Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в лечении врожденных и приобретенных незлокачественных заболеваний у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, доктор медицинских наук Трахтман, Павел Евгеньевич

• Трахтман, Павел Евгеньевич
• доктор медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Трахтман, Павел Евгеньевич

Список сокращений

Введение

ГЛАВА 1. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ТРАНСПЛАНТАЦИИ СТВОЛОВЫХ 17 КЛЕТОК ДЛЯ КОРРЕКЦИИ ВРОЖДЕННЫХ И ПРИОБРЕТЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ, НЕ НОСЯЩИХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОГО ХАРАКТЕРА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Проведение аллоТГСК при заболеваниях иммунной системы

1.2. Терапия приобретенной апластической анемии с помощью аллоТГСК

1.3. Результаты проведения аллоТГСК у пациентов с врожденными 49 заболеваниями кроветворения.

1.4. Проведение аллоТГСК для терапии «болезней накопления».

ГЛАВА 2. ПАЦИЕНТЫ, МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ.

2.1. Характеристика пациентов в зависимости от нозологии, использованные режимы кондиционирования и профилактики реакции «трансплантат-против-хозяина»

2.1.1. Приобретенная апластическая анемия.

2.1.2. Врожденные заболевания кроветворения

2.1.3. Врожденная гемоглобинопатия

2.1.4. Заболевания иммунной системы.

2.1.5. Болезни «накопления».

2.2. Сопроводительная терапия при проведении аллогенной ТГСК.

2.3. Оценка развития и степени тяжести реакции "трансплантат против 101 хозяина".

2.4. Оценка токсичности проводимой терапии.

2.5. Статистическая обработка материала.

ГЛАВА 3. Результаты проведения аллоТГСК у детей и подростков с 109 приобретенными аплазиями кроветворения.

3.1 Токсичность режимов кондиционирования и/или профилактики развития 110 острой РТПХ у пациентов с приобретенной АА.

3.2 Приживление трансплантата и кинетика восстановления гематопоэза у 115 пациентов с приобретенной АА после проведения аллоТГСК.

3.3 Характеристика проявлений острой РТПХ у пациентов с приобретенной 125 АА после проведения аллоТГСК.

3.4. Инфекционные осложнения у пациентов с приобретенной АА после 133 проведения аллоТГСК

3.5. Отторжение/дисфункция трансплантата после проведения аллоТГСК у 135 пациентов с приобретенной АА.

3.6. Характеристика проявлений хронической РТПХ у пациентов с 141 приобретенной АА после проведения аллоТГСК.

3.7. Оценка выживаемости пациентов с приобретенной АА после проведения 143 аллоТГСК

3.8. Анализ летальности у пациентов с приобретенной АА после проведения 151 аллоТГСК

ГЛАВА 4. Результаты проведения аллоТГСК у детей с врожденными 155 заболеваниями системы кроветворения.

4.1. Анемия Фанкони.

4.2. Серповидно-клеточная анемия.

ГЛАВА 5. ПРОВЕДЕНИЕ АЛЛОГЕНИЫХ ТГСК ПРИ НАСЛЕДСТВЕННЫХ 173 ЗАБОЛЕВАНИЯХ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ.

5.1 .Тяжелая комбинированная иммунная недостаточность (ТКИН)

5.2. Синдром Вискота-Олдрича

5.3. Первичный иммунодефицит с гиперсекрецией иммуноглобулина М

5.4. Хроническая гранулематозная болезнь

5.5. Первичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

ГЛАВА 6. РЕЗУЛЬТАТЫ АЛЛОГЕННЫХ ТГСК У ПАЦИЕНТОВ С 210 БОЛЕЗНЯМИ НАКОПЛЕНИЯ.

6.1. Мукополисахаридоз I типа (МПС 1Н, синдром Гурлера)

6.2. Врожденная лейкодистрофия

ГЛАВА 7. ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в лечении врожденных и приобретенных незлокачественных заболеваний у детей»

За прошедшие 60 лет после появления первых теоретических работ, посвященных проблеме использования донорского костного мозга для замещения функции костного мозга, аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК) превратилась в мощный инструмент, широко используемый в различных областях современной медицины. Будучи относительно новым методом терапии, аллоТГСК кроме клинического имеет огромное научное значение, так как анализ данных о результативности ее проведения способствует углублению понятий о функционировании гемопоэтической и иммунной систем организма. Прошедшие годы характеризовались периодическими всплесками интереса к использованию данного метода в терапии различных заболеваний гематологической и онкологической природы. Иногда попытки использования аллоТГСК в качестве основного или альтернативного метода лечения заканчивались неудачей; тем не менее, список нозологий, при которых проведение трансплантации является единственным или потенциально возможным методом терапии, значительно вырос [2].

Ежегодно в Европе проводится более 5000 аллогенных аллоТГСК с использованием всех 1 ипов доноров, из этого числа примерно половина приходится на трансплантации, проведенные в детском и юношеском возрасте. Значительная часть этих трансплантаций проводи 1СЯ для коррекции врожденных и приобретенных заболеваний, не носящих злокачественного характера. Развитие международных регистров, занимающихся подбором доноров для проведения неродственных трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток, позволило сократить время, необходимое для поиска неродственного гистосовместимого донора. Широкое внедрение различных методов Т-деплеции ГСК привело к значительному расширению пула возможных доноров за счет использования гаплоидентичных родителей, что в некоторых случаях позволяет проводить аллоТГСК в сжатые сроки, не дожидаясь прогрессии заболевания и развития потенциально опасных осложнений [4, 183, 224].

Выполнение аллоТГСК с использованием различных источников гемопоэтических стволовых клеток (ГСК), полученных от ГИС'1 осовместимых родственных и неродс1 венных доноров, приводит к коррекции, а в некоюрых случаях является единственно возможной терапией таких заболеваний как: приобретённая апластическая анемия, различные виды врожденных цитопений (анемия Фанкони, анемия Даймонда-Блекфана), гемоглобинопатии (талассемия и серповидно-клеточная анемия), заболевания иммунной системы (тяжелый комбинированный иммунодефицит, другие виды иммунодефицитов, первичная форма гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза), некоторые болезни накопления (мукополисахаридоз, адренолейкодистрофия, глобоидно-клеточная лейкодистрофия). Существуют теоретические предпосылки для использования аллоТГСК в качестве лечения аутоиммунных заболеваний [3]. Агрессивность течения некоторых заболеваний, частота развития и тяжесть осложнений, потенциально опасных для жизни больного, требуют проведения аллоТГСК в максимально сжатые сроки от момента диагностики [1, 46, 77, 181, 182, 247, 251].

Для успешного проведения аллоТГСК в подавляющем большинстве случаев требуется использование режима кондиционирования, обладающего достаточным иммуносупрессивным и миелоаблативным эффектом для подавления резидуальной активности иммунной сисхемы реципиента и обеспечения процесса приживления трансплантата. К сожалению, использование высоких доз химиотерапевтических препаратов часто бывает сопряжено с выраженной органной токсичностью, являющейся причиной неудовлетворительного исхода достаточно большого числа аллоТГСК. В отличие от онкогематологических заболеваний, при которых основа успеха проведения аллоТГСК лежит в полной эрадикации (за счет проведенной химиорадиоподгоювки и, в большей степени, в результате иммунологических реакций «трансплантат-противопухоли») опухолевого клона, при терапии многих заболеваний, не носящих злокачественного характера, в некоторых случаях достижение частичного приживления донорского кроветворения (достижение устойчивого смешанного химеризма) приводит к стабилизации и полной коррекции патологических проявлений. Кроме того, возраст пациентов и необходимость сохранения возможности нормального физического и психомоторного развития в дальнейшем, накладывают свой отпечагок на подход к проведению аллоТГСК у этой категории больных. Клинические особенности различных заболеваний делают невозможным использование единого режима предтрансплантационной подготовки для проведения аллоТГСК. Адаптация протоколов проведения трансплантации привела к снижению риска развития посттрансплантационной токсичности, снижению уровня отторжения трансплантата и увеличению качества жизни больных после проведенного лечения. Достаточно широкое использование режимов кондиционирования со сниженной токсичностью, исключение использования гамма-облучения, оправдано при проведении ТГСК при незлокачественных заболеваниях гемопоэтической и иммунной систем, однако такие подходы требуют дальнейшего совершенствования [232,243].

Несмотря на то, что в настоящее время частота развития такого осложнения как отторжение трансплантата после проведения аллоТГСК значительно снизилась, требуется дальнейшее совершенствование методик профилактики отторжения трансплантата и идентификация факторов, способствующих увеличению частоты встречаемости данного осложнения. Использование больших количеств ГСК, мобилизованных из периферической крови доноров, при проведении трансплантации способствует снижению частоты первичного отторжения трансплантата, однако ассоциировано с рядом других проблем.

Наиболее грозным осложнением аллоТГСК до настоящего времени остается развитие острой реакции «трансплантат-против-хозяина» (РТПХ), являющейся основной причиной гибели больных после выполнения трансплантации. Кардинальным отличием проведения аллоТГСК для терапии незлокачественных заболеваний является тот факт, что при данной патологии не наблюдается позитивного влияния РТПХ на снижение частоты развития рецидива заболевания (так называемый эффект «трансплантат - против-опухоли»). Использование стволовых клеток, мобилизованных из периферической крови, приводит по некоторым данным к увеличению частоты развития РТПХ, поэтому нашло меньшее применение при проведении аллоТГСК для терапии не злокачественных заболеваний. Отсутствие положительного влияния РТПХ на исход заболевания позволяет более широко использовать различные схемы медикаментозной профилактики развития данного осложнения, применять другие эффективные методы (проведение манипуляций, изменяющий клеточный состав трансплантата - позитивная и негативная селекция) для предотвращения развития острой РТПХ. Однако широкое использование различных методик, направленных на профилактику развития этого грозного осложнения, до настоящего времени не привело к выработке единых стандартов и требует дальнейшего изучения [13, 183].

