Особенности восстановления кроветворения после различных видов трансплантации гемопоэтических стволовых клеток тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.29, кандидат медицинских наук Пугачев, Александр Александрович

• Пугачев, Александр Александрович
• кандидат медицинских наук
• 0

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Пугачев, Александр Александрович

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРНЫХ ДАННЫХ.

Глава 2. ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика пациентов.

2.2. Характеристика больных с аутологичной ТГСК.

2.3. Характеристика больных с аллогенной родственной ТГСК.

2.4. Характеристика больных с аллогенной неродственной ТГСК.

2.5. Режимы кондиционирования.

2.6. Получение гемопоэтических стволовых клеток.

2.7. Приживление трансплантата.

2.8. Профилактика острой реакции «трансплантат-против-хозяина» (РТПХ).

2.9. Диагностика осложнений посттрансплантационного периода.

2.10. Методы исследования.

2.11. Сопроводительная терапия.

Глава 3. ВОССТАНОВЛЕНИЕ КРОВЕТВОРЕНИЯ ПОСЛЕ АУТОЛОГИЧНОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК.

3.1. Клеточность трансплантата при аутологичной ТГСК.

3.2. Восстановление нейтрофильного ростка кроветворения после аутологичной ТГСК.

3.3. Восстановление тромбоцитарного ростка кроветворения после аутологичной ТГСК.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности восстановления кроветворения после различных видов трансплантации гемопоэтических стволовых клеток»

Актуальность проблемы. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) на сегодняшний день является эффективным методом лечения гематологических, онкологических и некоторых незлокачественных заболеваний, такие как аутоиммунные и генетические заболевания. (Румянцев А.Г., 2003, АрреШаит Б., 2003, Зубаровская Л.С. 2003, Савченко В.Г., 2003, Владимирская Е.Б., 2005, Абдулкадыров К.М., 2006). По опубликованным данным Европейской группы по трансплантации крови и костного мозга (ЕВМТ) (Ога1луоЬ1 А. е1 а1., 2005) в 2004 году было выполнено 22161 ТГСК в 589 центрах, в том числе 8941 аллогенных (40%), 17591 аутологичных (60%) ТГСК. 4371 ТГСК было проведено повторно. Основными заболеваниями, при которых проводились ТГСК, были лимфомы (11 571 пациентов, 55%), лейкозы (6613 больных, 31%); солидные опухоли (1792 больных, 9%), незлокачественные заболевания (898 больных, 5%). Аллогенные ТГСК выполнялись преимущественно при лейкозах (78% ТГСК) и незлокачественных заболеваниях 93% ТГСК. При лимфомах большинство трансплантаций (93%) и у большинства пациентов с солидными опухолями (92%) были выполнены аутологичные ТГСК.

С одной стороны наблюдается рост числа ТГСК и значительный прогресс в области трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, с другой стороны трансплантация сопряжена со многими осложнениями, в том числе связанными с посттрансплантационной панцитопенией. Предельная длительность аплазии, которую может пережить человек, при условии массивной поддерживающей терапии приблизительно составляет 2,5 месяца, затем наступает летальный исход. Поэтому скорость восстановления напрямую связана с развитием осложнений и выживаемостью после ТГСК. Анализ факторов, влияющих на время восстановления нейтрофилов, лейкоцитов и тромбоцитов в посттрансплантационном периоде у пациентов после различных видов трансплантации гемопоэтических стволовых клеток является актуальной проблемой. Несмотря на значительный прогресс в этой области, до настоящего времени остается много нерешенных проблем.

Цель исследования.

Выявление различных факторов, влияющих на скорость приживления трансплантата и восстановления гемопоэза после аутологичных и аллогенных (родственных и неродственных) трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток.

Задачи исследования:

1. Исследовать особенности восстановления нейтрофилов, лейкоцитов и | тромбоцитов в зависимости от характеристик трансплантата: источник клеток, клеточность (количество ядерных, мононуклеарных, СБ 34+ клеток), ^ колониеобразующей способности (грануломоноцитарных колониеобразующих единиц). I

2. Проанализировать особенности приживления трансплантата в зависимости от применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в посттрансплатационном периоде у гематологических и онкологических больных.

3. Определить влияние интенсивности режима кондиционирования на длительность периода цитопении.

4. Сравнить восстановления нейтрофилов, лейкоцитов и тромбоцитов после ТГСК в зависимости от характера заболевания и степени распространенности процесса у гематологических и онкологических больных.

5. Выявить влияние на восстановление гемопоэза характеристик донора в группе аллогенных ТГСК.

