воспалительный процесс слизистой оболочки бронхов и процессы ее восстановления, зависящие от сроков начала терапии, патогенетической формы заболевания. Это обосновывает необходимость раннего назначения и длительного применения ингаляционных кортикостероидов при астме.

Положения, выносимые на защиту:

1. Клеточный состав индуцированной мокроты при всех формах бронхиальной астмы характеризуется высоким содержанием эозинофилов и пониженным числом альвеолярных макрофагов по сравнению со здоровыми. По сравнению с бронхиальными браш- и бронхобиоптатами она содержит большее число эозинофилов, нейтрофилов и макрофагов. При этом имеются положительные корреляции между клетками индуцированной мокроты и браш-биоптатов. Результаты всех трех использованных методов исследования отражают особенности воспалительного процесса при астме.

2. Степень патологических изменений в слизистой оболочке бронхиального дерева зависит от длительности астмы, и характеризуется достоверным нарастанием числа бокаловидных клеток, высоты эпителия, количества фибробластов, реснитчатых эпителиоцитов с признаками дистрофии и атрофии и уменьшением эпителиоцитов нормального строения. Максимальные изменения выявлены у пациентов с длительностью болезни свыше 20 лет.

3. Под влиянием ингаляционного кортикостероида будесонида при бронхиальной астме наблюдается выраженная положительная цитоморфологическая динамика, свидетельствующая о снижении активности воспаления и процессах восстановления структуры слизистой оболочки бронхов. Это выражается в снижении числа эозинофилов, лимфоцитов, высоты эпителиального пласта, изменение соотношения бокаловидных и реснитчатых клеток в сторону увеличения последних, уменьшение толщины базальной мембраны, числа миофибробластов, фибробластов стромы, резервных клеток, реснитчатых эпителиоцитов с признаками дистрофии, атрофии, плоскоклеточной метаплазии, увеличение пролиферирующих клеток и макрофагов. При этом инфекционно-зависимая астма отличается замедленной положительной динамикой по сравнению с атопической. У пациентов с длительностью болезни свыше 11 лет на фоне лечения положительная динамика всех показателей наступает лишь спустя год терапии в сравнении с пациентами с коротким сроком заболевания, у которых подобный результат достигается за 6 месяцев лечения.

4. Оценка эффективности двух лекарственных форм будесонида (пудра, аэрозоль) показала, что динамика клинических и цитоморфологических показателей при их применении одинакова, что свидетельствует о их взаимозаменяемости.

Заключение диссертации по теме «Пульмонология», Польща, Наталья Геннадьевна

ВЫВОДЫ

1. Клеточный состав индуцированной мокроты при всех формах бронхиальной астмы характеризуется повышенным уровнем цитоза, эозинофилов, и сниженным - альвеолярных макрофагов по сравнению со здоровыми. Он достоверно отличается от таковых при исследовании браш-биоптатов и биоптатов слизистой оболочки бронхов более высоким процентом эозинофилов, нейтрофилов, макрофагов, и низким -лимфоцитов. Установлены положительные взаимосвязи между эозинофилами, макрофагами и нейтрофилами индуцированной мокроты и браш-биоптатов.

2. В цитоморфологической картине слизистой оболочки бронхов с увеличением длительности бронхиальной астмы наблюдается нарастание числа бокаловидных клеток, высоты эпителия, уровней фибробластов, реснитчатых эпителиоцитов с признаками дистрофии и атрофии, что отражает прогрессирование процессов ее перестройки.

3. При применении будесонида при всех формах бронхиальной астмы наблюдается выраженная положительная клиническая динамика, заключающаяся в уменьшении частоты и тяжести приступов удушья, кратности использования - адреномиметиков, увеличении показателей ПСВ со снижением ее вариабельности.

4. Через полгода лечения будесонидом в слизистой оболочке бронхов снижается активность воспаления, происходят процессы восстановления ее цитоморфологической структуры. Это выражается в уменьшении числа эозинофилов, лимфоцитов, высоты эпителия, изменении соотношения бокаловидных и реснитчатых клеток в сторону увеличения последних, уменьшении толщины базальной мембраны, числа миофибробластов, фибробластов стромы, резервных клеток, реснитчатых эпителиоцитов с признаками атрофии, плоскоклеточной метаплазии и увеличении пролиферирующих клеток, макрофагов. Через год к ним присоединяется снижение содержания эпителиоцитов с признаками дистрофии и нейтрофилов. В составе индуцированной мокроты уже через 3 месяца достоверно снижается уровень эозинофилов, лимфоцитов и возрастает количество макрофагов.

5. При инфекционно-зависимой астме на фоне терапии будесонидом обнаружена замедленная динамика клинической и цитоморфологической картины слизистой оболочки бронхов.