Терапия посттрансплантационной РТПХ представляет собой крайне острую и, по прежнему, не до конца решенную проблему. Течение острой РТПХ ассоциировано со значительным ростом частоты развития посттрансплантационных инфекционных осложнений, длительной трансфузионной зависимостью, угнетением иммунной системы в результате длительного использования иммуносупрессантов. До 40% больных с острой РТПХ после проведения аллоТГСК не отвечают на первичную терапию, что сопряжено с плохим прогнозом в отношении их длительной выживаемости. Терапия острой РТПХ, рефрактерной к первичной терапии стероидами, не стандартизирована и требует изучения и модернизации вследствие по прежнему неудовлетворительных результатов [184, 281].

Не смотря на внедрение различных схем проведения аллоТГСК с низкой степенью органной токсичности, ранний посттрансплантационный период продолжает ассоциироваться с большим числом развивающихся осложнений, зачастую приводящих к инвалидизации и даже гибели больных. Отсутствие четких схем профилактики и недостаточная оценка возможных факторов риска для развития тех или иных посттрансплантационных осложнений оказывают негативное влияние на общий исход проведения данного метода лечения.

К сожалению, проведение аллоТГСК является крайне дорогостоящим и технологичным видом терапии, требующим развитой инфраструктуры в составе специализированного лечебного центра. До сих пор в Российской Федерации не существует развитой программы проведения аллоТГСК у детей, отсутствуют национальные регистры добровольных доноров гемопоэтических стволовых клеток, что сопряжено с небольшим количеством выполняемых трансплантаций и затруднением проведения мультицентровых исследований для оценки результатов проводимой терапии.

Целью исследовании явилось улучшение результатов лечения незлокачественных врожденных и приобретенных заболеваний у детей и подростков с помощью разработки и внедрения в клиническую практику оптимизированных протоколов проведения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток с учетом основных факторов риска и осложнений проводимой терапии.

Задачи исследования: 1. Провести анализ эффективности аллогенных ТГСК у детей и подростков с приобретенной апластической анемией: выявить оптимальные режимы предтрансплантационного кондиционирования и источники ГСК, сравнить безопасность и эффективность проведения родственной и неродственной аллоТГСК, выявить факторы риска, влияющие на приживление трансплантата и выживаемость пациентов, оценить вероятность восстановления гемопоэза после проведения повторной аллоТГСК.

2. Оценить и проанализировать факторы риска, связанные с развитием острой и хронической РТПХ после проведения аллоТГСК у пациентов с приобретенной А А. Сравнить эффективность- различных режимов профилактики развития острой РТПХ, у пациентов с приобретенной АА.

3. Провести оценку результатов аллоТГСК при врожденных синдромах костно-мозговой недостаточности, выявить и охарактеризовать основные факторы риска, влияющие на ранние и отдаленные результаты ее проведения, сравнить эффективность и безопасность различных протоколов аллоТГСК, разработать методы минимизации риска развития ранних и отсроченных посттрансплантационных осложнений.

4. Провести оценку результатов аллоТГСК у пациентов с первичными ИДС: выявить принципы ее проведения при различных видах ИДС, охарактеризовать факторы, влияющие на восстановление функции иммунной системы после проведения аллоТГСК, разработать и внедрить методику Т-клеточной деплеции для проведения аллоТГСК от гаплоидентичных доноров, оценить факторы риска, влияющие на конечный результат проведенной терапии. Охарактеризовать факторы, влияющие на исход проведения аллоТГСК у пациентов с первичным гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом (ГФЛГЦ).

5. Разработать и внедрить методику проведения аллоТГСК у детей с «болезнями накопления»: мукополисахаридозом I типа (синдром Гурлера) и лейкодистрофиями; выявить факторы, оказывающие влияние на выживаемость и отдаленные результаты аллоТГСК.

Научная новизна

Впервые в России проведена оценка результатов использования аллогенной ТГСК для терапии заболеваний, не носящих злокачественного характера, у детей и подростков.

Выполнена ретроспективная оценка многолетнего опыта проведения аллоТГСК у детей и подростков с приобретенными апластическими анемиями. Проведена комплексная оценка влияния различных факторов риска, включающих возраст пациентов, тяжесть заболевания, тип донора и источника ГСК, на приживление трансплантата и вероятность долгосрочной выживаемости. Разработаны, апробированы и внедрены в практику новые режимы проведения кондиционирования со сниженной токсичностью и профилактики развития острой РТПХ при проведении аллоТГСК от НЬА-совместимого родственного и НЬА-совместимого неродственного доноров. Впервые в России разработан и успешно апробирован метод проведения аллоТГСК пациентам с приобретенной апластической анемией от сингенных доноров с использованием кондиционирования, не содержащего циклофосфамид. Разработан и внедрен новый метод терапии вторичной недостаточности трансплантата у детей с приобретенной апластической анемией и высоким риском развития острой РТПХ с использованием частичной Т-клеточной деплеции трансплантата.

Впервые в России проанализированы результаты проведения аллоТГСК у пациентов с врожденными гематологическими заболеваниями. Разработан и внедрен в практику протокол проведения аллоТГСК от НЬА-совместимого родственного донора у пациентов с конституциональной анемией Фанкони, позволивший достичь 85% уровня длительной общей выживаемости. Впервые в России выполнен ряд неродственных аллоТГСК для лечения пациентов с анемией Фанкони, не имеющих совместимого родственного донора, проанализированы и обобщены результаты этих трансплантаций.

Впервые в России проведен ряд успешных аллогенных трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с врожденными заболеваниями иммунной системы. Разработана и внедрена методика проведения гаплоидентичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей с врожденными заболеваниями иммунной системы, проведена оценка ее эффективности и возможных осложнений, а также идентифицированы факторы риска развития ранних и отдаленных осложнений терапии.

Впервые в России проведен ряд успешных аллоТГСК для терапии «болезней накопления». Проведена комплексная оценка факторов риска, оказывающих влияние на исход проведенной терапии у пациентов с мукополисахаридозом I типа (синдром Гурлера) и лейкодистрофиями. Научно-нрактическое значение.

Внедрены в клиническую практику оптимизированные режимы проведения аллоТГСК у детей с незлокачественной врожденной и приобретенной патологией, позволяющие снизить раннюю и отсроченную токсичное 1ь и повысить показатели выживаемости. Определены показания и сроки выполнения аллоТГСК при этих заболеваниях, охарактеризованы основные факторы риска и методы возможной профилактики развивающихся ранних и поздних осложнений.

Внедрены в клиническую практику меюдики проведения аллоТГСК с использованием альтернативных (НЬА-совместимых неродственных, гаплоидентичных) доноров для терапии широкого круга заболеваний, не носящих злокачественной природы, чю позволило значительно расширить возможности использования аллоТГСК для эффективной терапии детей и подростков.

Апробированы и внедрены новые методы лечения и профилактики некоторых наиболее частых ранних и поздних осложнений, характерных для проведения аллоТГСК при врожденной и приобретенной патологии не злокачественной природы. Внедрение результатов работы в практическое здравоохранение

Результаты работы внедрены в клиническую практику ФГУ ФНКЦ ДГОИ МЗСР РФ, отделения трансплантации костного мозга ФГУ РДКБ МЗСР РФ. По материалам диссертации опубликовано 37 печатных работ. Материалы диссертации представлены на Всероссийских конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, апрель 1999-2003), Всероссийской конференции «Современные методы поддерживающего лечения при проведении химиотерапии» (Москва, декабрь 1998), 5, 9 и 10 конгрессах Европейской ассоциации гематологов (Бирмингем, июнь 2000; Женева, июнь 2004, Стокгольм, июнь 2005), конгрессе Европейской ассоциации трансплантологов (Барселона, март 2004).

На основе материалов, изложенных в работе, разработано и опубликовано практическое пособие для врачей гематологов и трансфузиологов «Методы мобилизации периферических стволовых клеток», Москва, 1996 г. В 1999 г. изданы методические рекомендации «Подбор доноров и показания к проведению трансплантаций костного мозга у детей». Разработаны и внедрены в практику методические указания «Оптимизация методов трансплантации кроветворных клеток у детей с опухолевыми заболеваниями, депрессиями кроветворения и врожденными болезнями крови и иммунной системы», Москва, 2000 год. Ci руктура и объем диссертации

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Трахтман, Павел Евгеньевич

выводы

1. Проведение аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток является высоко эффективным методом терапии пациентов с приобретенной АА (общая 15-летняя выживаемость 85±3,5%; бессобытийная 15-летняя выживаемость 64±6%), вне зависимости от тяжести заболевания, типа донора (совместимый родственный, неродственный) и использованного источника ГСК. Достоверно установлены факторы, влияющие на выживаемость пациеншв, такие как длительность заболевания с момента диагностики до выполнения аллоТГСК (р=0,045) и приживление трансплантата после первичной аллоТГСК (р=0,04).

2. Приживление трансплантата у пациентов с приобретенной АА зависело от совпадения между донором и реципиентом по группе крови (р=0,04), отсутствия неконтролируемого инфекционного процесса (р=0,01), сроков ожидания аллоТГСК и проведения иммуносупрессивной терапии до выполнения трансплантации (р=0,02). На вероятность приживления трансплантата не оказывали влияние тип донора (НЬА-совместимый родственный, неродственный) источник ГСК (КМ, СКПК), трансфузионная нагрузка до проведения аллоТГСК, дозы трансфузированных ПК и СБ34+клеток. Несмотря на отсутствии влияния на вероятность приживления трансплантата, использование СКПК приводило к достоверному сокращению времени агранулоцитоза у пациешов с приобретенной АА (р=0,001), но не влияло на скорость достижения трансфузионной независимости.

3. Научно обоснован и разработан режим кондиционирования при трансплантации пациентов с приобретенной АА от НЬА-совместимого родственного донора на основе флударабина, АТГ и сниженных доз циклофосфамида (100 мг/кг), по сравнению со стандартной комбинацией циклофосфамид (200 мг/кг+АТГ), обладал более благоприятным профилем токсичности, не снижал вероятность приживления трансплантата, увеличивал скорость выхода из аплазии (р=0,03), и общую выживаемость после проведения аллоТГСК (р=0,03).

