Цитомегаловирусная инфекция при аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.29, кандидат медицинских наук Овсянникова, Мария Александровна

• Овсянникова, Мария Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Овсянникова, Мария Александровна

Введение

Глава I. Обзор литературы «Цитомегаловирусная инфекция при аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток»

Глава II. Методы исследования и характеристика пациентов

Глава III. Частота развития цитомегаловирусной инфекции у пациентов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Глава IV. Основные клинические проявления цитомегаловирусной инфекции у пациентов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Глава V. Связь ранней цитомегаловирусной инфекции с острой и хронической реакцией «трансплантат против хозяина»

Глава VI. Частота развития и особенности течения цитомегаловирусной инфекции в позднем посттрансплантационном периоде

Глава VII. Связь цитомегаловирусной инфекции с другими инфекционными осложнениями, течением основного заболевания и выживаемостью у пациентов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Цитомегаловирусная инфекция при аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток»

Актуальность темы. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток является высокоэффективным методом лечения гематологических и онкологических больных (Любимова Л.С. и др., 1999; Россиев В.А. и др., 2000; Афанасьев Б.В., Зубаровская Л.С., 2002; Румянцев А.Г., Масчан А.А., 2003; Зубаровская Л.С., 2003; Buchner Th. et al., 2000). Однако выраженная иммуносупрессия, отмечающаяся в течение первого года после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, способствует развитию тяжелых бактериальных, вирусных и грибковых инфекций, в том числе эндогенных (Maury S., et al., 2001; Storek J., et al., 2001). Одним из наиболее частых и опасных инфекционных осложнений является цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ). Ее развитие после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток отмечается у большинства (60-80%) пациентов (Масчан А.А., 2001; Савченко В.Г. и др., 2003; Eckle Т. et al., 2000; Einsele Н. et al., 2000; Nichols W.G., Boeckh M., 2000; Wingard J. et al.,

2003), при этом манифестные формы инфекции часто становятся причиной неблагоприятного исхода трансплантации. Так, летальность при цитомегаловирусной пневмонии, несмотря на проведение противовирусной и иммунотерапии, достигает 70% (Ljungman P. et al., 2001; Boeckh М. et al., 2003).

Известно, что основными факторами, влияющими на частоту развития ЦМВИ в раннем посттрансплантационном периоде, являются возраст пациента, серологический статус донора и реципиента, тип трансплантации, интенсивность режима кондиционирования, проведение Т-клеточной деплеции, наличие острой реакции «трансплантат против хозяина» (Broers А.Е. et al., 2000; Craddock С. et al., 2001; Kroger N. et al., 2001; Boeckh M., Nichols W.G.,

2004). Показано, что несмотря на широкое использование противовирусной профилактики, у реципиентов аллогенных гемопоэтических клеток от неродственного или частично совместимого донора сохраняется наибольший риск развития ЦМВИ и связанной с ней летальности (Peggs K.S. et al., 2000;

Meijer E. et al., 2002; Nichols W.G. et al., 2002). Вместе с тем, уточнение роли других факторов риска развития ЦМВИ нуждается в дальнейшем изучении.

Наряду с типичными клиническими проявлениями ЦМВИ у пациентов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток активно обсуждаются иммуномодулирующие свойства вируса, способствующие индукции и усилению реакции «трансплантат против хозяина» (Ljungman P. et al., 2002; Boeckh М., Nichols W.G., 2003).

Актуальными остаются вопросы совершенствования диагностики ЦМВИ, так как от своевременного выявления первичного инфицирования или реактивации инфекции зависит тактика ведения пациентов.

На фоне активного использования профилактики и превентивной терапии большое значение приобретает возможность развития ЦМВИ в позднем посттрансплантационном периоде (Broers А.Е. et al., 2000; Kollman С. et al., 2001; Castra-Malaspina H. et al., 2002; Meijer E. et al., 2002). В литературе обсуждаются факторы риска развития поздней ЦМВИ, однако этот вопрос также нуждается в изучении, так как условия реактивации вируса должны быть учтены при определении терапевтической тактики.

