Особенности клеточного состава индуцированной мокроты и межклеточных взаимодействий при хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астмы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Филонова, Наталья Николаевна

• Филонова, Наталья Николаевна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Филонова, Наталья Николаевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Клеточный состав индуцированной мокроты, как маркер воспаления при хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астме.

1.2. Цитокины — регуляторы межклеточных взаимодействий при хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астме.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

II.1. Материалы исследования.

11.2.1. Клинико-функциональная оценка больных.

11.2.2. Метод получения индуцированной мокроты и цитологическое исследование мокроты.

11.2.3. Определение концентрации цитокинов IL-2, IL-4, IL-8, TNFa в индуцированной мокроте и сыворотке периферической крови.

11.2.4. Статистическая обработка полученных данных.

ГЛАВА III ОСОБЕННОСТИ КЛЕТОЧНОГО СОСТАВА ИНДУЦИРОВАННОЙ МОКРОТЫ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ И БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ .38 III. 1. Клеточный состав индуцированной мокроты у больных хронической обструктивной болезнью легких.

111.2. Клеточный состав индуцированной мокроты у больных бронхиальной астмой.

111.3. Сравнительная характеристика клеточного состава индуцированной мокроты у больных хронической обструктивной болезнью легких и бронхиальной астмой.

111.4. Сравнительная характеристика спонтанно выделенной и индуцированной мокроты у больных хронической обструктивной болезнью легких.

ГЛАВА IV. ОСОБЕННОСТИ МЕСТНОЙ И СИСТЕМНОЙ КОНЦЕНТРАЦИИ ЦИТОКИНОВ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ

БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ И БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ.

IV. 1. Концентрация IL-2, IL-4, IL-8 и TNFa в индуцированной мокроте и сыворотке периферической крови больных хронической обструктивной болезнью легких.

IV.2. Концентрация IL-8, IL-2, IL-4 и TNFa в индуцированной мокроте и сыворотке крови больных бронхиальной астмой.

ГЛАВА V. ВЗАИМОСВЯЗИ МЕЖДУ КЛЕТКАМИ ИНДУЦИРОВАННОЙ МОКРОТЫ, ПОКАЗАТЕЛЯМИ ФУНКЦИИ ВНЕШНЕГО ДЫХАНИЯ, ЦИТОКИНАМИ ИНДУЦИРОВАННОЙ МОКРОТЫ И СЫВОРОТКИ

ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ.

V.I. Взаимосвязи между клетками индуцированной мокроты и показателями функции внешнего дыхания у больных хронической обструктивной болезнью легких и бронхиальной астмой.

V.2. Взаимосвязи между цитокинами, клетками индуцированной мокроты, показателями функции внешнего дыхания у больных хронической обструктивной болезнью легких и бронхиальной астмой.

V.3. Функция внешнего дыхания, местная и системная продукция цитокинов и клеточный состав индуцированной мокроты больных в зависимости от фактора курения.

V.4. Математическая модель для дифференциальной диагностики хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астмы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности клеточного состава индуцированной мокроты и межклеточных взаимодействий при хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астмы»

Актуальность темы. Распространенность хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и бронхиальной астмы (БА) среди взрослого населения достаточно велика, и во всем мире эти заболевания представляют важнейшую медицинскую и социально-экономическую проблему. По прогнозам ВОЗ к 2010 году ХОБЛ займет 4 место среди причин смертности [94, 171, 258]. В России страдают этой болезнью приблизительно 11 млн. человек [83, 95]. Заболеваемость БА также неуклонно растет во всех промышленно развитых странах, в том числе и в России [7, 91, 201]. Эпидемиологические исследования, проведенные в разных странах, свидетельствуют о высоком уровне распространенности и прогрессирующем увеличении заболеваемости бронхиальной астмой. Только за последнее десятилетие произошло удвоение распространенности и заболеваемости БА [39]. Учитывая ежегодный регистрируемый рост числа аллергических заболеваний можно говорить об эпидемии аллергии, охватившей большинство стран мира в конце прошлого века и имеющей тенденцию к стремительному росту [26, 36, 37].

Хроническая обструктивная болезнь легких и бронхиальная астма, по сути, относятся к воспалительным заболеваниям бронхолегочной системы. В клинической картине общим для них является наличие синдрома бронхиальной обструкции, в патогенезе которого ведущую роль играет воспалительный процесс в бронхах. Есть факты, позволяющие считать, что при каждой из этих болезней он имеет свои особенности, но характер, механизмы и отличия воспаления при ХОБЛ и БА остаются до конца не изученными [101, 126, 200].

Характер воспаления в бронхах можно оценить путем исследования биопсийного материала слизистой бронхов и лаважной жидкости, полученных при фибробронхоскопии. Однако это инвазивные процедуры и они не могут повторяться многократно. Альтернативой могут быть неинвазивные методы получения материала для исследований. Получение бронхиального секрета путем индуцирования мокроты относится к таким методам. Признано, что индуцированная мокрота отражает процессы, происходящие в бронхах, и может быть использована для изучения клеточных и внеклеточных показателей воспаления [1, 180, 184, 185, 228]. Изучение компонентов индуцированной мокроты при хронических воспалительных заболеваниях легких представляется чрезвычайно важным и потому, что доступно на ранних стадиях их развития [1,206, 229].

Однако на сегодняшний день данные о характере и степени выраженности воспаления малочисленны, особенно на ранних стадиях этих заболеваний, так как такие больные не обращаются к врачам активно. Мало изучены при ХОБЛ и разных патогенетических формах БА клеточный состав и другие компоненты индуцированной мокроты, в частности цитокины [49, 91, 95, 124, 125]. Эти вопросы требуют дальнейшего изучения.

Ряд других вопросов, касающихся проблемы воспаления при ХОБЛ и БА, также остаются нерешенными. На сегодняшний день имеются лишь единичные сведения о взаимосвязях между количественными показателями интенсивности воспалительного процесса в бронхиальном дереве, клиническими и функциональными показателями его тяжести, характерными для различных фенотипов ХОБЛ и Б А. В частности, мало изучены взаимосвязи между показателями клеточного состава индуцированной мокроты, местной и системной продукции цитокинов и показателями функции внешнего дыхания. Они требуют особого внимания, поскольку имеют большое теоретическое и практическое значение для раскрытия ряда звеньев патогенеза этих заболеваний. Дальнейшее изучение клеточных и молекулярных механизмов воспаления при ХОБЛ и БА является одним из приоритетных направлений исследований, поскольку оно будет способствовать не только лучшей диагностике, но и разработке эффективных методов лечения этих заболеваний [83, 171].

Цель исследования: Изучить особенности воспаления на ранних стадиях хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астмы по показателям клеточного состава индуцированной мокроты, местной и системной концентрации цитокинов.

Задачи исследования.

1. Изучить цитологический состав индуцированной мокроты больных в обострении и ремиссии при разных степенях тяжести хронической обструк-тивной болезни легких и бронхиальной астмы.

2. Изучить концентрацию цитокинов (IL-2, IL-4, IL-8 и TNFa) в индуцированной мокроте и сыворотке периферической крови больных хронической обструктивной болезнью легких и бронхиальной астмой.

3. Изучить взаимосвязи между параметрами функции внешнего дыхания, клеточным и цитокиновым профилем индуцированной мокроты при хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астме.

4. Сравнить клеточный состав индуцированной и спонтанно отделяемой мокроты.

5. Разработать дифференциально-диагностическую математическую модель для хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астмы.

Научная новизна.

Настоящее исследование позволило уточнить и дополнить представления об особенностях воспаления в бронхах на ранних стадиях ХОБЛ и БА. Впервые дана комплексная оценка клеточного состава индуцированной мокроты, местной и системной концентрации ряда цитокинов (IL-2, IL-4, IL-8 и TNFa) в зависимости от клинической фазы, степени тяжести и патогенетической формы заболеваний.

Показано, что на ранних стадиях ХОБЛ имеет место нарушение физиологических соотношений отдельных клеточных популяций в мокроте в сторону увеличения количества воспалительных клеток в обе фазы болезни, что позволяет говорить о персистирующем характере воспаления.

Уровень провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в мокроте и в сыворотке крови также зависит от заболевания и его активности. Воспалительный процесс в бронхах у больных ХОБЛ I и II стадии ассоциирован с более выраженными нарушениями цитокинового профиля мокроты, чем у больных ХОБЛ 0 стадии. Так, уровень IL-8 в мокроте повышен при ХОБЛ, независимо от стадии заболевания, тогда как при ХОБЛ I и II стадии уровень IL-4 повышен, a TNFa - снижен. При БА уровень цитокинов в мокроте зависит от ее патогенетической формы. Установлено, что в мокроте при экзогенной БА в фазе обострения повышен уровень IL-2, а при эндогенной - IL-8. Тот факт, что при эндогенной БА на первый план выходит изменение со стороны IL-8 наряду с эозинофилией и нейтрофилией в мокроте, позволяет говорить об особенностях воспаления при ней по сравнению с экзогенной БА.