Научная новизна.

Выявлено влияние различных факторов на ускорение восстановления кроветворения после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток: нозологическая форма, стадия заболевания на момент ТГСК, развитие осложнений раннего посттрансплантационного периода, качественные и количественные характеристики трансплантата. Впервые показано, что количественные характеристики клеточного состава трансплантата коррелируют со временем восстановления в определенном диапазоне. Увеличение клеточности (количества ядерных, мононуклеарных и СО 34+ клеток на кг массы тела реципиента) не приводит к сокращению периода цитопении у пациентов после трансплантации. Показано, что применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора не приводит к достоверному укорочению периода посттрансплантационной цитопении у | пациентов с гематологическими и онкологическими заболеваниями и замедляет восстановление тромбоцитов после аутологичной ТГСК. |

Основные положения, выносимые на защиту:

Время восстановления гемопоэза у онкогематологических пациентов после ТГСК зависит от источника гемопоэтических стволовых клеток и клеточности трансплантата.

Применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора после ТГСК достоверно не влияет на время восстановления нейтрофилов и замедляет время восстановления тромбоцитов.

Режим кондиционирования со сниженной интенсивностью (немиелоаблативный) ассоциируется с более быстрым восстановлением гемопоэза, чем миелоаблативный режим.

У пациентов с гематологическими и онкологическими заболеваниями, находящимися в состоянии ремиссии заболевания на момент ТГСК, восстановление кроветворения после ТГСК происходит быстрее, чем у больных с рецидивом заболевания. Диагноз заболевания влияет на время восстановления отдельных ростков кроветворения после ТГСК.

Практическая значимость работы. Выделены клинические факторы, оказывающие положительное влияние на скорость восстановления кроветворения в раннем посттрансплантационном периоде у больных с онкологическими и гематологическими заболеваниями. К ним относятся: применение периферической крови в качестве источника гемопоэтических стволовых клеток, клеточность трансплантата, наличие ремиссии заболевания на момент ТГСК, режим кондиционирования сниженной интенсивности дозы (немиелоаблативный), развитие осложнений в посттранслантационном периоде.

Показано, что увеличение клеточности трансплантата выше определенных значений не влияет на скорость восстановления гемопоэза. Этот факт позволяет ограничиваться клеточностью 10х108/кг по ядерным клеткам, что имеет большое практическое значение.

Данные об отсутствии достоверного влияния гранулоцитарного колониестимулирующего фактора на скорость приживления могут привести к существенному снижению затрат при проведения ТГСК.

Апробация и реализация работы. Основные теоретические и практические положения диссертации представлены в докладах на XXIX и XXX ежегодных симпозиумах Европейской группы по трансплантации крови и костного мозга (Стамбул, 2003, Барселона, 2004); XV и XVI конференциях "Modern Trends in Human Leukemia" (Вильзеде, Германия, 2003, 2005); VII Всероссийском научном Форуме им. акад. В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (СПб, 2003); I Российско-норвежской конференции по вопросам гематологии (СПб, 2003); Российско-американском симпозиуме

Биотехнология и онкология» (СПб, 2005); Российско-американской конференции по вопросам гематологии (СПб, 2006).

Основные положения диссертации внедрены в практическую и научно-исследовательскую работу отделений трансплантации костного мозга СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, отделений онкогематологии ГУЗ Ленинградской областной клинической больницы, онкогематологических отделений ГУЗ «Городской больницы №31». Результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедры гематологии, трансплантологии и трансфузиологии факультета последипломного образования СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова.

Публикации.

По диссертационной работе опубликовано 14 печатных работ.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения, указателя литературы. Работа изложена на 190 страницах машинописного текста,

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Пугачев, Александр Александрович

ВЫВОДЫ:

1. Использование в качестве источника гемопоэтических стволовых клеток периферической крови для трансплантации у онкогематологических пациентов в сравнении с костным мозгом приводит к укорочению периода нейтропении на 3-5 дней, и тромбоцитопении на 3-4 дня ( р<0,05).

2. У пациентов с онкогематологическими заболеваними выявлена достоверная корреляция между клеточностью трансплантата (количеством ядерных, мононуклеарных и СБ 34+ клеток) со временем восстановления нейтрофилов и тромбоцитов после ТГСК.

3. Применение Г-КСФ в посттрансплантационном периоде у онкогематологических пациентов всех возрастных групп не приводит к достоверному ускорению восстановления нейтрофилов (р>0,05) и достоверно замедляет время восстановления тромбоцитов у всех пациентов после аутологичной ТГСК (р<0,05).