4. Включение торако-абдоминального облучения в суммарной дозе 2Гр в состав предтрансплантационного кондиционирования при проведении аллоТГСК от НЬА-совместимого неродственного донора является необходимым условием достижения стойкого приживления трансплантата и не вызывает дополнительных токсических осложнений. Использование комбинации флударабин+АТГ при проведении сингенных аллоТГСК у пациентов с приобретенной АА позволило достичь 100% общей и 80% бессобытийной выживаемости, при полном отсутствии токсических проявлений.

5. Развитие острой РТПХ являлось одним из основных факторов, влиявших на выживаемость пациентов с приобретенной АА после проведения аллоТГСК. Вероятность развития острой РТПХ была выше при проведении трансплантации от НЬА- совместимого неродственного донора (р=:0,04) и не зависела от источника ГСК (КМ, СКПК) (р=0,87). Сравнительный анализ эффективности различных режимов профилактики острой РТПХ показал, что оптимальной при проведения аллоТГСК с использованием НЬА-совместимого родственного донора у пациентов с приобретенной АА является комбинация ЦсА+ММФ. Ее применение, наравне с использованием режима кондиционирования со сниженной дозой циклофосфамида, позволило достоверно увеличить общую выживаемость пациентов с приобретенной АА (р=0,03).

6. Вероятность развития хронической РТПХ после проведения аллоТГСК у пациентов с приобретенной АА составила 22%, отмечена тенденция к увеличению частоты развития хронической РТПХ после проведения НЬА-совместимой неродственной аллоТГСК (р=0,08). Вероятность развития и тяжесть клинических проявлений хронической РТПХ после выполнения НЬА-совместимой неродственной аллоТГСК была достоверно выше при использовании в качестве источника стволовых клеток СКПК (р=0,02 и 0,04, соответственно). Ретрансплантация с/без проведения повторного кондиционирования является эффективным методом лечения вторичной недостаточности трансплантата у больных с АА.

7. Проведение аллоТГСК от НЬА-совместимого родственного донора является высоко эффективным методом достижения долгосрочной выживаемости у пациентов с конституциональной анемией Фанкони: общая 10-летняя выживаемость 80±9%. АллоТГСК от НЬА-совместимого неродственного донора сопряжена с повышенным риском развития тяжелых форм острой РТПХ (р=0,05) и реактивацией ЦМВ-инфекции (р=0,02), однако способна обеспечить долговременную выживаемость у 64% пациентов. Разработанный режим кондиционирования для проведения родственных аллоТГСК, не содержащий циклофосфамид, позволил значительно снизить токсичность процедуры и уменьшить количество инфекционных осложнений без негативного влияния на вероятность и кинетику восстановления гематопоэза.

8. Проведение аллоТГСК с использованием любого источника ГСК является единственным эффективным методом терапии пациентов с ПИД (вероятность общей 10-легней выживаемости составила 53±9%). Несмотря на достаточно высокие показатели общей выживаемости (61±14%), проведение аллоТГСК от гаплоидентичного донора не может рассматриваться в качестве оптимального метода терапии у пациентов с ТКИН, в связи с низкой верояшостыо полного восстановления клеточного и гуморального иммунитета. Единственными факторами, ассоциировавшимися с вероятностью клеточной и гуморальной реконституции после выполнения аллоТГСК являлись использование предварительной химио- и иммуноаблации, и развитие симптомов острой РТПХ.

Выполнение аллоТГСК позволило достичь 67% общей выживаемости в группе пациентов с Х-сцепленными первичными иммунодефицитами, не относящимися к группе ТКИН, с использованием родственного либо альтернативного доноров при полной коррекции иммунологического дефекта у выживших пациентов. Проведение аллоТГСК пациентам с первичным ГФЛГЦ обеспечивает 33% уровень общей выживаемости, зависящей от статуса ремиссии на момент трансплантации (р=0,045).

9. Проведение аллоТГСК является основным методом терапии пациентов с такими заболеваниями как мукополисахаридоз I типа (синдром Гурлера) и лейкодистрофией. Несмотря на высокую токсичность используемых режимов кондиционирования, 5-летняя выживаемость пациентов с мукополисахаридозом I типа (синдром Гурлера) после проведения аллоТГСК составила 84%, выживаемость пациентов с врожденными формами лейкодистрофий составила 33%. Своевременное проведение аллоТГСК при мукополисахаридозе I типа приводит к восстановлению уровня продукции альфа-Л-идуронидазы клетками крови, разрешению значительной части патологических симптомов, замедлению процессов нервной дегенерации, и сохранению интеллектуального потенциала детей, страдающих синдромом Гурлера. Отдаленные результаты психо-моторного развития пациентов с мукополисахаридозом I типа (синдром Гурлера) после проведения аллоТГСК зависят не только от возраста на момент трансплантации, но и от характера мутации в гене ГОГГА.

Практические рекомендации.

1. Проведение аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток для лечения приобретенной апластической анемии:

- При проведении аллоТГСК от НЬА-совместимого родственного донора пациентам с приобретенной АА рекомендуется использовать в качестве режима кондиционирования схему: флударабин 100 мг/м , циклофосфамид 100 мг/кг, АТГАМ (антитимоцитарный глобулин) 100 мг/кг.

- Использование стволовых клеток, мобилизованных из периферической крови доноров, рекомендуе I ся использовать для проведения аллоТГСК больным с приобретенной АА только в случаях аллосенсибилизации больных, либо выраженной сопутствующей инфекционной патологии.

- Не рекомендуется использовать анти С025 мАт (даклизумаб) в составе режима профилактики развития острой РТПХ при проведении аллоТГСК при приобретенной АА. Оптимальным режимом профилактики развития острой РТПХ остается комбинация ЦсА в дозе 3 мг/кг в/в (5-6 мг/кг р.о.) и ММФ в дозе 30-45мг/кг, несмотря на увеличение вероятности реактивации вирусных инфекций. Рекомендуется длительное использование ЦсА с постепенным началом снижения дозы через 6 месяцев после проведения ТГСК и полной отменой в течение 1 года (при отсутствии симптомов хронической РТПХ).

- Рекомендуется проведение частичной СБ34+ селекции гемопоэтических стволовых клеток для их дальнейшего применения в качестве терапии вторичной недостаточности трансплантата у больных приобретенной формой апластической анемии. Использование данного подхода позволяет минимизировать риск развития острой РТПХ.

-При проведении аллоТГСК от НЬА-совместимого неродс! венного донора в соств режима кондиционирования необходимо включать малые (2 Гр) дозы торако-абдоминального облучения для снижения вероятности раннего/позднего отторжения трансплантата.

-При проведении аллоТГСК от НЬА-совместимого неродственного донора в качестве источника стволовых клеток рекомендуется использовать КМ в связи с более низкой вероятностью развития хронической РТПХ.

2. При проведении трансплантации гемопоэтических клеток больным анемией Фанкони рекомендуется использовать следующий режим кондиционирования: бусульфан 4 мг/кг; флударабин 150 мг/м ; АТГ 90 мг/кг. Рекомендуется следующий режим профилактики развития острой РТПХ: циклоспорин А 3 мг/кг с -1 дня, метотрексат 5 мг/м2 +1,+4,+7 дни.

3. Использование метода иммуномагнитной селекции CD34+ клеток является эффективным способом предотвращения развития тяжелых форм острой РТПХ при проведении ТГСК от гаплоидентичных родственных доноров больным с врожденной и приобретенной патологией, не носящей злокачественного характера.

4. При проведении аллоТГСК пациентам с первичным ГЛФГЦ в состоянии ремиссии рекомендуется использовать флударабин-содержащие режимы кондиционирования со сниженной токсичностью.

5. Рекомендуется максимально раннее проведение ТГСК при мукополисахаридозе I типа. При выраженных нарушениях функции внутренних органов, для снижения вероятности токсических осложнений возможно применение следующего режима кондиционирования: Бусульфан 10 мг/кг +Тиофосфамид 750 мг/м2 + циклофосфамид 120 мг/кг +АТГ 90 мг/кг.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Трахтман, Павел Евгеньевич, 2011 год

1. Афанасьев Б.В., Волкова О.Я., Ганапиев А.А. Гематология: руководство для врачей, г.Санкт-Петербург, СпецЛит, 2008, 560 стр.

2. Новик А.А., Богданов А.Н. Принципы трансплантации костного мозга и стволовых клеток периферической крови, г. Санкт-Петербург, ВМедА, 2001, 167 стр.

3. Румянцев А.Г., Масчан А.А. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей, г.Москва, МИА, 2003, 912 стр.

4. Ahn M, Choi J, Lee Y et al. Outcome of adult severe or very severe aplastic anemia treated with immunosuppressive therapy compared with bone marrow transplantation: multicenter trial. Int J Hematol. 2003; 78: 133-138.

5. Aker M, Varadi G, Slavin S, Nagler A. Fludarabine-based protocol for human umbilical cord blood transplantation in children with Fanconi anemia. J Pediatr Hematol/Oncol. 1999; 3: 237-239.

6. Aldenhoven M., Boelens J., de Koning T. The clinical outcome of Hurler syndrome after stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transpl. 2008; 14: 485-498.

7. Alter B, Young N. The bone marrow failure syndromes. In: Nathan DG, Oski SH, eds. Hematology of Infancy and Childhood. Philadelphia, PA: WB Saunders; 1998:237-335

8. Antoine C, Muller S, Cant A, et al. Long-term survival and transplantation of haemopoietic stem cells for immunodeficiencies: report of the European experience 1968-99. Lancet. 2003; 361: 553-560.

9. Arai S, Margolis J, Zahurak M, et al. Poor outcome in steroid-refractory graft-versus-host disease with antithymocyte globulin treatment. Biol Blood Marrow Transplant. 2002; 8: 155-160.

10. Ardeshna K., Hollifield J., Chessells J., et al. Outcome for children after failed transplant for primary haemophagocytic lymphohistiocytosis. British Journal of Haematology. 2001; 115: 949-952.

