Факторы риска и контроль вирусных инфекций после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, доктор медицинских наук Балашов, Дмитрий Николаевич

• Балашов, Дмитрий Николаевич
• доктор медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Балашов, Дмитрий Николаевич

Введение.

Глава 1. Вирусные инфекции после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (Обзор литературы).

Глава 2. Клиническая характеристика больных и методы исследования.

2.¡.Основные характеристики пациентов и особенности проводимой ТГСК.

2.2. Клинический подход к мониторингу и терапии вирусных инфекций.

2.3.Лабораторный мониторинг. Особенности используемого метода ПЦР диагностики.

2.4.Статистическая обработка данных.

Глава 3. Основные результаты проведенной ТГСК и частота развития вирусных инфекций после проведенной терапии.

3.1.Общие результаты проведенной аллогенной ТГСК.

3.2 Частота развития вирусных инфекции у реципиентов аллогенной

ТГСК.

Глава 4. Цитомегаловирусная инфекция после аллогенной ТГСК.

4.1.Факторы риска и особенности течения цитомегаловирусной инфекции после аллогенной ТГСК.

4.2. Влияние различных факторов риска на вероятность развития и особенности течения цитомегаловирусной инфекции. Оптимизация методов контроля цитомегаловирусной инфекции после ТГСК.

Глава 5. Эпштейн-Барр вирусная инфекция у пациентов после ТГСК.

5.1. Факторы риска и особенности течения Эпштейн-Барр вирусной инфекции и ее осложнений у пациентов после ТГСК.137 '

5.2. Оценка значимости фактров риска развития Эпштейн-Барр вирусной инфекции и оптимизация методов профилактики и лечения Эпштейн-Баррассоциированного посттрансплантационного лимфопролиферативного заболевания.

Глава 6. Аденовирусная инфекция у пациентов после аллогенной ТГСК.

6.1 .Факторы риска и особенности течения аденовирусной инфекции после аллогенной ТГСК.

6.2. Анализ клинической значимости факторов риска аденовирусной инфекции и эффективность используемых методов диагностического контроля.

Глава 7. ВК-вирусная инфекция и геморрагический цистит у пациентов после аллогенной ТГСК.

7.1. ВК-вирусная инфекция и геморрагический цистит у пациментов после аллогенной ТГСК. Другие факторы, способствующие развитию геморрагического цистита в данной когорте пациентов.

7.2. Анализ клинической значимости различных факторов в развитии геморрагического цистита.

Глава 8. Роль вируса герпеса 6 типа у пациентов после аллогенной ТГСК.

8.1.Факторы риска и особенности течения инфекции, вызванной вирусом герпеса 6 типа после ТГСК.

8.2. Клиническая значимость инфекции. Анализ факторов риска и оценка эффективности используемых методов диагностического контроля.

Глава 9. Другие вирусные инфекции у пациентов после аллогенной ТГСК.

9.1. Факторы риска и особенности течения других вирусных инфекций после аллогенной ТГСК.

9.2. Анализ факторов риска и особенности профилактики некоторых вирусных инфекций у пациентов после аллогенной ТГСК.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Факторы риска и контроль вирусных инфекций после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей»

Актуальность

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) является одним из эффективных методов терапии целого ряда онкологических, гематологических, иммунологических и наследственных заболеваний [2]. История современной концепции аллогенной ТГСК насчитывает уже более 40 лет. За это время ТГСК перешла из разряда экспериментальных в рутинный метод терапии, используемый в тех случаях, когда другие методы лечения априори являются неэффективными или ассоциированы с неблагоприятным прогнозом у пациентов [4, 57].

Основной проблемой избирательного обращения к ТГСК, позволяющим его использовать только в отдельных случаях, является высокая частота осложнений, не ассоциированных с течением основного заболевания, а являющихся следствием самой терапии. К их числу относятся инфекционные осложнения, каждое из которых может быть жизнеугрожающим на определенных этапах выполнения ТГСК [1, 205].

Прогноз у пациентов с инфекционными осложнениями после ТГСК значительно ухудшается за счет иммунонекомпетентности пациента, которая, как правило, является индуцированной миело- и иммуноаблативной терапии, проводимой при ТГСК, а также посттрансплантационной иммуносупрессивной терапией [3]. При этом надо иметь ввиду, что риск развития тех или иных инфекционных осложнений и степень значимости их последствий зависит также и от большого количества других факторов, к которым относятся вид ТГСК (родственная, неродственная, гаплоидентичная), тяжесть острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ), степень HLA-совместимости донора и реципиента, длительность и интенсивность иммуносупрессивной терапии, темпы иммунологической реконституции после ТГСК и др. [179, 205].

Из широкого спектра инфекционных проблем особую категорию представляют вирусные инфекции, наиболее актуальными из которых являются цитомегаловирусная (ЦМВ), Эпштейн-Барр вирусная (ЭБВ), аденовирусная (АДВ), полиома (ВК) вирусная и некоторые другие.

Несмотря на проведение большого числа исследований по различным аспектам вирусных инфекций после ТГСК, позволивших достичь значительных успехов в понимании проблемы и преобразовать их в алгоритмы контроля вирусных осложнений, в последние годы ситуация вновь значительно осложнилась, что связано в первую очередь с наращиванием количества выполняемых «альтернативных» трансплантаций [205]. В частности, большое внимание в последние годы было обращено на ТГСК от гаплоидентичного донора и определенные успехи в данной работе уже были достигнуты в первую очередь благодаря появлению новых методов иммуномагнитной селекции. ТГСК от неродственного донора, хотя и стала более доступной и понятной с точки зрения сугубо посттрансплантационных проблем и возможностей контроля основного заболевания, является серьезным предрасполагающим фактором развития различных инфекций. Кроме того, интенсивность режимов полихимиотерапии и иммуноаблативной терапии значительно выросла в последние годы, в том числе за счет новых высокоэффективных препаратов, широкого использования лимфоцитотоксических моноклональных антител. Учитывая существующие тенденции, проблема вирусных осложнений в последние годы значительно возросла, а имеющийся опыт контроля этой группы заболеваний в большинстве случаев, к сожалению, не является исчерпывающим [5].

Нельзя также не обратить внимание на то, что произошли существенные изменения и в методах диагностики вирусных инфекций. Действительно, широкое использование количественной ПЦР в режиме реального времени (геа1-Ите-РСК) позволяет в настоящее время значительно эффективнее контролировать реактивацию некоторых вирусных инфекций на ранних стадиях или в доклиническую фазу. Однако новые диагностические возможности с использованием высокочувствительных методов в ряде случаев стали причиной неадекватной оценки ситуации в связи с отсутствием достаточного опыта и отработанных алгоритмов. Наряду с возрастанием роли и частоты развития вирусных инфекций после ТГСК, не редкой ситуацией является также и переоценка значимости некоторых инфекций в отдельных клинических ситуациях и проведение необоснованной агрессивной вирусостатической терапии.

Таким образом, вопрос о научном обосновании протоколов профилактики и лечения вирусных инфекций после ТГСК в настоящее время стоит достаточно остро и требует изучения с использованием новых методов диагностики и контроля в посттрансплантационном периоде. ТГСК является серьезным и эффективным методом лечения большого количества нозологических форм у детей, причем спектр этих заболеваний в последние годы значительно увеличился. Смертность потенциально курабельных пациентов от вирусных осложнений является веским аргументом для проведения оценки значимости факторов риска их развития и оптимизации методов контроля у пациентов после ТГСК.

Цели исследования

Целью данного исследования является научное обоснование факторов риска, а также разработка и внедрение в практику протоколов лечения и профилактики вирусных инфекций у реципиентов трансплантации гемопоэтических стволовых клеток на основе клинико-лабораторного мониторинга с использованием современных диагностических методов.

Задачи исследования

1. Определить частоту, структуру и прогноз вирусных инфекций у больных после различных видов аллогенных трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (родственная, неродственная, гаплоидентичная).

2. Оценить влияние различных источников гемопоэтических стволовых клеток, используемых в качестве трансплантата, на вероятность развития цитомегаловирусной (ЦМВ) и Эпштейн-Барр вирусной (ЭБВ) инфекций, определить наиболее угрожаемый период их реактивации, а также проанализировать значение серологического ЦМВ-статуса донора для развития цитомегаловирусной инфекции после трансплантации.

3. Определить связь между острой реакцией трансплантат против хозяина и развитием вирусных инфекций (цитомегаловирусной инфекцией, Эпштейн-Барр вирусной инфекцией, аденовирусной инфекцией, герпетической инфекцией б типа), выяснить значение хронической реакции трансплантат против хозяина для реактивации цитомегаловирусной инфекции, а также определить роль длительности применения глюкокортикоидов, используемых для терапии тяжелой реакции трансплантат против хозяина, в развитии цитомегаловирусной инфекции.

4. Исследовать целесообразность и эффективность использования профилактического курса ганцикловира во время кондиционирования у пациентов, получивших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток от донора с негативным серологическим ЦМВ-статусом.

5. Оценить корреляцию между уровнем ЭБВ виремии и вероятностью развития ЭБВ-ассоциированного посттрансплантационного лимфопролиферативного заболевания (ЭБВ-ПТЛЗ), а также определить роль полихимиотерапии в лечении данного осложнения.

6. Оценить эффективность проводимой В-клеточной деплеции, как метода профилактики ЭБВ, у пациентов после ТГСК от гаплоидентичного донора.

7. Проанализировать значимость полиомавируса (ВК) в качестве изолированного провокационного фактора для развития геморрагического цистита после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Определить роль других провокационных факторов, таких как режим кондиционирования, острая реакция трансплантат против хозяина, аденовирусная и цитомегаловирусная инфекции в развитии геморрагического цистита, а также оценить прогностическую значимость наличия геморрагического цистита после трансплантации.

