Особенности течения острой реакции "трансплантат-против-хозяина" у пациентов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.29, кандидат медицинских наук Витрищак, Алина Александровна

• Витрищак, Алина Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Витрищак, Алина Александровна

Введение

Глава I. Острая реакция «трансплантат-против-хозяина» у пациентов после аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток (Обзор литературы).

Глава II. Методы исследования и характеристика пациентов.

Глава III. Частота развития острой реакции «трансплантат против хозяина» у детей и подростков.

Глава IV. Особенности течения острой РТПХ у пациентов после родственных и неродственных алло-ТГСК.

Глава V. Влияние источника ГСК на частоту развития и тяжесть течения острой РТПХ.

Глава VI. Влияние возраста пациента на частоту развития и тяжесть течения острой РТПХ.

Глава VII. Влияние пола реципиента на частоту развития и тяжесть течения острой РТПХ после алло-ТГСК.

Глава VIII. Частота развития и особенности течения острой РТПХ при использовании различных режимов профилактики.

Глава IX. Особенности течения острой РТПХ в зависимости от времени развития.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности течения острой реакции "трансплантат-против-хозяина" у пациентов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток»

Актуальность темы. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) является одним из наиболее эффективных методов лечения различных гематологических и онкологических заболеваний (Савченко В.Г. и соавт., 1993, 2001; Любимова JI.C. и соавт., 1999; Россиев В.А. и соавт., 2000; Менткевич Г.Л. и соавт., 2001; Зубаровская Л.С. и соавт., 2001; Афанасьев Б.В. и соавт., 2002; Румянцев А.Г. и соавт., 2003; Thomas Е., 1975; Johnson F.L. eds., 1999; Buchner Th. et al., 2000; Sviland L., 2000; Crawley С., 2005).

Однако алло-ТГСК сопряжена с развитием тяжелых осложнений таких как острая и хроническая реакция трансплантат против хозяина (РТПХ) (Зотников Е.А. и соавт., 1995; Любимова Л.С. и соавт., 1999; Россиев В.А. и соавт., 2000; Зубаровская Л.С. и соавт., 2001, 2003; Афанасьев Б.В. и соавт., 2002; Румянцев А.Г. и соавт., 2003; Burakoff S.J. eds., 1990; Chao N., 1992, 1999a, b; Armitage J., 1994; Przepiorka D., 1999; Sullivan К., 1999; Ferrara J., 2002; Crawley С., 2005), выраженный иммунодефицит (Зотников Е.А. и соавт., 1997; Зубаровская Л.С. и соавт., 2001, 2003; Афанасьев Б.В. и соавт., 2002; Aucouturier Р., 1987; Sheridan J.F., 1990; Sale G.E., 1992) и связанные с ним инфекционные проявления, в том числе грибковые и вирусные (Масчан A.A. и соавт., 1997; Клясова Г.А., 1997; Птушкин В.В., и соавт., 1998, 1999, 2001; Любимова Л.С., 2000; Зубаровская Л.С. и соавт., 2001; Миненко C.B. и соавт., 2002; Колбин A.C., 2004, 2005; Климко H.H., 2004; Carrigan D.R.,1991; Johnson F.L. eds., 1999; MacNeill E.C., 1999; van Kraaij, 2002; Kruger W.H., 2001, 2003, 2005), токсические поражения органов, мукозит (Акопян О.Г. 1996; Афанасьев Б.В. и соавт., 2002; Vettenranta К, 1999), вено-окклюзионная болезнь печени (ВОБ) (Афанасьев Б.В. и соавт., 2002; Зубаровская Л.С. и соавт., 2003; Shulman H., 1994; Bearman S., 1995), геморрагический цистит (Зубаровская Л.С. и соавт., 2003; Ringden О., 1999; Leung А., 2001), поражения легких (Афанасьев Б.В. и соавт., 2002; Sheridan J. et al., 1990; Johnson F.L. eds., 1999) и др.