6. У пациентов с короткими сроками болезни положительная динамика клинических и цитоморфологических показателей достигается уже через 6 месяцев лечения в отличие от больных с длительным течением заболевания, у которых подобные изменения возникают через год.

7. Оценка эффективности двух лекарственных форм будесонида (пудра, аэрозоль) показала, что динамика клинических и цитоморфологических показателей при их применении является одинаковой, что свидетельствует о их взаимозаменяемости.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Установленная высокая информативность цитологического исследования индуцированной мокроты, безопасность ее получения и возможность многократного повторения процедуры, позволяют рекомендовать ее в качестве метода оценки бронхиального воспаления и контроля за противовоспалительной терапией.

2. Выраженная положительная клиническая и цитоморфологическая динамика под влиянием будесонида подтверждает высокую эффективность ингаляционных кортикостероидов и возможность частичного восстановления структуры слизистой оболочки бронхов, что препятствует прогрессированию процессов ремоделирования и развитию необратимого компонента бронхиальной обструкции.

3. Установленное в ходе исследования прогрессирование цитоморфологических изменений в слизистой оболочке бронхов с течением заболевания, замедленная положительная динамика на фоне лечения будесонидом у пациентов с длительным сроком болезни, доказывают целесообразность раннего назначения ингаляционных кортикостероидов при бронхиальной астме.

4. Эффект, полученный через 12 месяцев терапии будесонидом, превосходил таковой через полгода, что обосновывает необходимость длительного приема ингаляционных кортикостероидов как минимум в течение года.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Польща, Наталья Геннадьевна, 2004 год

1. Авдеев С.Н., Анаев Э.Х., Чучалин А.Г. Применение метод индуцированной мокроты для оценки интенсивности воспаления дыхательных путей // Пульмонология. 1998. - N2. - с. 81-86.

2. Будкова А.А, Будков С.Р. Эффективность бенакорта при бронхиальной Астме. Научная молодежь на пороге XXI века. Науки о человеке. Сборник статей молодых ученых и специалистов. Томск, 2000: 125126.

3. Будкова A.A., Волкова Л.И., Кустов В.И. Диагностические возможности морфологического и цитологического исслеодвания биоптаюв слизистой при бронхиальной астме и хроническом обструктивном бронхите //Сибирский мед. журнал.- 2000.- З.-с. 42-48.

4. Будкова A.A., Волкова Л.И., Будков С.Р. и соавт. Клинико-морфологическая оценка эффективности будесонида у больных бронхиальной астмой //Терапевтический архив,- 2003.- №8.-с. 48-51.

5. Волкова Л.И., Будкова A.A., Будков С. Р. и совт. Морфологическая оценка слизистой бронхов при различных формах бронхиальной астмы // Пульмонология.-2002,- № 5.- с. 68-72.

6. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы. Национальные институты здоровья США. Национальный институтсердца, легких и крови. Пересмотр 2002 г. Под ред. Чучалина А.Г. // Москва, «Атмосфера» 2002. - 160 с.

7. Диагностика и лечение астмы . Институт усовершенствования клинических систем ICSI, Респираторный управляющий комитет RSC, Блумингтон // Пульмонология. 2002.- N2. - с. 12-16.

8. Дмитриев Ю.К. Опыт применения фликсотида в лечении бронхиальной астмы // Военно-медицинский журнал. 2000.- N7. - с. 18-21.

9. Есипова И.К., Алексеевских Ю.Г. Структурно-функциональные особенности крупных и мелких бронхов и различия возникающих в них воспалительных реакций //Арх. патол.- 1994.-№ 4.- с.6-9.

10. Кахновский И. М., Маринин В.Ф., Архипова C.B. и др. Роль и место альдецина в лечении бронхиальной астмы // Пульмонология. 1998.-N1.- с. 88-90.

11. Кахновский И. М., Маринин В.Ф., Архипова C.B. и др. Комплексная оценка эффективности ингакорта у больных бронхиальной астмой // Тер. архив.- 1998.-N3. с. 73-76.

12. Копьева Т.Н., Бармина Г.В., Свищев A.B. Морфологтя мукоцилиарной транспортной системы при хроническом первичном необструктивном бронхите // Пульмонология. 1992. - N4. - с. 3-13.

13. Копьева Т.Н., Макарова О.В. Иммунная система легких в норме и при хронических неспецифических заболеваниях // Арх. Птологии. 1986.-№3.- с.86-89.

14. Кисляк Л.В., Соколов A.C., Чучалин А.Г. Бенакорт в амбулаторном лечении больных бронхиальной астмой // Пульмонология. -2002.-N1.-с. 90-95.

15. Лещенко И.В., Кузнецова Е.И. Результаты длительного лечения ингакортом больных бронхиальной астмой // Тер. архив. 1997.- N12. - с. 52-54.

16. Лоуренс М. Дю Баске. Лечение аллергических заболеваний: особые предостережения // Медицинская иммунология. 2001. - N3. - с. 5-8.