Несмотря на многочисленные исследования недостаточно освещенным остается вопрос о восстановлении кроветворения на фоне активной ЦМВИ при использовании противовирусной терапии и назначении колониестимулирующих факторов, взаимосвязь между ЦМВИ и другими инфекционными и неинфекционными осложнениями аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Дальнейшее изучение факторов риска и особенностей течения ЦМВИ, разработка малотоксичных противовирусных препаратов, внедрение в широкую практику иммуноадаптивной терапии позволят приблизить решение проблемы, связанной с ЦМВИ у пациентов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Цель работы. Определить частоту развития и охарактеризовать течение цитомегаловирусной инфекции, а также оценить ее влияние на развитие других инфекционных осложнений и реакции «трансплантат против хозяина» у детей, подростков и взрослых после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Задачи исследования:

1. Определить частоту развития и клинические проявления ЦМВИ в раннем посттрансплантационном периоде в зависимости от возраста пациента, серологического статуса донора и реципиента, типа трансплантации, интенсивности используемых режимов кондиционирования, режимов профилактики острой реакции «трансплантат против хозяина».

2. Оценить диагностическую значимость при ЦМВИ различных методов (качественного и количественного молекулярно-биологического, серологического).

3. Проанализировать влияние ЦМВИ на развитие и тяжесть острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина».

4. Изучить факторы риска и особенности течения ЦМВИ в позднем посттрансплантационном периоде.

5. Определить влияние ЦМВИ на развитие других инфекционных (вирусных, бактериальных, грибковых) осложнений, течение основного заболевания и исход аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Основные положения, выносимые на защиту. ЦМВИ является частым инфекционным осложнением у пациентов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Основными факторами риска являются возраст пациентов, серологический статус донора и реципиента, наличие активной ЦМВИ перед трансплантацией. На частоту развития инфекции также влияют факторы, связанные с проводимой терапией, а именно трансплантация от неродственного донора, использование миелоаблативного режима кондиционирования и применение глюкокортикостероидов в режиме профилактики острой реакции «трансплантат против хозяина».

Важной характеристикой активности ЦМВИ в раннем посттрансплантационном периоде можно считать уровень репликативной активности вируса, определяемый методом количественной ПЦР. Высокий уровень ДНК-копий чаще отмечается после неродственной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, проведения миелоаблативного режима кондиционирования и при комбинации серологического статуса донора/реципиента «-/+». При этом уровень репликативной активности вируса соответствует тяжести клинических проявлений. Для поздней реактивации ЦМВИ не характерны высокие показатели репликативной активности вируса при отсутствии их корреляции с признаками поражения органов-мишеней.

Ранняя ЦМВИ нередко сочетается с проявлениями острой реакции "трансплантат против хозяина", но не оказывает влияния на частоту развития хронической реакции "трансплантат против хозяина".

Научная новизна. Показано, что ЦМВИ после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток чаще развивается у детей и подростков до 15 лет по сравнению с пациентами старшего возраста, причем основным фактором риска является активность инфекции перед трансплантацией. Получены новые данные об отсутствии выраженного влияния антилимфоцитарного глобулина на частоту развития ЦМВИ. Показано значение метода количественной ПЦР в диагностике ЦМВИ и оценке эффективности терапии. При ранней ЦМВИ установлена связь между клиническими проявлениями и величиной вирусной нагрузки, а при поздней ЦМВИ такая зависимость не выявлена. Показано, что ЦМВИ не влияет на частоту развития хронической реакции "трансплантат против хозяина".

Практическая значимость исследования. Выявленные закономерности развития ЦМВИ у пациентов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток определяют необходимость проведения лабораторного мониторинга, включающего метод количественной оценки вирусной нагрузки методом ПЦР. С учетом факторов риска развития ЦМВИ и ее манифестных форм обоснован дифференцированный подход (дозы и длительность курса) к назначению схем противовирусной терапии, что позволит уменьшить миелотоксический эффект виростатических препаратов.

Внедрение результатов исследования. Основные результаты работы внедрены в практическую и научно-исследовательскую деятельность клиники трансплантации костного мозга и отделения гематологии клиники факультетской терапии СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова, отделения химиотерапии лейкозов Детской городской больницы №1 (СПб).

Апробация диссертации. Основные положения диссертационной работы доложены на Российской научно-практической конференции «Инфекционные болезни: проблемы здравоохранения и военной медицины» (СПб, 2005), симпозиуме Европейской группы по трансплантации костного мозга (ЕВМТ Annual Meeting) (Гамбург, 2006), совместной Российско-Американской конференции по проблемам гематологии и трансплантации костного мозга (СПб, 2006).

По теме диссертации опубликовано 6 работ.