Тяжелая форма РТПХ является одним из самых значимых осложнений, развивающимся после алло-ТГСК и заметно ухудшающим ее исход и результаты выживаемости пациентов, ведущим к снижению качества жизни и высокому проценту инвалидизации (Савченко ВТ., 2000; Зубаровская JI.C. и соавт., 2001; Афанасьев Б.В. и соавт., 2002; Зубаровская JI.G., 2003; Румянцев

A.Г. и соавт., 2003; Burakoff S.J. eds., 1990; Ferrara J., 1991, 2002; Chao N., 1992, 1999; Atkinson К. Eds., 1994; Przepiorka D., 1999; Johnson F.L. eds.,, 1999; Sullivan K., 1999)

В основе патогенеза развития острой РТПХ лежит реакция- между зрелыми донорскими Т-лимфоцитами и иммунокомпетентными клетками реципиента, которая развивается вследствие несовместимости клеток, донора и реципиента по HLA-системе и/или различным минорным антигенам* (Зубаровская JI.C. и соавт., 2001; Афанасьев Б.В.-.и соавт., 2002; Румянцев А.Г. s и соавт., 2003; Sullivan К., 1999; Goker H., 2001; ЕВМТ Handbook, 2004).

Частота и степень выраженности этого осложнения зависят от ряда факторов, таких как источник стволовых клеток (Замараева Н;, 1997; Зубаровская JI.C. и соавт., 2001; Афанасьев Б.В. и соавт., 2002; Румянцев-А.Г. и соавт., 2003; Powles R., 1994; Dreger P., 1999; Heldal D., 2000; Garderet E., 2003), степень совместимости донора и реципиента по HLA-системе (Hansen1 J.A., 1990; Ferrara J., 1991,2000; Chao N., 1992, 1999; Goulmy E., 1996; Przepiorka D., 1999; Sullivan K., 1999; Rocha V., 2001; Zander A.R., 2003; Kiehl M.G., 2004), режима кондиционирования (Зубаровская JI.C. и соавт., 2001; Афанасьев БЛЗ.И соавт., 2002; Румянцев А.Г. и соавт., 2003; Kroger N., 2001; Shetelig J., 2002). и способа профилактики РТПХ (Backman L., 1988; Chao N.J., 1993; Doney K.C., 1995; Ancin I., 2001; Graf Finckenstein F., 2002; Koga Y., 2003), характера терапии, полученной до алло-ТГСК (Dahl G.V., 1990; Dopfer R., 1991), возраста реципиента (Bunin N., 2002; Shimoni A., 2005), варианта сочетания донора и •реципиента по полу и группе крови (Gale R.P., 1987; Przepiorka D., 1999; Fehse

B., 2001; Kollman С. et al., 2001; Gahrton G., 2005), типа и стадии заболевания в момент алло-ТГСК (Gaynon P.S. et al., 1993) и других.

Обобщенные данные по вероятности развития острой РТПХ могут быть представлены следующим образом: после родственной аллогенной ТГСК - 3050%, после неродственной аллогенной ТГСК - 60-80%, после аллогенной ТГСК с Т-клеточным истощением. - 35-46%, пуповинной крови* - 10%, гаплоидентичной ТГСК с Т-клеточным истощением - 10% (Goker Н., 2001). Таким образом, частота развития острой РТПХ после аллогенной' ТГСК варьирует между 30 и 80%, по данным ЕВМТ - 64,3%; что связано с. включением в исследование различных по своим характеристикам групп пациентов.

Развитие РТПХ после алло-ТГСК ведет к широкому спектру различных повреждений органов и. тканей реципиента. Основные органы, вовлекаемые при острой РТПХ - кожа, кишечник и печень.

У всех пациентов после аллогенных ТГСК необходимо проведение иммуносупрессии с целью профилактики развития РТПХ. Стандартом профилактики развития* РТПХ является применение комбинации препаратов циклоспорина А> (ЦсА), метотрексата (MTX) и глюкокортикостероидов (ГКС). Стероиды и ЦсА также являются основным подходом-в леченииРТПХ.