17. Лукомский Г.И., Шулутко М.Л., Виннер М.Г. Бронхопульмонология,- М., Медицина.-1982.- 388 с.

18. Мачарадзе Д.Ш. Симбикорт-универсальный ингалятор для лечения астмы // Астма. 2001. - N2. - с. 60-72.

19. Минеев В.Н., Иванова В.В., Нестерович И.И. Костный мозг и эффекторные клетки воспаления при аллергии // Аллергология. 2001. - N2. -с. 27-33.

20. Морфологические и цитологические исследования в диагностике бронхолегочной патолоии: Методические рекомендации для врачей.- М., 1995.-16 с.

21. Непомнящих Г.И., Непомнящих Л.М. Морфогенез и прижизненная птоморфологическая диагностика хронических патологических процессов в легких // Пульмонология.-1997.-№ 2,- с. 7-13.

22. Непомнящих Г.И., Непомнящих Л.М. Прижизненная патологоантомическая диагностика и прогноз хронических воспалительных процессов в легких // Арх. Патологии.- 1990.- №2. с. 30-35.

23. Непомнящих Г.И. Патологическая анатомия и ультраструктура бронхов при хроническом воспалении легких. Новосибирск, Наука, Сиб.отд., 1979. -296 с.

24. Огородова Л.М, Петровский Ф.И., Петровская Ю.А. Биоэквивалентность ингаляционных кортикостероидов: подтвердена ли она в реальной клинической практике? // Аллергология. 2001. - N2. - с. 25-32.

25. Польнер А., Кузин И.И. местно протекающие иммунологические процессы при различных формах бронхиальной астмы и хроническом бронхите // Иммунология.-1987.- №5.- с. 71-74.

26. Саликаева Ю.О., Волкова Л.И., Плешко Р.И., Геренг Е.А. с соавт. Характеристика бронхиальных смывов у больных с различными формами бронхиальной астмы и хроническим обструктивным бронхитом // Пульмонология.-1998.-№ 2,- с. 59-64.

27. Сепиашвили Р.И., Шубич М.Г., Колесникова Н.В. Апоптоз в иммунологических процессах // Аллергология и иммунология. 2000. - N1. -с. 15-23.

28. Синопальников А.И., Клячкина И.А. Безфреоновые ингаляторы-современный стандарт доставки ингаляционных лекарственных средств // Тер. архив, 2001.-N8.- с. 69-72.

29. Синопальников А.И., Клячкина И.А. Пути оптимизации ингаляционной терапии бронхиальной астмыхубстанция, система доставки, пропеллент // Consilium medicum.- 2003,- том 5.-№ 4.- с. 192-197

30. Суточникова О.А.,Черняев А.Л.,Чучалин А.Г. Ингаляционные кортикостероиды при лечении бронхиальной астмы // Пульмонология. -1996.- N5.-с. 78-79.

31. Стандртизация легочных функциональных тестов. Официальныйотчест Европейского респираторного общества // Пульмонология.- 1993.- приложение.- с. 3-152.

32. Трофимов В.И., Шапорова Н.Я. Роль глюкокортикоидных гормонов в развитии аллергического воспаления. Применение системных кортикостероидов в пульмонологической практике // Аллергология. -2001.-N1.-с. 24-29.

33. Федосеев Г.Б., Томпсон В.В., Ямщикова Т.Ю. Анализ клеточного состава содержимого бронхов для прогноза течения бронхиальной астмы // Тер. Архив. 1989. - №3. - с. 38-40.

34. Фрейдлин И.С., Кузнецова С.А. Иммунные комплексы и цитокины // Медицинская иммунология.-1999.- т. 1.-№1-2.-с.27-36.

35. Цой А.Н. Сравнительная фармакокинетика ингаляционных кортикостероидов // Аллергология. 1999. - N3. - с. 25-33.

36. Цой А.Н. Параметры фармакокинетики современных ингаляционных кортикостероидов // Пульмонология. 1999.- N3. - с. 73-78.

37. Цой А.Н. Сравнение эффективности сопоставимых доз ингакорта, бекломета-изикхайлера, фликсотида-дискуса при последовательном их назначении больным бронхиальной астмой // Пульмонология. 2000.- N1. -с. 21-25.

38. Цой А.Н. Применение системы доказательной медицины в лечнении бронхиальной астмы // Русский медицинский журнал,- 2001. -N1. -с. 4-9.

39. Цой А.Н. Ингаляционные кортикостероиды: эффективность и безопасность // Русский медицинский журнал.-2001.-N5. с. 182-189.

40. Цой А.Н. Небронходилататорные эффекты сальметерола // Аллергология,- 2000. N1.- с 37-41.