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Овсянникова, Мария Александровна

Выводы

1. Цитомегаловирусная инфекция является частым инфекционным осложнением аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у пациентов всех возрастных групп. Частота ее развития в раннем посттрансплантационном периоде составляет 77% у детей и подростков до 15 лет, 45% у подростков 16-21 года и 50% у взрослых старше 21 года. Вероятность развития ранней цитомегаловирусной инфекции достоверно выше у детей и подростков до 15 лет по сравнению с подростками старше 16 лет и взрослыми (р=0,004).

2. Ранняя цитомегаловирусная инфекция чаще развивается у серопозитивных пациентов по сравнению с серонегативными (66,2% против 42,9%), при этом наиболее неблагоприятной является комбинация серологического статуса донора и реципиента «-/+», при которой частота развития инфекции достигает 80%. Наличие виремии перед трансплантацией часто приводит к возникновению ранней цитомегаловирусной инфекции (85% случаев) с высоким риском манифестации в период до приживления трансплантата (65%). Риск развития ранней цитомегаловирусной инфекции повышен при проведении трансплантации гемопоэтических стволовых клеток от неродственного донора по сравнению с родственным (69,1% против 51,5%, р=0,07); применении миелоаблативного режима кондиционирования по сравнению с режимом кондиционирования сниженной интенсивности (76,7% против 48,9%, р=0,013); использовании в режиме профилактики острой реакции «трансплантат против хозяина» преднизолона (80,6% против 52,6% при отсутствии преднизолона, р=0,008).

3. Манифестное течение цитомегаловирусной инфекции достоверно чаще наблюдается у подростков 11-21 года (76,5 - 77,8%), чем у детей до 10 лет (52,9%) и взрослых (66,7%), и преимущественно связано с использованием миелоаблативного режима кондиционирования (75,8%), при режиме со сниженной интенсивностью - 54,5%, р=0,027. С одинаковой частотой как проявления цитомегаловирусной инфекции встречаются интерстициальная пневмония (25,5%), геморрагический цистит (25,5%) и костномозговая недостаточность (27,3%). Серологический статус донора и реципиента, применение антилимфоцитарного глобулина, источник гемопоэтических стволовых клеток, режим профилактики острой реакции «трансплантат против хозяина» существенно не влияют на течение цитомегаловирусной инфекции.

4. Развитие цитомегаловирусной инфекции до приживления трансплантата существенно замедляет сроки восстановления всех ростков кроветворения по сравнению с пациентами без активной инфекции (для лейкоцитов — 21,9 дней против 17,2 дней, для гранулоцитов - 22,2 дней против 17,7 дней, для тромбоцитов - 27,5 дней против 20,1 дней).

5. Высокий уровень ДНК-копий чаще отмечается после неродственной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, проведения миелоаблативного режима кондиционирования и при комбинации серологического статуса донора/реципиента «-/+». При этом уровень репликативной активности вируса соответствует тяжести клинических проявлений.

6. При острой реакции «трансплантат против хозяина» наблюдается более частое развитие ранней цитомегаловирусной инфекции (у 70,4% пациентов против 50%). Манифестное течение инфекции чаще отмечается у пациентов с острой реакцией «трансплантат против хозяина», особенно при II-IV степени (86,4% против 50%, р=0,019), а также при сочетанных формах по сравнению с изолированными (84,2% против 57,9%, р=0,015). При кишечной форме острой реакции «трансплантат против хозяина» имеется тенденция к частому развитию цитомегаловирусной инфекции и ее манифестных форм. Наличие ранней цитомегаловирусной инфекции не влияет на частоту развития хронической реакции «трансплантат против хозяина».

7. Поздняя цитомегаловирусная инфекция развивается у 31,7% пациентов, причем у 25,5% в виде повторных эпизодов реактивации инфекции. В большинстве случаев (68,4%) инфекция имеет манифестное течение. Факторами риска развития поздней инфекции являются источник гемопоэтических стволовых клеток (периферическая кровь по сравнению с костным мозгом, 26,7% против 10,7%) и хроническая реакция «трансплантат против хозяина» (46,9% против 16,0%).

8. Цитомегаловирусная инфекция часто ассоциирована с другими инфекционными осложнениями трансплантации. У 22% пациентов с цитомегаловирусной пневмонией выявляются признаки инвазивного аспергиллеза легких. У серопозитивных пациентов имеется тенденция к более частому развитию бактериального сепсиса, а при наличии активной инфекции - к более частому развитию инфекции, вызванной вирусами простого герпеса и Herpes Zoster.