8. Провести анализ частоты развития других вирусных инфекций (в том числе: риновируса, коронавируса, парагриппа, варицелла зостер и т.д.) и их влияние на прогноз у пациентов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Научная новизна

• Представленная работа является первым проспективным исследованием, проведенным в Российской Федерации, посвященным научному обоснованию и оптимизации методов контроля вирусных инфекций у пациентов после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

• Впервые представлен анализ частоты реактивации различных вирусных инфекций и приведены доказательства важности контроля вирусных осложнений характерных для реципиентов после неродственной и гаплоидентичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Достоверное снижение частоты Эпштейн-Барр вирусной инфекции и ассоциированных с ней осложнений в течение не менее одного года после гаплоидентичной трансплантации отмечается у пациентов, которым проведена дополнительная В-клеточная деплеция трансплантата.

• Определена и интерпретирована клиническая значимость отдельных факторов риска развития вирусных инфекций после трансплантации, что необходимо для адекватного контроля данной группы осложнений. В частности, было доказано, что помимо вида трансплантации важное клиническое значение играют тяжесть острой реакции трансплантат против хозяина и длительный терапевтический курс глюкокортикоидов.

• Было также продемонстрировано, что источник гемопоэтических стволовых клеток не влияет на частоту реактивации вирусных инфекций. Было впервые продемонстрировано, что применение трансплантата от ЦМВ-серонегативного донора при адекватном и правильном применении упреждающей терапии не влияют на частоту и сроки реактивации цитомегаловирусной инфекции, однако это увеличивает вероятность развития у пациента ЦМВ-пневмонии, а профилактическое использование ганцикловира не является эффективным и, следовательно, нецелесообразно.

• Выявлены наиболее эффективные подходы к диагностике вирусных инфекций после трансплантации для правильной и своевременной оценки клинической ситуации, а также определена их значимость для выбора оптимального терапевтического алгоритма. В частности, продемонстрирована высокая эффективность упреждающей терапии, основанной на рутинном скрининге ПЦР в режиме «реального времени» для контроля ЦМВ и ЭБВ инфекций. Выявлена возможность использования качественной ПЦР для адекватной диагностики аденовирусной (АДВ) инфекции. Доказано отсутствие необходимости рутинного скрининга герпес вируса 6 типа после трансплантации.

• Использование разработанного протокола упреждающей терапии для контроля ЦМВ и ЭБВ инфекций позволяет контролировать показатели выживаемости пациентов в независимости от уровня виремии у пациентов после трансплантации. В данном исследовании было также продемонстрировано, что АДВ инфекция достоверно уменьшает вероятность выживаемости пациентов после трансплантации, а обнаружение герпес вируса 6 типа не влияет на прогноз пациентов.

• В исследовании впервые была продемонстрирована роль геморрагического цистита и доказана его связь с плохим прогнозом у пациентов после ТГСК. Было показано, что геморрагический цистит является полиэтиологическим осложнением, где решающим является комбинированный эффект целого ряда факторов риска, таких как ВК-вирурия, миелоаблативный режим кондиционирования, применение циклофосфамида, а также реактивация ЦМВ и ЭБВ инфекций. Впервые было продемонстрировано, что острая реакция трансплантат против хозяина не является провокационным фактором для развития геморрагического цистита. Была также опровергнута роль ВК-вирусной инфекции, как изолированного фактора риска развития данного осложнения.

Практическое значение

Основное практическое значение работы заключается в установлении частоты, структуры, особенностей течения и выделения групп риска широкого спектра вирусных инфекций у реципиентов ТГСК. Важным результатом явилось научное обоснование результатов и внедрение в практику протоколов профилактики и лечения больных.

Контроль ЦМВ инфекции основан на использовании метода упреждающей терапии, где большое внимание уделяется раннему выявлению виремии с помощью и

ПЦР в режиме «реального времени». Клинический опыт применения такой тактики позволяет говорить о ее эффективности.

Отсутствие результата от проведения профилактического курса ганцикловира стали поводом для исключения его из протокола противовирусной профилактики перед ТКСК, что вероятнее всего позволит снизить финансовые затраты на терапию реципиентов ТГСК и избежать потенциальной фармакологической токсичности.

Нами были получены данные об эффективном контроле ЭБВ-инфекции у реципиентов гаплоидентичных ГСК посредством дополнительной В-клеточной деплеции с помощью иммуномагнитной селекции или ритуксимаба. Учитывая эффективность такого подхода, мы рекомендуем его для активного использования в клинической практике.

В нашем исследовании была продемонстрирована эффективность альтернативных методов терапии ЭБВ-ПТЛЗ при рефрактерности к ритуксимабу и рекомендовано незамедлительное начало полихимиотерапии, которая является эффективным вариантом продолжения лечения у таких пациентов. Кроме того, в исследовании была показана выполнимость и эффективность проведения клеточной терапии ЭБВ-ПТЛЗ с использованием ЭБВ-специфических донорских лимфоцитов.

Несмотря на необходимость широкого внедрения количественной ПЦР диагностики аденовирусной инфекции, мы продемонстрировали возможность применения качественной методики ПЦР диагностики. Однако, в этом случае адекватная интерпретация возможна исключительно после тщательного анализа клинической ситуации.

Полученные нами результаты дают основание сделать вывод об отсутствии клинической значимости применения качественной ПЦР диагностики для выявления вируса герпеса 6 типа, так как мы не получили данных о прогностическом значении полученных результатов.

Полученные результаты при анализе предрасполагающих факторов развития геморрагического цистита свидетельствуют о необходимости расширенного вирусологического мониторинга, учитывая высокую вероятность комбинированного вирусного поражения уротелия.

Результаты анализа факторов риска, особенностей реактивации и течения вирусных инфекций у пациентов после аллогенной ТГСК являются чрезвычайно важными, учитывая тяжесть вирусассоциированных осложнений у данной категории пациентов. Полученные результаты и разработанные на их основании алгоритмы контроля вирусных инфекций являются значимым этапом в большой клинико-исследовательской работе, направленной на улучшение качества жизни и прогноза пациентов после ТГСК.

Положения, выносимые на защиту

1. В структуре вирусных инфекций у реципиентов аллогенных ТГСК преобладают ЦМВ (51,8%), ЭБВ (26,9%) и АДВ инфекции (28,2%). Клинически значимыми факторами риска развития вирусных для большинства вирусных инфекций являются неродственная и гаплоидентичная трансплантации, острая и хроническая РТПХ, интенсивная иммуносупрессивная терапия во время кондиционирования и в посттрансплантационном периоде.

2. Проявления ЦМВ-инфекции, а также ее тяжесть зависят от таких факторов, как серологический ЦМВ-статус донора и реципиента, интенсивность и длительность иммуноаблативной терапии, развитие острой и хронической РТПХ, контроль контаминации трансфузируемых сред. Виремия и положительная ПЦР являются предвестниками висцеральной ЦМВ-инфекции, в частности ЦМВ-пневмонии.

3. Наиболее высокая вероятность висцеральных ЦМВ-инфекций характерна для пациентов, трансплантированных от ЦМВ-серонегативного донора. Новый подход к контролю ЦМВ инфекции с использованием методов упреждающей терапии, основанной на раннем выявлении виремии с помощью ПЦР в режиме «реального времени» и начале терапии ганцикловиром в доклиническую фазу, позволяет значительно сократить вероятность клинических ЦМВ-инфекций. Благодаря такой тактике прогноз выживаемости у пациентов, реактивировавших ЦМВ после ТГСК, не отличается от прогноза пациентов без признаков реактивации.

4. Проявления ЭБВ-инфекции и вероятность развития ЭБВ-ассоциированного лимфопролиферативного заболевания зависят от степени Т-клеточной аблации, связанной с иммуносупрессивной терапией или Т-клеточной деплецией трансплантата, проводимой при гаплоидентичной ТГСК, а также от проявлений острой РТПХ. Эффективным методом профилактики ЭБВ инфекции при гаплоидентичной ТГСК является дополнительная В-клеточная деплеция трансплантата посредством иммуномагнитной селекции или ритуксимаба.

5. Своевременная диагностика ЭБВ-ПТЛЗ требует проведения рутинного мониторинга вирусной ДНК как минимум 2 мес. после проведенной трансплантации, а в группах высокого риска - дольше, то есть длительность мониторинга определяется индивидуально с учетом клинической ситуации. Проведение упреждающей терапии ритуксимабом является оптимальным методом профилактики ЭБВ-ПТЛЗ. Рефрактерность к ритуксимабу со стороны ЭБВ-ПТЛЗ должно являться поводом для проведения полихимиотероапии и клеточной терапии специфическими лимфоцитами.

6. Проявления АДВ-инфекции зависят от вида трансплантации, где наиболее значимой является гаплоидентичная ТГСК, а также от проявлений острой РТПХ. АДВ инфекция достоверно влияет на показатели выживаемости пациентов, что требует чрезвычайно внимательного отношения к данной проблеме. При отсутствии технических возможностей количественного измерения вирусной нагрузки, качественное измерение АДВ-ПЦР может быть эффективным при правильной интерпретации полученных результатов, где достоверными являются результаты ПЦР, подтвержденные повторным вирусологическим исследованием, а также лабораторные данные, свидетельствующие о наличии АДВ в нескольких различных исследуемых средах.