11. Arico M., Janka G., Fischer A., et al. Hemophagocytic lymphohistiocytosis. Report of 122 children from the International Registry. Leukemia. 1996; 10: 197-203.

12. Atkinson K, Horowitz M, Gale R, et al. Risk factors for chronic graft-versus-host disease after HLA-identical sibling bone marrow transplantation. Blood. 1990; 75: 2459-2464.

13. Auerbach A, Buchwald M, Joenje II. Fanconi anemia. In: Vogelstein B, Kinzler KW, eds. The Genetic Basis of Human Cancer. 2nd ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2002:317-332.

14. Bach F, Albertini R, Joo P, et al. Bone marrow transplantation in a patient with the Wiskott-Aldrich syndrome. Lancet. 1968; 2: 1364-1366.

15. Bacigalupo A, Bland R, Oneto R et al. Treatment of acquired severe aplastic anemia: bone marrow transplantation compared with immunosuppressive therapy the

16. European Group for Blood and Marrow Transplantation experience. Semin Hematol. 2000; 37: 69.

17. Bacigalupo A, Hows J, Gluckman E, et al. Bone Marrow Transplantation (BMT) versus immunosuppression for the treatment of severe aplastic anaemia (SAA): A report of the EBMT SAA working party. Br J Haematol. 1988; 70: 177-182.

18. Bagby G, Lipton J, Sloand E, SchifferC. Marrow Failure In: American Society of Hematology Guideline. 2004; pp. 318-336

19. Baker K., DeLaat C., Steinbuch M., et al. Successful correction of hemophagocytic lymphohistiocytosis with related or unrelated bone marrow transplantation. Blood. 1997;89:3857-3863.

20. Baker K., Filipovich A., Gross T., et al. Unrelated donor hematopoietic celltransplantation for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Bone Marrow Transplant. 2008; 42: 175-180.

21. Bartholomew A, Sturgeon C, Siatskas M, et al. Mesenchymal stem cells suppress lymphocyte proliferation in vitro and prolong skin graft survival in vivo. Exp Hematol 2002; 30: 42^8.

22. Basic-Jukic N., Kes P., Bupic-Filipi L., et al. Does mycophenolate mofetil increase the incidence of cytomegalovirus disease compared with azathioprine after cadaveric kidney transplantation? Transplant Proc. 2005; 37: 850-851.

23. Bayever E, Champlin R, Ho W, et al. Comparison between bone marrow ' transplantation and antithymocyte globulin in treatment of young patients with severeaplastic anemia. J Pediatr. 1984; 105: 920 -925.

24. Bayever E, Ladish S, Philippart M, et al. Bone marrow transplantation for metachromatic leukodystrophy. Lancet 1985; 31: 471-473

25. Benesch M, Urban C, Sykora K et al. Transplantation of highly puri.ed CD34+ progenitor cells from alternative donors in children with refractory severe aplastic anemia. BrJ Haematol. 2004; 125: 58-63.

26. Benkerrou M, Le Deist F, De Villartay J, et al. Correction of Fas (CD95) deficiency by haploidentical bone marrow transplantation. Eur J Immunol. 1997; 27: 2043-2047.

27. Berger R, Bernheim A, Gluckman E, Gisselbrecht C. In vitro effect of cyclophosphamide metabolites on chromosomes of Fanconi anaemia patients. Br J Haematol. 1980; 45: 565-568.

28. Bertrand Y, Landais P, Friedrich W, et al. Influence of severe combined immunodeficiency phenotype on the outcome of HLA non-identical T cell-depleted bone marrow transplantation. J Pediatr. 1999; 134: 740-748.

29. Bittencourt H., Lopes M., de Macedo A., et al. A retrospective comparison ofallogeneic peripheral blood stem cell versus bone marrow transplantation. Hematol Oncol Stem Cell Ther. 2009; 2: 272-277.

30. Blanche S, Caniglia M, Girault D et al. Treatment of hemophagocytic lymphohistiocytosis with chemotherapy and bone marrow transplantation: a singlecenter study of 22 cases. Blood 1991; 78: 51-54.

31. Blanche S., Caniglia M., Fischer A., Griscelli C. Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic syndrome: clinical presentation and treatment. Pediatric Hematology and Oncology. 1989; 6: 233-235.

32. Blin N., Traineau R., Hussin S., et al. Impact of donor-recipient major ABO mismatch on allogeneic transplantation outcome according to stem cell source. Biol Blood Marrow Transplant. 2010; 16: 1315-1323.

33. Boelens J. Trends in haematopoietic cell transplantation for inborn errors of metabolism. J Inherit Metab Dis. 2006; 29:413-420.

34. Boelens J., Rocha V., Aldenhoven V., et al. Risk Factor Analysis of Outcomes after Unrelated Cord Blood Transplantation in Patients with Hurler Syndrome. Biol Blood Marrow Transplant. 2009; 15: 618-625.

35. Bolwell B., Sobecks R., Pohlman B., et al. A prospective randomized trial comparing cyclosporine+short course methotrexate to cyclosporine+mycophenolate for GVHD prophylaxis in ablative allogeneic BMT. Bone Marrow Transplant. 2004; 34: 621-625.

36. Bortin M, Gale R, Rimm A: Allogeneic bone marrow transplantation for 144 patients with severe aplastic anemia. JAMA. 1981; 245: 1132-1139.

37. Boyer M, Gross T, Loeehelt B, et al. Low Risk of Graft-Versus-Host Disease With Transplantation of CD34 Selected Peripheral Blood Progenitor Cells From Alternative Donors for Fanconi Anemia. J Pediatr Hematol Oncol. 2003; 25: 890-895.

38. Braunlin E, Stauffer N, Peters C, et al. Usefulness of Bone Marrow Transplantation in the Hurler Syndrome. Am J Cardiol. 2003; 92: 882- 886.

39. Brochstein J., Gillio A., Ruggiero M., et al. Marrow transplantation from human leukocyte antigen-identical or haploidentical donors for corrections for Wiskott-Aldrich syndrome. J Pediatr. 1991; 119: 907-912.

40. Brodsky R., Sensenbrenner L., Smith B., et al. Durable Treatment-Free Remission after High-Dose Cyclophosphamide Therapy for Previously Untreated Severe Aplastic Anemia. Ann Intern Med. 2001; 135: 477-483.

41. Buckley R. A historical review of bone marrow transplantation for immunodeficiencies. J Allergy Clin Immunol. 2004; 4: 793 800.

42. Buckley R. Molecular defects in human severe combined immunodeficiency and approaches to immune reconstitution. Annu Rev Immunol. 2004; 22: 625-655.

43. Buckley R., Schiff S., Schiff R., et al. Hematopoietic stem cell transplantation for the treatment of severe combined immunodeficiency. N Engl J Med. 1999; 340: 508-516.

44. Bumgardner G, Hardie I, Johnson R et al. Results of 3-year phase III clinical trials with daclizumab prophylaxis for prevention of acute rejection after renal transplantation. Transplantation. 2001; 72: 839-845.

45. Camitta B, Thomas E, Nathan D, et al. A prospective study of androgens and bone marrow transplantation for treatment of severe aplastic anemia. Blood. 1979; 53: 504514.

46. Carswell C, Plosker G, Wagstaff A. Daclizumab: a review of its use in the management of organ transplantation. BioDrugs. 2001; 15: 745-773.

47. CartierN, AubourgP. Hematopoietic stem cell gene therapy in Hurler syndrome, globoid cell leukodystrophy, metachromatic leukodystrophy and X-adrenoleukodystrophy. Curr Opin Mol Ther. 2008; 10: 471^178.

48. Champlin R, Horowitz M, van Bekkum D, et al. Graft failure following bone marrow transplantation for severe aplastic anemia: Risk factors and treatment results. Blood. 1989; 73:606-613.

49. Church H., Tylee K., Cooper A., et al. Biochemical monitoring after haemopoietic stem cell transplant for Hurler syndrome (MPSIH): implications for functional outcome after transplant in metabolic disease. Bone Marrow Transplant. 2007; 39: 207-210.

50. Cleary M, Wraith J. The presenting features of mucopolysaccharidosis type IH (Hurler syndrome). Acta Paediatr. 1995; 84: 337-339.

51. Connock M, Juarez-Garcia A, Frew E, et al. A systematic review of the clinical effectiveness and cost-effectiveness of enzyme replacement therapies for Fabry's disease and mucopolysaccharidosis type 1. Health Technol Assess. 2006; 10: 1-113.

52. Cooper N., Rao K., Goulden N., et al. The use of reduced-intensity stem cell transplantation in haemophagocytic lymphohistiocytosis and Langerhans cell histiocytosis. Bone Marrow Transplant. 2008; 42: S47-S50.

53. Crawley A, Brooks D, Muller V, et al. Enzyme replacement therapy in a feline model of Maroteaux-Lamy syndrome. J Clin Invest. 1996; 97: 1864-1873.

54. Cutler C, Giri S, Jeyapalan S, et al. Acute and chronic graft-versus-host disease afterallogeneic peripheral- blood stem-cell and bone marrow transplantation: a metaanalysis. J Clin Oncol. 2001; 19: 3685-3691.

55. D'Andrea A, Grompe M. The Fanconi anaemia/ BRCA pathway. Nat Rev Cancer. 2003; 3: 23-34.

56. Davies S., Kollman C., Anasetti C., et al. Engrafltment and survival after unrelated-donor bone marrow transplantation: a report from the national marrow donor program. Blood. 2000; 96: 4096 4102.

57. De Medeiros C, Bitencourt M, Medeiros B et al. Second bone marrow transplantation for severe aplastic anemia: analysis of 34 cases. Bone Marrow Transplant. 2001; 28: 941-944.

58. De Winter J., Leveille F., Van Berckel C., et al. Isolation of a cDNA representing the Fanconi Anaemia complementation group E gene. American Journal of Human Genetics. 2000; 67: 1306-1308.