Практические рекомендации

Всем пациентам и донорам перед аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток показано определение серологического статуса по ЦМВИ и молекулярно-биологическое исследование. При выявлении лабораторных маркеров активной ЦМВИ в дотрансплантационном периоде рекомендовано проведение превентивной терапии ганцикловиром.

У пациентов группы риска (серопозитивность реципиента и/или донора, возраст до 15 лет, аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток от неродственного донора, миелоаблативный режим кондиционирования, использование преднизолона в режиме профилактики острой реакции «трансплантат против хозяина») необходимо проведение активного мониторинга с использованием качественной и количественной ПЦР не реже одного раза в неделю в раннем посттрансплантационном периоде. При выявлении виремии показано выполнение компьютерной томографии грудной полости.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Овсянникова, Мария Александровна, 2006 год

1. Афанасьев Б.В., Зубаровская Л.С. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток крови // Детская онкология: Руководство. СПб, 2002. — С. 90-108.

2. Боровиков В. STATISTICA: искусство анализа данных на компьютере. Для профессионалов // СПб.: Питер, 2001. 656 с.

3. Бююль А., Цефель П. SPSS: искусство обработки информации. Анализ статистических данных и восстановление скрытых закономерностей // Пер. с нем. СПб.: ООО «ДиаСофтЮП», 2001. - 608 с.

4. Виноградская Г.Р., Драбкина М.Г., Стукова М.А. и др. Количественный конкурентный ПЦР-диагностикум для мониторинга цитомегаловирусной инфекции и противовирусной терапии // Молекулярная биология. — 1999. -Т.ЗЗ, №5. С. 898-904.

5. Гранитов В.М. Герпесвирусная инфекция // М.: Медицинская книга, 2001. -88 с.

6. Ершов Ф.И., Касьянова Н.В. Цитомегаловирусная инфекция (современные данные об эпидемиологии, клинике, диагностике и терапии) // Консилиум-медикум. Инфекции и антимикробная терапия. 2002. - Т. 04, №4 (интернет-издание).

7. Ершов Ф.И., Оспельникова Т.П. Современный арсенал антигерпетических лекарственных средств // Инфекции и антимикробная терапия. 2001. - Т.З, №4 (интернет-издание).

8. Зубаровская Л.С., Фрегатова Л.М., Афанасьев Б.В. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при гемобластозах // «Клиническая онкогематология», под ред. проф. М.А.Волковой. М., 2001. - 327 с.

9. Киселев О.И., Виноградская Г.Р., Стукова М.А., Руденко В.И. Герпес-вирусные инфекции: лекарственные препараты и ПЦР-мониторинг терапии. -СПб.: РИФ «Роза мира», 1999. 80 с.

10. Малышев Н.А., Смагулов К.З, Каражас Н.В. и др. Цитомегаловирусная инфекция (эпидемиология, клиника, диагностика, лечение и профилактика) Метод, пособие. //М., 2001.- 51 с.

11. Масчан А.А. Поражения, вызываемые герпес-вирусами // «Клиническая онкогематология под ред. Волковой М.А. // М.: Медицина, 2001. Гл. 36. - 576 с.

12. Моисеев С.И., Нуйя М.Л., Чеботкевич В.Н., Гончар В.А., Абдулкадыров К.М. Цитомегаловирусная инфекция в практике трансплантации костного мозга // Тер. арх. 2002. - №7.- С. 44-48.

13. Россиев В.А., Александрова И.Я., Липшина С.Р. и др. Аллогенная трансплантация костного мозга с немиелоаблативным режимом кондиционирования у пациентов с острым миелолейкозом // Тер. арх. 2000. -Т.72, №7. - С. 67.

14. Румянцев А.Г., Масчан А.А. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей // Руководство для врачей. М., 2003. - 589 с.

15. Савченко В.Г., Троицкая В.В., Мисюрин А.В., Паровичникова В.Н., Исаев В.Г., Менделеева Л.П., Любимова Л.С., Демидова И.А., Аксенова Е.В., Филатов Ф.П. Цитомегаловирусная инфекция у пациентов с гемобластозами // Тер. арх. 2003. - Т.75, №7. - С. 52-58.

16. Antin J.H. Clinical practice. Long-term care after hematopoietic-cell transplantation in adults // N. Engl. J. Med. 2002. - Vol.347, №1. - P. 36-42.

17. Asano-Mori Y., Oshima K., Sakata-Yanaqimoto M. et al. High-grade cytomegalovirus antigenemia after hematopoietic stem cell transplantation // Bone Marrow Transplant. 2005. - Vol.36, №9. - P. 813-819.