7. Использование качественной методики ПЦР для диагностики вируса герпеса 6 типа не является эффективным методом, позволяющим отработать адекватный алгоритм для контроля данного заболевания. Несмотря на то, что существует достоверная связь между вирусом герпеса б типа и острой РТПХ, влияние данной инфекции на прогноз пациентов после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток отсутствует.

8. Геморрагический цистит является полиэтиологичным осложнением у пациентов после ТГСК. Наибольшая частота развития геморрагического цистита свойственная для реципиентов гаплоидентичной ТГСК (45%). ВК-вирус не является изолированной проблемой, влияющей на развитие геморрагического цистита. Развитие геморрагического цистита связано с комбинированным действием ряда факторов, таких как интенсивность кондиционирования, использование циклофосфамида, АДВ и ЦМВ инфекция. Частота развития данного осложнения не зависит от проявлений острой РТПХ, хотя течение острой РТПХ на фоне геморрагического цистита значительно ухудшает прогноз у пациентов после ТГСК по сравнению с пациентами без геморрагического цистита.

9. У реципиентов ТГСК могут быть другие вирусные инфекции (риновирус, парагрипп, коронавирус и др.) являются причиной тяжелых жизнеугрожающих инфекций. Частота их развития не является высокой, однако вероятность их развития возможна в течение длительного срока (не менее 12 мес) после ТГСК. Изоляция пациента после ТГСК от контактов с носителями инфекции и соблюдение асептического режима являются одной из наиболее эффективных мер профилактики.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в работу ФГУ ФНКЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии Минздравсоцразвития России и ГУ Российской детской клинической больницы Минздравсоцразвития России. Основные положения и выводы диссертации используются в подготовке специалистов гематологов, онкологов и иммунологов на кафедре онкологии и гематологии ГОУ ВПО РГМУ Минздравсоцразвития России. По теме диссертации опубликовано 33 работы, в том числе 31 в научных журналах, рекомендованных в перечне ВАК для публикации диссертационных работ.

Результаты работы доложены Российском съезде гематологов и трансфузиологов (Москва, 2006), на 1У-У1 Международных симпозиумах «Биологические основы терапии гематологических и онкологических заболеваний» (Москва, 2005, 2007, 2009), на V Совете экспертов Восточно-Европейской группы по вакцинопрофилактике (Москва, 2007), УШ-Х Рабочих совещаниях руководителей детских онкогематологических центров и отделений субъектов Российской Федерации (Москва, 2007, 2008, 2009), на лекционных курсах в рамках образовательных программ для врачей региональных онкогематологических центров (Екатеринбург, 2007; Санкт-Петербург, 2005; Москва, 2009), на I Объединенном научно-практическом форуме детских врачей (Орел, 2008), на Международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы детской трансплантологии» (Минск, 2010).

Апробация диссертации

Диссертация апробирована на совместной научно-практической конференции сотрудников клинических и лабораторных отделов ФГУ ФНКЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии Минздравсоцразвития России и ГУ Российской детской клинической больницы Минздравсоцразвития России 29 декабря 2010 года.

Структура и объем диссертации

Материал изложен в одном томе на страницах машинописного текста, содержит таблицу и проиллюстрирован рисунками. Указатель литературы включаетисточника. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы.

Работа выполнена в ФГУ ФНКЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии Минздравсоцразвития России (директор - член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Румянцев А.Г.) на базе ГУ Российская детская клиническая больница Минздравсоцразвития России (главный врач - доктор медицинских наук, профессор Ваганов H.H.).

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Балашов, Дмитрий Николаевич

выводы

К Аллогенная ТГСК является фактором риска реактивации-жизнеугрожающих-вирусных .инфекций; однако вероятность реактивации отличается при различных; видах1 ТГСК. Наименьшая1 вероятность развития ЦМВ- и АДВ • инфекции характерна для пациентов после родственной ТГСК (37,5% и 14,5% соответственно). Вероятность развитияЦМВинфекцииодииакововысокадля пациентов после неродственной (58,9%) и гаплоидентичной ТГСК (59,1%). Вероятность АДВ инфекции при ТГСК от гаплоидентичного донора (50%) выше, чем при неродственной ТГСК (31,8%). Вероятность развития ЭБВ-инфекции (10,5%) и ЭБВ-ПТЛЗ (0%) у пациентов после гаплоидентичной^ ТГСК является; минимальной при использовании методов1 дополнительной В-клеточной деплеции трансплантата (СБ 19+деилеции с помощью иммуномагнитной селекции или применение ритуксимаба). Вероятность ЭБВ-инфекции, и ЭБВ-ПТЛЗ при. неродственной ТГСК (36,4% и 7,6%, соответственно) значительно превышает вероятность этих осложнений при родственной ТГСК (17% и 1,9% соответственно).

2. Применение костного мозга или неманипулированных стволовых клеток , в качестве источника ГСК для проведения трансплантации не влияет на вероятность реактивации ЦМВ (р=0,21) и ЭБВ-инфекции (р=0,69). Ранний срок после ТГСК является наиболее угрожаемым периодом реактивации ЦМВ и ЭБВ-инфекции. Наибольшая вероятность развития ЦМВ-инфекции характерна для первого месяца после ТГСК, а ЭБВ-инфекции - для первых двух ,месяцев после, ТГСК. ЦМВ-серологический статус донора не влияет на, вероятность реактивации ЦМВ после ТГСК (р=0,189), однако применение трансплантата от ЦМВ-серонегативного донора значительно увеличивает вероятность.развития и тяжесть , течения ЦМВ-пневмонии, которая является тяжелым жизнеугрожающим осложнением с частотой летального исхода 69% у пациентов после аллогенной ТГСК.

3. Наличие у пациента клинически значимой острой РТПХ (2-4 ст.) является одним из ключевых факторов риска развития любых вирусных инфекций, в том числе ЦМВ (р=0,045), ЭБВ (р=0,003), АДВ (р=0,014), ННУ6 (р=0,017). В связи с тем, что подавляющем большинстве случаев показанием для назначения длительного курса кортикостероидов у пациентов после ТГСК является тяжелая РТПХ, вероятность реактивации ЦМВ при терапии глюкокортикоидами длительностью более 1 месяца (0,64+0,068) не отличается от вероятности реактивации ЦМВ при острой РТПХ П-ГУ степени (0,60+0,061) (р=0,55) и является достоверно более высокой, чем при терапии глюкокортикоидами длительностью менее 1 месяца (0,48+0,049) (р=0,021). Хроническая РТПХ также является значимым фактором риска развития первой реактивации ЦМВ, а также развития тяжелого ЦМВ-заболевания (в частности ЦМВ-пневмонии) в первую очередь у пациентов после ТГСК от гаплоидентичного донора.

4. Профилактическое назначение ганцикловира во время кондиционирования перед ТГСК от ЦМВ-серонегативного донора, является неэффективным, так как не уменьшает вероятность реактивации ЦМВ по сравнению с ТГСК от ЦМВ-серопозитивного донора (р=0,97).

5. Уровень ЭБВ виремии может не коррелировать с вероятностью развития ЭБВ-ПТЛЗ, что диктует необходимость внимательного клинического и инструментального мониторинга за пациентом. Рефрактерность к ритуксимабу при ЭБВ-ПТЛЗ (62,5%) является основанием для проведения полихимиотерапии.

6. Применение дополнительной В-клеточной деплеции гаплоидентичного трансплантата перед ТГСК (с использованием иммуномагнитного сепаратора и/или ритуксимаба) является хорошим методом снижения вероятности развития ЭБВ инфекции, в том числе ЭБВ-ПТЛЗ, после трансплантации.

7. На БСВ не влияет наличие у пациентов ЦМВ и ЭБВ-виремии при условии использовании серийного мониторинга и упреждающей терапии. БСВ зависит от частоты обнаружения АДВ в нескольких различных исследуемых средах или в одной среде при серии повторных вирусологических исследований и является прогностически неблагоприятным фактором, что является аргументом в пользу тщательного анализа каждой конкретной клинической ситуации. Наличие у пациента лабораторных данных о ННУ6 не влияет на прогноз у пациентов после ТГСК (р=0,55). Проведение рутинного мониторинга в виде качественного ПЦР-исследования данной инфекции не показано.

8. ВК-вирус не является значимым фактором риска развития геморрагического цистита без комбинации с другими провокационными факторами, такими как миелоаблативный режим кондиционирования, применение циклофосфамида, а также другими вирусными инфекциями (АДВ, ЦМВ), частота развития геморрагического цистита при которых является статистически значимой (р=0,049 и р=0,047 соответственно). Ранний срок после ТГСК также является фактором риска развития геморрагического цистита (более 50% всех случаев ГЦ - в первый месяц после ТГСК). Тяжесть острой РТПХ не является значимым фактором риска развития геморрагического цистита после трансплантации (р=0,59). Достоверным и прогностически значимым неблагоприятным фактором, влияющим на показатели выживаемости пациентов, является геморрагический цистит (р=0,0001), где одним из факторов, компрометирующим показатели выживаемости является тяжесть острой РТПХ.

9. Целый ряд респираторных инфекций (в том числе риновирус, вирус парагиппа, коронавирус, RSV), а также HSV, VZV и норавирус могут являться причиной тяжелых инфекционных осложнений у пациентов после ТГСК. Среди различных видов ТГСК, пациенты после гаплоидентичной трансплантации являются наиболее угрожаемой группой пациентов в контексте развития инфекционных вирусных осложнений, а актуальность проблемы при проведении родственной ТГСК сводится к единичным инфекционным эпизодам.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Выбор донора ТГСК должен проводиться с учетом его серологического ЦМВ статуса. При наличии нескольких доноров с одинаковой степенью HLA-совместимости с пациентом, приоритетным выбор является донор с ЦМВ-позитивным серологическим статусом.

