Цитомегаловирусная инфекция у детей-реципиентов трансплантации гемопоэтических стволовых клеток тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Ликарь, Юрий Николаевич

• Ликарь, Юрий Николаевич
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ликарь, Юрий Николаевич

Введение

Глава 1 Обзор литературы

Глава 2 Клиническая характеристика больных и методы исследования и и лечения

• Клиническая характеристика больных

• Методы исследования.

• Источники гемопоэтических стволовых клеток

• Режимы кондиционирования

• Профилактика реакции «трансплантат против хозяина»

• Сопроводительная терапия

• Противовирусная профилактика и лечение

• Определения, понятия и критерии, используемые в работе.

• База данных и статистический анализ

Глава 3 Течение СМУ инфекции у больных-реконвалисцентов ТГСК.

• Частота и сроки реактивации СМУ инфекции после аллогенной ТГСК

• Влияние предтрансплантационного СМУ серологического статуса донор-реципиент на частоту реактивации СМУ у пациентов с аллогенной ТГСК.

• Оценка СМУ реактивации у пациентов при различных типах аллогенных трансплантаций

• Частота СМУ реактивации у пациентов с РТПХ

• Характеристика СМУ инфекции у реципиентов после аутологичной ТГСК

Глава 4 Сравнительная эффективность профилактической и упреждающей терапии ганцикловиром и исходы СМУ инфекции у больных -рекон валисцентов ТГСК

Сравнительная эффективность профилактического и упреждающего введения ганцикловира у пациентов с реактивацией СМУ

Поздняя реактивация СМУ инфекции при различных режимах, типах трансплантаций и тяжести РТПХ.

СМУ-болезнь, частота встречаемости при различных режимах, типах трансплантаций и тяжести РТПХ

Оценка выживаемости пациентов после аллогенной ТГСК с реактивацией СМУ инфекции

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Цитомегаловирусная инфекция у детей-реципиентов трансплантации гемопоэтических стволовых клеток»

Актуальность проблемы

Инфекции, вызванные цитомегаловирусом (cytomegalovirus, CMV), остаются значимой причиной заболеваемости и смертности больных после проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Хотя результаты лечения CMV-болезни, особенно CMV — пневмонии, благодаря наличию эффективных противовирусных препаратов, а так же новым терапевтическим стратегиям, улучшились - смертность от заболевания CMV по-прежнему очень высока [Reed Е.С. 1988, Mosarki E.S.1996].

Несмотря на впечатляющее снижение частоты заболеваний, вызванных CMV, в течение последних 10 лет, по-прежнему ряд факторов определяют неизбежность развития CMV-инфекции у трансплантированных больных, а именно: CMV позитивный серологический статус реципиента до ТГСК; выраженная посттрансплантационная иммуносупрессия при применении высоких доз кортикостероидов, использовании антитимоцитарного глобулина (АТГ) и проведении Т-клеточной деплеции; отсутствие скрининга на CMV в компонентах крови, используемой для заместительной терапии при ТГСК. [Broers А.Е, 2000, Craddock С, 2001, Meijer Е, 2002, Kroger N, 2001.]. Прогноз у пациентов с CMV инфекцией зависит от возможности раннего выявления вируса в циркулирующей крови, а именно в период доклинической фазы инфекции, что позволяет начать эффективную терапию раньше развития тяжелых висцеральных поражений. Это положение, наряду с совершенствованием методов определения CMV и терапевтических стратегий, дало возможность реального контроля CMV инфекции у пациентов с ТГСК, что привело к уменьшению случаев заболевания от 20-30% в начале 90-х годов XX века до 5-10% в настоящее время [Ljungman Р, 1998].