В настоящее время проводятся многочисленные исследования, изучающие возможность использования моноклональных антител и/или антагонистов рецепторов в качестве терапии для стероид-резистентной РТПХ. Разработано несколько новых перспективных агентов, для профилактики и лечения РТПХ, таких как АЛГ, микофенолата мофетил, даклицумаб, такролимус, глютамик ацид-лизин-аланин-тирозин (ГЛАТ), рапамицин, триметрексат, Т-клеточное истощение трансплантата in vitro и in vivo. В последнее десятилетие много внимания уделяется изучению роли В-клеточного звена в развитии РТПХ и возможности ее предупреждения путем воздействия на В-клетки. В частности множество исследований посвящено специфическим анти-СБ20 антителам - Мабтере (Ритуксимаб).

Дальнейшее изучение патобиологических основ, клинических аспектов и современных стратегий профилактики и лечения РТПХ позволит уменьшить число- трагических исходов и инвалидизации пациентов, подвергшихся, аллогенной ТГСК.

Цель работы- Определить частоту развития и выявить особенности течения острой реакции «трансплантат-против-хозяина» после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в зависимости- от различных характеристик реципиента и донора и факторов, связанных с трансплантатом и вариантами течения трансплантации. Задачи исследования.

1. Изучить частоту развития и тяжесть течения острой реакции «трансплантат-против-хозяина» у пациентов после родственных и неродственных аллогенных трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток.

2. Определить эффективность различных схем профилактики» острой реакции «трансплантат-против-хозяина».

3. Выявить различия в выраженности острой реакции^ «трансплантат-против-хозяина» зависимости от пола реципиента и донора

4. Проанализировать влияние возраста реципиента на особенности течения острой реакции «трансплантат-против-хозяина» после- . аллогенных трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток.

5. Оценить влияние источника гемпоэтических стволовых клеток на частоту развития и тяжесть течения острой реакции «трансплантат-против-хозяина».

6: Выявить особенности течения острой реакции «трансплантат-против-хозяина» в зависимости от времени ее развития после аллогенных трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток.

Научная новизна. В подтверждение имеющихся данных показано, что частота развития и тяжесть течения острой РТПХ после алло-ТГСК зависит от степени^родства'донора и реципиента, возраста реципиента, варианта сочетания по полу донора и реципиента, режимов профилактики, сроков появления первых клинических признаков острой РТПХ после алло-ТГСК. Установлено, что наиболее эффективным режимом профилактики острой РТПХ является комбинация препаратов циклоспорина А и метотрексата, а добавление преднизолона к режиму профилактики не приводит к значимому эффекту. Выявлено, что источник стволовых клеток и пол реципиента заметно не влияют на частоту развития и тяжесть течения острой РТПХ после алло-ТГСК.

Практическая значимость исследования. Поскольку острая РТПХ является одним из самых часто развивающихся осложнений после алло-ТГСК и одним из основных причин летальных исходов в раннем1 посттрансплантационном периоде после алло-ТГСК, эффективная ее профилактика имеет большую практическую и научную ценность. Для клинического применения предложен ряд критериев для выбора оптимального донора для снижения риска развития острой РТПХ при проведении алло-ТГСК. Выбор наиболее эффективного режима профилактики острой РТПХ и. адекватная профилактическая и терапевтическая тактика в. посттрансплантационном периоде позволяет снизить риск развития острой РТПХ и улучшить результаты алло-ТГСК.

База проведения научного исследования. Данная работа проведена.на базе Кафедры гематологии, трансфузиологии и трансплантологии ФИО. и Клиники трансплантации костного мозга Санкт-Петербургского Государственного Медицинского Университета им. акад. И.П; Павлова М3; и СР РФ (зав. кафедрой, директор - профессор Б.В. Афанасьев).

Внедрение результатов исследования: Основные положения диссертации внедрены в практическую и научно-исследовательскую работу в онкогематологических отделениях Детской Городской больницы. №1, Городской больницы №31, клиники факультетской терапии СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова.

Структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 8 глав, описывающих собственные исследования, обсуждения полученных результатов и выводов, списка литературы. Работа изложена на 192 страницах машинописного текста. Текст иллюстрирован 58 таблицами, 68

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Витрищак, Алина Александровна

Выводы.

1. Острая реакция-трансплантат-против-хозяина (РТПХ) является одним из наиболее частых осложнений аллогенной ТГСК и развивается в среднем у 65% пациентов после родственных и неродственных алло-ТГСК. Развитие острой РТПХ ухудшают показатели общей выживаемости с 40% у пациентов без острой РТПХ до 28% у пациентов с наличием острой РТПХ. Тяжесть острой РТПХ влияет на общую выживаемость пациентов. Острая РТПХ III-IV и IV степени тяжести ассоциировалась с худшей общей выживаемостью - 20% и 8% соответственно по сравнению с общей выживаемостью пациентов с признаками острой РТПХ I-II и I-III степенью тяжести - 38% и 34% соответственно (р>0,05).

2. Общая частота развития острой РТПХ не зависела от используемого режима профилактики острой РТПХ и колебалась в пределах от 62,5% и 68% при использовании режимов профилактики острой РТПХ ЦсА±Пред и ЦсА+МТХ±Пред (р>0,05). Однако режим ЦсА+МТХ±Пред был более эффективным в профилактике острой РТПХ тяжелой степени по сравнению с режимами, не содержащими MTX (ЦсА±Пред) (23,1-32% vs 80-100%, р=0,0005, р=0,01, р=0,03, р=0,005).

Достоверного влияния добавления Преднизолона в режим профилактики на частоту развития и тяжесть течения выявить не удалось (р>0,05).

3. Острая РТПХ развивалась чаще после неродственных алло-ТГСК (81,1%), по сравнению с алло-ТГСК от родственных доноров (51,2%) (р=0,0048), что прежде всего касалось поражения кожи (37,8% vs 23,2%, р=0,01) и кишечника (32,4% vs 16,3%, р=0,02). Частота вовлечения печени при острой РТПХ была значительно выше после родственных алло-ТГСК (25,5%), по сравнению с неродственными (2,7%), что объясняется особенностями режимов кондиционирования после родственных и неродственных алло-ТГСК (р=0,028).

4. Различные сочетания по полу донора и реципиента ассоциируются с различной частотой развития острой РТПХ у пациентов после алло-ТГСК.

Острая РТПХ развилась у 73,1% реципиентов-мужчин, получивших алло-ГСК от донора-мужчины и у 82,3% реципиентов-женщин, получивших трансплантат от доноров-женщин, что было достоверно чаще, чем в парах реципиент-женщина и донор-мужчина - 42,1% больных (р=0,014 и р=0,038 соответственно).

5. Острая РТПХ Ш-1У и IV степени тяжести развивалась достоверно чаще у пациентов в возрасте старше 21 года (52,6% и 36,8%) соответственно) по сравнению с пациентами в возрасте младше 15 лет (26,3% и 10,5% соответственно) (р=0,046 и р=0,0065 соответственно). Вовлечение кожи, кишечника и печени при тяжелой острой РТПХ также было чаще у пациентов старше 21 года (26,3%, 26,3% и 21 % соответственно) по сравнению с больными в возрасте младше 15 лет (2,6%, 10,5% и 7,9% соответственно) (р=0,0007, р=0,029 и р=0,048 соответственно).

6. Источник алло-ГСК оказывал влияние лишь на частоту и тяжесть вовлечения кишечника при острой РТПХ, которые были выше после алло-ТПСКК (29,8%) по сравнению с пациентами, получившими стволовые клетки костного мозга (15,2%) (р=0,012). Частота развития острой РТПХ и вовлечение кожи при острой РТПХ наблюдали чаще после трансплантации стволовых клеток периферической крови (72,3% и 36,2 соответственно), чем при использовании стволовых клеток костного мозга (54,5% и 21,2% соответственно) (р=0,075, р=0,06).