59. De Winter J., Rooimans M., van der Weel L., et al. The Fanconi Anaemia gene FANCF encodes a novel protein with homology to ROM. Nature Genetics. 2000; 24: 15-16.

60. De Winter, J., Waisfisz, Q., Rooimans, M., et al. The Fanconi Anaemia group G gene F ANC G is identical with XRCC9. Nature Genetics. 1998; 20: 281-283.

61. Deeg H, Socie G, Schoch G et al. Malignancies after marrow transplantation for aplastic anemia and Fanconi anemia: a joint Seattle and Paris analysis of results in 700 patients. Blood. 1996; 87: 386-392.

62. Deeg H, Storb R, Thomas ED et al. Faneoni's anaemia treated by allogeneic marrow transplantation. Blood 1983; 61: 954-959.

63. Deeg H., Amylon I., Harris R., et al. Marrow transplants from unrelated donors for patients with aplastic anemia: minimum effective dose of total body irradiation. Biol Blood Marrow Transplant. 2001 ; 7: 208-215.

64. Deeg H., Self S., Storb, R., et al. Decreased incidence of mariow graft rejection in patients with severe aplastic anaemia; changing impact of risk factors. Blood. 1986; 68: 1363-1368.

65. Deeg J., Seidel K., Casper J., et al. Marrow transplantation from unrelated donors for patients with severe aplastic anemia who have failed immunosuppressive therapy. Biol of Blood and Marrow Transplant. 1999; 5: 243-252

66. Di Bartolomeo P, Girolamo G, Angrilli P, et al. Reconstitution of normal neutrophil function in chronic granulomatous disease by bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant. 1989; 4: 695-700.

67. Dokai I. Inherited aplastic anemia. The Hematology J. 2003; 4: 3-9.

68. Dufour C., Rondell R., Locatelli F., et al. Stem cell transplantation from HLA-matched related donor for Faneoni's anaemia: a retrospective review of the multicentric Italian experience on behalf of AIEOP-GITMO. Br J Haematol. 2001; 112: 798-805.

69. Durken M., Finckenstein F., Janka G. Bone marrow transplantation in hemophagocytic lymphohistiocytosis. Leukemia and Lymphoma. 2001; 41: 89-95.

70. Edinger M, Hoffman P, Ermann J, et al. CD4+CD25+ regulatory T cells preserve graft-versus-tumor activity while inhibiting graft-versus-host disease after allogeneic bone marrow transplantation. Nat Med. 2003; 9:1144-1150.

71. Eng C, Guffon N, Wilcox W, et al. International Collaborative Fabry Disease Study Group. Safety and efficacy of recombinant human alpha-galactosidase A-replacement therapy in Fabry disease. N Engl J Med. 2001; 345: 9-16.

72. Farzin A, Davies SM, Smith FO, et al. Matched sibling donor haematopoietic stem cell transplantation in Fanconi anaemia: an update of the Cincinnati Children's experience. Br J Haematol. 2007; 136: 633-640.

73. Feig S, Champlin R, Arenson E, et al., for the UCLA bone marrow transplantation: Improved survival following bone marrow transplantation for aplastic anaemia. Br J Haematol. 1983; 54: 509-517.

74. Ferrara J, Cooke K, Teshima T. The pathophysiology of acute graft-versus-host disease. Int J Hematol. 2003; 78: 181-187.

75. Ferrara J, Deeg H, Burakoff S. Graft-vs-Host Disease. 2nd ed. New York, NY: Marcel Dekker, Inc; 1997.

76. Ferrara J, Krenger W. Graft-versus-host disease: the influence of type 1 and type 2 T cell cytokines. Transfus Med Rev. 1998; 12: 1-17.

77. Ferrara M, Taylor R, Stewart G. Age at marrow transplantation is critical for successful treatment of canine fucosidosis. Transplant Proc. 1992; 24: 2282-2283.

78. Filipovich A. Hematopoietic cell transplantation for correction of primary Immunodeficiencies. Bone Marrow Transplant. 2008; 42: S49-S52.

79. Fischer A, Landais P, Friedrich W, et al. European experience of bone-marrow transplantation for severe combined immunodeficiency. Lancet. 1990; 336: 850-854.

80. Fischer A., Cerf-Bensussan N., Blanche S., et al. Allogeneic bone marrow transplantation for erythrophagocytic lymphohistiocytosis. Journal of Pediatrics. 1986; 108: 267-270.

81. Fogarty P, Yamaguchi H, Wiestner A, et al. Late presentation of dyskeratosis congenita as apparently acquired aplastic anaemia due to mutations in telomerase RNA. Lancet. 2003; 362: 1628-1630.

82. Frickhofen N, Heimpel H, Kaltwasser J, Schrezenmeier H. Antithymocyte glodulin with or without cyclosporin A: 11-year follow-up of a randomized trial comparing treatments of aplastic anemia. Blood. 2003; 101: 1236-1242.

83. Friedrich W. Goldmann S, Ebell W, et al. Severe combined immunodeficiency: treatment bone marrow transplantation in 15 infants using HLA-haploidentical donors. Eur JPediatr. 1985; 144: 125-130.

84. Friedrich W., Muller S. Allogeneic stem cell transplantation for treatment of immunodeficiency. Springer Semin Immunol. 2004; 26: 109-118.

85. Gatti R, Meuwissen H, Allen H, et al. Immunological reconstitution of sex-linked lymphopenic immunological deficiency. Lancet. 1968; 2: 1366-1369.

86. Gennery A, Slatter M, Grandin L, et al. Transplantation of hematopoietic stem cells and long-term survival for primary immunodeficiencies in Europe: entering a new century, do we do better? J Allergy Clin Immunol. 2010; 126: 602-610.

87. Gennery A., Cant A. Cord blood stem cell transplantation in primary immune deficiencies. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2007; 7: 528-534.

88. Gillio A., Verlander P., Batisch S., et al. Phenotypic conséquences of mutations in the Fanconi anaemia FAC gene: an International Fanconi Anaemia Registry study. Blood. 1997; 90:105-110.

89. Giralt S., Estey E., Albitar M., et al. Engraftment of allogeneic hematopoietic progenitor cells with purine analog-containing chemotherapy: harnessing graft-versus-leukemia without myeloablative therapy. Blood. 1997; 89: 4331.

90. Gluckman E, Auerbach A, Horowitz M., et al. Bone marrow transplantation for Fanconi anemia. Blood. 1995; 86: 2856-2862.

91. Gluckman E, Broxmeyer H, Auerbach A, et al. Hematopoietic reconstitution in a patient with Fanconi's anemia by means of umbilical-cord blood from an HLA-identical sibling. N Engl J Med. 1989; 321: 1174-1178.

92. Gluckman E, Devergie A, Dutreix J. Radiosensitivity in Fanconi anaemia: application to the conditioning regimen for bone marrow transplantation. Br J Haematol. 1983; 54: 431-440.

93. Gluckman E, Horowitz M., Champlin R., et al. Bone marrow transplantation for severe aplastic anemia. Influence of conditioning regimen and graft-versus-host diseaseprophylaxis regimens on outcome. Blood 1992; 79: 269.

94. Gluckman E, Rocha V, Boyer-Chammard A, et al. Outcome of cord-blood transplantation from related and unrelated donors. N Engl J Med. 1997; 337: 373-381.

95. Gluckman E, Socie G, Devergie A., et al. Bone Marrow Transplantation in 107 Patients With Severe Aplastic Anemia Using Cyclophosphamide and Thoracoabdominal Irradiation for Conditioning: Long-term Follow-up. Blood. 1991; 78: 24512455.

96. Gluckman E., Horowitz M., Champlin R., et al. Bone marrow transplantation for severe aplastic anaemia: influence of conditioning and graft versus host disease prophylaxis regimens on outcome. Blood. 1992; 79: 269-275.

97. Gluckman E., Wagner J. Hematopoietic stem cell transplantation in childhood inherited bone marrow failure syndromes. Bone Marrow Transplantation. 2008; 41: 127-132.

98. Gluckman, E., Devergie, A., Schaison, G., et al. Bone marrow transplantation for Fanconi anaemia. British Journal of Hacmatology. 1980: 45: 557-564.

99. Gomez L, Le Deist F, Blanche S, et al. Treatment of Omenn syndrome by bone maiTOW transplantation. JPediatr. 1995; 127: 76-81.

100. González-Llano O., Consuelo Mancías-Guerra C., Cantú-Rodríguez O., et al. Bone Marrow Transplantation in a Child with Hemophagocytic Lymphohistiocytosis Using a Less Toxic Conditioning Regimen. Archives of Medical Research. 1999; 30: 338340.

101. Greinix H, Volv-Platzer B, Rabitsch W, et al. Successful use of extracorporeal photochemotherapy in the treatment of severe acute and chronic GVHD. Blood. 1998; 92: 3098-3104.

102. Gross T, Filipovich A, Conley M, et al. Cure of X-linked lymphoproliferative disease (XLP) with allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT): report from the XLP registry. Bone Marrow Transplant. 1996; 17: 741-744.

103. Grunebaum E., Mazzolari E., Porta F., et al. Bone Marrow Transplantation for Severe Combined Immune Deficiency. JAMA. 2006; 295: 508-518.

104. Guardiola P, Locatelli F, Pasquini R, et al. Results of a phase I/II multicenter prospective study using CD34+ selection for HLA matched unrelated transplants in Fanconi anemia. Blood. 1998; 92: 290a.

105. Guardiola P, Pasquini R, Dokal I, et al. Outcome of 69 allogeneic stem cell transplantations for Fanconi anemia using HLA-matched unrelated donors: a study on behalf of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Blood. 2000; 95: 422-429.

106. Guinan E, Lopez K, Huhn R, et al. Evaluation of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor for the treatment of pancytopenia in children with Fanconi anemia. J

107. Pediatr. 1994; 124: 144-150.

108. Gupta V, Ball S, Sage D, et al. Marrow transplants from matched unrelated donors for aplastic anaemia using alemtuzumab, fudarabine and cyclophosphamide based conditioning. Bone Marrow Transplant. 2005; 35: 467-471.