Несмотря на то, что медицинская наука и практика уже накопила достаточно большой опыт в диагностике CMV, использовании профилактических стратегий и лечения CMV- заболеваний, до сих пор остается нерешенным ряд вопросов: какую профилактическую стратегию использовать у пациентов разных групп риска, все ли пациенты с реактивацией CMV должны сразу получить противовирусную терапию и в каких дозах, какова длительность упреждающей терапии, длительность мониторирования CMV после ТГСК, и какова необходимость рутинного мониторирования CMV пациентам с аутологичной ТГСК. В свою очередь реальная возможность блокировать виремию и CMV заболевание ставит новые клинические проблемы: исчезновение виремии во время упреждающей терапии без полной элиминации вируса, и как результат, рецидив CMV инфекции после отмены препарата, увеличение случаев поздних CMV заболеваний [Boeckh М., 2003; Einsele Н.,2000; Nguyen Q.,1999].

Цель исследования

Обосновать тактику мониторинга CMV инфекции, определить факторы риска CMV-болезни и сравнить эффективность профилактической и упреждающей противовирусной терапии после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Задачи исследования

1. Определить частоту реактивации CMV и развития CMV-болезни у пациентов после аллогенной и аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

2. Провести анализ предтрансплантационпого CMV серологического статуса доноров и реципиентов и его влияние на частоту CMV реактивации и заболевания у пациентов с аллогенной ТГСК.

3. Выявить факторы влияющие на реактивацию СМУ у пациентов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

4. Определить сроки начала и продолжительность контроля СМУ инфекции у пациентов после аллогенной трансплантации ГСК и необходимость проведения рутинного мониторировапия СМУ у пациентов после аутологичной трансплантации ГСК.

5. Провести оценку эффективности профилактической и упреждающей стратегий терапии, определить показания и необходимые условия для их успешного выполнения в контроле СМУ инфекции у пациентов после аллогенной ТГСК.

Научная новизна

Впервые на большой группе больных после ТГСК всесторонне проанализированы случаи СМУ реактивации и болезни в зависимости от предттрансплантационного серологического статуса (донор/реципиент), разных типов аллогенных трансплантаций, тяжести острой РТПХ. Проведена сравнительная оценка эффективности контроля СМУ инфекции при использовании профилактической и упреждающей стратегий.

Впервые в России на большом материале проведен комплексный сравнительный анализ СМУ реактивации и болезни у детей после аллогенной и аутологичной ТГСК и обоснована тактика мониторинга СМУ инфекции у реципиентов ТГСК.

Показано, что СМУ позитивный серологический статус реципиента, трансплантация от альтернативного донора и выраженная поеттрапеплантационная иммуносупрессия являются главными факторами риска развития СМУ инфекции у пациентов после аллогенной ТГСК. Нет необходимости в проведении рутинного мониторирования реактивации СМУ при аутологичных ТГСК. Не выявлено различий в эффективности контроля CMV инфекции при использовании профилактической и/или упреждающей противовирусной терапии.

Научно-практическая значимость Определены группы высокого риска реципиентов ТГСК по CMV-инфекции: серопозитивные реципиенты, трансплантация от альтернативного донора, тяжелая острая РТПХ. Обоснованы и внедрены в практику принципы мониторинга CMV у больных, получивших, ТГСК. Он должен включать предтрансплантационпый скрининг и пострансплантационный мониторинг с момента приживления трансплантата до 100 дня после ТГСК. В группах риска монигорирование CMV должно быть продолжено до 180 дней после ТГСК.

Терапевтические режимы, направленные на предотвращение развития CMV инфекции, профилактический и упреждающий продемонстрировали примерно равную эффективность. Показано, что у пациентов высокого риска, и при трудностях в мониторировании CMV инфекции, может применяться профилактическая стратегия. В остальных случаях предпочтительнее упреждающая терапия на основе активного мониторинга CMV виремии в периферической крови методами полимеразиой цепной реакции (polymerase chain reaction, PCR) и /или антигенемии. Показано отсутствие необходимости рутинного определения CMV у пациентов после аутологичных ТГСК.

Сформулированы практические рекомендации по оптимизации профилактических стратегий и мониторинга CMV инфекции.

Внедрение в практику

Результаты исследований доложены на Российском конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005 г.), на научно-практических конференциях сотрудников ФГУ НИИДГ и РДКБ Росздрава.