41. Цой А.Н., Архипов В.В. Бронхиальная астма: диагноз и лечение // Consilium medicum.- 2003.- Приложение,- с.202-204.

42. Цой А.Н., Архипов В.В. Комбинированные препараты кортикостероидов и р2 агонистов: какому из средств отдать предпочтение? // Consilium medicum.- 2003.- том 5,-№ 4,- с. 184-182.

43. Черняев А.Л., Жаворонков А.А. Морфологическая и морфометрическая характеристика бронхоспастического синдрома при хроническом диффузном бронхите и бронхиальной астме // Архив патол. 1981.-3.-е. 60-6.

44. Черняев А.Л. Некоторые вопросы патогенеза и патологической анатомии бронхиальной астмы // Арх. Патологии. 1998. - №2. - с.63-69.

45. Черняев A.J1., Самсонова М.В. Патологическая анатомия хронического обструктивного бронхита и бронхиальной астмы: сходства и различия // Consilium medicum.- 2001.- том 3.-№ 3.- с. 192-197

46. Чучалин А.Г. Применение фиксированных комбинаций ингаляционных кортикостероидов и длительнодействующих р2 -агонистов в лечении бронхиальной астмы // Пульмонология. 2000. - N1. - с. 15-21.

47. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма. М., Медицина, 1997.- т.1. - 430с.

48. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма. М., Медицина, 1997.- т.2. - 399с.

49. Чучалин А.Г. Тяжелая бронхиальная астма // Русский медицинский журнал.-2000.-ТОМ 8.-№12 (113).- с. 482-487.

50. Шанорова Н.Л., Трофимов В.И. Глюкокортикоидные гормоны при аллергическом воспалении // Аллергология.- 2000. N3.- с 24-28.

51. Яковлев М.Ю., Зубаирова Л.Д., Крупник А.Н., Пермяков Н.К. Альвелярные макрофаги в физиологии и патологии легких

52. Ямщикова Т.Ю., Лифшиц Н.А., Журвлев А.В. Цитология содержимого бронхов при хронических неспецифических заболеваниях легких и бронхиальной астме//Терапевт. Архив.-1983.-№3.-с 140-141.

53. Agostini С. Lymphocytes // Eur. Respir. J. 1993. - Vol. 6. - p. 13781401.

54. Baalzano G. Eosinophilic Inflammation in stable copd // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1999. - Vol. 160. - p. 1486-1492.

55. Bateman E. Is overal asthma control achievied ? // Eur. Respir. J. -2001.-Vol. 17.-p. 589-595.

56. Bateman E. Achieving guideline-based asthma control: does the patient benefit ? // Eur. Respir. J. 2002. - Vol. 20. - p. 588-595.

57. Bardin P. Antiinflammatory strategies for the treatment of asthma // S. Afr. Med. J. 1992. - Vol. 21. - p. 303-309.

58. Barnes P.J., Pedersen S., Busse W. Eficacy and safety of inhaled corticosteroids in asthma // Am. Rev. Respir. Dis. 1993. - Vol. 148. - p. 1-26.

59. Barnes P.J. Assesment and manadgment of asthma in future // Eur. Respir. Rev. 1997. - Vol. 7. - p. 359-373.

60. Barnes P.J., Baraniuk J.N., Belvisi M.G. Neuropeptides in respiratory tract//Am Rev Respir Dis.- 1991.-Vol. 144.-p. 1187-1 198.

61. Barnes P.J. Scientific rationale for inhaled combination therapy // Eur. Respir. J. 2002. - Vol. 19. - p. 182-191.

62. Beasley R, Sterk P. Comparative studies of inhaled corticosteroids in asthma // Eur. Respir. J. 2001. - Vol. 17. - p. 579-580.

63. Belda J, Leigh R, Parameswaran K, O'Byrne PM, Sears MR, Hargreave FE. Induced sputum cell counts in healthy adults // Am J Respir Crit Care Med.-2000.- Vol. 161.-p. 475-478.

64. Birghling C., Ward R. Airway inflamation, airway responsiveness and cough before and after inhaled budesonide // Eur. Respir. J. 2000. - Vol. 15. - p. 682-686.

65. Burke C., Pover C. Lung function changes after inhaled corticosteroid therapy in asthma // Eur. Respir. J. 1992. - Vol. 5. - p. 73-79.

66. Burke C.,Calhoun W Effect of inhaled corticosteroid in asthma // Thorax. 1996. - Vol. 51. - p. 993-999.

67. Busse W. Inflammation in asthma: The cornerstone of the disease and target of therapy. J. Allergy. Clin. Immunol., 1998; 102 : 17-22.

68. Busse W., Calhoun W., Sedgwick J. Mechanism of airway inflammation in asthma. Am. Rev. Respir. Dis.- 1993.- 147.-p. 20-24.