2. Наличие у пациента донора с ЦМВ-негативным серологическим статусом не является показанием к проведению профилактического курса ганцикловира перед трансплантацией.

3. При ТГСК от неродственного или гаплоидентичного донора основанием для начала упреждающей терапии является обнаружение ЦМВ в крови, независимо от количества копий ДНК-ЦМВ/мл. При ТГСК от родственного донора решение о начале терапии должно приниматься индивидуально с учетом имеющихся факторов риска и состояния пациента. В исключительных случаях после ТГСК от родственного донора при наличии клинически значимых предрасполагающих факторов (таких как, применение алемтузумаба для терапии тяжелой РТПХ, наличие ЦМВ-заболевания в анамнезе и т.д.) терапия ганцикловиром может быть начата сразу после обнаружения ЦМВ, независимо от количества копий ДНК вируса в крови.

4. Наиболее тщательный лабораторный контроль ПЦР-ЦМВ необходим в первый месяц после ТГСК. Наличие у пациента тех или иных факторов риска реактивации ЦМВ (тяжелая РТПХ, длительная терапия кортикостероидами, гаплоидентичная ТГСК и т.д.) является показанием для продолжения лабораторного мониторинга в течение более длительного срока, пока этого требует клиническая ситуация.

5. У пациентов с гемобластозами, которым проводится ТГСК от гаплоидентичного донора, в качестве профилактики ЭБВ инфекции рекомендуется В-клеточная деплеция трансплантата, которая является дополнением к проводимой Т-клеточной деплеции. Данная опция может быть выполнена с помощью СБ 19+-деплеции во время проведения Т-клеточной деплеции на иммуномагнитном сепараторе. При отсутствии технических возможностей проведения СБ 19+-деплеции, необходимой опцией является использование ритуксимаба в виде инфузии реципиенту в дозе 375 мг/м2 на день -1 перед ТГСК. У больных с незлокачественными заболеваниями Т- и В- клеточная деплеция может быть проведена с помощью СВ34+-селекции иммуномагнитным методом.

6. Активный лабораторный контроль ПЦР-ЭБВ необходим в первые два месяца после ТГСК, особенно у пациентов после неродственной ТГСК. В остальных случаях контроль за ситуацией рекомендуется проводить более длительный период при наличии предрасполагающих факторов (например, отсутствие Т-клеточной реконституции у пациента, тяжелая РТПХ и т.д.), то есть до тех пор, пока существует высокая вероятность реактивации инфекции, обусловленная клиническим и иммунологическим статусом пациента.

7. Вопрос о начале упреждающе терапии ЭБВ решается индивидуально с учетом имеющихся фактров риска и клинического состояния пациента. Проведение Т-клеточной деплеции трансплантата, использование интенсивной иммуносупрессивой терапии, применение антитимоцитарного глобулина или алентузумаба и аплазия кроветворения может быть основанием для начала терапии ритуксимабом уже при выявлении >1000 копий ДНК-ЭБВ/мл крови. У пациентов после родственной ТГСК от НЬА-идентичного донора низкий титр ДНК-ЭБВ при отсутствии вышеперечисленных факторов риска является поводом начала упреждающей терапии только при удвоении количества копий при еженедельном мониторинге. В связи с тем, что уровень ЭБВ-виремии может не коррелировать с клиникой ЭБВ-ПТЛЗ, при наличии факторов риска у пациента необходимо проведение четкого клинического мониторинга для оценки состояния пациента и раннего выявления клинических признаков лимфопролиферативного синдрома.

8. Минимальный курс упреждающей терапии ритуксимабом при ЭБВ-виремии состоит из 4 введений препарата с интервалом в 7 дней в дозе 375 мг/м2. Длительность минимального курса терапии не укорачивается, даже в случае получения лабораторных данных о негативизации ДНК-ЭБВ после первого или второго введения ритуксимаба.

9. При рефрактерно ста к ритуксимабу или значительной массе опухоли обусловленной ЭБВ-ПТЛЗ необходимо принятие решения о своевременном начале полихимиотерапии.

10. Для лабораторного выявления признаков аденовирусной инфекции рекомендуется проведение количественной ПЦР. Так как качественная ПЦР диагностика не является достаточно объективной, она может использоваться для контроля АДВ только при адекватной и осторожной оценке ситуации у пациента с учетом его клинических проблем и факторов риска.

11. Наличие у пациента признаков геморрагического цистита должно быть поводом для вирусологического обследования на наличие ВК-вируса, ЦМВ, АДВ с целью адекватного проведения терапии с учетом полученных лабораторных данных.

12. Качественная ПЦР диагностика не может быть использована для контроля ННУ6 в связи с невозможностью корректной интерпретации полученных результатов. Обнаружение ННУ6 в крови с помощью качественной ПЦР не является поводом для начала специфической вирусостатической терапии.

13. Учитывая отсутствие специфической медикаментозной профилактики возможных осложнений, вызываемых вышеперечисленными вирусными патогенами, единственной осуществимой профилактической мерой является изоляция иммунонекомпетентного пациента от контактов с носителями инфекции и соблюдение асептического режима.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Балашов, Дмитрий Николаевич, 2011 год

1. Афанасьев Б.В., Волкова О.Я., Ганапиев А.А. Гематология: руководство для врачей, г.Санкт-Петербург, СпецЛит, 2008, 560 стр.

2. Румянцев А.Г., Масчан А.А. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей, г.Москва, МИА, 2003, 912 стр.

3. Румянцев А. Г., Масчан А. А., Самочатова Е. В. Сопроводительная терапия и контроль инфекций при гематологических и онкологических заболеваниях. г.Москва, Медпрактика-М, 2009, 448 стр.

4. Миненко С.В., Птушкин В.В. Инфекционные осложнения после трансплантации стволовых кроветворных клеток. Инфекции в онкологии (под редакцией Давыдова М.И., Дмитриевой Н.В.), Москва-2009, стр.401-409

5. Akiyama Н, Kurosu Т, Sakashita С. Et al. Adenovirus Is a Key Pathogen in Hemorrhagic Cystitis Associated with Bone Marrow Transplantation. Clinical Infectious Diseases. 2001; 32:1325-1330

6. Anaissie EJ,Kontoyiannis DP, O'Brien S, et al. Infections in patients with chronic lymphocytic leukemia treated with fludarabine. Ann Intern Med. 1998; 129:559-566

7. Andrei, G., Snoeck, R., Vandeputte, M. & De Clercq, E. Activities of various compounds against murine and primate polyomaviruses. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1997; 41:587-593

8. Arcese W., Aversa F., Bandini G., et al. Clinical use of allogeneic hematopoietic stem cells from sources other than bone marrow. Haematologica. 1998; 83: 159-182.

9. Armstrong D, Cohen J. Infectious Diseases. Philadelphia, PA: Mosby; 1999

10. Atkinson K. Clinical bone marrow and blood stem cell transplantation. UK, Cambridge university press, 1524 pages

11. Aulitzky WE, Tilg H, Niederwieser D, Hackl M, Meister B, Huber C. Ganciclovir and hyperimmunoglobulin for treating cytomegalovirus infection in bone marrow transplant recipients. J Infect Dis. 1988; 158: 488-489

12. Avery R.K., Bolwell B.J., Yen-Lieberman B. Use of leflunomide in an allogeneic bone marrow transplant recipient with refractory cytomegalovirus infection. Bone Marrow Transplantation. 2004; 34: 1071-1075

13. Avivi I, Chakrabarti S, Milligan DW, et al. Incidence and outcome of adenovirus disease in transplant recipients after reduced-intensity conditioning with alemtuzumab. Biol Blood Marrow Transplant 2004; 10:186-194

14. Babcock GJ, Decker LL, Volk M, Thorley-Lawson DA. EBV persistence in memory B cells in vivo. Immunity 1998; 9:395-404

15. Bacigalupo A. Antithymocyte globuline for prevention of graft-versus-host disease. Curr Opin Hematol. 2005; 12:457-462

16. Baldwin A, Kingman H, Darville M, et al. Outcome and clinical course of 100 patients with adenovirus infection following bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplantation. 2000; 26:1333-1338

17. Banz K, Wagenpfeil S, Neiss A et al. The burden of varicella in Germany: potential ' risks and economic impact. Eur J Health Econom. 2004; 5: 546-553

18. Bass EB, Powe NR, Goodman SN, et al. Efficacy of immune globulin in preventing complications of bone marrow transplantation: a meta-analysis. Bone Marrow Transplant. 1993; 12: 273-282

19. Bensinger W., Clift R., Anasetti C. et al. Transplantation of allogeneic peripheral blood stem mobilized by recombinant human granulocyte colony stimulating factor. Stem Cells. 1996; 14: 90-105

20. Bernhoff E, Tylden GD, Kjerpeseth LJ, Gutteberg TJ, Hirsch HH, Rinaldo CH. How Leflunomide inhibits BK virus replication in renal tubular epithelial cells. J Virol. 2009 Dec 2. Epub ahead of print.

21. Boeckh M, Englund J, Li Y, et al. Randomized controlled multicenter trial of aerosolized ribavirin for respiratory syncytial virus upper respiratory tract infection in hematopoietic cell transplant recipients. Clin Infect Dis. 2007;44:245-249

22. Boeckh M, Gooley TA, Myerson D, et al. Cytomegalovirus pp65 antigenemia-guided early treatment with ganciclovir versus ganciclovir at engraftment after allogeneic marrow transplantation: a randomized double-blind study. Blood. 1996; 88: 4063

23. Boeckh M, Leisenring W, Riddell SR, et al. Late cytomegalovirus disease and mortality in recipients of allogeneic hematopoietic stem cell transplants: importance of viral load and T-cell immunity. Blood. 2003; 101: 407-414.