109. Haddad E, Le Deist F, Blanche S, et al. Treatment of Chediak-Higashi syndrome by allogenic bone marrow transplantation: report of 10 cases. Blood. 1995; 85: 33283333.

110. Haddad E., Sulis M., Jabado N., et al. Frequency and severity of central nervous systemlesions in hemophagocytic lymphohistiocytosis. Blood. 1997; 89: 794-800.

111. Home A., Janka G., Egeler R., et al. Haematopoietic stem cell transplantation in haemophagocytic lymphohistiocytosis: results of the HLH-94 Br J Haematol. 2005; 129: 622-630.

112. Hashino S, Kondo T, Yonezumi M et al. Donor leukocyte infusion for late graft failure in a patient with severe aplastic anemia after allogeneic bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant. 2004; 33: 133-134.

113. HenterJ, Samuelsson-Horne A, Arico M, et al. Treatment of hemophagocytic lymphohistiocytosis with HLH-94 immunochemotherapy and bone marrow transplantation. Blood. 2002; 100: 2367-2373.

114. Ilenter J., Arico M., Egeler R., et al. HLH-94: a treatment protocol for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Medical and Pediatric Oncology. 1997; 28: 342347.

115. Hcnter J., Elinder, G., Ost, A. Diagnostic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Seminars in Oncology. 1991; 18: 29-33.

116. Henter J., Samuelsson-Horne A., Arico M., et al. Treatment of hemophagocytic lymphohistiocytosis with HLH-94 immunochemotherapy and bone marrow transplantation. Blood. 2002: 100: 2367-2373.

117. Herskhovitz E, Young E, Rainer J, et al. Bone marrow transplantation for Maroteaux-Lamy syndrome (MPS VI): Long term follow-up. J Inher Metab Dis. 1999; 22: 50-62.

118. Ho V, Zahrieh D, Hochberg E, et al. Safety and efficacy of denileukin diftitox in patients with steroid refractory acute grait-versus-host disease after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Blood. 2004; 104: 1224-1226.

119. Hobbs J, Barrett A, Chambers D, James D, et al. Reversal of clinical features of Hurler's disease and biochemical improvement after treatment by bone-marrow transplantation. Lancet 1981; 2: 709-712.

120. Hobbs J, Monteil M, McCluskey D, et al. Chronic granulomatous disease 100% corrected by displacement bone marrow transplantation from a volunteer unrelated donor. Eur J Pediatr 1992; 151: 806-810.

121. Hoffman P, Ermann J, Edinger M, et al. Donor-type CD4+CD25+ regulatory T cells suppress lethal acute graft-versus-host disease after allogeneic bone marrow transplantation. J Exp Med. 2002; 196: 389-399.

122. Hopwood J, Brooks D. An introduction to the basic science and biology of the lysosome and storage diseases. In: Applegarth DA, Dimmick JE, Hall JG (eds) Organelle diseases. Chapman and Hall Medical, London. 1997; pp 7-36.

123. Hopwood J., Vellodi A., Scott H., et al. Long-term clinical progress in bone marrow transplanted mucopolysaccharidosis type I patients with a defined genotype. J Inherit Mctab. Dis. 1993; 16: 1024-1033.

124. Home A., Janka G., Egeler R., et al. Haematopoietic stem cell transplantation in haemophagocytic lymphohistiocytosis: results of the HLH-94 Br J Haematol. 2005; 129: 622-630.

125. Horowitz M. Current status of allogeneic bone marrow transplantation in acquired aplastic anaemia. Seminars in Hematology. 2000; 37: 30-42.

126. Imashuku S, Hibi S, Todo S, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for patients with hemophagocytic syndrome (HPS) in Japan. Bone Marrow Transplant. 1999; 23: 569-572.

127. Jabado N, de Graeff-Meeder E, Cavazzana-Calvo M et al. Treatment of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis with bone marrow transplantation from HLA genetically nonidentical donors. Blood. 1997; 90: 4743-4748.

128. Jacobs P, Vincent M, Martell R. Prolonged remission of severe refractory rheumatoid arthritis following allogeneic bone marrow transplantation for drug-induced aplastic anemia. Bone Marrow Transplant. 1986; 1: 237-239.

129. Jacobsohn D, Duerst R, Tse W, Kletzel M. Reduced intensity hacmopoietic stem-cell transplantation for treatment of non-malignant diseases in children. Lancet. 2004; 364: 156-162.

130. Jacobsohn D, Vogelsang G. Novel pharmacotherapeutic approaches to prevention and treatment of GVHD. Drugs. 2002; 62: 879-889.

131. Janka G. Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis: therapy in the German experience. Pediatric Hematology and Oncology. 1989; 6: 227-231.

132. Janka G. Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. European Journal of Pediatrics. 1983; 140: 221-230.

133. Kahl C., Leisenring W., et al. Cyclophosphamide and antithymocyte globulin as a conditioning regimen for allogenic marrow transplantation in patients with aplastic anaemia: a long-term follow-up. Br J Haematol. 2005; 130: 747-751.

134. Kamani N, August C, Campbell D, et al. Marrow transplantation in chronic granulomatous disease: an update, with 6-year follow up. J Pediatr. 1988; 113: 697700.

135. Kapelushnik J, Or R, Slavin S, Nagler A. A fludarabine-based protocol for bone marrow transplantation in Fanconi's anemia. Bone Marrow Transplant. 1997; 20: 1109-1110.

136. Khawaja K, Gennery A, Flood T, et al. Bone marrow transplantation for CD40 ligand deficiency: a single center experience. Arch Dis Child. 2001; 84: 508-511.

137. Khoury H, Kashyap A, Adkins D, et al. Treatment of steroid-resistant acute graft-versus-host disease with antithymocyte globulin. Bone Marrow Transplant. 2001; 27: 1059-1064.

138. Kim H, Park C, Park Y, et al. Successful allogeneic hematopoietic stem celltransplantation using triple agent immunosuppression in severe aplastic anemia patients. Bone Marrow Transplant. 2003; 31: 79-86.

139. Kim S., Lee J., Lim J., et al. Unrelated donor bone marrow transplants for severe aplastic anemia with conditioning using total body irradiation and cyclophosphamide. Biol Blood Marrow Transplant. 2007; 13: 863-870.

140. Klein C, Cavazzana-Calvo M, Le Deist F, et al. Bone marrow transplantation in major histocompatibility complex class II deficiency: a single center study of 19 patients. Blood. 1995; 85: 580-587.

141. Klingemann II., Self S., Banaji M., et al. Refractoriness to random donor platelet transfusions in patients with aplastic anaemia: a multivariate analysis of data from 264 cases. British Journal of Haematol. 1987; 66: 115-121.

142. Kohli-Kumar M, Morris C, DeLaat C, et al. Bone marrow transplantation in Fanconi anemia using matched sibling donors. Blood. 1994; 84: 2050-2054.

143. Kojima S, Horibe K, Inaba J et al. Long-term outcome of acquired aplastic anaemia in children: comparison between immunosuppressive therapy and bone marrow transplantation. Br J Haematol. 2000; 111: 321-328.

144. Kojima S, Nakao S, Tomonaga M et al. Consensus conference on the treatment of aplastic anemia. Int J Hematol. 2000; 72: 118-123.

145. Kojima S., Matsuyama T., Kato S., et al. Outcome of 154 patients with severe aplastic anemia who received transplants from unrelated donors: the Japan Marrow Donor Program. Blood 2002; 100: 799-803.

146. Krivit W, Lockman L, Watkins P, et al. The future for treatment by bone marrow transplantation for adrenoleukodystrophy, metachromatic leukodystrophy, globoid cell leukodystrophy and Hurler syndrome. J Inher Metab Dis. 1995; 18: 398-411.

147. Krivit W, Shapiro E, Peters C, et al. Hematopoietic stem-cell transplantation ingloboid-cell leukodystrophy. N Engl J Med. 1998; 338: 1119-1126.

148. Krivit W. Maroteaux-Lamy Syndrome (Mucopolysaccharidosis Type VI): Treatment by allogeneic bone marrow transplantation in 6patients and potential for autotransplantation bone marrow gene insertion. Int Pediatr. 1992; 7: 47-52.

149. Krivit W., Shapiro E., Peters C., et al. Haematopoietic stem-cell transplantation in globoid-cell leukodystrophy. N Eng J Med. 1998; 338: 1119-1126.

150. Kroger N., Zabelina T., Renges H., et al. Long-term follow-up of allogenic marrow transplantation in patients with aplastic anaemia after conditioning with cyclophosphamide and antithymocyte globulin. Ann Hematol. 2002; 81: 627-631.

151. Kutler D., Singh B., Satagopan J., et al. A20-year perspective on the International Fanconi Anemia Registry (IFAR). Blood. 2003; 101: 1249-1256.

152. Lang P., Handgretinger R. Haploidentical SCT in children: an update and future perspectives. Bone Marrow Transplant. 2008; 42 (Suppl 2): 854-859.

153. Lazariis H, Curtin P, Devine S, et al. Role of mesenchymal stem cells (MSC) in allogeneic transplantation: early phase I clinical results. Blood. 2000; 96: 392a.

154. Lee S, Zahrieh D, Agura E, et al. Effect of up-front daclizumab when combined with steroids for the treatment of acute graft-versus-host disease: results of a randomized trial. Blood. 2004; 104: 1559-1564.

155. Liang J, Lu M, Tsai M, et al. Bone marrow transplantation from an HLA-matched unrelated donor for treatment of Chediak-Higashi syndrome. J Formos Med Assoc.2000; 99: 499-502.

156. Lo Ten Foe J., Rooimans M., Bosnoyan-Collins, I., et al. Expression cloning of cDNA for the major Fanconi Anaemia gene, FAA. Nature Genetics. 1996; 14: 320-323.

157. Loechelt B., Egeler M., Filipovich A., et al. Immunosuppression: preliminary results of alternative maintenance therapy for familial hemophagocytic lymphohistiocytosis (FHL). Medical and Pediatric Oncology. 1994; 22: 325-328.