69. Crimi E, Spanevello A, Neri M, Ind P, Rossi G, Brusaco V. Dissociation between airway inflammation and airway hyperresponsiveness in allergic asthma // Am J Respir Crit Care Med.- 1998.- Vol. 157.-p. 4-9.

70. Cox G. Glucocorticoid treatment inhibits apoptosis in human neutrophils. Separation of survival and activation outcomes //J Immunol.- 1995.-Vol. 154.-p. 4719^4725.

71. Carter J.H., Vazques J.J. The bronchial basement membrane in asthma //Arch. Pathol.- 1966.- Vol.82 (4).- 328-335.

72. Davies R. Asthma. Epithelial cells // Br. Med. Bull.- 1994. Vol. 48. -p. 85-96.

73. Djukanovic R., Willson J., Britten K. et al. Effect of inhaled corticosteroids on airway inflammation in asthma // Am. Rev. Respir. Dis.-1992.-145.-p. 669-674.

74. Evans D., Taylor D., Chung K., Barnes P. A comparison of low-dose inhaled budesonide for moderate asthma // N. Engl. J. Med.-1997.- Vol. 337. p. 1412-1418.

75. Fujimoto K., Kubo K., Matsusava Y. Eosinophily cationic protein inindused sputum with the severity of bronchial asthma // Chest. 1997. - Vol. 112/p. 1241-1247.

76. Frigas E, Gleich G. The eosinophil and the pathophysiology of asthma // J Allergy Clin Immunol.- 1986.- Vol. 77.-p. 527-537

77. Gibson PG, Simpson JL, Saltos N. Heterogeneity of airway inflammation in persistent asthma: evidence of neutrophilic inflammation and increased sputum interIeukin-8 // Chest .-2001- Vol. 119.-p. 1329-1336.

78. Gibson P.G., Girgis-Gabargo A., Morris M.M. et al. Cellular characteristics of sputum from patients with asthma and chronic bronchitis //Thorax.- 1989.- Vol. 44.- c. 693-699.

79. Gleich G. The eosinophil and bronchial asthma: Current understanding // J Allergy Clin Immunol.- 1990.- Vol. 85 .-p. 422-436

80. Godon P., Bouler L. Assesment and evalution of symptomatic steroid-native asthmatics with sputum eosinophilia and their response to inhaled steroids // Eur. Respir. J. 2002. - Vol. 2. - p. 1364-1369.

81. Godon P., Bouler L. Indused sputum cell count in heathly adults // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2000. - Vol. 161. - p. 474-478.

82. Grootcndorst D., Sont J., Willems L et al. Comparison of inflammatory cclls counts in asthma: indused sputum, BALG and bronchial biopsies // Clin. Exp. Allergy. 1997. - Vol. 27. - №7. - p. 474-478.

83. Chanez P., Vignola A. Bronchial brushing // Eur. Respir. J. 1998. -Vol. 11. - p. 26s-29s. 46. Chanez P., Vignola A. Monomuclcar phagocyte in asthma // J. Allergy. Clin. Immunol.- 1998.- Vol. 102.- p. 412-420.

84. Chung K. Chronic inflammation in asthma // Eur. Respir. Rev. 1998. -Vol. 8.-p. 1996-1106.

85. Chung K. Asthma as an inflammatory disease: clinical perspectives // Br. Med.Bull. 1992.- Vol. 48.-p. 179-189.

86. Chung K. Approach to the managment of difficult asthma. // Eur. Respir. Rev. 2000. - Vol.10. - p. 69-73.

87. Chung K., Barnes P. Cytokines in asthma // Thorax. -1999.- №54.- p. 825-857.

88. Fabry L., Dursm S., Yjlgat S. et al. Assesment of airway inflammation // Eur. Respir. J. 1998. - Vol. 11. - p. 6-8.

89. Fahy J., Boushey H. Effect of low-dose beclometasone dipropionate of asthma control and airway inflamation. // Eur. Respir. J. 1998. - Vol. 11. - p. 1240-1247.

90. Frew A. Chronic mucosal inflamation // Eur. Respir. Rev. 1998. -Vol.62. - p. 994-998.

91. Guidelines for the diagnosis and management of asthma. Expert panel report-2. Перевод под общ. ред. проф. Цой А.Н. М., Грантъ, 1998; 50.

92. Hargreave F., Leigh R. Indused sputum, eosinofilic bronchitis and chronic pulmonary disease // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1999. - Vol. 160. -p. 553-557.

93. Hargreave FE. Induced sputum and response to glucocorticoids //J Allergy Clin Immunol .-1998.- Vol. 102.-p. S102-S105.