18. Avery R.K., Adal K.A., Longworth D.L., Bolwell B.J. A survey of allogeneic bone marrow transplant programs in the United States regarding cytomegalovirus prophylaxis and pre-emptive therapy // Bone Marrow Transplant. 2000. - Vol.26, №7. - P. 763-767.

19. Barrett J., Childs R. Non-myeloablative stem cell transplants // Br. J. Haematol. -2000. Vol.111,№1.-P. 6-17.

20. Boeckh M. Current antiviral strategies for controlling cytomegalovirus in hematopoietic stem cell transplant recipients: prevention and therapy // Transplant Infect Dis. 1999. - Vol.1, №3. - P. 165-178.

21. Boeckh M., Boivin G. Quantitation of cytomegalovirus: Methodologic aspects and clinical application // Clin. Microbiol. Rev. 1998. - Vol.11, №3, p. 533-554.

22. Boeckh M., Fries В., Nichols W.G. Recent advances in the prevention of CMV infection and disease after hematopoietic stem cell transplantation // Pediatr. Transplant. 2004. - Vol.8 (Suppl 5). - P. 19-27.

23. Boeckh M., Huang M., Ferrenberg J., Stevens-Ayers Т., Stensland L., Nichols W.G., Corey L. Optimization of quantitative detection of cytomegalovirus DNA in plasma by real-time PCR // J. Clin. Microbiol. 2004. - Vol.42, №3. - p. 1142-1148.

24. Boeckh M., Nichols W.G. Immunosuppressive effects of beta-herpesviruses // Herpes. 2003. - Vol.10, №1. - P. 12-16.

25. Boeckh M., Nichols W.G. The impact of cytomegalovirus serostatus of donor and recipient before hematopoietic stem cell transplantation in the era of antiviral prophylaxis and preemptive therapy // Blood. 2004. - Vol.103, №6. - P. 20032008.

26. Brazelton T.R., Rossi F.M., Keshet G.I., Blau H.M. From marrow to brain: expression of neuronal phenotypes in adult mice // Science. 2000. - Vol.290, №5497.-P. 1775-1779.

27. Buchner Th., Jurgens H., Berdel W.E., van de Loo J., Ritter J., Kienast J., Vormoor J. (Eds.) Transplantation in Hematology and Oncology // Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 2000.

28. Bueno J., Ramil C., Green M. Current management strategies for the prevention and treatment of cytomegalovirus infection in pediatric transplant recipients // Paediatr. Drugs. 2002. - Vol.4, №5. - P. 279-290.

29. Burik J.A., Lawatsch E.J., DeFor Т.Е., Weisdorf D.J. Cytomegalovirus enteritis among hematopoetic stem cell transplant recipients // Biol. Blood Marrow Transplant. 2001. - Vol.7, №12. - P. 674-679.

30. Chou S., Waldemer R.H., Senters A.E., et al. Cytomegalovirus UL97 phosphotransferase mutations that affect susceptibility to ganciclovir // J. Infect. Dis. 2002.-Vol.185, № P. 162-169.

31. Crippa F., Corey L., Chuang E.L., Sale G., Boeckh M. Virological, clinical, and ophthalmologic features of cytomegalovirus retinitis after hematopoietic stem cell transplantation // Clin. Infect. Dis. 2001. - Vol.32, №2. - P. 214-219.

32. Ehlert K., Groll A.H., Kuehn J., Vormoor J. Treatment of refractory CMV-infection following hematopoietic stem cell transplantation with the combination of foscarnet and leflunomide // Klin. Padiatr. 2006. - Vol.218, №3. - P. 180-184.

33. Emery V.C., Sabin C.A., Cope A.V., Gor D., Hassan-Walker A.F., Griffiths P.D. Application of viral-load kinetics to identify patients who develop cytomegalovirus disease after transplantation // Lancet. 2000. - Vol.355, №9220. - P.2032-2036.

34. Erice A. Resistance of human cytomegalovirus to antiviral drugs // Clin. Microbiol. Rev. 1999. - Vol.12, №2. - P. 286-297.

35. Fischer S.H., Masur H. Laboratory monitoring of cytomegalovirus disease: is polymerase chain reaction the answer? // Clin. Infect. Dis. 1997. - Vol.24, №5. - P. 841-842.

36. Gilbert C., Boivin G. Human Cytomegalovirus Resistance to Antiviral Drugs // Antimicrob. Agents and Chemother. 2005. Vol. 49, №3. - P. 873-883.