Результаты работы внедрены в практику работы отделения трансплантации костного мозга Российской детской клинической больницы Росздрава.

По теме диссертации опубликовано 2 работы в центральной печати.

Апробация работы

Материалы диссертации апробированы на совместной научной конференции сотрудников клинических и лабораторных отделов ФГУ НИИ детской гематологии Росздрава, отделений общей гематологии, онкогематологии и трансплантации костного мозга РДКБ, кафедры клинической гематологии/онкологии и иммунопатологии с курсом поликлинической и социальной педиатрии ФУВ Российского государственного медицинского университета 29 июня 2005 года.

Структура и объем диссертации.

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Ликарь, Юрий Николаевич

выводы

1. Цитомегаловирусная инфекция у больных после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток проявляется в виде реактивации СМУ, в условиях современной сопроводительной терапии, в 33,8 % при аллогенной ТГСК, у 3 % при аутологичной ТГСК. СМУ-болезнь, в виде СМУ-пневмонии выявлена у 2,3 % пациентов с аллогенной ТГСК.

2. Определено значение предтрансплантационного СМУ серологического статуса в развитии реактивации и заболевания в паре донор/реципиент. Получена статистически значимая зависимость частоты СМУ реактивации у серопозитивных реципиентов в сравнение с серонегагивными. Из 82 % серопозитивных пациентов у 41 % выявлена реактивация СМУ, а частота реактивации СМУ в группе серонегативный реципиент, независимо от серологического статуса донора, выявлена у 15 %. Все, пациенты, развившие СМУ-болезнь, позднюю реактивацию СМУ - были СМУ серопозитивны.

3. Выявлена достоверная зависимость частоты реактивации СМУ от вида аллогенной трансплантации ГСК, При трансплантации ГСК от НЬА-идентичного родственного донора реактивация СМУ выявлена у 28,1%, а при трансплантации от альтернативного донора 55,5 %.

4. Обнаружение СМУ-вирусемии статистически различалось у пациентов при разных стадиях РТПХ. У пациентов с РТПХ 0-1 стадии реактивация СМУ выявлена у 18,3 %, против 52,5 % у пациентов с РТПХ > II стадии.

5. Мониторинг СМУ реактивации после аллогенной ТГСК позволил определить сроки реактивации СМУ после ТГСК и связь реактивации с приживлением трансплантата. Во всех случаях реактивация СМУ следовала за приживлением трансплантата, отставая в среднем на 2 недели (средний срок приживления 19,9 + 7,1 дней, средний срок реактивации СМУ 38,5 ±11 дней). Что определяет сроки мониторирования.

6. Ретроспективный анализ двух стратегий терапии, профилактической и упреждающей, показал равную эффективность в предупреждении развития СМУ-болезни. Реактивация поздней СМУ встречалась у 12,5 % пациентов получающих профилактическую терапию ганцикловиром в сравнении с 2 % у пациентов получавших упреждающее введение ганцикловира, что статистически достоверно.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При проведении аллогенной ТГСК у реципиента и донора в предтрансплантационном периоде должен быть определен CMV серологический статус. Если реципиент и донор серонегативны, то обязательным условием профилактики CMV инфекции является применение препаратов крови от CMV серонегативных доноров и/или использование для заместительных трансфузий компонентов крови лимфоцитарных фильтров IV поколения.

2. Мониторинг CMV инфекции должен осуществляться у всех пациентов после аллогенной ТГСК, вне зависимости от предтрансплантационного CMV статуса, начиная с момента приживления. Нет необходимости в проведении рутинного мониторирования CMV у пациентов до приживления при аллогенной ТГСК и на всем протяжении пострансплантационного периода после аутологичной ТГСК.

3. Пациентам высокого риска по развитию CMV инфекции, при получении результата анализа подтверждающего CMV-виремию, необходимо сразу начинать терапию ганцикловиром, остальным реконвалисцентам показано обязательное определение антигенемии или ДНК CMV через 3-5 дней, и при повторном получение положительного результата назначать терапию.