Впервые создана математическая модель, позволяющая с достоверностью до 95 % проводить дифференциальную диагностику ХОБЛ и БА.

Практическая значимость работы.

Получены данные, свидетельствующие о информативности исследования цитограммы индуцированной и спонтанно отделяемой мокроты в количественной оценке характера воспалительного процесса в бронхах и ее ценности в дифференциальной диагностике ХОБЛ и БА. Результаты изучения концентрации цитокинов в индуцированной мокроте и сыворотке периферической крови позволяют рекомендовать их определение для характеристики особенностей воспаления. Результаты исследования подтверждают большую роль курения в развитии ХОБЛ.

Внедрение в практику.

Методика получения индуцированной мокроты и ее анализ внедрены в работу терапевтического отделения и клинической лаборатории ЦМСЧ-51 г. Железногорска. Результаты выполненных исследований включены в программу обучения студентов на кафедрах: клинической иммунологии (Красноярская государственная медицинская академия) и внутренних болезней (Сибирский государственный медицинский университет).

Получена приоритетная справка «Способ дифференциальной диагностики бронхиальной астмы, и хронического бронхита и хронической обструк-тивной болезни легких» (№ 2006101847 от 23.01.2006).

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Хронический воспалительный процесс в бронхолегочной системе при ХОБЛ и БА характеризуется нарушением физиологических соотношений отдельных клеточных популяций в индуцированной мокроте в сторону увеличения количества воспалительных клеток, зависящего не только от характера заболевания, но и от его клинической фазы, степени тяжести, а при БА и от патогенетической формы.

2. Концентрация цитокинов в мокроте и сыворотке крови зависит от нозологии, клинической фазы, степени тяжести болезни и характеризует особенности воспаления. В фазу обострения ХОБЛ 0 стадии по сравнению с ремиссией значительно повышен уровень IL-8 в мокроте, тогда как при ХОБЛ I и II стадии наряду с повышением уровня IL-8, отмечается повышение IL-4 и снижение TNFa. При обострении ХОБЛ II стадии уровень TNFa в сыворотке крови выше, чем в ремиссии. При обострении эндогенной БА уровень IL-8 в мокроте выше, чем в фазу ремиссии и в контроле.

3. Воспаление в бронхах на ранних стадиях ХОБЛ носит персисти-рующий характер, о чем свидетельствует повышенный уровень маркеров активности воспаления: преобладание нейтрофилов и повышенная концентрация IL-8 в мокроте в обе фазы болезни.

Апробация работы.

Основные материалы диссертации были представлены в виде докладов и обсуждены: на итоговых научно-практических конференциях «Вопросы сохранения и развития здоровья населения Севера и Сибири» (ГУ НИИ медицинских проблем Севера СО РАМН, Красноярск, 2003, 2004, 2005); Объединённом иммунологическом форуме (Екатеринбург, 2004); «Дни иммунологии в Красноярске» (2003, 2004); «Дни иммунологии в Сибири», (Красноярск, 2005); Российском научном симпозиуме «Цитокины. Стволовая клетка. Иммунитет» (Новосибирск, 2005); XII Symposium of the Japan - Russia Medical Exchange (Krasnojarsk, 2005); 15 Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (Москва 2005), 14th & 15th ERS. Annual Congress (Glasgow, 2004, Copenhagen. 2005). Публикации.

По теме диссертации опубликована 21 печатная работа, из них 7 в центральной и 5 в зарубежной печати.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 126 листах машинописного текста, содержит 24 рисунка и 30 таблиц. Состоит из введения, обзора литературы, 4 глав, содержащих материалы и методы, результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы включает 273 работы, из них 104 - отечественных и 169 - зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Филонова, Наталья Николаевна

ВЫВОДЫ

1 У больных хронической обструктивной болезнью легких и бронхиальной астмой отмечены особенности клеточного состава мокроты, местной и системной продукции цитокинов, зависящие от таких характеристик патологического процесса, как степень тяжести, клиническая фаза болезни, а при астме и от ее патогенетической формы.

2. Клеточный состав индуцированной мокроты у больных хронической обструктивной болезнью легких (О, I и II стадии) в обе фазы болезни характеризуется увеличением общего количества клеток, значительным увеличением количества нейтрофилов и снижением макрофагов по сравнению с контролем. В фазе обострения по сравнению с контролем увеличено и количество эозинофилов.

3. Изменения цитограмм индуцированной мокроты в обе фазы болезни у больных бронхиальной астмой отличаются от таковых у больных хронической обструктивной болезнью легких более значительным повышением эозинофилов и отсутствием повышения общего количества клеток. Имеют место различия в клеточном составе мокроты у больных бронхиальной астмой в зависимости от ее патогенетической формы: в фазе обострения содержание нейтрофилов достоверно выше при эндогенной астме по сравнению с экзогенной астмой и контролем.

4. У больных хронической обструктивной болезнью легких 0 стадии концентрация IL-8 в мокроте значительно выше в фазе обострения относительно ремиссии и в обе фазы болезни по сравнению с контролем. При хронической обструктивной болезни легких I и II стадии, кроме аналогичных изменений концентрации IL-8 в мокроте, отмечены более высокий уровень IL-4 в мокроте в фазе обострения по сравнению с ремиссией, более низкий уровень TNFa в фазе обострения, чем в ремиссии и в обе фазы болезни относительно контроля.

5. В группе больных эндогенной бронхиальной астмой концентрация IL-8 в мокроте значительно выше в обострении, чем в ремиссии. При экзогенной бронхиальной астме в активную фазу болезни повышен IL-2 в мокроте. Концентрация TNFa в мокроте больных экзогенной бронхиальной астмой достоверно ниже в фазе ремиссии, а эндогенной бронхиальной астмой - в обострении, относительно контроля.

6. При хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астме имеет место ряд значимых взаимосвязей между клетками в индуцированной мокроте, цитокинами, как показателями, характеризующими воспаление, и параметрами функции внешнего дыхания. Это подтверждает тот факт, что увеличение количества воспалительных клеток, их приток в место воспаления и бронхиальная проходимость в значительной степени регулируется цитокинами IL-8, TNFa, IL-4.

7. Процедура индуцирования мокроты не влияет на относительное содержание в ней клеток. Спонтанно выделенная мокрота может быть не менее информативной для количественной характеристики воспаления в бронхах у больных хронической обструктивной болезнью легких.

8. Разработанная дифференциально-диагностическая математическая модель позволяет с чувствительностью — 87.50%, специфичностью - 91.46%, диагностической эффективностью - 90.57%, проводить дифференциальную диагностику между ХОБЛ и БА.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Исследование индуцированной мокроты позволяет прямым и неинвазивным методом получить количественную оценку выраженности и характера бронхиального воспаления и может быть рекомендовано для этих целей, а также для уточнения динамики развития воспалительного процесса у больных ХОБЛ и БА. Спонтанно выделенная мокрота тоже достаточно информативна для этих целей.

Персистенция воспалительного процесса в бронхах на ранних стадиях ХОБЛ является обоснованием для назначения противовоспалительной терапии и в фазе клинической ремиссии. Высокие операционные характеристики разработанной дифференциально-диагностической математической модели позволяют рекомендовать ее применение для дифференциальной диагностики между ХОБЛ и БА.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Филонова, Наталья Николаевна, 2006 год

1. Авдеев, С.Н. Применение метода индуцированной мокроты для оценки интенсивности воспаления дыхательных путей / С.Н. Авдеев, Э.Х. Анаев, А.Г. Чучалин // Пульмонология. 1998. - № 2. - С. 81-86.

2. Авдеев, С.Н. Обострение хронической обструктивной болезни легких: современные подходы к диагностике и лечению / С.Н. Авдеев // Терапевт. арх. 2004. - № 11. - С. 13-48.

3. Адо, А.Д. О взаимодействии нейромедиаторных и иммунных рецепторов / А.Д. Адо, В.Н. Федосеева, В.А. Камышева // Патол. физиология и эксперим. терапия. 1999. - № 1. — С. 4-6.

4. Активность эластазы и кислой фосфатазы в бронхоальвеолярном смыве при хроническом бронхите / В.А. Дроженников, И.И. Дыханов, О.Г. Оглоблина и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. — 1990. — №2.-С. 130-131.

5. Арефьева, Н.А. Иммунология, иммунопатология и проблемы иммунотерапии / Н.А. Арефьева. Уфа: Изд-во БГМУ, 1997. - 120 с.

6. Бережная, Н.М. Сложности интерпретации цитокиновой регуляции при патологии (астма, рак, дерматиты) // Н.М. Бережная / Аллергология и иммунология. 2004. - № 3. - С. 368-369.