24. Boeckh M, Zaia JA, Jung D, et al. A study of the pharmacokinetics, antiviral activity, and tolerability of oral ganciclovir for CMV prophylaxis in marrow transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 1998; 4:13-19

25. Boeckh M., Nichols W.G, Papanicolaou G., et al. Cytomegalovirus in Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipients: Current Status, Known Challenges, and Future Strategies. Biology of Blood and Marrow Transplantation. 2003; 9:543-558

26. Boeckh M., Storer B., Bensinger W., et al. CMV infection and disease after marrow vs. PBSC transplantation: Results from a randomized trial. Blood. 2001; 98: 480a

27. Boeckh MJ, Ljungman P. Cytomegalovirus infection after hemopoietic stem cell transplantation. In Bowden RA, Ljungman P, Paya VP (eds) / Transplant Infections. Lippincott-Williams & Wilkins, Philadelphia, 2002

28. Bogdanovic G, Ljungman P, Wang F, Dalianis T. Presence of human polyomavirus DNA in the peripheral circulation of bone marrow transplant patients with and without hemorrhagic cystitis. Bone Marrow Transplant. 1996; 17:573-576.

29. Bowden RA, Slichter S J, Sayers M. A comparison of filtered leukocyte-reduced and cytomegalovirus (CMV) seronegative blood products for the prevention of transfusion-associated CMV infection after marrow transplantation. Blood. 1995; 86: 3598

30. Bower M. The management of lymphoma in the immunosuppressed patient. Best PractRes Clin Haematol. 2002; 15:517-532

31. Briassoulis G, Papadopoulos G, Zavras N, Pailopoulos V, Hatzis T, Thanopoulos V. Cardiac troponin I in fulminant adenovirus myocarditis treated with a 24-hour infusion of high-dose intravenous immunoglobulin. Pediatr Cardiol 2000; 21:391— 394

32. Bridges, B., Donegan, S. & Badros, A. Cidofovir bladder instillation for the treatment of BK hemorrhagic cystitis after allogeneic stem cell transplantation. American Journal of Hematology. 2006; 81: 535-537

33. Bruno B, Gooley T, Hackman RC, Davis C, Corey L, Boeckh M. Adenovirus infection in hematopoietic stem cell transplantation: effect of ganciclovir and impact on survival. Biol Blood Marrow Transplant. 2003; 9:341-352

34. Carbone A, Gloghini A, Larocca LM et al. Human immunodeficiency virus-associated Hodgkin's disease derives from post-germinal center Bcells. Blood 1999; 93:2319-2326

35. Carter BA, Karpen SJ, Quiros-Tejeira RE, et al. Intravenous cidofovir therapy for disseminated adenovirus in a pediatric liver transplant recipient. Transplantation. 2002; 74:1050-1052

36. Castagnola E, Cappelli B, Erba D et al. Cytomegalovirus Infection After Bone Marrow Transplantation. Children Human Immunology. 2004; 65: 416-422

37. Castagnola E, Dallorso S, Rebagliati M, et al. Survival after cytomegalovirus pneumonia in two children receiving autologous peripheral blood progenitor cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 1998; 21: 529

38. Cesario S., Zhou X., Manzardo C., et al. Cidofovir for cytomegalovirus reactivation in pediatric patients after hematopoietic stem cell transplantation. J Clin Virol. 2005; 34(12): 1865-1870

39. Chakrabarti S, Mautner V, Osman H, et al. Adenovirus infections following allogeneic stem cell transplantation: incidence and outcome in relation to graft manipulation, immunosuppression, and immune recovery. Blood 2002; 100:16191627

40. Chakrabarti S, Milligan DW, Moss PA, Mautner V. Adenovirus infections in stem cell transplant recipients: recent developments in understanding of pathogenesis, diagnosis and management. Leuk Lymphoma 2004; 5:873-885

41. Chakrabarti S, Milligan DW, Pillay D, et al. Reconstitution of the Epstein-Barr virus-specific cytotoxic T-lymphocyte response following T-cell-depleted myeloablative and nonmyeloablative allogeneic stem cell transplantation. Blood 2003; 102:839842

42. Champlin R. Cytomegalovirus pneumonia in adult autologous blood and marrow transplant recipients. Bone Marrow Transplantation. 2001; 27: 877-881

43. Chemaly RF, Ghosh S, Bodey GP, et al. Respiratory viral infections in adults with hematologic malignancies and human stem cell transplantation recipients: a retrospective study at a major cancer center. Medicine (Baltimore). 2006; 85:278-287

44. Choquet S, Leblond V, Herbrecht R, et al. Efficacy and safety of rituximab in B-cell posttransplantation lymphoproliferative disorders: results of a prospective multicenter phase 2 study. Blood 2006; 107:3053-3057

45. Claas EC, Schilham MW, de Brouwer CS, et al. Internally controlled real-time PCR monitoring of adenovirus DNA load in serum or plasma of transplant recipients. J Clin Microbiol 2005; 43:1738-1744

46. Cohen J, Gandhi M, Naik P, et al. Increased incidence of EBV-related disease following paediatric stem cell transplantation with reduced-intensity conditioning. Br J Haematol 2005; 129:229-239

47. Cohen J.I. Benign and malignant Epstein-Barr virus-associated B-cell lymphoproliferative diseases. Semin Hematol. 2003; 40:116-23

48. Copelan E.A. Hematopoietic Stem-Cell Transplantation. N Engl J Med 2006;354:1813-26.

49. Comely OA, Ullmann A J, Karthaus M. Opportunistic infections after treatment with monoclonal antibodies Wien Med Wochenschr. 2004 May;154(9-10):209-217

50. Crippa F, et al. Infectious complications after autologous CD34-selected peripheral blood stem cell transplantation. Biology of Blood and Marrow Transplantation. 2002; 8:281-289

51. Duggan JM, Farrehi J, Duderstadt S, Turner NJ, Fekety R. Treatment with ganciclovir of adenovirus pneumonia in a cardiac transplant patient. Am J Med 1997; 103:439-440

52. Echavarria M, Forman M, van Toi MJ, Vossen JM, Charache P, Kroes AC. Prediction of severe disseminated adenovirus infection by serum PCR. Lancet 2001; 358:384-385

53. Einsele H, Hebart H, Kauffmann-Schneider C, et al. Risk factors for treatment failures in patients receiving PCR-based preemptive therapy for CMV infection. Bone Marrow Transplant. 2000; 25: 757-763

54. Einsele, H., E. Roosnek, N. Rufer, C. et al. /Infusion of cytomegalovirus (CMV)-speciflc T cells for the treatment of CMV infection not responding to antiviral chemotherapy. Blood. 2002; 99: 3916-3922

55. Emanuel D, Cunningham I, Jules-Elysee K, et al. Cytomegalovirus pneumonia after bone marrow transplantation successfully treated with the combination of ganciclovir and high-dose intravenous immune globulin. Ann Intern Med.1988; 109: 777-782.

56. Englund JA, Boeckh M, Kuypers J, et al. Brief communication: fatal human metapneumovirus infection in stem-cell transplant recipients. Ann Intern Med. 2006;144:344-349

57. Englund JA, Piedra PA, Whimbey E. Prevention and treatment of respiratory syncytial virus and parainfluenza viruses in immunocompromised patients. Am J Med. 1997; 102:6 l-70.discussion 75-76

58. Epstein JB, Ransier A, Sherlock CH, et al. Acyclovir prophylaxis of oral herpes virus during bone marrow transplantation. Eur J Cancer B Oral Oncol. 1996;32B(3):158-162

59. Faye A, Quartier P, Reguerre Y, et al. Chimaeric anti-CD20 monoclonal antibody (rituximab) in posttransplant B-lymphoproliferative disorder following stem cell transplantation in children. Br J Haematol 2001; 115:112-118

60. Feldman S, Hughes WT, Daniel CB. Varicella in children with cancer: Seventy-seven cases. Pediatrics 1975; 56: 388-397

61. Ferrazzi, E., Peracchi, M., Biasolo, M.A., Faggionato, O., Stefanelli, S. & Palu, G. Antiviral activity of gyrase inhibitors norfloxacin, coumermycin Al and nalidixic acid. Biochemical Pharmacology. 1988; 37: 1885-1886

62. Flomenberg P, Babbitt J, Drobyski WR, et al. Increasing incidence of adenovirus disease in bone marrow transplant recipients. J Infect Dis 1994; 169:775-781

63. Folz RJ, Elkordy MA. Coronavirus Pneumonia Following Autologous Bone Marrow Transplantation for Breast Cancer. Chest. 1999 Mar;l 15(3):901-905.

64. Gardner, S.D., Field, A.M., Coleman, D.V. & Hulme, B. New human papovavirus (B.K.) isolated from urine after renal transplantation. Lancet .1971; 1: 1253-1257

65. Gershon AA, Takahashi M, Seward J. Varicella vaccine In. Plotkin SA, Orenstein WA, Offit PA, eds. Pennsylvania: W.B. Saunders. 2004: 783-823

66. Goodrich J.M., Bowden R.A., Fisher L., et al. Ganciclovir prophylaxis to prevent cytomegalovirus disease after marrow transplant. Ann Intern Med. 1993; 118: 173

67. Grow WB, Moreb JS, Roque D, et al. Late onset of invasive aspergillus infection in bone marrow transplant patients at a university hospital. Bone Marrow Transplant. 2002; 29:15

68. Guglielmo BJ, Wong-Beringer A, Linker CA. Immune globulin therapy in allogeneic bone marrow transplant: a critical review. Bone Marrow Transplant. 1994; 13: 499510

69. Guidelines for Preventing Opportunistic Infections Among Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipients", MMWR 2000;49(RR-10): 1 -128

70. Gustafsson A, Levitsky V, Zou JZ, et al. Epstein-Barr virus (EBV) load in bone marrow transplant recipients at risk to develop posttransplant lymphoproliferative disease: prophylactic infusion of EBV-specific cytotoxic T cells. Blood 2000; 95:807-814.