94. Hoi gate S. Airways remodelling // Eur. Respir. Rev. 1998. - Vol.83. -p. 1007-1017.

95. Holgate S. Epithelial damage and response // Clin. Exp. Allergy.- 2000.-№ 30.-c. 7-11.

96. Holgate S. Asthma: Past, present, future // Eur. Respir. J. 1995. - Vol. 6.-p. 1507-1520.

97. Hoshino A. Effect of inhaled budesonide with low asthma // Eur. Respir. J. 1996. - Vol. 9. - p. 696-702.

98. Holz O., Magnussen H. Update of sputum methodology // Eur. Respir. J. 2000. - Vol. 16.-p. 355-359.

99. Holz O., Jorres R., Magnussen H. Changs in sputum composition during sputum induction in heathly fnd asthmatic subjects // Clin. Exp. Allergy.-1998.-N« 28.-c. 284-292.

100. Henriksen J., Dahl R. Indused sputum cell count in healthy adults // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2000. - Vol. 161. - p. 474-478.

101. Ishichara K. // Nippon Rinsho. 1996. - Vol. 54. - p. 2976-2981.

102. Jatakanon A., Kharitonov S. Effect of differing doses of inhaled budesonide on markers of airway inflamation in patients with mild asthma . // Thorax. 1999.-54.-p. 108-114.

103. Jayaram L, Parameswaran K. Indused sputum cell count: Their usefulns in clinical practice // Eur. Respir, J. 2000. - Vol. 16. - p. 150-158.

104. Jenson. R, Boman G. Inflamation and lung damage // Eur. Respir.Mon.-2000.- Vol. 15. p. 272-287.

105. Jeffery P., Godfrey W., Adelrot R. Effect of treatment on airway inflammation and thickening basement membrane in asthma // Am. Rev. Respir.Dis. 1992. - Vol. 145. - p. 890-899.

106. Jeffery P.J. Pathology of asthma 11 Br. Med. Bull.- 1992.- Vol. 48. p.23.39.

107. Jeffery P.K. The value of bronchial biopsies assesment of inflamation in asthma and COPD // Eur. Respir. Rev. 1998. - Vol.8. - p. 1079-1085.

108. Jeffery P.K. Bronchial biopsies and airway inflammation // Eur. Respir. J. 1996.-Vol. 9.-p. 1583-1587

109. Jeffery P., Godfrey W., Adelrot R. Bronchial biopsies in asthma // Am. Rev. Respir. Bis.- 1899. №140. Am. Rev. Respir. Bis.-p. 1745-1753.

110. Jeffery P.K. Pathology of asthna and COPD: a synopsis // Eur. Resp. Rev. Pathology and Pathophysiology of COPD.- 1997,- 7 (43).-c. 111-8.

111. Jenkins C., Woolcock A. Dosage effects of inhaled budesonide on bronchial hyperreactivity. // Thorax. 1998. - Vol. 43. - p. 778-784.

112. John M. Inhaled corticosteroids increasa interleucin-10 in asthma // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1998. - Vol. 157. - p. 256-262.

113. Kay A., Corrigan C. Asthma. Eosinophils and neutrophils // Br. Med. Bull.- 1992. Vol.48, - p. 51-64.

114. Kay A. Asthma and inflammation // Clin. Exp. Allergy.- 1997.-№ 48.-c. 51-64.

115. Keating J., Collins P. Efeect of inhaled corticosteroids on inflammatory indices in asthma // Ibid. p.542-548.

116. Kips JC, Fahy JV, Hargreave FE, Ind PW, In't VJ. Methods for sputum induction and analysis of induced sputum: a method for assessing airway inflammation in asthma // Eur Respir J.- 1998.- Vol. 26.-p. 9S-12S.

117. Kips J., Peleman R., Pauwels R. Methods of examining indused sputum: do differens matter? // Eur. Respir. J. 1999. - Vol. 11. - p. 529-533.

118. Kips J., Peleman R, Pauwels R. Methods of examining indused sputum: do differens matter? // Eur. Respir. J. 1999. - Vol. 11. - p. 529-533.

119. Kips J., Pauwels R. Asthma control: where do we fail? // Eur. Respir. J. -2000.-Vol. 16.-p. 797-798.

120. Kips J., Pauwels R. Firwey wall remodeling does it occur and what does it mean? // Clin. Exp. Allergy.- 1999.-№ 29.-C. 1457-66.

121. Kraan J, Koeter G., van der Mark T. et al. Dosage and time effects of inhaled budesonide on bronchial hyperreactivity. Am. Rev. Respir. Bis., 1998; 157 :44- 48.

122. Kroegel C. The role of eosinophils in asthma // Lung/- 1994.- Vol. 168. -p. 5-17.

123. Laitinen A., Laitinen L. Pathology of asthma // Allergy.Pproc.-1994.-Vol. 15.-p. 323-328.

124. Laitinen A. Firwey morphology: epithelium and basement membrane // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1994. - Vol. 150. - p. SI4-17// J. Allergy Clin Immunology.-1992.- Vol. 90. - p. 32-42.