4. При использовании миелоаблативного режима кондиционирования при проведении аллогенной ТГСК в сравнении с режимом кондиционирования со сниженной интенсивностью (немиелоаблативным) восстановление лейкоцитов (медиана 19 дней в сравнении с 15 днями, р=0,021) и тромбоцитов (17 день в сравнении с 13 днем, р=0,034) происходит медленнее.

5. У онкогематологических пациентов, находящихся в ремиссии заболевания на момент трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, восстановление нейтрофилов происходит быстрее, чем у больных с рецидивом заболевания (р=0,023).

6. У пациентов с апластической анемией время тромбоцитопении достоверно больше на 8 дней (р=0,028) чем у пациентов с острыми лейкозами после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

7. Возраст, группа крови реципиентов, различие полу в паре донор-реципиент не оказывает влияние на скорость восстановление гемопоэза после различных видов трансплантации.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. В раннем восстановительном периоде ТГСК ежедневный контроль нейтрофилов и тромбоцитов позволяет оценивать динамику восстановления нейтрофильного и тромбоцитарного ростков кроветворения и проводить адекватную сопроводительную терапию.

2. Применение стволовых клеток периферической крови позволяет достигать большей клеточности трансплантата и соответственно раньше приводит к восстановлению кроветворения после ТГСК.

3. Применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора после ТГСК существенно не влияет на время восстановления нейтрофилов у всех пациентов, и замедляет восстановление тромбоцитов у пациентов после аутологичной ТГСК, поэтому его повсеместное применение с целью ускорения времени восстановления нейтрофилов нецелесообразно. « 0

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Пугачев, Александр Александрович, 0 год

1. Абдулкадыров К.М. Клиническая гематология. СПб.: Питер, 2006. -447с.

2. Афанасьев Б.В. Особенности восстановления гемопоэза в посттрансплантационном периоде. // Russian-Norwegian Conference in Hematology: Тез. докл. науч. конф. СПб., - 2003. -С. 11-12.

3. Афанасьев Б.В., Зубаровская JI.C. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток // Детская онкология / Под ред. М.Б. Белогуровой СПб., 2002. - С.90-108.

4. Боровиков В. Statistica. Искусство анализа данных на компьютере. -СПб.: Питер, 2003. 689 с.

5. Бююль А., Цефель П. SPSS: искусство обработки информации. Анализ статистических данных и восстановление скрытых закономерностей: Пер. «сif.' f> ,. Ч Г;нем. — СПб.: ООО «ДиаСофтЮП», 2001 г 608 с.

6. Владимирская Е.Б., Майорова О.А., Румянцев С.А., Румянцев А.Г. Биологические основы и перспективы терапии стволовыми клетками. М.: Медпрактика-М, 2005. - 391 с.

7. Ганапиев А.А. Трансплантация костного мозга и методы 4 иммуносупрессивной терапии в лечении больных апластической анемией. // Автореф. дисс. доктора мед. наук.- СПб. 2000.

8. Гланц С. Медико-биологическая статистика // Пер. с англ. М.: Практика, 1998. - 459 с.

9. Демидова И.А., Савченко В.Г., Ольшанская Ю.В. и др. Аллогенная трансплантация костного мозга после режимов кондиционирования пониженной интенсивности в терапии больных гемобластозами // Терапевт, арх. 2003. - Т.75, № 7. - С.15-21.

10. Забелина Т.С., Крёгер Н., граф фон Финкенштайн Ф. и др. Трансплантация стволовых гемопоэтических клеток от неродственного донора // 100 лет кафедре факультетской терапии имени академика Г.Ф.Ланга.

11. Важнейшие достижения и верность традициям: Сб. научн. тр. / СПб. гос. мед. ун-т им. акад. И.П.Павлова. СПб., 2000. - С.300-306.

12. Закс Л. Статистическое оценивание. Пер. с нем., Варыгина В.Н. — М.: Статистика, 1976 г-598 с.

13. Змачинский В. А. Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при гематологических заболеваниях и раке молочной железы. // Автореф. дисс. доктора мед. наук.- Минск. 2005.

14. Зубаровская Л.С. Оценка эффективности высокодозной цитостатической терапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток в лечении гематологических и онкологических заболеваний у детей и подростков. // Автореф. дисс. доктора мед. наук.- СПб. 2003.

15. Зубаровская Л.С., Фрегатова Л.М., Афанасьев Б.В. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при гемобластозах // Клиническая онкогематология / Под ред. М.А. Волковой. М., 2001. - Гл.33. - С.479-494.