7. Биличенко, Т.Н. Распространенность хронического бронхита и бронхиальной астмы (данные эпидемиологических исслед.) / Т.Н. Биличенко // Пульмонология. 1994. - № 3. - С. 78-82.

8. Будкова, А.А. Клинико-морфологические сопоставления при бронхиальной астме и хроническом обструктивном бронхите: автореф. дис. . канд. мед. наук / А.А. Будкова. Томск, 2000. - 23 с.

9. Букреева, Е.Б. Этиология инфекционного процесса и особенности воспаления при хронической обструктивной болезни легких: автореф. дис. . д-ра мед. наук / Е.Б. Букреева. — Томск, 2003. 50 с.

10. Бэрнс, П. Бронхиальная астма / П. Бэрнс, С. Годфри. М: Бином, 2003 -124 с.

11. Величковский, Б.Т. Молекулярные и клеточные основы экологической пульмонологии / Б.Т. Величковский // Пульмонология. 2000. - № 3. -С. 10-17.

12. Власов, В.В. Эффективность диагностических тестов / В.В.Власов. -М.: Медицина, 1995. 240 с.

13. Власов, В.В. Введение в доказательную медицину /В.В. Власов. М.: Медиа София, 2001. - 392 с.

14. Волкова, Л.И. Характеристика клеточного и биохимического профиля индуцированной мокроты и крови у курящих и некурящих здоровых людей / Л.И. Волкова, Е.Б. Букреева, В.В. Боярко и др. // Пульмонология. 2004. - №2. - С.78-82.

15. Гаврилова, Е.А. Стресс-индуцированные нарушения иммунной функции и их психокоррекция / Е.А. Гаврилова, Л.Ф. Шабанова // Физиология человека. 1998. -№ 1. - С. 123-130.

16. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. М.: Практика, 1999.-455 с.

17. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы. -М.: Атмосфера, 2002. 160 с.

18. Горячкина, Л.А. Методы диагностики и терапии астматической триады / Л.А. Горячкина, М.К. Фролова, В.Ф. Куря // Терапевт, арх. — 1985. № 11.-С. 109-113.

19. Гринштейн, Ю.И. Клиническое значение цитологической характеристики воспаления бронхов при обструктивных болезнях легких / Ю.И. Гринштейн, В.А. Шестовицкий, А.В. Кулигина-Максимов // Тера-вевт. арх. 2004. - №3. - С. 36-39.

20. Гущин, И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль / И.С. Гущин. М.: Фармарус Принт, 1998. - 252 с.

21. Гущин, И.С. Патогенез аллергического воспаления / И.С. Гущин // Рос. ринология. 1999. -№ 1. - С. 12-13.

22. Диел, Ф. Цитокины у больных с атопией и без атопии влияние факторов внешней среды / Ф. Диел // Мед. иммунология. - 2001. — № 1. — С. 15-19.

23. Долгушин, И.И. Участие нейтрофилов в регуляции воспалительно-репаративной реакции поврежденной ткани / И.И Долгушин, А.В. Зурочка, А.В. Чукичев // Иммунология. 1998. - №6. - С. 14-16.

24. Иванов, Л.Н., Аллергия и фагоцитоз моноцитарных полиморфноядерных лейкоцитов / Л.Н. Иванов, П.А. Николаева, С.Л. Ялунова // Ред. журн. "Иммунология". М., 1993. - 19 с. - Деп. в ВИНИТИ 25.02.93, № 473. -В 93.

25. Игнатьева, Г.А. Иммунная система и патология (лекция) / Г.А. Игнатьева // Патол. физиология и эксперим. терапия. 1997. — № 4. — С. 26-37; — 1998.-№ 1.-С. 35-42.

26. Ильина, Н.И. Эпидемия аллергии в чем причины? / Н.И. Ильина // Рос. аллергол. журн. - 2004. - № 1. - С. 37-41.

27. Кашкин, К.П. Цитокины иммунной системы: основные свойства и иммунобиологическая активность / К.П. Кашкин // Клинич. лаб. диагностика. 1998. - № 11.-С. 21-32.

28. Кетлинский, С.А. Современные аспекты изучения цитокинов / С.А. Кетлинский // Иммунология. 1999. - № 4. - С. 46-52.

29. Кетлинский, С.А. Цитокины мононуклерных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета / С.А. Кетлинский, Н.М. Калинина // Иммунология. 1995. - № 3. - С. 30-44.

30. Кетлинский, С.А. Эндогенные иммуномодуляторы / С.А. Кетлинский, А.С. Симбирцев, А.А. Воробьев СПб.: "Гиппократ", 1992. - 256 с.

31. Клиническая аллергология: Руководство для практических врачей / под ред. P.M. Хаитова. М.:МЕДпресс-информ, 2002. - 624 с.

32. Ковальчук, Л.В. Система цитокинов, комплимента и современные методы анализа: / Л.В. Ковальчук, Л.В. Ганковская, М.В. Хорева, Е.В. Соколова.-М., 2001.- 158 с.

33. Козлов, В.А. Некоторые аспекты проблемы цитокинов / В.А. Козлов // Цитокины и воспаление. 2002. - № 1. - С. 5-8.

34. Кокосов, А.Н. Хронический бронхит и обструктивная болезнь легких: аналитический очерк / А.Н. Кокосов // Теравет. арх. 2000. - № 3. — С. 75-77.

35. Jlycc, Л.В. Принципы применения иммуномодулирующей терапии у больных с атопическими заболеваниями, протекающими в сочетании с синдромом вторичной иммунной недостаточности / Л.В. Лусс // Аллергология и иммунология. 2002. — № 1. - С. 159-163.

36. Лютина, Е.И. К вопросу об эпидемиологии аллергических заболеваний // Е.И, Лютина, Ф.К. Манеров // Аллергология. 2004. - № 4. - С. 55-57.

37. Маянский, Д.Н. Проблемы хронического воспаления в современной патофизиологии / Д.Н. Маянский // Патол. физиология и эксперим. терапия. 1994. -№ 2. - С. 51-55.

38. Медицинские стандарты (протоколы) диагностики и лечения, больных с аллергическими заболеваниями и нарушениями иммунной системы / под ред. P.M. Хаитова. М.: Медицина, 2001. - 117 с.

39. Медуницын, Н.В. Цитокины и аллергия / Н.В. Медуницын // Иммунология. 1999. - №5. - С. 5-9.

40. Местные механизмы защиты при хроническом неспецифическом воспалении легких / Т.Н. Копьева, Г.В. Бармина, О.М. Гробова, Л.М. Воронина // Арх. патологии. 1992. - -№ 9. - С. 5-12.

41. Митерев, Г.Ю. Дифференцировка и функционирование клеток Т-лимфоидной системы / Г.Ю. Митерев // Гематология и трансфузиоло-гия. 1993. - № 4. - С. 22-25.

42. Морфометрическая характеристика эозинофилов крови и мокроты у больных бронхиальной астмой / Э.Х. Анаев, М.В. Самсонов, A.JI. Черняев, А.Г. Чучалин // Терапевт, арх. 1997. - № 3. - С. 23-25.

43. Назаренко, Г.И. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований / Г.И. Назаренко, А.А. Кишкун. М.: Медицина, 2002. - 540 с.

44. Наточин, Ю.В. Архитектура физиологических функций: тот же фундамент, новые грани / Ю.В. Наточин // Рос. физиол. журн. 2002. - № 8 (2). -С. 129-143.

45. Нейтрофилы и гомеостаз / под ред. И.И. Долгушина, О.В. Бухарина. -Екатеринбург: Урал. Рабочий, 2002. — 283 с.

46. Нейтрофилы и злокачественный рост / B.C. Лаврова, Н.В. Чердынцева, Н.В. Васильев и др. Томск: Б.и., 1992. - 124 с.

47. Непомнящих, Г.И. Морфогенез и прижизненная патоморфологическая диагностика хронических патологических процессов в легких / Г.И. Непомнящих, Л.М. Непомнящих // Пульмонология. 1997. - № 2. -С. 7-17.

48. Овчаренко, С.И. Диагностика хронической обструктивной болезни легких в амбулаторных условиях / С.И. Овчаренко, И.В. Литвинова // Качество жизни. Медицина. 2004. - № 1. - С. 41-46.

49. Овчаренко, С.И. ХОБ: клиника, диагностика, лечение / С.И. Овчаренко // Клинич. медицина. 1997. - № 7. - С. 53-57.

50. Овчаренко, С.И. Хронические обструктивные заболевания легких (современные концепции и перспективные направления) / С.И. Овчаренко // Теравевт. арх. 1996. - № 8. - С. 86-88.

51. Петров, Р.В. Иммунология / Р.В. Петров. М.: Медицина, 1987. - 543 с.

52. Петров, Р.В. Контроль и регуляция иммунного ответа / Р.В.Петров, P.M. Хаитов, В.М. Манько. Л.: Медицина, 1981. - 311 с.