71. Hale GA, Heslop HE, Krance RA, et al. Adenovirus infection after pediatric bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 1999; 23:277—282

72. Hambach L, Stadler M, Dammann E, et al. Increased risk of complicated CMV infection with the use of mycophenolate mofetil in allogeneic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2002; 29: 903

73. Hamelin ME, Prince GA, Boivin G. Effect of ribavirin and glucocorticoid treatment in a mouse model of human metapneumovirus infection. Antimicrob Agents Chemother. 2006;50:774-777

74. Heemskerk B, Lankester AC, van Vreeswijk T, et al. Immune reconstitution and clearance of human adenovirus viremia in pediatric stem-cell recipients. J Infect Dis 2005;191:520-530

75. Hentrich M, Oruzio D, Jager G, et al. Impact of human herpesvirus-6 after haematopoietic stem cell transplantation. Br J Haematol. 2005;128:66-72

76. Hertz MI, Englund JA, Snover D, Bitterman PB, McGlave PB. Respiratory syncytial virus-induced acute lung injury in adult patients with bone marrow transplants: a clinical approach and review of the literature. Medicine (Baltimore). 1989;68:269-281.

77. Hill G, Chauvenet AR, Lovato J, McLean TW. Recent steroid therapy increases severity of varicella infections in children with acute lymphoblastic leukemia. Pediatrics 2005;116; 525-529

78. Ho M. Epidemiology of cytomegalovirus infections. Rev Infect Dis. 1990; 12 (Suppl. 7): S701-10

79. Hoffman JA, Shah AJ, Ross LA, Kapoor N. Adenoviral infections and a prospective trial of cidofovir in pediatric hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2001; 7:388-394

80. Holmberg LA, Boeckh M, Hooper H, et al. Increased incidence of cytomegalovirus disease after autologous CD34-selected peripheral blood stem cell transplantation. Blood. 1999; 94: 4029-4035

81. Howard DS, Phillips IG, Reece DE, et al. Adenovirus infections in hematopoietic stem cell transplant recipients. Clin Infect Dis. 1999; 29:1494-1501

82. Howden B.P., Michaelides A.,Spelman D.W., et al. Cytomegalovirus viral load monitoring after allogeneic bone marrow transplantation in patients receiving antiviral prophylaxis. Bone Marrow Transplantation.2003; 32: 795-800

83. Ison MG, Hayden FG. Viral infections in immunocompromised patients: what's new with respiratory viruses? Curr Opin Infect Dis 2002; 15:355-367

84. Ison MG. Respiratory viral infections in transplant recipients. Curr Opin Organ Transplant 2005; 10:312-319

85. Jacobsen N, Schafer U, Ostendorf P, Kubaneck B, Wolf H. Intravenous hyperimmune globulin prophylaxis against cytomegalovirus interstitial pneumonitis after allogenic bone marrow transplantation. Tokai J Exp Clin Med. 1985; 10: 193195

86. Juvonen E, Aalto S, Tarkkanen J, et al. Retrospective evaluation of serum Epstein Barr virus DNA levels in 406 allogeneic stem cell transplant patients. Haematologica 2007; 92:819-825

87. Kanda Y, et al . Long-term low-dose acyclovir against varicella-zoster virus reactivation after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2001; 28: 689-692

88. Kaneko H, Fujiwara T, Mori S, Shigeta S. Evaluation of antiviral agents for adenovirus using the MTT method in vitro. Nippon Ganka Gakkai Zasshi 2000; 104:786-791

89. Keating MJ, Flinn I, Jain V, e t al. Therapeutic role of alemtuzumab (Campath-IH) in patients who have failed fludarabine: results of a large international study. Blood; 2002; 99: 3554-3561

90. Khanna N, Widmer AF, Decker M, et al. Respiratory syncytial virus infection in patients with hematological diseases: singlecenter study and review of the literature. Clin Infect Dis. 2008;46:402-412

91. Khanna R, Burrows SR. Role of cytotoxic T-lymphocytes in Epstein-Barr virus-associated diseases. Annu Rev Microbiol 2000; 54: 19-48

92. Konoplev S, Champlin RE, Giralt S, et al. Cytomegalovirus pneumonia in adult autologous blood and,marrow transplant recipients. Bone Marrow Transplant. 2001;27;877

93. Kuehnle I, Huls MH, Liu Z, et al. CD20 monoclonal antibody (rituximab) for therapy of Epstein-Barr virus lymphoma after hemopoietic stem-cell transplantation. Blood 2000; 95:1502-1505

94. La Rosa AM, Champlin RE, Mirza N, et al. Adenovirus infections in adult recipients of blood and marrow transplants. Clin Infect Dis 2001; 32:871-876

95. Lankester AC, Heemskerk B, Claas EC, et al. Effect of ribavirin on the plasma viral DNA load in patients with disseminating adenovirus infection. Clin Infect Dis 2004; 38:1521-1525

96. Legrand F, Berrebi D, Houhou N, et al. Early diagnosis of adenovirus infection and treatment with cidofovir after bone marrow transplantation in children. Bone Marrow Transplant 2001; 27:621-626

97. Lekakis LJ, Macrinici V, Baraboutis IG, Mitchell B, Howard DS. BK virus nephropathy after allogeneic stem cell transplantation: a case report and literature review. Am J Hematol. 2009 Apr;84(4):243-246

98. Leung AY, Chow HC, Kwok JS, et al. Safety of vaccinating sibling donors with live-attenuated varicella zoster vaccine before hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant.2007;39(l l):661-665

99. Lewin SR, Heller G, Zhang L, et al. Direct evidence for new T-cell generation by patients after either T-cell-depleted or unmodified allogeneichematopoietic stem cell transplantations. Blood. 2002;100:2235-2242

100. Lion T, Baumgartinger R, Watzinger F, et al. Molecular monitoring of adenovirus in peripheral blood after allogeneic bone marrow transplantation permits early diagnosis of disseminated disease. Blood 2003; 102:1114-1120

101. Ljungman P et al. Long-term acyclovir prophylaxis in bone marrow transplant recipients and lymphocyte proliferation responses to herpes virus antigens in vitro. Bone Marrow Transplant 1986; 1: 185-192

102. Ljungman P, Aschan J, Lewensohn-Fuchs I, et al. Results of different strategies for reducing cytomegalovirus-associated mortality in allogeneic stem cell transplant recipients. Transplantation. 1998; 66: 1330-1334

103. Ljungman P, Engelhard D, Link H, et al. Treatment of interstitial pneumonitis due to cytomegalovirus with ganciclovir and intravenous immune globulin: experience of European Bone Marrow Transplant Group. Clin Infect Dis. 1992; 14: 831-835

104. Ljungman P, Griffiths P, Paya C. Definitions of CMV infection and disease in transplant recipients. Clin Infect Dis. 2002; 34: 1094

105. Ljungman P. Prophylaxis against herpesvirus infections in transplant recipients. Drugs 2001; 61:187-196

106. Locksley RM, et al. Infection with varicella-zoster virus after marrow transplantation J Infect Dis. 1985; 152:1172-1181

107. Mackall CL, Fleisher TA, Brown MR, et al. Distinctions between CD8+ and CD4+ T-cell regenerative pathways result in prolonged T-cell subset imbalance after intensive chemotherapy. Blood. 1997;89:3700-3707

108. Markasz L, Stuber G, Flaberg E, Jernberg AG, Eksborg S, Olah E et al. Cytotoxic drug sensitivity of Epstein-Barr virus transformed lymphoblastoid B-cells. BMC Cancer 2006; 6:265

109. Martin MA, Bock MJ, Pfaller MA, Wenzel RP. Respiratory syncytial virus infections in adult bone marrow transplant recipients. Lancet. 1988;1:1396-1397

110. Mattiuzzi GN,et al. Development of Varicella-Zoster virus infection in patients with chronic myelogenous leukemia treated with imatinib mesylate. Clin Cancer Res. 2003; 9:976-980

111. McKhann CF. Primary malignancy in patients undergoing immunosupression for renal transplantation. Transplantation 1969;8:209 -212

112. Meerbach A, Wutzler P, Hafer R, et al. Monitoring of Epstein-Barr virus load after hematopoietic stem cell transplantation for early intervention in posttransplant lymphoproliferative disease. J Med Virol 2008; 80:441-454

113. Meijer E, Dekker AW, Lokhorst HM, et al. Low incidence of infectious complications after nonmyeloablative compared with myeloablative allogeneic stem cell transplantation. Transpl Infect Dis 2004; 6:171-178

114. Meijer E, Dekker AW, Weersink AJ, et al. Prevention and treatment of Epstein-Barr virus-associated lymphoproliferative disorders in recipients of bone marrow and solid organ transplants. Br J Haematol 2002; 119:596-607

115. Mentel R,Wegner U. Evaluation of the efficacy of 2,3-dideoxycytidine against adenovirus infection in a mouse pneumonia model. Antiviral Res 2000; 47:79-87

116. Meyers J, McGuffin R., Neiman P., Singer J., Tomas E. Toxicity and efficacy of human leukocyte interferon for treatment of cytomegalovirus pneumonia after marrow transplantation. J Infect Dis. 1980; 141: 555-562