16. Миланович Н.Ф., Усс Е.А. Клиническое применение гемопоэтических факторов роста. // Рецепт. Минск - 2004. - С. 106-110.

17. Румянцев А.Г., Масчан А.А. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей. М.: Медицинское информационное агентство, 2003. - 910 с.

18. Савченко В.Г. Новые стратегии в трансплантации стволовых гемопоэтических клеток // Russian-Norwegian Conference in Hematology: Тез. докл. науч. конф. СПб., - 2003. - С. 10-11.

19. Савченко В.Г. Реакция трансплантат против лейкоза // Вестн. Рос. АМН -2004. № 9. - С.61 -71.

20. Afanasiev B. First experience in the field of bone marrow transplantation at the Saint-Petersburg BMT Center // Gene technology, stem cell and leukemia research / Ed. by Zander et al. Berlin etc., 1996. - P.505-511

21. Allan D.S., Keeney M., Howson-Jan K. et al. Number of viable CD34(+) cells reinfused predicts engraftment in autologous hematopoietic stem cell transplantation. // Bone Marrow Transplant. 2002. - Vol. 29, №12. - P.967-972.

22. Anderson D., DeFor T., Burns L. et al. A comparison of related donor peripheral blood and bone marrow transplants: importance of late-onset chronic graft-versus-host disease and infections. // Biol. Blood Marrow Transplant. 2003. -Vol.9, №l.-P.52-59.

23. Appelbaum F. The current status of hematopoietic cell transplantation // Annu. Rev. Med. 2003. - Vol.54. - P.491-512.

24. Appelbaum F.R. Use of granulocyte colony-stimulating factor following hematopoietic cell transplantation: does haste make waste? // J. Clin. Oncol. 2004. -Vol.22, №3.-P.390-391.

25. Arai S., Klingemann H.G. Hematopoietic stem cell transplantation: bone marrow vs. mobilized peripheral blood. // Arch. Med. Res. 2003. - Vol.34, №6. -P.545-553.

26. Arai S., Lee L.A., Vogelsang G.B. A systematic approach to hepatic complications in hematopoietic stem cell transplantation. // J. Hematother. Stem Cell Res. 2002. - Vol.11, №2. - P.215-229.

27. Aschan J. Allogeneic haematopoietic stem cell transplantation: current status and future outlook. // Br. Med. Bull. 2006. - Vol.77-78, №1. - P.23-36.

28. Bacigalupo A. Haemopoietic stem cell transplants: the impact of haemorrhagic complications. // Blood Rev. 2003. - Vol.17, suppl. №1. - P.6-10.

29. Bensinger W.I., Martin P.J., Storer B. et al. Transplantation of bone marrow as compared with peripheral-blood cells from HLA-identical relatives in patients with hematologic cancers. // N. Engl. J. Med. 2001. - Vol.344, №3. - P. 175-181.

30. Bishop M.R., Tarantolo S.R., Geller R.B. et al. A randomized, double-blind trial of filgrastim (granulocyte colony-stimulating factor) versus placebo following allogeneic blood stem cell transplantation. // Blood. 2000. - Vol.96, №1. - P.80-8.

31. Bittencourt H., Rocha V., Chevret S. et al. Association of CD34 cell dose with hematopoietic recovery, infections, and other outcomes after HLA-identical sibling bone marrow transplantation. // Blood. 2002. - Vol.99, №8. - P.2726-2733.

32. Blume K.G. Improve the outcome of autologous hematopoietic cell transplantation. // Biol. Blood Marrow Transplant. 2001. - Vol.7, №10. - P.527-531.

33. Blume K.G., Forman S.J., Appelbaum F.R Thomas' Hematopoietic Cell Transplantation. Blackwell Science, Oxford; Maiden, MA. - 2004.-1600 p.

34. Blume K.G., Thomas E.D. A review of autologous hematopoietic cell transplantation. // Biol. Blood Marrow Transplant. 2000. - Vol.6, №1. - P. 1-12.

35. Botnick L.E., Hannon E.C., Obbagy J., Hellman S. The variation of hematopoietic stem cell self-renewal capacity as a function of age: further evidence for heterogenicity of the stem cell compartment. // Blood. 1982. Vol.60, №1. -P.268-271.

36. Bowie M.B., McKnight K.D., Kent D.G. et al. Hematopoietic stem cells proliferate until after birth and show a reversible phase-specific engraftment defect. // J. Clin. Invest. 2006. - Vol.116, №10. - P.2808-2816.