53. Полевщиков, А.В. Иммунная система слизистых оболочек: молекулы, клетки и основные кооперативные взаимодействия / А.В. Полевщиков // Рос. ринология. 2004. - № 1. - С. 22-25.

54. Полосухин, В.В. Патологическая анатомия воспалительных заболеваний легких (ультраструктурные аспекты деструктивных и восстановительных процессов) / В.В. Полосухин. — Новосибирск: Наука, 1997. — 311 с.

55. Потапнев, М.П. Апоптоз клеток иммунной системы и его регуляция ци-токинами/М.П. Потапнев // Иммунология. 2002. - № 4. - С. 237-242.

56. Потапнев, М.П. Цитокиновая сеть нейтрофилов при воспалении / М.П. Потапнев // Иммунология. 1995. - № 4. - С. 34-40.

57. Пыцкий, В.И. Аллергические заболевания / В.И. Пыцкий, Н.В. Адриа-нова, А.В. Артомасова. М.: Триада-Х, 1999. — 470 с.

58. Самойлова, Р.С. В-клеточный иммунитет / Р.С. Самойлова,

59. B.М. Манько // Гематология и трансфузиология. 1993. - № 4. - С. 1518.

60. Санин, А.В. Неспецифический иммунитет / А.В. Санин, В.М. Манько // Гематология и трансфузиология. 1993. - № 4. - С. 11-15.

61. Святкина, О.Б. Современные аспекты патогенеза аллергического воспаления при бронхиальной астме / О.Б. Святкина // Бронхиальная астма у детей / под ред. С.Ю. Каганова. М., 1999. - С. 52-72.

62. Симбирцев, А.С. Интерлейкин-8 и другие хемокины / А.С. Симбирцев // Иммунология. 1999. - № 4. - С. 9-14.

63. Симбирцев, А.С. Цитокины — новая система регуляции защитных сил организма / А.С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. 2002. - Т.1.1. C.10-12.

64. Симбирцев, А.С. Цитокины в диагностике и лечении заболеваний органов дыхания / А.С. Симбирцев // Рос. ринология. 2004. - № 1. - С. 3840.

65. Система цитокинов и болезни органов дыхания / Б.И. Гельцер, Е.В. Маркелова, Е.В. Просекова, Е.А. Кочеткова // Терапевт, арх. 2002. - № 11.-С. 94-99.

66. Система цитокинов при нозокомиальных пневмониях / Б.И. Гельцер, Е.В. Маркелова, Е.В. Силич и др. // Терапевт, арх. 2003. - № 4. - С. 30-35.

67. Славянская, Т.А. Цитокиновый статус у больных хроническим бронхитом / Т.А. Славянская, М.В. Чихладзе // Аллергология и иммунология. -2000.-№2.-С. 81.

68. Смирнова, С.В. Аллергия и псевдоаллергия (к вопросам распространенности, этиологии, патогенеза, дифференциальной диагностики и терапии) Рос. Гос. Мед. ун-т им. Пирогова / С.В. Смирнова. Красноярск: Гротеск, 1997.-220 с.

69. Смирнова, С.В. Патогенез истинной аллергии и псевдоаллергии / С.В. Смирнова, В.И. Пыцкий. Рос. Гос. Мед. ун-т им. Пирогова Красноярск; Москва. - 2002. - 21 с.

70. Сравнение цитокинов по способности влиять на уровень секреции ин-терлейкина-8 эндотелиальными клетками / Д.И. Соколов, А.Ю. Котов, А.С. Симбирцев, И.С. Фрейдлин // Иммунология. 2000. - № 1. - С. 3237.

71. Тотолян, А.А. Клетки иммунной системы / А.А. Тотолян, И.С. Фрейдлин. СПБ.: Наука. - 2000. с.250.

72. Успехи клинической иммунологии и аллергологии Т.1. / под ред. А.В. Караулова. -М.: Изд-во «Регион, отд-ние «Лекарство и пищевые добавки» РАЕН, 2000. 343 с.

73. Федосеев, Г.Б. Структурно-функциональная и клиническая характеристика воспаления бронхов и легких / Г.Б. Федосеев, В.И. Немцов // Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и им-мунофармакологии. М., 1998. - С. 742-745.

74. Федосеев, Г.Б. Бронхиальная астма / Г.Б. Федосеев, Г.П. Хлопотова — Л.: Медицина, 1988. 268 с.

75. Феннелли, К.П. Хронический бронхит / К.П. Феннелли, М.С. Стулбарг // Пульмонология. 1994. - № 2. - С. 7-13.

76. Флетчер, Р. Клиническая эпидемиология (основы доказательной медицины) / Р. Флетчер, С. Флетчер, Э. Вагнер. М.: Медиа-Сфера, 1998. -347 с.

77. Фрейдлин, И.С. Паракринные и аутокринные механизмы цитокиновой иммунорегуляции / И.С. Фрейдлин // Иммунология. 2001. — № 5. — С. 4-15.

78. Фрейдлин, И.С. Цитокины в клинике / И.С. Фрейдлин // Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и имму но фармакологии. -М.: Медицина, 1998. С. 104-112.

79. Хавинсон, В.Х. Пептидергическая регуляция гомеостаза / В.Х. Хавинсон, И.М. Кветной, И.П. Ашмарин // Успех современ. биологии. 2002. -.Т. 122, № 6. - С. 190-203.

80. Хаитов, P.M. Роль респираторных вирусов в патогенезе бронхиальной астмы / P.M. Хаитов // Иммунология. 2003. - №1. - С.58 - 63.

81. Хаитов, Р.В. Достижения иммуногенетики медицине / Р.В.Хаитов, Л.П. Алексеев, И.И. Дедов и др. // Иммунология. - 1999. - № 1. - С. 9-14.

82. Характеристика клеточного и биохимического профиля индуцированной мокроты и крови у курящих и некурящих здоровых людей / Л.И. Волкова, Е.Б. Букреева, В.В. Боярко и др. // Пульмонология. -2004. №2. - С.78 - 82.

83. Хроническая обструктивная болезнь легких. Федеральная программа. -М, 2004. -61 с.

84. Хронические обструктивные болезни легких. Федеральная программа. — М., 1999.-25 с.

85. Хронический бронхит: патогенез, диагностика, клинико-анатомические характеристики / В.Л. Коваленко, А.В. Кононов, Е.Л. Казачков, В.В. Полосухин. Новосибирск, 1998. - 256 с.

86. Цитокиновый профиль у больных хроническим бронхитом / А.Д. Ком-лев, С. А. Собченко, О.В. Коровина, И.И. Огнева// Сборник трудов 10-го нац. конгр. по болезням органов дыхания. СПб., 2000. - 127с.

87. Цитокиновый профиль у больных хронической обструктивной болезнью легких / А.Д. Комлев, Н.М. Калинина, К.А. Сысоев и др. // Мед. иммунология. 2002. - № 1. - С. 87-92.

88. Цитокиновый статус больных хроническими обструктивными болезнями легких и его связь с функциональным состоянием костной ткани / Е.А. Кочеткова, М.В. Волкова, Т.Н. Суровенко, Б.И. Гельцер // Терапевт. арх. 2004. - №3. - С. 23-26.

89. Черешнев, В.А. Иммунология воспаления: роль цитокинов / В.А. Че-решнев, Е.Ю. Гусев // Мед. иммунология. 2001. - № 1. - С. 361—368.

90. Чернова, О.И. Роль ионов кальция в развитии аллергического воспаления при бронхиальной астме / О.И. Чернова // Бронхиальная астма у детей / под ред. С.Ю. Каганова. М.: Медицина, 1999. - С. 73-89.

91. Чучалин, А.Г Бронхиальная астма: в 2 т.Т.2. / А.Г. Чучалин. — М.: Бином, 1997.-402с.

92. Чучалин, А.Г. Болезни легких курящего человека / А.Г. Чучалин // Терапевт. арх. 1998. - № 3. - С. 5-13.

93. Чучалин, А.Г. Пульмонология в России и пути ее развития / А.Г. Чучалин // Рус. мед. журн. 2000. - № 7. - С. 1-5.

94. Чучалин, А.Г. Хроническая обструктивная болезнь легких / А.Г. Чучалин. М.: Бином, 2000. - 168 с.

95. Чучалин, А.Г. Хроническая обструктивная болезнь легких. Клинические рекомендации / А.Г. Чучалин. -М.: Атмосфера, 2003. 168 с.

96. Чучалин, А.Г. Механизмы защиты органов дыхания / А.Г. Чучалин // Пульмонология. — 1992. -Прил. 1. — С. 8-15.

97. Швыдченко, И.Н. Цитокинсекретирующая функция нейтрофильных гранулоцитов / И.Н. Швыдченко, И.В. Нестерова, Е.Ю. Синельникова // Иммунология. 2005. - №1- С. 31-34.