7. Развитие острой РТПХ позже 30-го дня после алло-ТГСК ведет к развитию более тяжелых форм острой РТПХ (IV степень тяжести - 30%, р<0,0001), более частому поражению кишечника (25%, р<0,00001) и печени (Ш-ГУ степень 40%, р=0,028, IV степень - 25%, р=0,0003) по сравнению с пациентами, у которых острая РТПХ развилась до 30-го дня после алло-ТГСК (22,6%, 16,1%, 12,9% и 9,7% соответственно). Однако, развитие острой РТПХ в первые 30 дней после алло-ТГСК ведет к достоверно более частому вовлечению кожи при тяжелой острой РТПХ (48,4%, р<0,0001), а также развитию комбинированного поражения органов (64,5%, р<0,00001) по сравнению с пациентами, у которых острая РТПХ развилась позже 30-го дня (45% и 60% соответственно).

149

Заключение.

Частота развития и тяжесть течения острой РТПХ после алло-ТГСК зависит от множества различных факторов, связанных как с пациентом, так и с донором. Кроме того, на особенности острой РТПХ влияют характеристики продукта трансплантата, типы режимов кондиционирования и профилактики острой РТПХ, использование клональных антител, цитокинов и других иммунных препаратов, и т.д.

Влияние на частоту и тяжесть развития острой РТПХ степени родства донора и реципиента. Как известно, родственный донор является оптимальным при проведении аллогеннной ТГСК (Deeg-97, Przepiorka-99, Афанасьев, Зубаровская). Связано это, в первую очередь, с тем, что вероятность совместимости пациента и родственного донора по малым антигенам гистосовместимости гораздо выше, чем с неродственным донором. Вследствие этого, при трансплантациях ГСК от родственного донора частота развития острой РТПХ заметно ниже, а течение ее легче, по сравнению с алло-ТГСК от неродственных доноров (Афанасьев Б.В., 2002; Зубаровская JI.C., 2002; Зубаровская Л.С., 2003; Kiehl M.G., 2004).

В различных исследованиях приводят данные о развитии острой РТПХ 24 степени тяжести при алло-ТГСК от HLA-совместимого родственного донора в 6-70% случаях, а при алло-ТГСК от HLA-совместимого неродственного донора — острая РТПХ развивалась с частотой до 29-85% (Зубаровская Л.С., 2003; Румянцев В.Г., 2003; Remberger М., 2001; Bacigalupo А., 2001; Bunin N., 2002; Deeg H.J., 1997; Przepiorka D., 1999; Ruutu Т. et al., 2000; Bensinger W., 2001; Morton J., 2001; Ringden O., 2004)

Под нашим наблюдением было 43 (53,7%) пациента, получивших алло-ГСК от родственных доноров и 37 (46,3%) пациентов после неродственных алло-ТГСК. Острая РТПХ развивалась достоверно чаще у пациентов после неродственной алло-ТГСК (30 пациентов - 81,1%) по сравнению с родственными (22 пациентов - 51,2%) алло-ТГСК (р=0,0048). При этом, острая РТПХ I-II степени тяжести развивалась у пациентов после неродственных (18 пациентов - 48,6%) алло-ТГСК достоверно чаще, чем после родственных (8 пациентов - 18,6%) (р=0,0014).

Частота вовлечения органов при острой РТПХ зависела от типа трансплантации. Так кожа и кишечник чаще вовлекались после неродственной алло-ТГСК, печень, напротив чаще поражалась после родственной алло-ТГСК. Поражение кожи при острой РТПХ III-IV степени отмечали чаще после неродственных (14 пациентов - 37,8%) по сравнению с родственными (10 пациентов - 23,2%) алло-ТГСК (р=0,01). Вовлечение кожи при острой РТПХ I-III степени тяжести также было более частым после неродственных (28 пациентов - 75,6%) чем после родственных (14 пациентов - 32,5%) алло-ТГСК (р=0,0018). Вовлечение кишечника при острой РТПХ I-II и I-III было чаще после неродственной (10 пациентов - 27%) и 12 пациентов - 32,4% соответственно) по сравнению с родственной (5 пациентов - 11,7% и 7 пациентов - 16,3% соответственно) алло-ТГСК (р=0,012 и р=0,02 соответственно).