37. Glowacki L.S., Smaill F.M. Use of immune globulin to prevent symptomatic cytomegalovirus disease in transplant recipients A meta-analysis // Clin. Transplantation. - 1994. - Vol.8, №1. - P. 10-18.

38. Griscelli F., Barrois M., Chauvin S., et al. Quantification of human cytomegalovirus DNA in bone marrow transplant recipients by real-time PCR // J. Clin. Microbiol. -2001. Vol.39, №12. - P. 4362-4369.

39. Grow W.B., Moreb J.S., Roque D. et al. Late onset of invasive aspergillus infection in bone marrow transplant patients at a university hospital // Bone Marrow Transplant. -2002. Vol.29, №1. - P. 15-19.

40. Hebart H., Jahn G., Sinzger C., Kanz L., Einsele H. CMV Infection in Bone Marrow and Solid Organ Transplant Patients in the Era of Antiviral Prophylaxis // Herpes. 2000. - Vol.7, №1. - P. 13-17.

41. Hebart H., Kanz L., Jahn G., Einsele H. Management of cytomegalovirus infection after solid-organ or stem-cell transplantation. Current guidelines and future prospects // Drugs. 1998. - Vol.55, №1. - P. 59-72.

42. Heitger A., Greinix H., Mannhalter C. et al. Requirement of residual thymus to restore normal T-cell subsets after human Allogeneic bone marrow transplantation // Transplantation. 2000. - Vol.69, №11.- P. 2366-2373.

43. Humar A., Wood S., Lipton J., Messner H. et al. Effect of cytomegalovirus infection on 1-year mortality rates among recipients of allogeneic bone marrow transplants // Clin. Infect. Disease. 1998. - Vol.26, №3. - P. 606-610.

44. Hummel M., Abecassis M.M. A model for reactivation of CMV from latency // J. Clin. Virology. 2002. - Vol.25, Suppl.2. - S. 123-136.

45. Ison M.G., Fishman J.A. Cytomegalovirus pneumonia in transplant recipients // Clin. Chest. Med. 2005. - Vol.26, №4. - P. 691-705.

46. Kakkas I., Tarassi E., Baltathakis I., Athanasiades Т., Harhalakis N. et al. Influence of HLA allalas on the occurrence of Cytomegalovirus infection after allogeneic haematopoetic stem cell transplantation // Haema. 2004. - Vol.7(0) 326328.

47. Keates J., Lagahee S., Crilley P., Haber M., Kowalski T. CMV enteritis causing segmental ischemia and massive intestinal hemmorhage // Gastrointest. Endosc. -2001. Vol.53, №3, P. 355-359.

48. Kollman C., Howe C.W., Anasetti C. et al. Donor characteristics as risk factors in recipients after transplantation of bone marrow from unrelated donors // Blood. -2001. Vol.98, №7. - P. 2043-2051.

49. Krause H., Hebart H., Jahn G., Muller C.A., Einsele H. Screening for CMV-specific T cell proliferation to identify patients at risk of developing late onset CMV disease // Bone Marrow Transplant. 1997. Vol.19, №11. - P. 1111-1116.

50. Laursen A.L., Mogensen S.C., Andersen H.M., Andersen P.L., Ellermann-Eriksen S. The impact of CMV on the respiratory burst of macrophages in response to Pneumocystis carinii // Clin. Exp. Immunol. 2001. - Vol.123, №2. - P. 239-246.

51. Lehner P.J., Wilkinson G.W. Cytomegalovirus: from evasion to suppression? // Nat. Immunol. 2001. - Vol.2, №11. - P. 993-994.

52. Limaye A.P., Bowden R.A., Myerson D., Boeckh M. Cytomegalovirus disease before engraftment in marrow transplant recipients // Clin. Infect. Dis. — 1997. -Vol.24, №5.-P. 830-835.

53. Limaye A.P., Corey L., Koelle D.M., Davis C.L., Boeckh M. Emergence of ganciclovir-resistant cytomegalovirus disease among recipients of solid-organ transplants // Lancet. 2000. - Vol.356, №9230. - P. 645-649.

54. Limaye A.P., Raghu G., Koelle D.M., Ferrenberg J., Huang M.L., Boeckh M. High incidence of ganciclovir-resistant cytomegalovirus infection among lung transplant recipients receiving preemptive therapy // J. Infect. Dis. 2002. - Vol.185, №1. - P. 20-27.