98. Шестовицкий, В.А. Тяжелые обострения бронхиальной астмы, клинико-цитологические критерии диагностики воспаления дыхательных путей и оптимизация терапии: автореф. дис. . д-ра. мед. наук / В.А. Шестовицкий. Красноярск, 2004 — 46 с.

99. Шестовицкий, В.А. Цитологические особенности воспаления бронхов при обструктивных заболеваниях легких / В.А. Шестовицкий,

100. Ю.А. Гринштейн, А.В. Кулигина Максимова // Сиб. Мед. обозрение -2003.-№2-3.-С. 42-45.

101. Шестовицкий, В.А. Цитооксидантные маркеры воспаления у больных с тяжелыми формами обструктивной патологии легких /

102. B.А. Шестовицкий, Ю.А. Гринштейн, А.В. Кулигина // Пульмонология. — 2003. -№3.- С. 31-37.

103. Шмелев, Е.И. Различия в диагностике и лечении бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких / Е.И. Шмелев // Consillium medicum. Т. 4, № 9. - С. 492-497.

104. Шмелев, Е.И. Хроническая обструктивная болезнь легких / Е.И. Шмелев. М.: Медицина, 2003. - 112 с.

105. Ярилин, А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии / А.А. Ярилин // Иммунология. 1997. — № 5.1. C. 7-14.

106. Ярилин, А.А. Основы иммунологии / А.А. Ярилин. М.: Медицина, 1999.-608 с.

107. Activated T-lymphocytes and macrophages in bronchial mucosa of subjects with chronic bronchitis / M. Saetta, A. Di Stefano, P. Maestrelli et al. // Am. J. Respir. Dis. 1993. - Vol. 147. - P. 301-306.

108. Agresti, A. Introductionto categorical data analysis / A. Agresti. New York: John Wiley & Sons Inc., 1990. - 223 p.

109. Airflow limitation in chronic bronchitis is associated with T-lymphocyte and macrophage infiltration of the bronchial mucosa / A. Di Stefano, G. Turato, P. Maestrelli et al. // Am. J. Respir. Crit Care. Med. 1996. - Vol. 53, № 2. -P. 696-632.

110. Airway eosinophilia and expression of interleukin-5 protein in asthma and in exacerbations of chronic bronchitis / M. Saetta, A. Di Stefano, P. Maestrelli et al. // Clin. Exp. Allergy. 1996. - Vol. 26, № 7. - P. 766-774.

111. Airway eosinophilia in chronic bronchitis during exacerbations / M. Saetta, A. Di Stefano, P. Maestrelli et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -1994. -Vol. 150.-P. 1646-1652.

112. Airway inflammation during stable and acutely exacerbation chronic obstructive pulmonary disease / K. Fujimoto, M. Yasuo, K. Urushibata et al. //Eur. Respir. J. 2005. - Vol. 25. - P. 640-643.

113. Airway inflammation in COPD assessed by sputum levels interleukin-8 / Ch. Yamamoto, T. Yoneda, M. Yoshikawa et al. // Chest. 1997. -Vol. 112, №2.-P. 505-511.

114. Airway remodeling and repair / W. Busse, J. Elias, D. Sheppard, S. Banks-Schlegel // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. - Vol. 160. -P. 10351042.

115. Airways inflammation in chronic bronchitis: the effects if smoking and ar antitrypsin deficiency / A.T. Hill, D.L. Bayley, E.J. Campbell et al. // Eur. Respir. J. 2000. - Vol. 15. - P. 886-890.

116. Airways obstruction, chronic expectorate and rapid decline of FFV1 in smokers is associated with increased levels of sputum neutrophils / D. Stanescu, A. Sanna, C. Veriter et al. // Thorax. 1996. - Vol. 51. - P. 267-271.

117. Analysis of induced sputum after air and ozone exposures in healthy subjects / J.M. Fahy, M. Wong, J.T. Liu, R.A. Boushey // Environ. Res. -1995. Vol. 70.-P. 77-83.

118. Anthonisen, N. Epidemiology and the Lung Health Study / N. Anthonisen // Eur. Respir. Rev. 1997. - Vol. 7, № 45. - P. 202-205.

119. Anto, J.M. Chronic obstructive pulmonary disease / J.M. Anto, P. Vermeir, J. Sunyer // Eur. Respir. Mon. 2000. - Vol. 15. - P. 1-22.

120. Assesment of airway inflammation: an overview / L.M. Fabbri, S. Durham, S.T. Holgate et al. // Eur. Respir. J. 1998. - Vol. 11, Suppl. 26. -P. 6-8.

121. Association between airway bacterial load and markers of airway inflammation in patients with stable chronic bronchitis / A.T. Hill, E.J. Campbell, D.L. Bayley et al. // Am. J. Med. 2000. - Vol. 109, № 4. - P. 288-295.

122. Asthma and natural colds: inflammatory induced in induced sputum. A feasibility study / E. Pizzichini, M. Pizzichini, A. Efthimiadis et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med.- 1998.-Vol. 158.-P. 1178-1184.

123. Bagglioni, M. Neutrophil activating peptide-l/interleukin-8, a novel cytokine that activates neutrophis / M. Bagglioni, A. Walz, S.L. Kunkel // J. Clin. Invest. 1989. - Vol. 84. - P. 1045-1049.

124. Barnes, P.J. Chronic obstructive pulmonary disease / P.J. Barnes // Engl. J. Med. 2000. - Vol. 343, № 4. - P. 269-280.

125. Barnes, P.J. Chronic obstructive pulmonary disease: molecular and cellular mechanisms / P.J. Barnes, S.D. Shapiro, R.A. Pauwels // Eur. Respir. J. -2003. № 22. - P. 672-688.

126. Barnes, P.J. Mechanisms in COPD: differences from asthma / P.J. Barnes // Chest.-2000.-Vol. 117, Suppl. 2.-P. 10-14.

127. Belda, J. Induced sputum cell count in healthy adults / J. Belda, R. Zeigh, M. Ears // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. - Vol. 161. - P. 474^178.

128. Bhowmvik, A. Relation or sputum inflammatory markets to symptoms and lung function changes in COPD exacerbations / A. Bhowmvik, T.A. R. See-mungal//Thorax.- 2000.- Vol. 55-P. 114-120.

129. Biopsies: processing and assessment / M. Saetta, P.K. Jeffery, P. Maestrelli, W. Timens // Eur. Resp. J. 1998. - Vol. 11, Suppl. 26. - P. 20-25.

130. Blood interleukin-8 production is increased in chemical workers with bronchitis symptoms / S. Keman, B. Willemse, Tollerud et al. // Am. J. Ind. Med. 1997. - Vol. 32, № 6. - P. 670-673.

131. Brandtzaeg, P. The human secretory immune system: general review / P.Brandtzaeg, J.P. Revillard, S. Voisin, N. Wierzbicki // Mucosal immunity: IgA and polymorponuclear neutrophils surensnes / Ed. Fundation Franco-Allemande/ — №4, 1985. P.l 1-43.

132. Bridges, R.B. Increased neutrophil myeloperoxidase activity assotiated with cigarette smoking / R.B. Bridges, M.C. Fu, S.R. Rehm // Eur. J. Respir. Dis.- 1985.-Vol. 67, №2.-P. 84-93.

133. Bronchial brush biopsies for studies of epithelial inflammation in stable asthma nonobstructive chronic bronchitis / G.C. Riise, B. Andersson, S. Ahestedt et al. // Eur. Respir. J. 1996. - Vol. 9, № 8. - P. 1665-1671.

134. CD8+ T-lymphocytes in peripheral airways of smokers with chronic obstructive pulmonary disease / M. Saetta, A. Di Stefano, G. Furato et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. - Vol. 157. - P. 822-826.

135. Cellular and molecular characteristics of inflammation in chronic bronchitis / G. Sun, M.A. Stacey, E. Vittory et al. // Eur. J. Clin. Invest. -1998. Vol! 28, №5.-P. 364-372.

136. Cellular and structural bases of chronic obstructive pulmonary disease / M. Saetta, G. Turato, P. Maestrelli et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2001.-Vol. 163.-P. 1304-1309.

137. Cellular characteristics of sputum from patients with asthma and chronic bronchitis / P.G. Gibson, A. Girgis-Gabardo, M.M. Morris et al. // Thorax. -1999. Vol. 44. - P. 693-699.

138. Cellular profiles in asthmatic airways: a comparison of induced sputum, bronchial washings, and bronchoalveolar lavage fluid / V. Keatings, D.J. Evans, B.J. O'Connor, P.J. Barnes // Thorax. 1997. - Vol. 52. - P. 372-374.