4. Использование профилактического режима противовирусной терапии возможно у пациентов высокого риска, а так же при технических сложностях в проведении мониторирования CMV методами PCR и/или выявления антигенемии.

5. Проведение упреждающей стратегии показано всем пациентам после аллогенной ТГСК с целью эффективного контроля CMV инфекции, но для ее успешного выполнения необходимо наличие технической возможности для осуществления интенсивного мониторинга СМУ методом РСЯ и/или выявления антигенемии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ликарь, Юрий Николаевич, 2005 год

1. Ершов Ф.И., Касьянова Н.В. Цитомегаловирусная инфекция: эпидемиология, клиника, диагностика, лечение. Materia Medica; www/medica.allergy-online.ru/magazine/2003/04/index.html

2. Масчан А.А. Поражения вызываемые герпес-вирусами. Клиническая онкогематология. Под редакцией М.А. Волковой. Москва; Медицина 2001; гл 36; 529-538.

3. Румянцев А.Г., Масчан А. А. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей: Руководство для врачей. — Москва: Медицинское информационное агентство, 2003; гл 11: 340-346.

4. Серов В.Н., Музыкантова B.C., Калашников В.Г. Врожденная цитомегалия -клинико-анатомическая характеристика. Акушерство и гинекология. 1992, № 37: 33-36.

5. Скворцов В.В., Мязин Р.Г., Емельянов Д.Н. Цитомегаловирусная инфекция в клинике внутренних болезней. Лечащий врач, 2004; 9: 8-11.

6. Bacigalupo A., Zikos P., Van Lint М.Т., et al. Allogeneic bone marrow of peripheral blood cell transplants in adult with hematologic malignancies: a single-center experience. Exp. Hematol. 1998; 26: 409-414.

7. Bass E., Powe N., Goodman S., et al. Efficacy of immune globulin in preventing complications of bone marrow transplantation: a meta-analysis. Bone Marrow Transplant 1993; 12: 179-183.

8. Bocckh M., Boivin G. Quantitation of cytomegalovirus: methodologic aspects and clinical applications. Clin Microbiol Rev 1998; 11: 533-554.

9. Boeckh M., Bowden R.A., Goodrich J.M., et al. Cytomegalovirus antigen detection in peripheral blood leukocytes after allogeneic marrow transplantation. Blood 1992; 80: 1358-1364.

10. Boeckh M., Bowden R.A., Gooley T., et al. Successful modification of a pp65 antigenemia-based early treatment strategy for prevention of cytomegalovirus disease in allogeneic marrow transplantation recipients. Blood 1999; 93: 1781-1782.

11. Boeckh M., Fries B., Garrett Nichols W. Recent advances in the prevention of CMV infection and disease after hematopoietic stem cell transplantation. Pediatr Transplantation 2004; 8 (Suppl.5): 19-27.

12. Bocckh M., Gooley T.A., Bowden R.A. Effect of high-dose acyclovir on survival in allogeneic marrow transplant recipients who received ganciclovir at engraftment or for cytomegalovirus pp65 antigenemia. J. Infect. Dis 1998; 178: 1153-1157.

13. Boeckh M., GooleyT.A., Myerson D., et al. Cytomegalovirus pp65 antigenemia-guided earlytreatment with ganciclovir versus ganciclovir at engraftment after allogeneic marrow transplantation: a randomized double-blind study. Blood 1996; 88: 4063-4071.

14. Boeckh M., Leisenring W., Riddell S.P., et al. Late cytomegalovirus disease and mortality in allogeneic hematopoietic stem cell transplant recipients: Importance of viral load and T cell immunity. Blood 2003; 101: 407-414.

15. Boeckh M., Marr K.A. Infections in hematopoietic stem cell transplantation. In Rubin R., Yong L.S. (eds) Clinical Approach to Infection in the Compromised Host. NX 2002, 527-572.

16. Boeckh M., Storer B., Bensinger W., et al. CMV infection and disease after marrow vs. PBSC transplantation: Results from a randomized trial. Blood 2001; 98: 480a.