55. Ljungman P., Griffiths P., Paya C. Definitions of Cytomegalovirus Infection and Disease in Transplant Recipients // Clin. Infect. Dis. 2002. - Vol.34, №8 - P. 10941097.

56. Marr К.A., Carter R.A., Boeckh M., Martin P., Corey L. Invasive aspergillosis in allogeneic stem cell transplant recipients: changes in epidemiology and risk factors // Blood. 2002. - Vol.100, №13. - P. 4358-4366.

57. Maury S., Mary J.Y., Rabian C., Schwarzinger M., Toubert A. et al. Prolonged immune deficiency following allogeneic stem cell transplantation: risk factors and complications in adult patients // Br. J. Haematol. 2001. - Vol.115, №3. - P. 630641.

58. Meijer E., Boland G.J., Verdonck L.F. Prevention of cytomegalovirus disease in recipients of allogeneic stem cell transplants // Clin. Microbiol. Rev. 2003. -Vol.16, №4.-P. 647-657.

59. Meyers J.D., Ljungman P., Fisher L.D. Cytomegalovirus excretion as a predictor of cytomegalovirus disease after bone marrow transplantation: importance of cytomegalovirus viremia // J. Infect. Dis. 1990. - Vol.162, №2. - P. 373-380.

60. Mengelle С., Sandres-Saune К., Pasquier С., Rostaing L., Mansuy J.M., Marty M. et al. Automated extraction and quantification of human cytomegalovirus DNA in whole blood by real-time PCR assay // J. Clin. Microbiol. 2003. - Vol.41, №8. - P. 3840-3845.

61. Nachbaur D., Clausen J., Kircher B. Donor cytomegalovirus seropositivity and the risk of leukemic relapse after reduced-intensity transplants // Eur. J. Haematol. 2006. - Vol.76, №5. - P. 414-419.

62. Narvios А., Репа E., Han X.Y., Lichtiger B. Cytomegalovirus infection in cancer patients receiving granulocyte transfusions // Blood. 2002. - Vol.99, №9. -P. 390-391.

63. Nguyen Q., Champlin R., Giralt S., Rolston K., Raad I. et al. Late cytomegalovirus pneumonia in adult allogeneic blood and marrow transplant recipients // Clin. Infect. Dis. 1999. - Vol.28, №3. - P. 618-623.

64. Nichols W.G., Boeckh M. Recent advances in the therapy and prevention of CMV infections // J. Clin. Virol. 2000. - Vol.16, №1. - P. 25-40.

65. Nichols W.G., Price Т.Н., Gooley Т., Corey L., Boeckh M. Transfusion-transmitted cytomegalovirus infection after receipt of leukoreduced blood products // Blood. 2003. - Vol. 101, № 10. - P. 4195-4200.

66. Patel S.R., Ridwan R.U., Ortin M. Cytomegalovirus reactivation in pediatric hemopoietic progenitors transplant: a retrospective study on the risk factors and the efficacy of treatment // J. Pediatr. Hematol. Oncol. 2005. - Vol.27, №8. - P. 411415.

67. Peggs K.S., Preiser W., Kottaridis P.D. et al. Extended routine polymerase chain reaction surveillance and pre-emptive antiviral therapy for cytomegalovirus after allogeneic transplantation // Br. J. Haematol. 2000. - Vol.111, №3. - P. 782-790.

68. Priller J., Flugel A., Wehner T. et al. Targeting gene-modified hematopoietic cells to the central nervous system: use of green fluorescent protein uncovers microglial engraftment//Nat. Med. -2001. Vol.7, №12. -P. 1356-1361.

69. Prix L., Maierl J., Jahn G., Hamprecht K. A simplified assay for screening of drug resistance of cell-associated cytomegalovirus strains // J. Clin. Virol. 1998. -Vol.11, №1.-P. 29-37.

70. Prosch S., Wuttke R., Kruger D.H., Volk H.D. NF-kappaB a potential therapeutic target for inhibition of human cytomegalovirus (re)activation? // Biol. Chem. - 2002. - Vol.383, №10. - P. 1601-1609.

71. Razonable R.R. Epidemiology of cytomegalovirus disease in solid organ and hematopoietic stem cell transplant recipients // American Journal of Health-System Pharmacy. 2005. - Vol.62, Issue suppl 1. - S. 7-13.

72. Razonable R.R., Emery V.C. Management of cmv infection and disease in transplant patients // Herpes. 2004. - Vol.11, №3. - P. 77-86.