158. Lowry R, Renwisk D. Relative frequency of the Hurler and Hunter syndromes. N Engl J Med. 1971;284:221-222

159. Lucarelli G, Andreani M, Angelucci E. The cure of thalassemia by bone marrow transplantation. Blood Rev. 2002; 16: 81-85.

160. Maciejewski J, Sloand E, Nunez O, et al. Recombinant humanized anti-IL-2 receptor antibody (daclizumab) produces responses in patients with moderate aplastic anemia. Blood. 2003; 102: 3584-3586.

161. Malatack J., Consolini D. and Bayever E. The Status of Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Lysosomal Storage Disease. Pediatr Neurol 2003; 29: 391-403.

162. Marmont A. Immune ablation followed by allogeneic or autologous bone marrow transplantation: a new treatment for severe autoimmunediseases? Stem Cells. 1994; 12:125.135.

163. Martin P, Hansen J, Buckner C, et al. Effects of in vitro depletion of T cells in HLA-identical allogeneic marrow grafts. Blood. 1985; 66: 664-672.

164. Martin P, Schoch G, Fisher L, et al. A retrospective analysis of therapy for acute graft-versus-host disease: Initial treatment. Blood. 1990; 76: 1464-1472.

165. Maschan A., Bogatcheva N., Kryjanovskii O., et al. Results at a single centre of immunosuppression with cyclosporine A in 66 children with aplastic anaemia. British Journal of Haematol. 1999; 106: 967-970.

166. Masek B, Sims K, Bove C, et al. Quality of life assessment in adults with Type 1 Gaucher disease. Quality of Life Res. 1999; 8: 263-268.

167. Mattison J., Ringden O, Storb R. Graft failure after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2008; 14(suppl 1): 165-170.

168. Maury S., Balere-Appert M., Chir Z., et al. Unrelated stem cell transplantation for severe acquired aplastic anemia: improved outcome in the era of high-resolution HLA matching between donor and recipient. Haematologica 2007; 92: 589-596.

169. McDonald R., Goldschmidt B. Pancytopenia with congenital defects (Fanconi's anemia). Archives of Diseases of Childhood. 1960; 35: 367-371.

170. McMillan M., Walters M., Gluckman E. Transplant outcomes in bone marrow failure syndromes and hemoglobinopathies. Sem Hematol. 2010; 47: 37-45.

171. Meikle P., Hopwood J. Lysosomal storage disorders: emerging therapeutic options require early diagnosis. Eur J Pediatr. 2003; 162: S34-S37.

172. Mullen C, Anderson K, Blaese R. Splenectomy and/or bone marrow transplantation in the management of the Wiskott-Aldrich syndrome: long-term follow-up of 62 cases. Blood. 1993; 82: 2961-2966.

173. Muller S, Ege M, Pottharst A, et al. Transplacental^ acquired maternal T lymphocytes in severe combined immunodeficiency: a study of 121 patients. Blood. 2001; 98: 1847-1851.

174. Myers K., Davies S. Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Bone Marrow Failure Syndromes in Children. Biol Blood Marrow Transplant. 2009; 15: 279-292.

175. Myers L, Patel D, Puck J, Buckley R. Hematopoietic stem cell transplantation for severe combined immunodeficiency in the neonatal period leads to superior thymic output and improved survival. Blood. 2002; 99: 872-878.

176. Nash R, McSweeney P, Storb R, et al. Development of a protocol for allogeneic marrow transplantation for severe systemic sclerosis: Paradigm for autoimmune disease. J Rheumatol. 1997; 24 (Suppl 48): 72 -78.

177. Nash R. Allogeneic HSCT for autoimmune diseases: conventional conditioning regimens. Bone Marrow Transplant. 2003; 32: S77-S80.

178. Neufeld E, Muenzer J. The Mucopolysaccharidoses. Vol 2 (ed 7). New York, NY,1. McGraw-Hill, 1995.

179. Niedenvieser D, Pepe M, Storb R, et al. Improvement in rejection, engraftment rate and survival without increase in graft-versus-host disease by high marrow cell dose in patients transplanted for aplastic anaemia. Br J Haematol. 1988; 69: 23 28.

180. O'Brien S., Hankins J. Decision analysis of treatment strategies in children with severe sickle cell disease. J Pediatr Hematol Oncol. 2009; 31: 873-878.

181. Ohga S., Kudo K., Ishii E., et al. Hematopoietic stem cell transplantation for familial hemophagocytic lymphohistiocytosis and Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis in Japan. Pediatr Blood Cancer. 2010; 54: 299306.

182. Orcahrd P., Tolar J. Transplant outcomes in leukodystrophies. Sem Hematol. 2010; 47: 70-78.

183. Osugi Y., Hara J., Tagawa S., et al. Cytokine production regulating Thl and Th2 cytokines in hemophagocytic lymphohistiocytosis. Blood. 1997; 89: 4100-4103.

184. Ozsahin H., LeDeist F., Benkerrou M., et al. Bone marrow transplantation in 26 patients with Wiskott-Aldrich syndrome from a single center. J Pediatr. 1996; 129: 238-244.

185. Parkman R, Crooks G. Bone marrow transplantation for metabolic diseases. Immunol Allergy Clin North Am. 1996; 16:429-438.

186. Parkman R. Rappeport J., Geha R., et al. Complete correction of the Wiskott-Aldrich syndrome by allogeneic bone marrow transplantation. N Engl J Med. 1978; 298: 921

187. Patel D, Gooding M, Parrott R, et al. Thymic function after haematopoietic stem-cell transplantation for the treatment of severe combined immunodeficiency. N Engl J Med. 2000; 342: 1325-1332.

188. Persis A, Gaspar H., Hassan A. et al. Nonmyeloablative stem cell transplantation for congenital immunodeficiencies. Blood. 2000; 96: 1239-1245.

189. Peters C, Balthazor M, Shapiro E, et al. Outcome of unrelated donor bone marrow transplantation in 40 children with Hurler syndrome. Blood. 1996; 87: 4894-4902.

190. Peters C., Charnas L., Tan Y., et al. Cerebral X-linked adrenoleukodystrophy: the international haematopoietic cell transplantation experience from 1982 to 1999. Blood. 2004; 104: 881-888.

191. Petersdorf E., Gooley T., Anasetti C, et al. Optimizing outcome after unrelated marrow transplantation by comprehensive matching of HLA class I and II alleles in the donor and recipient. Blood. 1998; 92: 3515-3520.

192. Piatt O, Brambilla D, Rosse W, et al. Mortality in sickle cell disease: life expectancy and risk factors for early death. N Engl J Med. 1994; 330: 1639-1644.

193. Polgrecn L., Tolar J., Plog M., et al. Growth and endocrine function in patients with

194. Hurler syndrome after hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2008; 41: 531-535.

195. Przepiorka D, Kernan N, Ippoliti C, et al. Daclizumab, a humanized anti-interleukin-2 receptor alpha chain antibody, for treatment of acute graflt-versus-host disease. Blood. 2000; 95: 83-89.

196. Raiola A, Van Lint M., Valbonesi M et al. Factors predicting response and graft-versus-host disease after donor lymphocyte infusions: a study on 593 infusions. Bone Marrow Transplant. 2003; 31: 687-693.

197. Ramsay N, Kim T, Nesbit M, et al. Total lymphoid irradiation and Cyclophosphamide as preparation of bone marrow transplantation in severe aplastic anemia. Blood. 1980; 55: 344-346.

198. Rao K, Amrolia P, Jones A et al. Improved survival after unrelated donor bone marrow transplant in children with primary immunodeficiency using a reduced-intensity conditioning regimen. Blood 2005; 105: 879-885.

199. Reisner Y, Kapoor N, Kirkpatrick D, et al. Transplantation for severe combined immunodeficiency with HLA-A, B, D, DR incompatible parental marrow cells fractionated by soybean agglutinin and sheep red blood cells. Blood. 1983; 61: 341348.

200. Rimm I, Rappeport J. Bone marrow transplantation for the Wiskott-Aldrich syndrome (Long-term follow-up). Transplantation. 1990; 50: 617-620.

201. Risdall R, McKenna R, Nesbit M, et al. Virus-associated hemophagocytic syndrome.

202. A benign histiocytic proliferation distinct from malignant histiocytosis. Cancer. 1979; 44: 993-1002.

203. Risitano A., Kook H, Zeng W, et al. Oligoclonal and polyclonal CD4 and CD8 lymphocytes in aplastic anemia and paroxysmal nocturnal hemoglobinuria measured by Vb CDR3 spectratyping and flow cytometry. Blood. 2002; 100: 178-183.

204. Rosenberg PS, Socie G, Alter BP, et al. Risk of head and neck squamous cell cancer and death in patients with Fanconi anemia who did and did not receive transplants. Blood. 2005; 105: 67-73.

205. Rosenfeld R, Follman D, Nunez O, Young N. Antithymocyte globulin and cyclosporine for severe aplastic anemia. JAMA. 2003; 289: 1130-1135.

206. Sanders J, and the Seattle Marrow Transplant Team: The impact of marrow transplant preparative regimens on subsequent growth and development. Semin Hematol. 1991; 28: 244-249.

207. Santos G, Owens A. Allogeneic marrow transplants in cyclophosphamide treated mice. Transplant Proc 1969; 1: 44-46.

208. Sasazuki T, Juji T, Morishima Y et al. Effect of matching of class I HLA alleles on clinical outcome after transplantation of hematopoietic stem cells from an unrelated donor. Japan Marrow Donor Program. N Engl J Med. 1998; 339: 1177-1185.

209. Schmitz N, Beksac M, Hasenclever D, et al. For the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Transplantation of mobilized peripheral blood cells to HLAidentical siblings with standard risk leukaemia. Blood. 2002; 100: 761-767.

210. Schneider L, Berman R, Shea C, et al. Bone marrow transplantation (BMT) for the syndrome of pigmentary dilution and lymphohistiocytosis (Griscelli's syndrome). J Clin Immunol. 1990; 10: 146-153.