37. Carral A., de la Rubia J., Martin G. et al. Factors influencing the collection of peripheral blood stem cells in patients with acute myeloblastic leukemia and non-myeloid malignancies. // Leuk. Res. 2003. - Vol.27, №1. - P.5-12.

38. Champlin R.E., Khouri I., Kornblau S. et al. Reinventing bone marrow transplantation: nonmyeloablative preparative regimens and induction of graft-vs-malignancy effects. // Oncology. 1999. - №3. - P.621-628.

39. Christopherson K.W., Hangoc G., Mantel C.R., Broxmeyer H.E. Modulation of hematopoietic stem cell homing and engraftment by CD26. // Science. 2004. -Vol.305, №5686.-P. 1000-1003.

40. Diaz M.A., Vicent M.G., Garcia-Sanchez F. et al. Long-term hematopoietic engraftment after autologous peripheral blood progenitor cell transplantation in pediatric patients: effect of the CD34+ cell dose. // Vox Sang. 2000. - Vol.79, №3. P.145-150.

41. Dominietto A., Lamparelli T., Raiola A.M. et al. Transplant-related mortality and long-term graft function are significantly influenced by cell dose in patients undergoing allogeneic marrow transplantation. // Blood. 2002. - Vol.100, №12. P.3930-3934.

42. Dreger P., Schmitz N. Allogeneic transplantation of blood stem cells: coming of age? // Ann. Hematol. 2001. - Vol.80, №3. - P.127-136.

43. Ferrebee J.W., Thomas E.D. Transplantation of marrow in man. // Arch. Intern. Med. -1960. Vol.106. - P.523-531.

44. Ghobrial I.M., Bunch T.J., Caplice N.M. et al. Fatal coronary artery disease after unrelated donor bone marrow transplantation. // Mayo Clin. Proc. 2004. -Vol.79, №3. P.403-406.

45. Giralt S., Estey E., Albitar M. et al. Engraftment of allogeneic hematopoietic progenitor cells with purine analog-containing chemotherapy: harnessing graft-versus- leukemia without myeloablative therapy. // Blood. 1997. - Vol.89. -P.4531-4536.

46. Glucksberg H., Storb R., Fefer A. et al. Clinical manifestations of graft-versus-host disease in human recipients of marrow from HLA-matched sibling donors. // Transplantation.-1974.-V. 18, N4.-p.p.295-304.

47. Gold J., Valinski H.M., Hanks A.N. et al. Adhesion receptor expression by CD34+ cells from peripheral blood or bone marrow grafts: correlation with time to engraftment. // Exp. Hematol. 2006. - Vol.34, №5. - P.680-687.

48. Good R.A. Bone marrow transplantation for immunodeficiency diseases. // Am. J. Med. Sei. 1987. - Vol.294, №2. P.68-74.

49. Goodman J.W., Hodgson G.S. Evidence for stem cells in the peripheral blood of mice. // Blood. 1962. - Vol.19. - P.702-714.

50. Gratwohl A., Baldomero H., Frauendorfer K., Urbano-Ispizua A. EBMT activity survey 2004 and changes in disease indication over the past 15 years. // Bone Marrow Transplant. 2006. - Vol.37, №12. - P. 1069-1085.

51. Gratwohl A., Baldomero H., Schmid O. et al. Change in stem cell source for hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) in Europe: a report of the EBMT activity survey 2003. Bone Marrow Transplant. 2005. - Vol.36, №7. - P.575-590.

52. Gunn N., Damon L., Varosy P. et al. High CD34+ cell dose promotes faster platelet recovery after autologous stem cell transplantation for acute myeloid leukemia. // Biol. Blood Marrow Transplant. 2003. - Vol.9, №10. - P.643-648.

53. Hess D.A., Meyerrose T.E., Wirthlin L. et al. Functional characterization of highly purified human hematopoietic repopulating cells isolated according to aldehyde dehydrogenase activity. // Blood. 2004. - Vol.104, №6. P.1648-1655.

54. Himmelmann B., Himmelmann A., Furrer K. et al. Late G-CSF after allogeneic bone marrow or peripheral blood stem cell transplantation: a prospective controlled trial. // Bone Marrow Transplant. 2002. - Vol.30, №8. - P.491-496.

55. Ho V.T., Mirza N.Q., Junco D.D. et al. The effect of hematopoietic growth factors on the risk of graft-vs-host disease after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a meta-analysis. // Bone Marrow Transplant. 2003. -Vol.32, №8. -P.771-775.