117. Meyers JD, Flournoy N, Thomas ED. Risk factors for cytomegalovirus infection after human marrow transplantation. J Infect Dis. 1986; 153: 478

118. Meyers JD, Flournoy N, Thomas ED. Infection with herpes simplex virus and cell-mediated immunity after marrow transplant. J Infect Dis 1980; 142: 338-346

119. Meyers JD, Ljungman P, Fisher LD. Cytomegalovirus excretion as a predictor of cytomegalovirus disease after marrow transplantation: importance of cytomegalovirus viremia. J Infect Dis. 1990; 162:373

120. Michael G. Adenovirus Infections in Transplant Recipients. Clinical Infectious Diseases 2006; 43:331-339

121. Michelson S. Interaction of human CMV with monocytes/macrophages: a love-hate relationship. Pathol Biol Paris 1997; 45:146-158

122. Milpied N, Vasseur B, Parquet N, et al. Humanized anti-CD20 monoclonal antibody (Rituximab) in post transplant B-lymphoproliferative disorder: a retrospective analysis on 32 patients. Ann Oncol 2000; 11 (Suppl 1): 113-116

123. Moretti, S., P. Zikos, M. T. Van Lint, et al. Foscarnet vs ganciclovir for cytomegalovirus (CMV) antigenemia after allogeneic hemopoietic stem cell transplantation (HSCT): a randomised study. Bone Marrow Transplant. 1998; 22:175-180

124. Morfin F, Dupuis-Girod S, Mundweiler S, et al. In vitro susceptibility of adenovirus to antiviral drugs is species-dependent. Antivir Ther 2005; 10:225-229

125. Muller WJ, Levin MJ, Shin YK, et al. Clinical and in vitro evaluation of cidofovir for treatment of adenovirus infection in pediatric hematopoietic stem cell transplant recipients. Clin Infect Dis 2005; 41:1812-1816

126. Murray RJ, Kurilla MG, Brooks JM, Thomas WA, Rowe M, Kieff E, et al. Identification of target antigens for the human cytotoxic T-cell response to Epstein

127. Barr virus (EBV):implications for the immune control of EBV-positive malignancies. J Exp Med 1992; 176:157-168

128. Naesens L, Lenaerts L, Andrei G, et al. Antiadenovirus activities of several classes of nucleoside and nucleotide analogues. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49:1010-1016

129. Nguyen Q, Champlin R, Giralt S, et al. Late cytomegalovirus pneumonia in adult allogeneic blood and marrow transplant recipients. Clin Infect Dis. 1999; 28:618

130. O'Reilly RJ, Small TN, Papadopoulos E, et al. Biology and adoptive cell therapy of Epstein-Barr virus-associated lymphoproliferative disorders in recipients of marrow allografts. Immunol Rev 1997; 157:195-216

131. Ocheni S, Kroeger N, Zabelina T, et al. EBV reactivation and post transplant lymphoproliferative disorders following allogeneic SCT. Bone Marrow Transplant 2008; 43:181-186

132. Ogata M, Kikuchi H, Satou T, et al. Human herpesvirus 6 DNA in plasma after allogeneic stem cell transplantation: incidence and clinical significance. J Infect Dis. 2006;193:68-79

133. Okuno T, Takahashi K, Balachandra K, et al. Seroepidemiology of human herpesvirus 6 infection in normal children and adults. J Clin Microbiol. 1989;27:651653

134. Osarogiagbon RU, Defor TE, Weisdorf MA, et al. CMV antigenemia following bone marrow transplantation: risk factors and outcomes. Biol Blood Marrow Transplant. 2000; 6: 280

135. Peggs KS, Verfuerth S, Mackinnon S. Induction of cytomegalovirus (CMV)-specific T-cell responses using dendritic cells pulsed with CMV antigen: a novel culture system free of live CMV virions. Blood. 2001;97:994-1000

136. Radonic A, Oswald O, Thulke S, et al. Infections with human herpesvirus 6 variant B delay platelet engraftment after allogeneic haematopoietic stem cell transplantation. Br J Haematol. 2005;131:480-482.

137. Rand KH, Kramer B, Johnson AC. Cancer chemotherapy associated symptomatic stomatitis: role of herpes simplex virus (HSV). Cancer. 1982;50:1262-1265

138. Randolph-Habecker J, Iwata M, Torok-Storb B. Cytomegalovirus mediated myelosuppression. J Clin Virol. 2002; 25 (Suppl 2): S51

139. Reddy V, Hao Y, Lipton J et al. Management of allogeneic bone marrow transplant recipients at risk for cytomegalovirus disease using a surveillance bronchoscopy and prolonged preemptive ganciclovir therapy. J Clin Virol .1999; 13: 149-159

140. Reed EC, Bowden RA, Dandliker PS, Gleaves CA, Meyers JD. Efficacy of cytomegalovirus immunoglobulin in marrow transplant recipients with cytomegalovirus pneumonia. J Infect Dis. 1987; 156: 641-644

141. Reusser P, Fisher LD, Buckner CD, Thomas ED, Meyers JD. Cytomegalovirus infection after autologous bone marrow transplantation: occurrence of cytomegalovirus disease and effect on engraftment. Blood. 1990; 75: 1888

142. Ribaud P, Scieux C, Freymuth F, Morinet F, Gluckman E. Successful treatment of adenovirus disease with intravenous cidofovir in an unrelated stem-cell transplant recipient. Clin Infect Dis 1999; 28:690-691

143. Riddell, S. T., K. S. Watanabe, J. M. Goodrich, et al. Restoration of viral immunity in immunodeficient humans by the adoptive transfer of T cell clones. Science. 1992;257:238-241

144. Roux E, Dumont-Girard F, Starobinski M,et al.Recovery of immunereactivity after T-cell-depleted bone marrow transplantation depends on thymic activity. Blood. 2000; 96:2299-2303

145. Rubin RH. Clinical approach to infection in the compromised host / in Rubin RH, Young LS, (eds): Infection in the Organ Transplant Recipient. New York, NY, Kluwer Academic Press. 2002: 573-679

146. Runde V, Ross S, Trenschel R, et al. Adenoviral infection after allogeneic stem cell transplantation (SCT): report on 130 patients from a single SCT unit involved in a prospective multicenter surveillance study. Bone Marrow Transplant 2001;28:51-57

147. Russel J.A., Broun C., Bowen T, et al. Allogeneic blood cell transplants for hematological malignancy: preliminary comparison of outcomes with bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplantation. 1996; 17:703-708.

148. Ruuskanen O, Meurman O, Akusja'rvi G. Adenoviruses. In: Richman DD, Whitley RJ, Hayden FG, eds. Clinical virology. Washington, DC: ASM Press, 2002: 515-535

149. Sabroe I, McHale J, Tait DR, Lynn WA, Ward KN, Shaunak S. Treatment of adenoviial pneumonitis with intravenous ribavirin and immunoglobulin. Thorax 1995; 50:1219-1220

150. Salzberger B, Bowden RA, Hackman RC, et al. Neutropenia in allogeneic marrow transplant recipients receiving ganciclovir for prevention of cytomegalovirus disease: risk factors and outcome. Blood. 1997; 90: 2502

151. Savona, M.R., Newton, D., Frame, D., et al. Low-dose cidofovir treatment of BK virus-associated hemorrhagic cystitis in recipients of hematopoietic stem cell transplant. Bone Marrow Transplantation. 2007; 39: 783-787

152. Schmidt GM, Horak DA, Niland JC et al. A randomised controlled trial of prophylactic ganciclovir for cytomegalovirus pulmonary infection in recipients of allogeneic bone marrow transplants. New Engl J Med. 1991; 324: 1005-1011

153. Schubert MM, Peterson DE, Flournoy N, et al. Oral and pharyngeal herpes simplex virus infection after allogeneic bone marrow transplantation: analysis of factors associated with infection. Oral Surg Oral Med Oral Pathol. 1990; 70:286-293.

154. Seber A, Shu XO, Defor T, et al. Risk factors for severe hemorrhagic cystitis following BMT. Bone Marrow Transplant 1999; 23:35-40

155. Selby PJ, et al. The prophylactic role of intravenous and long-term oral acyclovir after allogeneic bone marrow transplantation. Br J Cancer 1989; 59: 434— 438

156. Sencer SF, Haake RJ, Weisdorf DJ. Hemorrhagic cystitis after bone marrow transplantation. Risk factors and complications. Transplantation. 1993 Oct;56(4):875-879.

157. Shields AF, Hackman RC, Fife KH, Corey L, Meyers JD. Adenovirus infections in patients undergoing bone-marrow transplantation. N Engl J Med 1985; 312:529-533

158. Siegel JD, Rhinehart E, Jackson M, Chiarello L. 2007 Guideline for isolation precautions: preventing transmission of infectious agents in health care settings. AmJ Infect Control. 2007;35: S65-S164

159. Silva Lde P, Patah PA, Saliba RM, et al. Hemorrhagic cystitis after allogeneic hematopoietic stem cell transplants is the complex result of BK virus infection, preparative regimen intensity and donor type. Haematologica. 2010 Jul;95(7):1183-1190.

160. Small TN, Keever CA, Weiner-Fedus S, Heller G, O'Reilly RJ, Flomenberg N. B-cell differentiation following autologous, conventional, or T-cell depleted bone marrow transplantation: a recapitulation of normal B-cell ontogeny. Blood. 1990;76:1647-1656.