139. Chanez, P. Bronchial brushing / P. Chanez, A.M. Vignola // Eur. Respir. J. -1998. Vol. 11, Suppl. 26. - P. 26-29.

140. Chanez, P.Severe asthma is an epithelial disease/ P. Chanez // Eur. Respir. J.- 2005. Vol. 25. - P. 945-946.

141. Characterization of mouse mast cell TNFa induction in vitro and in vivo, and demonstration that purified human lung mast cells contain TNFa / J. Gordon, R. Post, E.S. Schluman, S.J. Galli // FASEB J. 1991. - Vol. 5. - P. 1009.

142. Chung K.F., Barnes P.J. Cytokines in asthma. Thorax, 1999. Vol. 54, №9. -P. 825-857.

143. Cigarette smoke induces interleukin-8 release from human bronchial epithelial cells / T. Mio, D.J. Romberger, A.B. Thompson et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med.- 1997.-Vol. 155, Issue 5.-P. 1770-1776.

144. Circulating human peripheral blood granulocytes synthesize and secrete TNFa / D.B. Dubravec, D.R. Spriggs, J.A. Mannik, M.L. Rodrick // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1990.-Vol. 87.-P. 6758-6761.

145. Comparison of effect of time of inhalation and nebulizer output on cell counts / J. Belda, P. Hussack, A. Efthimaiadis et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999.-Vol. 159.-P. 848.

146. Comparison of induced sputum with bronchial wash bronchoalveolar lavage and bronchial biopsies in COPD / S.R. Rutgers, W. Timeus, H.E. Kaufmann et al. // Eur. Respir. J. 2000. - Vol. 15. - P. 109-115.

147. Comparison of leukocyte counts in sputum, bronchial biopsies, and bronchoalveolar lavage / P. Maestrelli, M. Seatta, A. Di Stefano et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995. - Vol. 152. - P. 926-1931.

148. Comparison of spontaneous and induced sputum for investigation of airway inflammation in chronic obstructive pulmonary disease / A. Bhowmik, T.A. Seemungal, R.J. Sapford et al. // Thorax. 1998. - Vol. 53. - P. 953956.

149. Composition of sputum in smokers with or without airflowe limitation / J.C. Kips, V. Van De Velde, G.R. Bullock et al. // Eur. Respir. J. 1996. -Vol. 9.-P. 118.

150. Cookson, W.O. Genetics, atopy and asthma / W.O.Cookson // Allergol. Intern. 1996.-Vol.45, №1.-P.3.

151. Cosio, V.J. Chronic obstructive pulmonary disease. Inflammation of small airways lung parenchyma / V.J. Cosio, A. Guerassimov // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999.-Vol. 160.-P. 21-25.

152. Costabel, U. Pulmonary immune cells in health and disease: the eosinophil leukocyte / U. Costabel, C. Kroegel // Eur. Respir. J. 1994. - № 7. - P. 519-543.

153. Different cytokine patterns in, bronchial biopsies inasthma and chronic bronchitis / R. Mueller, P. Chanez A.M. Campbell et al. // Respir. Med. 1996.-Vol. 90.-P. 79-85.

154. Mucosal inflammation in asthma / R. Djukawovic, W.L. Roche, W. Wilson et al. // Am. Rev. Respir. Dis. 1990. - Vol. 142, № 2. - P. 432-457.

155. Do cytokines play a role in leucocytes recruitment in the lungs? / R.D. Shleimer, S.V. Benenati, B. Friedman, B.S. Bochner // Am. Rev. Respir. Dis. 1991.-Vol. 143.-P. 1169-1174.

156. Effect of differing doses of inhaled budesonide on markers of airway inflammation in patients with mild asthma / A. Jatakanon, S. Kharitonov, S. Lim, P.J. Baenes // Thorax. 1999. - Vol. 54. - P. 108-114.

157. Effect of inhaled glucocorticosteroid on the cellular profile and cytocine levels in induced sputum from asthmatic patients / H. Inoue, H. Aizava, S. Fukuyama et al. // Lung.- 2000.- Vol. 177. P. 53-62.

158. Efficacy and safety of budesonide/formeterol the management of chronic obstructive pulmonare disease / W. Stafranski, A. Cukier, A. Ramirez et al. // Eur. Respir. J.- 2003.- Vol. 21. P. 74-81.

159. Elevated TNFa production by peripheral blood monocytes of weigth-losing COPD patients / 1. De Godou, M. Donahoe, W.J. Mancino, R. Rogers // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996. - Vol. 153. - P. 633-63.

160. Endothelial interaction of neutrophils under flow in chronic obstructive pul-monare disease / I.S. Woolhouse, D.L. Bayley, P. Lalor et al. // Eur. Respir. J.-2005.-Vol. 25.-P. 612-17.

161. Eosinophilic and neutrophilic inflammation in asthma and chronic obstructive pulmonary disease / J.Y. Lacoste, J. Bousquet, P. Chanez et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 1993. - Vol. 92. - P. 537-548.

162. Eosinophilic inflammation in sputum of poorly controlled asthmatics / M. Romagnoli, J. Vachier, P. Fuente, H. Meziane et al. // Eur. Respir. J— 2002,-Vol. 20.-P. 1370-1377.

163. Eosinophilic inflammation in stable chronic obstructive pulmonary disease. Relationship with neutrophilis and airway function / G. Balzano, F. Stefanelli, C. Iorto et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. - Vol. 160, Pt.l.-P. 1486-1492.

164. Evidence of mast-cell activation in a subset of patients with eosinophilic chronic obstructive pulmonary disease / R.E. Louis, D. Cataldo, M.G. Buckleu et al. // Eur. Respir. J/ 2002. - Vol. 20. - P. 325-321.

165. Frew, A.J. Chronic mucosal inflammation / A.J. Frew // Eur. Respir. J. -1998. Vol. 62, № 8. - P. 994-998.

166. Fujimoto, К. Eosinophil cationic hrotein levels in induced sputum correlate with the severity of bronchial asthma / K. Fujimoto, K. Kubo // Chest. -1997. -Vol. 112, №5.-P. 1241-1247.

167. Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease (National Institutes of Health: National Heart, Lung and Blood Institute). NY, 2003. - 96 c.

168. Gompertz, S. Inflammation role of the neutrophil and the eosonophil / S. Gompertz, R.A. Stockley // Semin. Respir. Infect. - 2000. - Vol. 15, № 1. -P. 14-23.

169. Gross, C.P. The relation between funding by the National Institutes of Health and the burden of disease / C.P. Gross, G.F. Anderson, N.R. Powe // N. Engl. J. Med. 1999. - Vol. 340. - P. 1881.

170. Grossman, R.F. Management of acute exacerbation of chronic bronchitis / R.F. Grossman // Can. Respir. J. 1999. - Vol. 6. - P. 40-45.

171. Hardie, J.A. Risk of over-diagnosis of COPD in asymptomatic elderly never smokers / J.A. Hardie, A.S. Buist, W.M. Volmer // Eur. Respir. Rev. 2000. -Vol. 10, №69.-P. 58-63.

172. Hargreave, F.E. Induced sputum, eosinophilic bronchitis and chronic obstructive pulmonary disease / F.E. Hargreave, R. Leigh // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. - Vol. 160. - P. 53-57.

173. Hill, A.T. The interrelationship of sputum markers in patients with chronic bronchitis / A.T. Hill, D. Bayley, R.A. Stockley // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. - Vol. 160, № 3. - P. 839-898.

174. Holgate, S.T. Airway wall remodellin / S.T. Holgate // Eur. Respir. Rev. — 2000.-Vol. 10, №69.-P. 58-63.

175. Holt, P.G. Immunoprophylaxis of atopy: Light at the end of the tunner? / S. Holgate // Immunol. Today. 1994. - V. 15, № 10. - P.484-489.

176. Holz, O. Update on sputum methodology / O. Holz, J. Kips, H. Magnussen // Eur. Respir. J. 2000. - № 16. - P. 355-359.

177. IL-8 induces neutrophil transendothelial migration / W.B. Smith, J.R. Gamble, I. Clarke-Lewis, M.A. Vadas // Immunology. 1991. - Vol. 72. - P. 65-72.

178. Increased airway epithelial and T-cell apoptosis in COPD remains despite smoking cessation / S. Hodge, G. Hodge, M. Holmes // Eur. Respir. J. -2005. Vol. 25. - P. 447-454.

179. Ind, P.W COPD disease progression and airway inflammation: uncoupled by smoking cessation / P.W. Ind // Eur. Respir. J. 2005. - № 26. - P. 764-766.

180. Induced or airway inflammation in induced sputum / E. Pizzichini, M. Pizzichini, A. Efthimiadis et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996. -Vol. 154.-P. 308-317.

181. Induced sputum cell counts: their usefulness in clinical practice / L. Jayaram, K. Parameswaran, M.R. Sears, F.E. Hargreave // Eur. Respir. J. — 2000. — № 16.-P. 150-158.

182. Induced sputum cells count in healthy adults / J. Belda, R.Leigh, K. Parameswaran et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. - Vol. 161. -P. 475-478.