56. Holtan S.G., Porrata L.F., Inwards DJ. et al. Timing of autologous stem cell transplantation from last chemotherapy affects lymphocyte collection and survival in non-Hodgkin lymphoma. // Br. J. Haematol. 2006. - Vol. 133, №6. - P.628-633.

57. Kalwak K., Gorczynska E., Toporski J. et al. Immune reconstitution after haematopoietic cell transplantation in children: immunophenotype analysis with regard to factors affecting the speed of recovery. // Br. J. Haematol. 2002. -Vol.118, №l.-P.74-89.

58. Kamel A.M., El-Sharkawy N., Mahmoud H.K. Impact of CD34 subsets on engraftment kinetics in allogeneic peripheral blood stem cell transplantation. // Bone Marrow Transplant. 2005. - Vol.35, №2. - P.129-136.

59. Knudsen L.M., Hansen S.W., Daugard G. et al. Comparison of rhG—CSF primed bone marrow and blood stem cell autografts: an analysis of engraftment in malignant lymphomas and solid tumours. // Eur. J. Haematol. 1998. - Vol.61, №4. -P.229-234.

60. Kollman C., Howe C.W., Anasetti C. et al. Donor characteristics as risk factors in recipients after transplantation of bone marrow from unrelated donors: the effect of donor age. // Blood. 2001. - Vol.98, №7. - P.2043-2051.

61. Korbling M., Anderlini P. Peripheral blood stem cell versus bone marrow allotransplantation: does the source of hematopoietic stem cells matter? // Blood. -2001. Vol.98, №10. - P.2900-2908.

62. Kostova G., Heim D., Passweg J. et al. Cytopenia and hematopoietic recovery after low intensity conditioning transplants. // Croat. Med. J. 2004. - Vol.45, №4. P.445-450.

63. Lanzkron S.M., Collector M.I., Sharkis S.J. Hematopoietic stem cell tracking in vivo: a comparison of short-term and long-term repopulating cells. // Blood. — 1999. Vol.93, №6. - P.1916-1921.

64. Lapidot T., Dar A., Kollet O. How do stem cells find their way home? // Blood. 2005. - Vol.106, №6. - P.1901-1910.

65. Laroche V., McKenna D.H., Moroff G. et al. Cell loss and recovery in umbilical cord blood processing: a comparison of postthaw and postwash samples. // Transfusion. 2005. - Vol.45, №12. - P. 1909-1916.

66. Laughlin M.J., Barker J., Bambach B. et al. Hematopoietic engraftment and survival in adult recipients of umbilical-cord blood from unrelated donors. // N. Engl. J. Med. 2001.-Vol.344.-P. 1815-1822.

67. Lioznov M.V., Freiberger P., Kroger N. et al. Aldehyde dehydrogenase activity as a marker for the quality of hematopoietic stem cell transplants. // Bone Marrow Transplant. 2005. - Vol.35, №9. - P.909-914.

68. Madero L., Villa M., Benito A. et al. Peripheral blood progenitor cells for autologous transplant in children. // Bone Marrow Transplant. 1998. - Vol.21, Suppl. 2. - S8-10.

69. Maraninchi D. The clinical consequences of haematological and non-haematological toxicity following bone marrow transplantation and the possible impact of haematopoietic growth factors. // Bone Marrow Transplant. 1993. -Vol.11, Suppl 2. P.12-22.

70. Mauch P., Botnick L.E., Hannon E.C. et al. Decline in bone marrow proliferative capacity as a function of age. // Blood. 1982. - Vol.60, №1. -P.245-252.

71. Maximov A. Der Lymphozyt als gemeinsame Stammzelle der verschiedenen Blutelemente in der embryonalen Entwicklung und im postfetalen Leben der Saugetiere // Folia Haemat. 1909. - Vol.8. - P. 125-141.

72. McGlave P.B., Shu X.O., Wen W. et al. Unrelated donor marrow transplantation for chronic myelogenous leukemia: 9 years' experience of the national marrow donor program. // Blood. 2000. - Vol.95, №7. - P.2219-2225.

73. Millar B.C., Millar J.L., Shepherd V. et al. The importance of CD34+/CD33-cells in platelet engraftment after intensive therapy for cancer patients given peripheral blood stem cell rescue. // Bone Marrow Transplant. 1998. - Vol.22, №5. -P.469-475.

74. Mounier N., Larghero J., Manson J. et al. Long term hematologic recovery after autologous stem cell transplantation in lymphoma patients: impact of the number of prefreeze and post-thaw CD34+ cells. // Bull. Cancer. 2005. - Vol.92, №3. -P.31-38.