161. Small TN, Papadopoulos EB, Boulad F., et al. Comparison of immune reconstitution after unrelated and related T-celldepleted bone marrow transplantation: effect of patient age and donor leukocyte infusions. Blood. 1999;93:467

162. Snyder MJ, Stenzel TT, Buckley PJ, et al. Posttransplant lymphoproliferative disorder following nonmyeloablative allogeneic stem cell transplantation. Am J Surg Pathol 2004; 28:794-800

163. Soderberg-Naucler C, Fish KN, Nelson JA. Reactivation of latent human cytomegalovirus by allogeneic stimulation of blood cells from healthy donors. Cell. 1997;91:119-126.

164. Sokos D., Berger M., Lazarus H. Intravenous immunoglobulin: appropriate indications and uses in hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2002; 8:117-130

165. Steer CB, et al. Varicella-zoster infection after allogeneic bone marrow transplantation: incidence, risk factors and prevention with low-dose aciclovir and ganciclovir. Bone Marrow Transplantation.2000: 25, 657-664

166. Stocchi R,Ward K.N.,Fanin R., Baccarani M., Apperley J.F. Management of human cytomegalovirus infection and disease after allogeneic bone marrow transplantation. Haematologica. 1998; 84:71-79

167. Storek J, Wells D, Dawson MA, Storer B, Maloney DG. Factors influencing B lymphopoiesis after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Blood. 2001;98:489-491

168. Storek J. Immunological reconstitution after hematopoietic cell transplantation—its relation to the contents of the graft. Expert Opin Biol Ther (Informa). 2008;8:583-597.

169. Takatsuka H, Wakae T, Mori A, Okada M, Fujimori Y, Takemoto Y, Okamoto T, Kanamaru A, Kakishita E: Endothelial damage caused by cytomegalovirus and human herpesvirus-6. Bone Marrow Transplant 2003; 31:475

170. Takenaka R., Gongo H., Tanimoto K., et al. Increased incidence of cytomegalovirus (CMV) infections and CMV-associated disease after allogeneic bone marrow transplantation from unrelated donors. Bone Marrow Transplantation. 1997; 19: 241-248

171. Talbot HK, Crowe JE Jr, Edwards KM, et al. Coronavirus infection and hospitalizations for acute respiratory illness in young children. J Med Virol. 2009 May;81(5):853-856.

172. Taylor-Wiedeman J, Sissons JG, Borysiewicz LK, Sinclair JH. Monocytes are a major site of persistence of human cytomegalovirus in peripheral blood mononuclear cells. J Gen Virol. 1991; 72:2059-64

173. Thomson KJ, et al. The effect of low-dose aciclovir on reactivation of varicella zoster virus after allogeneic haemopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplantation. 2005; 35, 1065-1069

174. Thorley-Lawson DA, Gross A. Persistence of the Epstein-Barr virus and the origins of associated lymphomas. N Engl J Med 2004; 350:1328-1337

175. Tomblyn M, Chiller T, Einsele H, et al. Guidelines for Preventing Infectious Complications among Hematopoietic Cell Transplantation Recipients: Global Perspective. Biol Blood Marrow Transplant, 2009, 15: 1143-1238

176. Trenschel R, Ross S, Husing J, et al. Reduced risk of persisting cytomegalovirus pp65 antigenemia and cytomegalovirus interstitial pneumonia following allogeneic PBSCT. Bone Marrow Transplant. 2000; 125:665-672

177. Venard V, Garret A, Corsaro D, Bordigoni P, Le Faou A. Genotyping of adenoviruses isolated in an outbreak in a bone marrow transplant unit shows that diverse strains are involved. J Hosp Infect 2000; 44:71-74

178. Verdonck LF, de Gast GC, Dekker AW, et al. Treatment of cytomegalovirus pneumonia after bone marrow transplantation with cytomegalovirus immunoglobulin combined with ganciclovir. Bone Marrow Transplant. 1989;4:187-189

179. Via CS, Shanley JD, Shearer GM. Synergistic effect of murine cytomegalovirus on the induction of acute graft-vs-host disease involving MHC class1.differences only. Analysis of in vitro T cell function. J Immunol. 1990; 145:32833289

180. Wagner HJ, Cheng YC, HulsMH, et al. Prompt versus preemptive intervention for EBV lymphoproliferative disease. Blood 2004; 103:3979-3981.

181. Waiden, O., Haertel, C., Doehn, C. & Jocham, C. Intravesikale Cidofovir-Instillationstherapie bei Polyomavirus-assoziierter haemorrhagischer Zystitis nach Knochenmarktransplantation. Der Urologe A, 2007, 46, 435-437

182. Walls T, Hawrami K, Ushiro-Lumb I, Shingadia D, Saha V, Shankar AG. Adenovirus infection after pediatric bone marrow transplantation: is treatment always necessary? Clin Infect Dis 2005; 40:1244-1249

183. Whimbey E, Champlin RE, Englund JA, et al. Combination therapy with aerosolized ribavirin and intravenous immunoglobulin for respiratory syncytial virus disease in adult bone marrow transplant recipients. Bone Marrow Transplant. 1995;16:393-399

184. Whitley RJ. Varicella-zoster virus. In: Braunwald E, ed. Harrison's Principles of Internal Medicine: McGraw-Hill,2005

185. Winston D.J., Ho W.G., Bartoni K., et al. Ganciclovir prophylaxis of cytomegalovirus infection and disease in allogeneic bone marrow transplant recipients. Results of placebo-controlled, double-blind trial. Ann Intern Med. 1993; 118:179.

186. Woo SB, Sonis ST, Sonis AL. The role of herpes simplex virus in the development of oral mucositis in bone marrow transplant recipients. Cancer. 1990;66:2375-2379

187. Wreghitt TG, Gray JJ, Ward KN, et al. Disseminated adenovirus infection after liver transplantation and its possible treatment with ganciclovir. J Infect 1989; 19:88-89

188. Wyde PR, Chetty SN, Jewell AM, Boivin G, Piedra PA. Comparison of the inhibition of human metapneumovirus and respiratory syncytial virus by ribavirin and immune serum globulin in vitro. Antiviral Res. 2003;60:51-59

189. Xu LP, Zhang HY, Huang XJ., et al. Hemorrhagic cystitis following hematopoietic stem cell transplantation: incidence, risk factors and association with CMV reactivation and graft-versus-host disease. Chin Med J (Engl). 2007;120(19):1666-1671.

190. Zaia JA, Sissons JG, Riddell S, et al. Status of cytomegalovirus prevention and treatment in 2000. Hematology. 2000:339-355

191. Zerr DM, Corey L, Kim HW, et al. Clinical outcomes of human herpesvirus 6 reactivation after hematopoietic stem cell transplantation. Clin Infect Dis. 2005;40:932-940

192. Zerr DM, Meier AS, Selke SS, et al. A population-based study of primary human herpesvirus 6 infection. N Engl J Med. 2005;352:768-776

193. Zikos P, Van Lint MT, Lamparelli T, et al. A randomized trial of high dose polyvalent intravenous immunoglobulin (HDIgG) vs. cytomegalovirus (CMV) hyperimmune IgG in allogeneic hemopoietic stem cell transplants (HSCT). Haematologica. 1998; 83:132-137

194. Ottinger H.D., Beelen D.W., Scheulen B., Schaefer U.W. Grosse-Wilde H. Improved Immune Reconstitution After Allotransplantation of Peripheral Blood Stem Cells Instead of Bone Marrow. Blood,1996; 88 (7): 2775-27791. Сокращения

195. ТГСК трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

196. ГСК гемопоэтические стволовые клетки

197. ПЦР иолимеразная цепная реакция

198. РТПХ — реакция «трансплантат-против-хозяина»1. ЦМВ -цитомегаловирус1. АДВ аденовирус1. ЭБВ Эпштейн-Барр вирус1. HHV6 герпес вирус 6 типа

199. VZV вирус варицелла зостер

200. HSV вирус простого герпеса1. ВК-ВК-вирус

201. ЭБВ ПТЛЗ - Эпштейн-Барр ассоциированное посттрансплантационноелимфопролиферативное заболевание

202. СПИД синдром приобретенного иммунодефицита

203. Г-КСФ гранулоцитарный колониестимулирующий фактор1. КМ — костный мозг

204. ПСКК гемопоэтические стволовые клетки периферической крови1. ПК пуповинная кровь

205. АТГ антитимоцитарный глобулин

206. БАЛ бронхо-альвеолярный лаваж

207. ВВИГ внутривенные иммуноглобулины

208. ЕВМТ— Европейская Группа по трансплантации гемопоэтических стволовых клеток ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота

209. CDC Американский Центр по Контролю и Профилактике Заболеваний

210. ASBMT Американское Общество по Трансплантации Гемопоэтических Стволовых

211. RS V — респираторно-синцитиальный вирус

212. ТОТ тотальное облучение тела

213. ОЛЛ острый лимфобластный лейкоз

214. ОМЛ- острый миелобластный лейкоз1. АА апластическая анемия

215. WAS— синлром Вискотта-Олдрича

216. ЮММЛ — ювенильный миеломоноцитарный лейкоз

217. Х-АЩ\—Х-сцепленная адренолейкодистрофия

218. ОБЛ острый бифенотипический лейкоз

219. ХМЛ хронический миелолейкоз1. АФ анемия Фанкони

220. СГЛГ семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз ОНедЛ - острый недифференцированный лейкоз МДС - миелодиспластический синдром

221. ТКИН тяжелая комбинированная иммунная недостаточность

222. ХГБ хроническая гранулематозная болезнь1. НБ -нейробластома

223. СКА серповидно-клеточная анемия

224. ИФА иммуноферментный анализ

225. БСВ бессобытийная выживаемость1. OB — общая выживаемость1. ГЦ геморрагический цистит