17. Bowden R., Cays M., Schoch G., et al. Comparison of filtered blood (FB) to seronegative blood products (SB) for prevention of cytomegalovirus (CMV) infection after marrow transplant. Blood 1995; 86: 3598-3603.

18. Bowden R.A., Fisher L.D., Rogers K., et al. Cytomegalovirus (CMV)-specific intravenous immunoglobulin for the prevention of primary CMV infection and disease after marrow transplant see comments. J Infect Dis 1991; 164: 483—487.

19. Bowden R.A., Slichter S.J., Sayers M.H., et al. Use of leukocytedepleted platelets and cytomegalovirus-seronegative red blood cells for prevention of primary cytomegalovirus infection after marrow transplant. Blood 1991; 78: 246-250.

20. Castro-Malaspina H., Harris R.E., Gajewski J., et al. Unrelated donor marrow transplantation for myelodysplastic syndromes: Outcome analysis in 510 transplants facilitated by the National Marrow Donor Program. Blood 2002; 99: 1943-1951.

21. Chakrabarti S., Mackinnon S., Chopra R., et al. High incidence of cytomegalovirus infection after nonmyeloablative stem cell transplantation: Potential role of Campath-1H in delaying immune reconstitution. Blood 2002; 99: 4357-4363.

22. Cornelissen J.J., Carston M., Kollman C., ct al. Unrelated marrow transplantation for adult patients with poor-risk acute lymphoblastic leukemia: Strong graft-versus-leukemia effect and risk factors determining outcome. Blood 2001; 97: 1572-1577.

23. Crippa F., Corey L., Chuang E.L., et al. Virological, clinical and ophthalmologic features of cytomegalovirus retinitis after hematopoietic cell transplantation. Clin. Infect. Dis 2001;32:214-219.

24. Doney K., Hagglund H., Leisenring W., Chauncey T., Appelbaum F.R., Storb R. Predictive factors for outcome of allogeneic hematopoietic cell transplantation for adult acute lymphoblastic leukemia. Biol Blood Marrow Transplant 2003; 9: 472-481.

25. Eckle T., Prix L., Jahn G., et al. Drug-resistant human cytomegalovirus infection in children after allogeneic stem cell transplantation may have different clinical outcomes. Blood 2000; 96, 3286-3289.

26. Einsele H., Ehninger G., Hebart H., et al. Polymerase chain reaction monitoring reduces the incidence of cytomegalovirus disease and the duration and side effects of antiviral therapy after bone marrow transplantation. Blood 1995; 86: 2815-2820.

27. Einsele H., Hebart H., Kauffmann-Schneider C., et al. Risk factors for treatment failures in patients receiving PCR-based preemptive therapy for CMV infection. Bone Marrow Transplantation 2000; 25: 757-763.

28. Einsele H., Roosnek E., Rufer N., et al. Infusion of cytomegalovirus (CMV)-specifie T cell for the treatment of CMV infection not responding to antiviral chemotherapy. Blood 2002; 99: 3916-3922.

29. Emanuel D., Cunningham I., Jules E.K., et al. Cytomegalovirus pneumonia after bone marrow transplantation successfully treated with the combination of ganciclovir and high-dose intravenous immune globulin. Ann Intern Med 1988; 109: 777-782.

30. Emery V.C. Cytomegalovirus drug resistance. Antivir Ther 1998; 3: 239-242.

31. Emery V.C., Griffiths P.D. Prediction of CMV load and resistance patterns after antiviral chemotherapy. Proc. Natl. Acad. Sci. Usa 2000; 97: 8039-8044.

32. Emery V.C., Sabin C.A., Cope A.V., et al. Application of viral-load kinetics to identify patients who develop cytomegalovirus disease after transplantation. Lancet 2000; 355:2032-2036.

33. Erice A. Resistance of human cytomegalovirus to antiviral drugs. Clin Microbiol Rev 1999; 12:286-297.

34. Faderl S., Thomas D.A., O'Brien S., et al. Experience with alemtuzumab plus rituximab in patients with relapsed and refractory lymphoid malignancies. Blood 2003; 101:3413-3415.