211. Scger R, Gungor T, Belohradsky B, et al. Treatment of chronic granulomatous disease with myeloablative conditioning and an unmodified hemopoietic allograft: a survey of the European experience, 1985-2000. Blood. 2002; 100: 4344-4350.

212. Serjeant G. Natural history and determinants of clinical severity of sickle cell disease. Curr Opin Hematol. 1995; 2: 103-108.

213. Shahidi N., Diamond L. Testosterone-induced remission in aplastic anemia. American Journal of Diseases of Childhood. 1959; 98: 293-302.

214. Shapiro E, Lockman L, Balthazor M, Krivit W. Neurophysiological outcomes of several storage diseases with and without bone marrow transplantation. J Inher Metab Dis. 1995; 18:413-430.

215. Shull R, Breider M, Constantopoulos G. Long-term neurological effects of bone marrow transplantation in a canine lysosomal storage disease. Pediatr Res. 1988; 24: 347-352.

216. Sloand E, Kim S, Maciejewski JP, et al. Intracellular interferon-y in circulating and marrow T cells detected by flow cytometry and the response to imunosuppressive therapy in patients with aplastic anemia. Blood. 2002; 100: 1185-1191.

217. Smith A., Gross T., Scott Baker K. Transplant Outcomes for Primary Immunodeficiency Disease. Semin Hematol. 2010; 47: 79-85.

218. Smogorzewska EM, Brooks J, Annett G, et al. T cell depleted haploidentical bone marrow transplantation for the treatment of children with severe combined immunodeficiency. Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2000: 48: 111-118.

219. Socie G, Henry-Amar M, Cosset JM, et al. Increased incidence of solid malignant tumors after bone marrow transplantation for severe aplastic anemia. Blood. 1991; 78: 277-279.

220. Staba S, Escolar M, Poe M, et al. Cord-Blood Transplants from Unrelated Donors in Patients with Hurler's Syndrome. N Eng J Med. 2004; 350: 1962-1969.

221. Stephan J., Donadieu F., Ledeist F., et al. Treatment of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis with antithymocyte globulins, steroids, and cyclosporin A. Blood. 1993; 82:2319-2323.

222. Storb R, Blume K, O'Donnell M, et al. Cyclophosphamide and antithymocyte globulin to condition patients with aplastic anemia for allogeneic marrow transplantations: the experience in four centers. Biol Blood Marrow Transplant. 2001; 7: 39-44.

223. Storb R, Doney K, Thomas E, et al. Marrow transplantation with or without donor bufi coat cells for transfused aplastic anemia patients. Blood. 1982; 59: 236 246.

224. Storb R, Epstein R, Graham T, Thomas E. Methotrexate legimens foi contiol of graft-versus-host disease in dogs with allogeneic marrow grafts. Transplantation. 1970; 9: 240-246.

225. Storb R, Prentice R, Thomas E. Marrow transplantation for treatment of aplastic anemia. An analysis of factors associated with graft rejection. N Engl J Med. 1977; 296: 61-66.

226. Storb R, Thomas E for the Seattle Marrow Transplant Team: Marrow Transplantation for Treatment of Aplastic Anaemia. Clin Haematol. 1978; 7: 597-609.

227. Storb R, Thomas E, Buckner C, et al: Allogeneic marrow grafting for treatment of aplastic anaemia: A follow-up on long-term survivors. Blood 1976; 48: 817-841.

228. Storb R., Thomas E, Buckner C, et al. Allogeneic marrow grafting for treatment of aplastic anemia. Blood. 1974; 43: 157- 180.

229. Strathdee, C., Gavish, H., Shannon, W., Buchwald, M. Cloning of cDNAs for Fanconi's Anaemia by functional complementation. Nature. 1992; 356: 763-767.

230. Sullivan K, Agura E, Anasetti C. Chronic graft versus host disease in other late complications of bone marrow transplantation. Semin Hematol. 1991; 28: 250-259.

231. Sullivan K, Parkman R, Walters M. Bone marrow transplantation for nonmalignant disease. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program). 2000; 319-338.

232. Sullivan K, Witherspoon R, Storb A, et al. Alternating day cyclosporine and prednisone for treatment of high risk chronic graft-versus-host disease. Blood. 1988; 72:555-561.

233. Summers C, Purple R, Krivit W, et al. Ocular changes in the mucopolysaccharidoses after bone marrow transplantation. Ophthalmology. 1989; 96: 977-984.

234. Svenberg P., Mattison J., Ringden O., Uzunel M. Allogeneic hematopoietic SCT in patients with non-malignant diseases, and importance of chimerism. Bone Marrow

235. Transplant. 2009; 44: 757-763.

236. Symons H., Fuchs E. Hematopoietic SCT from partially HLA-mismatched (HLA-haploidentical) related donors. Bone Marrow Transplant. 2008; 42: 365-377.

237. Terlato N., Cox G. Can mucopolysaccharidosis type I disease severity be predicted based on a patient's genotype? A comprehensive review of the literature. Genet Med. 2003; 5: 286-294

238. The Writing Group of the Histiocyte Society. Histiocytosis syndromes in children. Lancet. 1987; 1: 208-209.

239. Thomas C, LeDeist F, Cavazzana-Calvo M, et al. Results of allogeneic bone marrow transplantation in patients with leukocyte adhesion deficiency. Blood. 1995; 86: 16291635.

240. Thomas E., Buckner C, Storb R, et al. Aplastic anaemia treated by marrow transplantation. Lancet. 1972; 1: 284-289.

241. Thrasher A, Kinnon C. The Wiskott-Aldrich syndrome. Clin Exp Immunol. 2000; 120: 2-9.

242. Tolar J., Greval S., Bjoraker K., et al. Combination of enzyme replacement and hematopoietic stem cell transplantation as therapy for Hurler syndrome. Bone Marrow Transpl. 2008;41:531-535.

243. Torjemane L., Ladeb S., Ben Othman T et al. Bone marrow transplantation from matched related donors for patients with Fanconi anemia using low-dose busulfan and cyclophosphamide as conditioning. Pediatr Blood Cancer. 2008; 46: 496-500.

244. Tse W, Beyer W, Pendleton J, et al. Bone marrow derived mesenchymal stem cells suppress T cell activation without inducing allogeneic anergy. Blood. 2000; 96: 1034a.

245. Tyndall A, Gratwohl A. Blood and marrow stem cell transplants in autoimmune disease: A consensus report written on behalf of the European League Against

246. Rheumatism (EULAR) and the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Bone Marrow Transplant. 1997; 19: 643 -645

247. Vellodi A, Young E, Cooper A, et al. Bone marrow transplantation for mucopolysaccharidosis type I: experience of two British centers. Archives of Disease in Childhood 1997; 76: 92-99.

248. Vermylen C, Cornu G, Ferster A, et al. Haematopoietic stem cell transplantation for sickle cell anaemia: the first 50 patients transplanted in Belgium. Bone Marrow Transplant. 1998; 22: 1-6.

249. Viollier R., Socie G., Tichelli A., et al. Recent improvement in outcome of unrelated donor transplantation for aplastic anemia. Bone Marrow Transplant. 2008; 41: 45-50.

250. Vogelsang G, Farmer E, Hess A, et al. Thalidomide for the treatment of chronic graft-versus-host disease. N Engl J Med. 1992; 326: 1055-1058.

251. Vogelsang G. Advances in the treatment of graft-versus-host disease. Leukemia. 2000; 14: 509-510.

252. Wagner J, Eapen M, MacMillan M, et al. Unrelated donor bone marrow transplantation for the treatment of Fanconi anemia. Blood. 2007; 109: 2256-2262.

253. Waisfisz Q., Saar K., Morgan N., et al. The Fanconi anaemia group E gene, FANCE, maps to chromosome 6p. American Journal of Human Genetics. 1999; 64: 1400-1405.

254. Walkley S, Thrall M, Dobrenis K, et al. Bone marrow transplantation corrects the enzyme defect in neurons of the central nervous system in a lysosomal storage disease. Proc Natl Acad Sei USA. 1994; 91: 2970-2974.

255. Walters M, Patience M, Leisenring W, et al. Stable mixed hematopoietic chimerism after bone marrow transplantation for sickle cell anemia. Biol Blood Marrow Transplant. 2001; 7: 665-673.

256. Walters M, Storb R, Patience M, et al. Impact of bone marrow transplantationfor symptomatic sickle cell disease: an interim report. Blood. 2000; 95: 1918-1924.

257. Weisstein J, Delgado E, Steinbach L, et al. Musculoskeletal Manifestations of Hurler Syndrome. Long-Term Follow-Up After Bone Marrow Transplantation. J Pediatr Orthop. 2004; 24: 97-101.

258. Whitley C, Belani K, Chang P-N, et al. Long-term outcome of Hurler syndrome following bone marrow transplantation. Am J Med Genet 1993; 46: 209-18.

259. Wingard J, Piantadosi S, Vogelsang G, et al. Predictors of death from chronic graft versus host disease after bone marrow transplantation. Blood. 1989; 74: 1428-1435.

260. Wraith J. Enzyme replacement therapy in mucopolysaccharidosis type I: Progress and emerging difficulties. J. Inherit. Metab. Dis. 2001; 24: 245-250.

261. Wraith J. Advances in the treatment of lysosomal storage diseases. Dev Med Child Neuro. 2001;43:639-646.

262. Wraith J. The first 5 years of clinical experience with laronidase enzyme replacement therapy for mucopolysaccharidosis I. Expert Opin Pharmacother. 2005; 6: 489-506.

263. Young N. Acquired aplastic anemia. Ann Intern Med. 2002; 136: 534-546.

264. Yu C, Seidel K, Nash R, et al. Synergism between mycophenolate mofetil andcyclosporine in preventing graft-versus-host disease among lethally irradiated dogs given DLA-nonidentical unrelated marrow grafts. Blood. 1998; 91: 2581-2587.

265. Zeng W, Chen G, Kajigaya S, et al. Gene expression profiling in CD34 cells to identify differences between aplastic anemia patients and healthy volunteers. Blood. 2004; 103: 325-332.