125. Laitinen A., Laitinen L. Eosinophilic airway inflammaton during exazerbation of asthma and its treatment with inhaled corticosteroids // Am. Rev. Respir. Dis.-1994.- Vol. 143. p. 423-427.

126. Laitinen A., Laitinen L. Modulation of bronchial inflammaton: corticosteroids and other agents // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1994. - Vol. 150. - p. 87-90.

127. Laitinen A., Laitinen L., Haahtela T. A comparative study o the effect o an inhaled corticosteroids, budesonide of bronchial inflammaton in asthma

128. Lensmar c., Elmbergen G., Sandgren P. Leucocyte counts and macrophage in indused sputum // Eur. Respir. J. 1998. - Vol. 12. - p. 595-600.

129. Lim S., Chung K. Potential role of noninvasive markers of inflammaton in clinical menedgment of asthma // Eur. Respir. Rev. 1998. - Vol. 8. - p. 11031107.

130. I ^iu MC, Proud D, Lichtenstein LM. et al. Effects of prednisone on the cellular responses and release of cytokines and mediators after segmental allergen challenge of asthmatic subjects // J Allergy Clin Immunol.- 2001.- Vol. 108.-p. 2938.

131. Lohmann-Matthes M-L., Steinmuller C. Pulmonary Macrophages // Eur. Respir. J. 1994. - Vol. 7. - p. 1678-1689.

132. Maestrelli P, Saetta M, Stefano AD. et al. Comparison of leukocyte counts in sputum, bronchial biopsies, and bronchoalveolar lavage // Am J Respir Crit Care Med .-1995.-Vol. 152.-p. 1926-1931.

133. Magnusson M. Noninvasive methods of inflammaton in clinical menedgment of asthma// Eur. Respir. J. 2000. - Vol. 16. - p. 1175-1179.

134. Malo J. Budesonide eficasy and indications of low posology // Rev. Mai. Respir. 1992. - Vol. 9. - p. 73-77.

135. Moodiey Y., Krishnan V., Lallo U. Neutrophils in indused sputum arise from central airways // Eur. Respir. J. 2000. - Vol. 15. - p. 36-40.

136. Morley J. Immunopharmacology of asthma // Immunol. Today. -1994. -Vol. 14. -№ 6.-p. 316-322.

137. O' Byrne R. Bronchial challenges by pharmacologic agents // Asthma. -2000.-№1.-p. 92-103.

138. O' Byrne R. The natural history o asthma // Eur. Respir. Rev. 1996. -Vol.6.-p. 23-26.

139. Pare P., Bai T., Roberts C. The structural and functional conequens of chronic allergic inflammation of the airwey.// Ciba Fond Symp.- 1997.- №206.- p. 71-86.

140. Pavord ID, Brightling CE, Woltmann G, Wardlaw AJ. Non-eosinophilic corticosteroid unresponsive asthma //Lancet.-1999.-Vol. 353.-p. 2213-2214.

141. Peleman R., Ritilia P. The cellular composition of indused sputum // Eur. Respir. J. 1999. - Vol. 13. - p, 839-843.

142. Pin I, Gibson P, Kolendowicz F. et al. Use of induced sputum cell counts to investigate airway inflammation in asthma// Thorax.- 1992.- Vol. 47.-p. 25-29.

143. Pizzichini E, Pizzichini MM, Gibson P. et al. Sputum eosinophilia predicts benefit from prednisone in smokers with chronic obstructive bronchitis// Am J Respir Crit Care Med.- 1998.- Vol. 158.-p. 1511-1517.

144. Pizzichini MM, Pizzichini E, Clelland L. et al. Sputum in severe exacerbations of asthma: kinetics of inflammatory indices after prednisone treatment//Am J Respir Crit Care Med.- 1997.-Vol. 155.-p. 1501-1508.

145. Pizzichini E, Pizzichini M, Efthimiadis A. et al. Indices of airway inflammation in induced sputum: reproducibility and validity of cell and fluid-phase measurements //Am J Respir Crit Care Med .-1996 .-Vol. 154.-p. 308-317.

146. Rabe K. Clinical management of asthma in 1999: the asthma insights and reality in Europe study (AIRE) // Eur. Respir. J. 2000. - Vol. 15. - p. 29-34.

147. Ravasaki A. Effect of reduction of inhaled corticosteroids on bronchial hyperreactivity in asthma // In vivo . 1994. - Vol. 8. - p. 177-181.

148. Reid L.M., Bai T.R. Airway wall remodelling in chronic obstructive pulmonary disease // Eur Respir Rev .-1996,- Vol. 39.- 259-263.

149. Riise G. Bronchial brush biopsies // Eur. Respir. Rev. 1996. - Vol. 9. -p. 1665-1671.

150. Riise G., Anderson B. Bronchial brush biopsies for studies epithelial inflammation in asthma, nonobstructive bronchitis // Eur. Respir. J. 2000. - Vol. 15.-p. 29-34.