35. Forman S.J., Zaia J.A. Treatment and prevention of cytomegalovirus pneumonia after bone marrow transplantation: where do we stand?// Blood 1994; 83(9): 2392-2398.

36. Gleaves C.A., Smith T.F., Shuster E.A., et al. Rapid detection of cytomegalovirus in MRC-5 cells inoculated with urine specimens by using low-speed centrifugation and monoclonal antibody to an early antigen. J Clin Microbiol 1984; 19: 917-991.

37. Goldberg S.L., Pecora A.L., Alter R.S., et al. Unusual viral infections after high-dose chemotherapy with autologous blood stem cell rescue and peritransplantation rituximab. Blood 2002; 99: 1486-1488.

38. Goodrech J.M., Bowden R.A., Fisher L., et al. Ganciclovir propfylaxis to prevent cytomegalovirus disease after allogeneic marrow transplantation. Ann. Intern. Med 1993; 118: 173-178.

39. Grundy J.E., Ehrnst A., Einsele H., et al. A three-center European external quality control study of PCR for detection of cytomegalovirus DNA in blood. J Clin Microbiol 1996; 34: 1166-1170.

40. Guidelines for Preventing Opportunistic Infections Among Hematopoietic Stem cell Transplant Recipients. Biol, of Blood and Marrow Transplantation, 2000; 6: 659-734.

41. Hakki M., Boeckh M. Management of CMV infection in hematopoietic stem cell transplants recipients. In Wingard J.R., Bouden R.A. (eds) Management of infection in Oncology patient. MD. London 2003, 247-267.

42. Hakki M., Riddell S.R., Storek J., et al. Immune reconstitution to CMV after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: impact to host factors, drug therapy and subclinical reactivation. Blood 2003; 100: 42a.

43. Hambach L., Stadler M., Dammann E., et al. Increased risk of complicated CMV infection with the use of mycophenolate mofetil in allogeneic stem cell transplantation. BMT 2002; 29: 903-906.

44. Hebart Y., Rudolph T., Loeffler J., et al. Evaluation of the Nuclisens CMV pp67 assay for detection and monitoring of human cytomegalovirus infection after allogeneic stem transplantation. BMT 2002; 30: 181-187.

45. Holmberg L.A., Boeckh M., Hooper H., et al. Increased incident of cytomegalovirus disease after autologous CD34-selected peripheral blood stem cell transplantation. Blood 1999; 94: 4029-4035.

46. Junghanss C., Boeckh M., Carter R., et al. CMV infection in nonmyeloablative hematopoietic stem cell transplant recipients: A comparison between related and unrelated donor transplants. Blood 2001; 98: 395a.

47. Junghanss C., Boeckh M., Carter R.A., et al. Incidence and outcome of cytomegalovirus infections following nonmyeloablative compared with myeloablative allogeneic stem cell transplantation, a matched control study. Brit J Haematol 2003; 123: 662-670.

48. Limaye A.P., Huang M.L., Leisenring W., et al. Cytomegalovirus (CMV) DNA load in plasma for the diagnosis of CMV disease before engraftment in hematopoietic stem-cell transplant recipients. J Infect Dis 2001; 183: 377-382.

49. Ljungman P., Aschan J., Lewensohn-Fuchs I., et al. Results of different strategies for reducing cytomegalovirus-associated mortality in allogeneic stem cell transplant recipients. Transplantation 1998; 66: 1330-1334.

50. Ljungman P., Engelhard D., Link H., et al. Treatment of interstitial pneumonitis due to cytomegalovirus with ganciclovir and intravenous immune globulin: experience of European Bone Marrow Transplant Group. Clin. Infect. Dis.1992; 14: 831-835.

51. Ljungman P., Lorer K., Aschan J., et al. Use of a semiquantitative PCR for cytomegalovirus DNA as a basis for pre-emptive antiviral therapy in allogeneic bone marrow transplantation patients. Bone Marrow Transplant 1996; 17: 583-587.