Печень поражалась при острой РТПХ I-III степени чаще после родственной (11 пациентов - 25,5%) по сравнению с неродственной (1 пациентов - 2,7%) алло-ТГСК (р=0,028). Возможно, развитие такой зависимости связано с особенностями режимов кондиционирования, которые использовали у пациентов после родственных и неродственных алло-ТГСК, в частности с содержанием АЛГ в составе режима кондиционирования. Так, в группе пациентов после родственных алло-ТГСК, у 9 (20,9%) больных использовали режимы кондиционирования, содержащих АЛГ. Среди пациентов, получивших алло-ГСК от неродственного донора, у 29 (78,4%) пациентов применяли АЛГ в составе режима кондиционирования. По данным ряда исследований использование АЛГ ведет к снижению выраженности поражения печени при острой РТПХ и предупреждению развития хронической РТПХ, в т.ч. печеночной формы. Механизм действия АЛГ заключается в деплеции дендритических клеток (Румянцев А.Г., 2003; Kroger N., 2001).

Изолированное поражение органов отмечали чаще после неродственных (15 пациентов - 50%) алло-ТГСК, чем после родственных (6 пациентов — 27,3%) (р=0,0015).

Следовательно, степень родства реципиента и донора влияла на частоту развития и тяжесть течения острой РТПХ. Острая РТПХ развивалась чаще после неродственных алло-ТГСК (81,1% пациентов), чем после родственных алло-ТГСК (51,2% больных) (р=0,0048). Проведение неродственных алло-ТГСК ведет к более частому (37,8%) поражению кожи при острой РТПХ III-IV степени тяжести по сравнению с родственными алло-ТГСК (23,2%) (р=0,01). Поражение кишечника при острой РТПХ I-II и I-III степени тяжести происходит чаще после неродственных алло-ТГСК (27% и 32,4% соответственно), чем после родственных алло-ТГСК (11,7% и 16,3% соответственно) (р=0,012 и р=0,02 соответственно). Родственные алло-ТГСК вели к более частому вовлечению печени при острой РТПХ I-III степени тяжести (25,5%), чем неродственные алло-ТГСК (2,7%) (р=0,028). Проведение неродственных алло-ТГСК ведут к худшей общей выживаемости (26%), чем родственные алло-ТГСК (38%).

Источник ГСК. Вопрос о достоинствах и недостатках стволовых клеток костного мозга (КМ) и периферической крови (ПК) остается открытым для изучения и в настоящее время. Стволовые клетки костномозгового происхождения, впервые описаны Максимовым A.A. в 1908 году. С тех пор костный мозг считают классическим источником стволовых клеток для трансплантации.

Одним из основных преимуществ использования ГСК ПК является относительно большее содержание стволовых клеток с фенотипом CD34+ и CD3+. Эта особенность, в свою очередь приводит к более быстрому приживлению трансплантата, сокращению периода цитопении и сокращению частоты развития инфекционных, геморрагических и ряда других осложнений. Однако, как предполагают, именно это различие в количестве CD34 и CD3, содержащемся в трансплантате ГСК ПК по сравнению с КМ, может вести к более частому развитию острой РТПХ и более тяжелому ее течению.

В исследованиях, анализирующих частоту и тяжесть течения острой РТПХ у пациентов, получивших стволовые клетки костного мозга или периферической крови, сообщаются данные о развитии острой РТПХ у 10-57% и у 14-64% пациентов после алло-ТПСКК (Афанасьев Б.В., 2002; Przepiorka D, 1999; Remberger М. et al, 2001; Bensinger W. et al., 2001; Korbling M. et Anderlini Р., 2001; Bacigalupo A. et al., 2002).

По данным EBMT, среди пациентов с острыми лейкозами после алло-ТГСК от HLA-идентичных сиблингов, развитие острой РТПХ 2-4 и 3-4 степеней среди пациентов, получивших ГСК ПК было чаще, чем среди пациентов, получивших ГСК КМ (Schmitz N. et al., 2000).