73. Razonable R.R., Paya C.V. Herpesvirus infections in transplant recipients: current challenges in the clinical management of cytomegalovirus and Epstein-Barr Virus Infection // Herpes. 2003. - Vol.10, №3. - P. 60-65.

74. Reinke P., Prosch S., Kern F., Volk H.D. Mechanisms of human cytomegalovirus (HCMV) (re)activation and its impact on organ transplant patients // Transpl. Infect. Dis. 1999. - Vol.1, №3. - P. 157-164.

75. Reusser P. Oral valganciclovir: a new option for treatment of cytomegalovirus infection and disease in immunocompromised hosts // Expert Opin. Investig. Drugs. -2001. -Vol.10, №9. -P. 1745-1753.

76. Roux E., Dumont-Girard F., Starobinski M. et al. Recovery of immune reactivity after T-cell depleted bone marrow transplantation depends on thymic activity // Blood. 2000. - Vol.96, №6. - P. 2299-2303.

77. Rubin R.H. Cytomegalovirus in the transplant population: current issues and future directions. Discussion and consensus points // Transpl. Infect. Dis. 1999. -Vol.1, Suppl.l. - P. 40-41.

78. Rubin R. Infection in the organ transplant recipient. In: Clinical Approach to Infection in the Compromised Host. Edited by RH Rubin and LS Young. New York: Kluwer Academic/Plenum Publishers, 2002. - P. 573-579.

79. Rubin R.H., Reusser P. Valganciclovir and cytomegalovirus infection. -London: Science Press, 2003. 74 p.

80. Schleiss M. Progress in cytomegalovirus vaccine development // Herpes. -2005. Vol.12, №3. - P. 66-75.

81. Seropian S., Ferguson D., Salloum E., Cooper D., Landry M.L. Lack of reactivity to CMV pp65 antigenemia testing in a patient with CMV disease following allogeneic bone marrow transplant // Bone Marrow Transplantation. 1998. — Vol.22, №5.-P. 507-509.

82. Storek J., Joseph A., Espino G., Dawson M.A., Douek D.C. et al. Immunity of patients surviving 20 to 30 years after allogeneic or syngeneic bone marrow transplantation // Blood. 2001. - Vol.98, №13. - P. 3505-3512.

83. De Vries E., van Tol M.J., van den Bergh R.L. et al. Reconstitution of lymphocyte subpopulations after paediatric bone marrow transplantation // Bone Marrow Transplant. 2000. - Vol.25, №3. - P. 267-275.

84. Weinberg A., Schissel D., Giller R. Molecular methods for cytomegalovirus surveillance in bone marrow transplant recipients // J. Clin. Microbiol. 2002. -Vol.40, №11. - P. 4203-4206.

85. Wingard J., Boeckh M., Nichols G. Impact of CMV in Stem Cell Transplantation/ 2003 Tandem BMT Meetings // Blood and Marrow Transplantation Reviews. 2003. - Vol.13, №2. - P. 1-14.

86. Wolf D.G., Lurain N.S., Zuckerman Т., Hoffman R., Satinger J. et al. Emergence of late cytomegalovirus central nervous system disease in hematopoetic stem cell transplant recipients // Blood. 2003. - Vol.101, №2. - P. 463-465.

87. Wolf D.G., Yaniv I., Honigman A., Kassis I., Schonfeld Т., Ashkenazi S. Early emergence of ganciclovir-resistant human cytomegalovirus strains in children with primary combined immunodeficiency // J. Infect. Dis. 1998. - Vol.178, №2. - P. 535-538.

88. Yamada S., Takatsuka H., Takemoto Y. et al. Association of cytomegalovirus interstitial pneumonitis with HLA-type following allogeneic bone marorw transplantation // Bone Marrow Transplant. 2000. - Vol.25, №8. - P. 861-865.

89. Zaia J.A. Prevention and management of CMV-related problems after hematopoietic stem cell transplantation // Bone Marrow Transplantation. 2002. -Vol.29, №8. - P. 633-638.

90. Zaia J., Gallez-Hawkins G.M., Longmate J. et al. Late bacterial and fungal sepsis and mortality after BMT are increased by duration of early ganciclovir preemptive therapy for CMV infection // Blood. 1998. - Vol.92, Suppll.518.a., Abstract 2128

91. Zaia J.A., Gallez-Hawkins G.M., Tegtmeier B.R. et al. Late cytomegalovirus disease in marrow transplantation is predicted by virus load in plasma // J. Infect. Dis. 1997. - Vol.176, №3. - P. 782-785.