52. Ljungman P., Reusser P., R de la Camara, H Einsele, D Engelhard, P Ribaud, K Ward, C Cordonnier. Management of CMV infections: recommendations from the infectious diseases working party of the EBMT. Bone Marrow Transplantation; 2004; 33: 10751081.

53. Machado C.M., Dulley F.L., Boas L.S., et al. CMV pneumonia in allogeneic BMT recipients undergoing early treatment of preemptive ganciclovir therapy. Bone Marrow Transplant 2000; 26: 413-417.

54. Martin D.F., Sierra-Madero J., Walmsley S., et al. A controlled trial of valganciclovir as induction therapy for cytomegalovirus ritinitis. N.Engl. J. Med 2002; 346: 11191126.

55. McGlave P.B., Shu X.O., Wen W., et al. Unrelated donor marrow transplantation for chronic myelogenous leukemia: 9 years experience of the national marrow donor program. Blood 2000; 95: 2219-2225.

56. McSharry J.J., McDonough A., Olson B., et al. Susceptibilities of human cytomegalovirus clinical isolates to BAY38-4766, BAY43-9695, and ganciclovir. Antimicrob Agents Chemother 2001; 45: 2925-2927.

57. Meyers J.D., Fluornoy N., Thomas E.D., Nonbacterial pneumonia after allogeneic marrow transplantation. A review of ten years experience. Rev Infect Dis 1982; 4: 1119-1132.

58. Mosarki E.S. Cytomegalovirus and their replication. In Fields B.N. et. al (eds) Virology. Philadelphia, 1996, 2447-492.

59. Nakai K., Kanda Y., Mineishi S., et al. Suspected delayed immune recovery against CMV after reduced-intensity stem cell transplantation using anty-thymocyte globulin. BMT2002; 29:237-241.

60. Nguyen Q., Champlin R., Giralt S., et al. Late cytomegalovirus pneumonia in adult allogeneic blood marrow transplantation recipients. Clin Infect Dis 1999; 28:618-623.

61. Nichols W.G., Price T.H., Gooley T., et al. Transfusiontransmitted cytomegalovirus infection after receipt of leukoreduced blood products. Blood 2003; 101: 4195-4200.

62. Platzbecker U., Bandt D., Thiede C., et al. Successful preemptive cidofovir treatment for CMV antigenemia after dose-reduced conditioning and allogeneic blood stem cell transplantation. Transplantation 2001; 71: 880-885.

63. Razonable R.R., Brown R.A., Wilson J., et al. The clinical use of various blood compartments for CMV DNA quantitation in transplant recipients with CMV disease. Transplantation 2002; 73: 968-973.

64. Reed E.C., Bowden R.A., Dandliker P.S., et al. Treatment of cytomegalovirus pneumonia with ganciclovir and intravenous cytomegalovirus immunoglobulin in patients with bone marrow transplants. Ann Intern Med 1988; 109: 783-788.

65. Reed E.C., Wolford J.L., Kopecky K.J., et al. Ann.intern. Med.-1990. Vol. 112. -P. 505-510.

66. Reusser P., Einsele II., Lee J., et al. Randomized multicenter trial of foscarnet versus ganciclovir for preemptive therapy of cytomegalovirus infection after allogeneic stem cell transplantation/ Blood 2002; 99:1159-1164.

67. Rocha V., Wagner J.E., Sobocinski K.A., et al. GVHD in children who have received a cord blood or BMT from a HLA identical sibling. N. Engl. J. Med 2000; 342: 19461954.

68. Ruutu T., Ljungman P., Brinch L., et al. No prevention of cytomegalovirus infection by anti-cytomegalovirus hyperimmune globulin in seronegative bone marrow transplant recipients. The Nordic BMT Group. Bone Marrow Transplant 1997; 19: 233-236.

69. Salzberger B., Bowden R.A., Hackman R., et al. Neutropenia in allogeneic marrow transplant recipients receiving ganciclovir for prevention of CMV disease risk factors and outcome. Blood 1997; 90: 2502-2508.