75. Nibley W.E., Sprangrude G.J. Primitive stem cells alone mediate rapid marrow recovery and multilineage engraftment after transplantation. // Bone Marrow Transplantant. 1998. - Vol.21. - P.345-354.

76. Nilsson S.K., Simmons P.J. Transplantable stem cells: home to specific niches. // Curr. Opin. Hematol. 2004. - Vol.11, №2. - P.102-106.

77. Olavarria E., Kanfer E.J. Selection and use of chemotherapy with hematopoietic growth factors for mobilization of peripheral blood progenitor cells. // Curr. Opin. Hematol. 2000. - Vol.7, №3. - P.191-196.

78. Olivieri A., Offidani M., Montanari M. et al. Factors affecting hemopoietic recovery after high-dose therapy and autologous peripheral blood progenitor cell transplantation: a single center experience. // Haematologica. 1998. - Vol.83, №4. -P.329-337.

79. Olweus J., Terstappen L.W., Thompson P.A., Lund-Johansen F. Expression and function of receptors for stem cell factor and erythropoietin during lineage commitment of human hematopoietic progenitor cells. // Blood. 1996. - Vol.88, №5.-P. 1594-1607.

80. Pecora A.L., Preti R.A., Gleim G.W. et al. CD34+CD33- cells influence days to engraftment and transfusion requirements in autologous blood stem-cell recipients. // J. Clin. Oncol. 1998. - Vol.16, №6. - P.2093-2104.

81. Perez-Simon J.A., Diez-Campelo M., Martino R. et al. Impact of CD34+ cell dose on the outcome of patients undergoing reduced-intensity-conditioning allogeneic peripheral blood stem cell transplantation. // Blood. 2003. - Vol.102, №3.-P.l 108-1113.

82. Phillips R.L., Ernst R.E., Brunk B. et al. The genetic program of hematopoietic stem cells. // Science. 2000. - Vol.288, №5471. - P. 1635-1640.

83. Piccirillo N., Sora F., Laurenti L. et al. Kinetics of hemopoietic recovery after peripheral blood stem cell transplantation: impact of stem cell purification and G-CSF. // Am. J. Hematol. 2002. - Vol.69, №1. - P.7-14.

84. Podesta M. Transplantation hematopoiesis. // Curr. Opin. Hematol. 2001. -Vol.8, №6.-P.331-336.

85. Powles R., Mehta J., Kulkarni S. et al. Allogeneic blood and bone-marrow stem-cell transplantation in haematological malignant diseases: a randomised trial. // Lancet. 2000. - Vol.355. - P. 1231-1237.

86. Presley C.A., Lee A.W., Kastl B. et al. Bone marrow connexin-43 expression is critical for hematopoietic regeneration after chemotherapy. // Cell Commun. Adhes. 2005. - Vol.12, №5-6. - P.307-317.

87. Rihn C., Cilley J., Naik P. et al. Definition of myeloid engraftment after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. // Haematologica. 2004. -Vol.89, №6. - P.763-764.

88. Ringden O., Barrett A.J., Zhang M.J. Decreased treatment failure in recipients of HLA-identical bone marrow or peripheral blood stem cell transplants with high CD34 cell doses. // Br. J. Haematol. 2003. - Vol.121, №6. - P.874-885.

89. Ringden O.T., Le Blanc K., Remberger M. Granulocyte and granulocyte-macrophage colony-stimulating factors in allografts: uses, misuses, misconceptions, and future applications. // Exp. Hematol. 2005. - Vol.33, №5. - P.505-512.

90. Saiz A., Graus F. Neurological complications of hematopoietic cell transplantation. // Semin. Neurol. 2004. - Vol.24, №4. -P.427-434.

91. Santos G.W., Tutschka P.J., Brookmeyer R. et al. Marrow transplantation for acute nonlymphocytic leukemia after treatment with busulfan and cyclophosphamide. //N. Engl. J. Med. 1983.-Vol.309. P. 1347-1353.

92. Sawada H., Wake A., Yamasaki Y., Izumi Y. CD34+ cell dose and hematologic recovery in allogeneic peripheral blood stem cell transplantation. // Rinsho. Ketsueki. 2000. - Vol.41, №6. - P.500-506.

93. Schmitz N., Barrett J. Optimizing engraftment—source and dose of stem cells. // Semin. Hematol. 2002. - Vol.39, №1. - P.3-14.

94. Shank B. Total body irradiation for marrow or stem-cell transplantation. // Cancer Invest. 1998. - Vol. 16. - P.397-404.