183. Induced sputum eosinophilic cationic protein (ECP) measurement in asthma and chronic obstructive airway disease / P.G. Gibson, K.Z. Woolby, K. Carty et al. // Clin. Exp. Allergy. 1998. - Vol. 28. - P. 1081-1088.

184. Inflammation in bronchial biopsies of subjects with chronic bronchitis: inverse relationship of CD+ T-lymphocytes with FEVi / T.C. O'Shaughnessy, T.W. Ansari, N.C. Barnes et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. -Vol. 155, №3.-P. 852-857.

185. Integrin upregulation on sputum neutrophils in smokers with chrinic airway obstruction / P. Maestrelli, P.G. Calcagni, M. Saetta et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med.- 1996.-Vol. 154.-P. 1296-1300.

186. Interactions between respiratory epithelial cells and cytokines: relationships to lung inflammation / K.B. Adler, B.M. Fixher, D.T. Wright et al. // Ann. Acud. Sci. 1994. - Vol. 725. - P. 128-145.

187. Interleukin-6 and interleukin-8 in bronchoalveolar lavage fluid material fro patients with chronic bronchitis / K. Jahnz-Ryoyzyk, T. Pulsa, M. Faber et al. //PI. MerkuriuszLek. 1996. - Vol. 1, Issue 6. - P. 383-385.

188. Interleykin-8 in bronchoalveolar lavage of asthmatic and chronic bronchitis patients / P. Chanes, I. Ernanden, I. Jones et al. // Int. Arch. Allergy Immunol. 1 996. - Vol. Ill, Issue 1. - P. 83-88.

189. Intraluminal airway inflammation in chronic bronchitis / A.B. Thompson, D.M. Daudhton, R. Robbins et al. // Am. Rev. Respir. Dis. -1989. Vol. 140. -P. 1527-1537.

190. Janson, C. Inflammation and lung damage / C. Janson, G. Boman // Eur. Respir. Monograph. 2000. - Vol. 15. - P. 272-287.

191. Jeffery, P.K. Bronchial biopsies and airway inflammation / P.K. Jeffery // Eur. Respir. J. 1996. - Vol. 9. - P. 1583-1587.

192. Jeffery, P.K. Comparative morphology of the airways in asthma and chronic obstructive pulmonary disease / P.K. Jeffery // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994. - Vol. 150, № 5 (Pt. 2). - P. 6-13.

193. Jeffery, P.K. Comparison of the structural and inflammatory features of COPD and asthma / P.K. Jeffery // Chest. 2000. - Vol. 117. - P. 251-260.

194. Jeffery, P.K. European Respiratory task Force. Methods for assessment of currency inflammation / P.K. Jeffery, J. Bousquet // Eur. Respir. Rev. 1998. -№ 11.-P. 1-58.

195. Jeffery, P.K. Histological features of the airways in asthma and COPD / P.K. Jeffery // Respiration. 1992. - Vol. 59, Suppl. 1. - P. 13-16.

196. Jeffery, P.K. Inflammation in chronic obstructive pneumonary disease / P.K. Jeffery // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. - Vol. 160. - P. 3-5.

197. Jeffery, P.K. Pathology of asthma and COPD: a synopsis / P.K. Jeffery // Eur. Respir. J. 1997. - Vol. 43, № 7. - P. 111-118.

198. Jeffrey, P.K. Morphology of the airway wall in asthma and in chronic obstructive pulmonary disease / P.K. Jeffery // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -1991.-Vol. 143.-P. 1152-1158.

199. Keatings, V. Granulocyte activation markers in induced sputum: comparison between chronic obstructive pulmonary disease, asthma and normal subject / V. Keatings, P.J. Barnes // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -1997. Vol. 155. P. 449-453.

200. Kelly, M. Validation of assays for inflammatory mediators in sputum / M. Kelly, R. Leigh, F.E. Hargreave // Eur. Respir. J. 2000. - Vol. 16. - P. 1208-1209.

201. Kips, J.C. Methods of examining induced spurum: do differences matter? / J.C. Kips, R.A. Peleman, R.A. Pauels // Eur. Respir. J. 1998. -№ 11. - P. 529-533.

202. Kips, J.C. The use of induced sputum in clinical trials / J.C. Kips // Eur. Respir. J. 2002. - Vol. 20, Suppl. 37. - P. 47-50.

203. Leukocyte counts and macrophage phenotypes in induced sputum and bron-choalveolar lavage fluid from normal subjects / C. Lensmar, G. Elmberger,

204. G. Sandgren et al. // Eur. Respir. J. 1998. - Vol. 12. - P. 595-608.

205. Levine, S.J. Bronchial epithelial cell-cytokine interaction in arway inflammation / S.J. Levine // J. Invest. Med. 1995. - Vol. 43. - P. 241-249.

206. Longterm repeatability of induced sputum cells and inflammatory markers in stable, moderately severe COPD / K.M. Beeh, J. Beier, O. Kommann et al. // Chest. 2003. - Vol. 123. - P. 778-783.

207. Loss of alveolar attachments in smokers: a morphometric correlate of lung function impairment / M. Saetta, H. Ghezzo, W.D. Kim et al. // Am. Rev. Respir. Dis. 1985. - Vol. 132. - P. 894-900.

208. Lung structure and function in cigarette smokers / J.C.Hogg, J.L. Wright, B.R. Wiggs et al. // Thorax. 1994. - Vol. 49. - P. 473-478.

209. Mac Nee, W. Neutrophil traffic and COPD / W. Mac Nee // Eur. Respir. J. -1997. Vol. 7, № 43. - P. 124-127.

210. Magnussen, H. Noninvasive monitoring of airway inflammation /

211. H. Magnussen, F.E. Hargreave // Eur. Respir. J. 2000. - № 16. - P. 1-2.

212. Methods for sputum induction and analysis of induced sputum: a method for assessing airway inflammation in asthma / J.V. Kips, J.V. Fahy, F.E. Hargreave, P.W. Ind // Eur. Respir. J. 1998. - № 11. - P. 9-12.

213. Middleton, E. Airway smooth muscle, asthma and calcium ions / E. Middle-ton // J. Allergy Clin. Immunol. 1984. - Vol. 73. - P. 643-650.

214. Modley, Y.P. Neutrophils in induced sputum arise from central airways / Y.P. Modley, V. Krishnan, U.G. Laloo // Eur. Respir. J. 2000. - Vol. 15. -P. 36-40.

215. Mononuclear cell infiltration in central airways reflect that in peripheral airways in smokers / M. Saetta, Z.M. Fabbri, A. Di Stefano et al. // Eur. Respir. J. 1995. - Vol. 8, Suppl. 19. - P. 2028.

216. Mucosal inflammation in asthma / R.Djukanovic, W. Roche, J. Wilson et al.// Am. Rev. Respir. Dis. 1990. - Vol. 142. - P. 434-436.

217. Nadel, J.A. Role of neutrophil elastase in hypersecretion during COPD exacerbation, and proposed therapies / J.A. Nadel // Chest. 2000. - Vol. 117.— P. 386-389.

218. Nadel, J. Proteolytic enzymes and airway disease / J. Nadel, R.A. Stockley // Eur. Respir. J. 1998. - Vol. 12.-P. 1250-1251.

219. Nadel, J. The role of inflammatiory cells in mucus secretion bronchial remodeling / J. Nadel // Rev. Mai. Respir. 1998. - Vol. 15, Suppl. 2. - P. 2123.

220. Neijens, H.J. Determinants and regulating processes in bronchial hyperreactivity / H.J. Neijens // Lung. 1990. - Vol. 168, Suppl. - P. 268-277.

221. Noninvasive methods to measure airway inflammation: future considerations / H. Magnussen, O. Holz, P.J. Sterk, F.E. Hargreave // Eur. Respir. J. 2000. -№ 16.-P. 1175-1179.

222. Ollerenshaw, S.L. Characteristics of the inflammation in biopsies from large airways of subjects with asthma and subjects with chronic airflow limitation / S.L. Ollerenshaw, A.J. Woolcock // Am. Rev. Respir. Dis. -1992. Vol. 145. - P. 922-927.

223. Paggiaro, P.L. Sputum induction / P.L. Piggiaro // Eur. Respir. J. — 2002. -Vol. 20, Suppl. 37. P. 3-8.

224. Patterson, R. Allergic diseases. Diagnosis und management / R. Patterson. -Phyladelphia: BW Saunders, 1985. 768 p.

225. Pavord, I.D. Clinical application of assessment of airway inflammation using induced sputum / I.D. Pavord // Eur. Respir. J. 2002. -Vol. 20, Suppl. 37. -P. 40-43.

226. Pavord, I.D. The use of induced sputum to investigate airway inflammation / I.D. Pavord, M.M. Pizzichini, F.H. Hargreave // Thorax. 1997. - Vol. 52. -P. 498-501.