70. Schmidt G.M., Kovacs A., Zaia J.A., et al. Ganciclovir / immunoglobulin combination therapy for the treatment of human cytomegalovirus-associated interstitial pneumonia in bone marrow allograft recipients. Transplantation 1988; 46: 905-907.

71. Tomonari A., Iseki T., Ooi J., et al. Cytomegalovirus infection following unrelated cord blood transplantation for adult patients: A single institute experience in Japan. Br J Haematol 2003; 121:304-311.

72. Trenschel R., Ross S., Husing J., et al. Reduced risk of persisting cytomegalovirus pp65 antigencmia and cytomegalovirus interstitial pneumonia following allogeneic PBSCT. Bone Marrow Transplant 2000; 25: 665-672.

73. Verdonck L.F., Dekker A.W., Rozenbergarska M., et al. Arisk-adapted approach with a short course of ganciclovir to prevent cytomegalovirus reactivation in CMV-seropositive recipient of allogeneic BMT. Clin Infcct Dis 1997; 24: 901-907.

74. Walter E.A., Greenberg P.D., Gilbert M.J., et al. Reconstitution of cellular immunity against cytomegalovirus in recipients of allogeneic bone marrow by transfer of T-cell clones from the donor. N. Engl J Med 1995; 333: 1038-1044.

75. Winston D.J., Ho W.G., Bartoni K., et al. Ganciclovir prophylaxis of cytomegalovirus infection and disease in allogeneic BMT-recipient. Results of a placebo-controlled double-blind trial. Ann. Intern. Med 1993; 118: 179-184.

76. Yun Z., Lewensohn-Fuchs I., Ljungman P., et al. A real-time TaqMan PCR for routine quantitation of cytomegalovirus DNA in crude leukocyte lysates from stem cell transplant patients. J Virol Methods 2003; 110: 73-79.

77. Zaia J.A. In: Bone Marrow Transplantation/Eds. S.J. Forman, K.G.Blume, D.E.Thomas. -Oxford-London-Edinburg: Blackwell Scientific Publication, 1994. -P. 376-403.

78. СПИСОК ОСНОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ Ви бусульфан CMV - цитомегаловирус CsA — циклоспорин А Су - циклофосфамид Flu - флюдарабин

79. G-CSF гранулоцитарный колониестимулирующий фактор HLA — антигены гистосовместимости Ig - иммуноглобулин Mel - мельфалан

80. МНС главный комплекс гистосовместимости1. MNC мононуклеары1. Mtx метотрексат1. NC нуклеары1. NK натуральные киллеры

81. PCR полимеразная цепная реакция

82. PNET — примитивная нейроэктодермальная опухоль

83. TBI тотальное облучение тела1. Tio тиотепа

84. TNF фактор некроза опухоли Vp - вепезид

85. WAS Вискотта-Олдрича синдром АА — апластическая анемия АЛГ — антилимфоцитарный глобулин AT - антитела

86. АТГ антитимоцитарный глобулин1. АФ анемия Фанкони

87. ВИГ внутривенный иммуноглобулин

88. ВИЧ — вирус иммунодефицита человека

89. Г-КСФ гранулоцитарный колоние-стимулирующий фактор

90. ГЛГ — гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

91. ГСК гемопоэтические стволовые клетки

92. ЖКТ желудочно-кишечный тракт1. КМ костный мозг

93. МДС миелодиспластический синдром1. МПС мукополисахаридозы

94. ОЛЛ — острый лимфобластный лейкоз1. ОМЛ острый миелолейкоз1. ПК пуповинная кровь1. ПХТ полихимиотерапия

95. РТПХ реакия «трасплантат против хозяина»

96. СКПК — стволовые клетки периферической крови

97. ТГСК трансплантация гемопоэтических стволовых клетоктИФА твердофазный иммуноферментный анализ

98. ТКИН тяжелый комбинированный иммунный дефицит

99. ХМЛ хронический миелолейкоз

100. ХММЛ -хронический миеломоноцитарный лейкоз