151. Riise G., Larsson S., Anderson B. Bronchial brush biopsies study of mucosal pathology in smokers // Eur. Respir. J. 1992. - Vol. 5. - p. 382-386.

152. Robinson D., Beasley R, Sterk P. Biopsies: bronchoscopic techniqe and sampling//Eur. Respir. J. 1998.-Vol. 11.-p. 16-19.

153. Ronchi MC, Piragino C, Rosi E. et al. Do sputum eosinophils and ECP relate to the severity of asthma?// Eur Respir J.- 1997.-Vol. 10,-p. 1809-1813.

154. Rytild P., Mesto O. Airway inflammation in patients with symptoms suggesting asthma but with normal lung function // Eur. Respir. J. 2000. - Vol. 16. - p. 824- 830

155. Saetta M. Airway inflammation OF COPD compared with asthma // Eur. Respir. Rev. 1997. - Vol. 7. - p. 211-215.

156. Saetta M., Jeffery P. Biopsies: processing and assessment // Eur. Respir. J. 1998. - Vol. 11. - p. 20-26.

157. Salmeron S., Bard M., Blanc F. Acute exacerbations in difficult therapy-resistant asthma. // Eur. Respir. Rev. 2000. - Vol. 10. - p. 88-93.

158. Sears M, Dolovich J, Hargreave F. Exacerbations of asthma without sputum eosinophilia//Thorax.- 1996.-Vol. 56.-p. 1211-1221.

159. Sibile Y., Marchandise F. Polymorphnonuclear neutrophils // Eur. Respir. J. 1993. - Vol. 6. - p. 1529-1543.

160. Taylor K. Flutikasone propionate in the treatment of asthma exacerbationis // Eur. Respir. Rev. 1997. - Vol. 7. - p. 344-348.

161. Taylor D. Inhaled corticosteroids in asthma // Rev. Mai. Respir. -1995,- Vol. 12.-p. 112-114.

162. Taylor K, Luksza A. Peripheral blood eosinophil counts and bronchial responsiveness // Thorax.- 1987.- Vol. 42,- p. 452-456.

163. T. van der Molen. The effects of regular inhaled budesonide in the treatment of asthma // Eur. Respir. J. 2000. - Vol. 15. - p. 3-5.

164. Turner M, Hussack P, Sears M, Dolovich J, Hargreave F. Exacerbations of asthma without sputum eosinophilia // Thorax.- 1995,- Vol. 50. -p. 1057-1061.

165. E. van Yessen. The possible additional value of inhalation corticosteroid nebulization in the treatment of asthma // Eur. Respir. Rev. 1999. -Vol. 3.-p. 102-107.

166. Virchow JC Jr, Holscher U, Virchow C Sr. Sputum ECP levels correlate with parameters of airflow obstruction//Am Rev Respir Dis.- 1992.-Vol. 146.-p. 604-606.

167. Vehaut P, Rachiele A, Martin R, Malo J. Histamine dose-response curves in asthma: reproducibility and sensitivity of different indices to assess response//Thorax.- 1983 .-Vol. 38.-p. 516-522.

168. Vorg GA. Psychophysical bases of perceived exertion //Med Sci Sports Exerc.- 1982.- Vol. 14.- p. 377-381.

169. Wallin A.,Sandstrom T. The effects of regular inhaled formotherol, budesonide and placebo on mucosal inflammation and clinical indices in mild asthma // Am. Respir. Crit. Care. Med. 1999. - Vol. 159. - p. 79-86.

170. Woodruff PG, Khashayar R, Lazarus SC. et al. Relationship between airway inflammation, hyperresponsiveness, and obstruction in asthma//J Allergy Clin Immunol .-2001.- Vol. 108 .-p. 753-758.

171. Wooley K., Gibson P., Carty K. et al. Eosinophil apoptosis and airwas inflammation in asthma // Am. Respir. Crit. Care. Med. 1996. - Vol. 154. - p. 237-243.

172. Woolcock A., Yan K., Salome C. Effect of therapy on bronchial hyperresponsivenes in asthma// Clin. Allergy.-1998.- Vol. 18. №2.- p. 79-86.

173. Woolcock A., Yan K. Inhalation corticosteroids in asthma // Am. Respir. Crit. Care. Med. 1997. - Vol. 150. - p. sl03-105.

174. Wyser C., Perruchoud A.New aspects in the treatment of bronchial asthma and chronic obstructive lung disease. // Schweiz. Med. Wohenschr. -1997.-Vol 127. -№121. -P. 885-890.

175. Zetterlund A, Larsen P, Solir M et al. Budesonide but not terbutaline decreases phagozitosis in alveolar macrpphages // Respir. Med.- 1998.- Vol. 92. -p. 162-166.