95. Sheridan W.P., Begley C.G., Juttner C.A. et al. Effect of peripheral-blood progenitor cells mobilised by filgrastim (G-CSF) on platelet recovery after high-dose chemotherapy. // Lancet. 1992. - Vol.339, №8794. - P.640-644.

96. Shimazaki C., Sumikuma T., Inaba T. CD34+ CD90+ cells and late hematopoietic reconstitution after autologous peripheral blood stem cell transplantation. // Leuk. Lymphoma. 2004. - Vol.45, №4. - P.661-668.

97. Shulman H.M., Sullivan K.M., Weiden P.L. et al. Chronic graft-versus-host syndrome in man. A long-term clinicopathologic study of 2.0 Seattle patients. // Am. J. Med. 1980. - №69. -P.204-217.

98. Siena S., Bregni M., Brando B. et al. Flow cytometry for clinical estimation of circulating hematopoietic progenitors for autologous transplantation in cancer patients. // Blood. 1991. - Vol.77, №2. -.P.400-409.

99. Siena S., Schiavo R., Pedrazzoli P., Carlo-Stella C. Therapeutic relevance of CD34+ cell dose in blood cell transplantation for cancer therapy. // J. Clin. Oncol. -2000.-Vol.18.-P.1360-1377.

100. Stiff P., Murgo A.J., Zaroulis C.G. et al. Dimethylsulfoxide and hydroxyethyl starch. // Cryobiol. 1983. - №20 - P. 17-24.

101. Tabata M., Kai S., Satake A. et al. Relationships between hematological recovery and overall survival in older adults undergoing allogeneic bone marrow transplantation. // Intern. Med. 2005. - Vol.44, №1. - P.35-40.

102. Thomas E.D. A history of haemopoietic cell transplantation. // Br. J. Haematol.- 1999. Vol.105, №2. - P.330-339.

103. Thomas E.D. Bone marrow transplantation: a review. // Semin. Hematol. -1999. Vol.36, №4, Suppl. 7. - P.95-103.

104. Thomas E.D. Observations on supralethal whole-body irradiation and marrow transplantation in man and dog. // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1964. - Vol.114. - P.393-402.

105. Thomas E.D. Total body irradiation regimens for marrow grafting. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1990. - Vol.19. P.1285-1288.

106. Thomas E.D., Lochte Jr. H.L., Lu W.C., Ferrebee J.W. Intravenous infusion of bone marrow in patients receiving radiation and chemotherapy. // N. Engl. J. Med. -1957.-№257.-P.491-496.

107. Thornley I., Sutherland R., Wynn R. et al. Early hematopoietic reconstitution after clinical stem cell transplantation: evidence for stochastic stem cell behavior and limited acceleration in telomere loss. // Blood. 2002. - Vol.99, №7. - P.2387-2396.

108. Till J.E., McCulloch E.A. A direct measurement of the radiation sensitivity of normal mouse bone marrow cells. // Radiat. Res. 1961. - V. 14. - P.213-222.

109. Trigg M.E. Hematopoietic stem cells. // Pediatrics. 2004. - Vol.113, №4, Suppl. - P. 1051-1057.

110. Tutschka P.J., Copelan E.A., Klein J.P. Bone marrow transplantation for leukemia following a new busulfan and cyclophosphamide regimen. // Blood. 1987. - Vol.70, №5. - P.1382-1388.

111. Van Hoef M.E. Haematological recovery after high-dose consolidation chemotherapy with peripheral blood progenitor cell rescue: the effects of the mobilization regimen and post-transplant growth factors. // Neth. J. Med. 1998. -Vol.52, №l.-P.30-39.

112. Vargas-Diez E., Garcia-Diez A., Marin A., Fernandez-Herrera J. Life-threatening graft-vs-host disease. // Clin. Dermatol. 2005. - Vol.23, №3. - P.285-300. |

113. Williams D.A., Xu H., Cancelas J.A. Children are not little adults: just ask their hematopoietic stem cells. // J. Clin. Invest. 2006. - Vol.116, №10. - P.2593-2596.

114. Wright D.E., Wagers A.J., Gulati A.P. et al. Physiological migration of hematopoietic stem and progenitor cells. // Science. 2001. - Vol.294, №5548. -P.1933-1936.

115. Yang H., Acker J.P., Cabuhat M. et al. Association of post-thaw viable CD34+ cells and CFU-GM with time to hematopoietic engraftment. // Bone Marrow Transplant. 2005. - Vol.35, №9. - P.881-887.