227. Perci, A. Inflammatory cells and mediators in bronchial lavage of patients with chronic obstructive pulmonary disease / A. Perci, B. Balbi, M. Majori // Eur. Respir. J. 1998. - Vol. 12. - P. 380 - 386.

228. Predominant TH2-like bronchoalveolar T-limphocite population in atopic asthma / D.S. Robinson, Q. Hamid, S. Ying et al. // N Engl. J. Med 1992. -Vol. 326.-P. 298-304.

229. Prominent neutrophilic inflammation in sputum from subjects with asthma exerbation / J.M. Fahy, K.M. Kim, J.T. Liu, H.A. Boushey // J. Allergy Clin. Immunol. 1995. - Vol. 95. - P. 843-852.

230. Reed, Ch. E. Asthma, otherwise known as chronic desquamating eosinophilic bronchitis / Ch. E. Reed // Triangle. 1988. - Vol. 27, № 3. - P. 61- 65.

231. Relationship between airway with smoking related COPD / S. Gompertz, D.L. Bayley, S. Hill, R.A. Stockley // Thorax. 2001. - Vol. 56, № 31. p. 36-41.

232. Relationship between peripheral airway dysfunction, airway obstruction, and neutrophilic inflammation in COPD/ R A. O'Donnell, C. Peebles, J A. Ward, A. Daraker // Thorax. 2004. - Vol. 59, № 10. - P. 837 - 842.

233. Renauld, J.C. New insights into the role of cytokines in asthma / J.C. Renauld // Clin. Pathol. 2001. - Vol.54. - P. 577-589.

234. Rennard, S. Inflammation and repair processes in chronic obstructive pulmonary disease / S. Rennard // Am. Respi. J. Crit. Care Med. 1999. -Vol. 160, №5.-P. 1-5.

235. Rennard, S. Pathophysiological mechanisms of COPD / S. Rennard // Eur. Respir. Rev. 1997. - Vol. 45, № 7. - P. 206-210.

236. Richman Eisenstal J. Interleukin-8: an important chemoattractant in sputum of patients with chronic inflammatory airway diseases / J. Richman - Eisenstal, J. Jorens, C. Hebert // Am. J. Physiol. - 1993. - Vol. 264. -P. 413-418.

237. Romagnani, S. The TH1/TH2 paradigm. In immunology / S. Romagnani // Immunol. Today. 1997. Vol. 6, №18. - P. 263-266.

238. Rytila, P.H. Safety of sputum inductions in chronic obstructive pulmonary disease / P.H. Rytila, A.E. Londqvist, L.A. Latinen // Eur. Respir. J. 2000. -№15.-P. 1116-1119.

239. Saetta, M. Airway inflammation in chronic obstructive pulmonary disease / M. Saetta// Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. - Vol.160, № 5 (Pt. 2). -P. 17-20.

240. Saetta, M. Airway pathology of COPD compared with asthma / M. Saetta // Eur. Respir. Rev. 1997. - Vol. 45, № 7. - P. 211-215.

241. Saetta, M.M.G. Morphological and cellular basis for airflow limitation in smokers / M. M.G. Saetta, R. Finkelstein, M.G. Cosio // Eur. Respir. J. -1994.-№ 7.-P. 1505-1515.

242. Saetta, M. Structural basis for airflow limitation in chronic obstructive pulmonary disease / M. Saetta, G. Turato, R. Zuin // Sarcoidosis Vase. Diffuse Lung Dis. 2000. - Vol. 17, № 3. - P. 239-245.

243. Serial sputum cell counts in the management of chronic airflow limitation / K. Parameswaran, M.M. Pizzichini, D. Li et al. // Eur. Respir. J. 1998. -Vol. 11.-P. 1405-1408.

244. Smoke extract stimulates lung epithelial cellsto release neutrophil and monocyte chemotactic activity / T. Masubuchi, S. Koyama, E. Sato et al. // Am. J. Pathol.- 1998.-Vol. 153.-P. 1903-1912.

245. Smoking cessation improves both direct and indirect airways hyperrespon-siveness in COPD/ B.W. Willemse, N.H. ten Hacken, B. Rutgers et al.// Eur. Respir. J. 2004. - Vol. 24. - P. 391-396.

246. Sperber, K. Asthma: an inflammatory disease / K. Sperber // Mount Sinai J. Med. 1993. - Vol. 60, № зp. 218-226.

247. Sputum analysis in chronic obstructive pulmonary disease (COPD): comparison of two methods / R.A. Peleman, P.N. Rytila, J.C. Kips et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995. - Vol. 151. - P. 486.

248. Sputum induction for inflammatory induces: safety and success / H. Vlachos-Mayer, K. Leigh, R.F. Sharon et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. -Vol. 159.-P. 850.

249. Stanescu, D. Shall airways disease and chronic obstructive pneumonary disease be progressive ?// Management of chronic obstructive pneumonary diseases / D. Stanescu // Eur. Respir. Soc. Monograph. -1998. — Vol. 7. P. 107-127.

250. Stirling, R.G. Severe asthma; definition and mechanisms / R.G. Stirling, K.F. Chung // Allergy. 2001. - Vol. 56. - P. 825-840.

251. Stockley, R.A. Cellular mechanisms in the pathogenesis of COPD / R.A. Stockley // Eur. Respir. Rev. 1996. - № 6. - P. 264-269.

252. Stockley, R.A. Neutrophils and the pathogenesis of COPD / R.A. Stockley//Chest—2002—Vol. 121, P. 151-155.

253. Stockley, R.A. Validation of assays for inflammation mediators in sputum / R.A.Stockley, D.L. Bayley // Eur. Respir. J. 2000. - Vol. 15, № 2. - P. 778-781.

254. Strachan, D. Epidemiology: A British perspective / D. Strachan // Chronic obstructive pulmonary disease / Ed. P. Caverley, M. Pride. London: Chapman & Hall, 1995. - P. 44-67.

255. Systemic effect of chronic obstructive pulmonary disease / A.G.N. Agusti, A. Noguera, J. Sauleda et al. // Eur. Respir. J. 2003. - Vol. 21, № 2. - P. 347-360.

256. Tamaoki, J. Regulation and pathophysiology of airway secretion / J. Tamaoki // Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi. 1998. - Vol. 36. - P. 217-223.

257. The cellular composition of induced sputum in chronic obstructive pulmonary disease / R.A. Peleman, P.N. Rytila, J.C. Kips et al. // Eur. Respir. J.1999.-Vol. 13.-P. 839-843.

258. The Cytokines / Ed. A.W. Thomson, M.T. Lotze. London; San Diego: Acad. Press, 2003. - 324 p.

259. The effect of cigarette smoking on neutrophil kinetics in human lungs / W. MacNee, B. Wiggs, A.S. Belzberg, J.C. Hogg //N. Engl. J. Med. -1989. -Vol. 321.-P. 924-928.

260. Thomas, P.S. Tumor necrosis factor -6. The role of this multifunctional cytokine in asthma/ P.S. Thomas // Immunol. Cell. Biol. 2001. - Vol. 162, Pt 2-P. 7-10.

261. Tumor necrosis factor induced IL-8 expression in cultured human airway epithelial cells / O.J. Kwon, B.N. Au, P.D. Collins et al. // Am. J. Physiol.2000. Vol. 267. - P. L398-L405.

262. Tumor necrosis factor-a production in human alveolar macrophages: modulation by inhaled corticosteroid / B.G. Marshall, A. Wangoo, L.I. Harrison et al. // Eur. Respir. J. 2000. - Vol. 15. - P. 764-770.

263. Turato, G. Pathogenesis and pathology of COPD / G. Turato, R. Zuin, M. Saetta// Respiration. 2001. - Vol. 62, № 2. - P. 117-128.

264. Untersuchung der immunpathologischen Mechanismen allergischer Er-krankungen / M. Sanz, L. Dieguez, P. Gambva et al. // Allergologie. 1993. -Bd. 16, № 8.-S.315-322.

265. Use of induced sputum cell counts to investigate airway inflammation in asthma /1. Pin, P.G. Gibson, R. Kolendowicz et al.//Thorax. 1992. - Vol. 47.-P. 25-29.

266. Wielders, P.Z. Disease monitoring in chronic obstructive pulmonary disease is there a role for biomarkers? / P.Z. Wielders, P.R. Derhuijzen // Eur. Respir. Rev. 1997. - № 10. - P. 2443-2445.

267. Wong, H. Safety of one method of sputum in asthmatic subjects / H. Wong, I. Fahy // Am. J Respir. Crit Care Med. 1997. - Vol. 155. - P. 299 -303.

268. Yeo, A. Manipulating the immune response in allergic disease: targeting CD4+ T-cells / A. Yeo, J. Lamn // Trends Biotechnol. 1995. - Vol. 13, № 5.-P. 186-190.

269. Zuberbier, T. Pseudoallergy or nonallergic hypersensitivity / T. Zuberbier // Allergy. 1999. - Vol. 54. - P. 397-398.