В исследовании, острая РТПХ развивалась чаще у пациентов после алло-ТПСКК (34 пациентов - 72,3%), по сравнению с пациентами после алло-ТКМ (18 пациентов - 54,5%) с тенденцией р=0,075. Также была обнаружена тенденция к более частому развитию острой РТПХ I-III степени тяжести в группе пациентов, получивших алло-ГСК ПК (27 пациентов - 57,4%), по сравнению с пациентами, получившими алло-ГСК КМ (12 пациентов - 36,4%) (р=0,06) и вовлечению кожи при острой РТПХ III-IV степени после алло-ТПСКК (17 пациентов - 36,2%), по сравнению с пациентами после алло-ТКМ (7 пациентов - 21,2%) (р=0,06). Достоверное различие было обнаружено лишь в частоте вовлечения кишечника при острой РТПХ I-II степени тяжести, которая была выше после алло-ТПСКК (11 пациентов - 23,4%) по сравнению с пациентами, после алло-ТКМ (4 пациентов - 12,1%) (р=0,0095). Вовлечение кишечника при острой РТПХ I-III степени также было достоверно чаще после алло-ТПСКК (14 пациентов - 29,8%) по сравнению с алло-ТКМ (5 пациентов -15,2%) (р=0,012).

Итак, источник алло-ГСК оказывал достоверное влияние лишь на частоту и тяжесть вовлечения кишечника при острой РТПХ, которые были выше после алло-ТПСКК. У пациентов после родственных и неродственных алло-ТГСК, получивших стволовые клетки периферической крови, кишечник при острой РТПХI-II и I-III степени тяжести вовлекается достоверно чаще (11 пациентов -23,4% и 14 пациентов - 29,8% соответственно), по сравнению с пациентами, получившими стволовые клетки костного мозга (4 пациентов - 12,1% и 5 пациентов - 15,2% соответственно) (р=0,0095 и р=0,012 соответственно).

Использование стволовых клеток периферической крови у реципиентов алло-ТГСК ассоциировалось с тенденцией к более частому развитию острой РТПХ (34 пациентов - 72,3%, р=0,075), в т.ч. I-III степени тяжести (27 пациентов - 57,4%, р=0,06) и вовлечению кожи при острой РТПХ III-IV (17 пациентов - 36,2%, р=0,06) по сравнению с трансплантацией стволовых клеток костного мозга (18 пациентов - 54,5%, 12 пациентов - 36,4%, 7 пациентов -21,2% соответственно).

Возраст. Влияние возраста реципиента на риск развития и тяжесть течения острой РТПХ отмечали в работах с 70-х гг (Graw R.G. et al., 1970; Thomas E.D. et al., 1975; Chao N.J., 1999; Ferrara J.L.M. et al., 1999). Было показано, что острая РТПХ развивается чаще и риск развития тяжелых степеней становится выше пропорционально возрасту пациентов (Shimoni А., 2005). Так, среди пациентов младше 20 лет частота развития острой РТПХ 2-4 степени тяжести развивалась в 20% случаев. При этом, у пациентов в возрасте 45-50 лет острая РТПХ развивается в 30% случаев, в возрасте старше 50 лет - в 79% случаев. В ряде других исследований было продемонстрировано, что параллельно с возрастом пациентов риск развития острой РТПХ III-IV степени тяжести нарастал с 43% у детей младше 10 лет до 62% в возрасте старше 10 лет. Также, частота развития острой РТПХ II-IV и III-IV степени возрастала с 28% и 10% соответственно у пациентов младше 33 лет до 41% и 20% соответственно у пациентов старше 33 лет. Тем не менее в этих исследованиях наблюдали развитие острой РТПХ III-IV степени тяжести у 49% пациентов в возрасте младше 18 лет, что было связано с относительно малой группой наблюдения (Woolfrey A. et al. 2002; Bunin N., 2002 Przepiorka D., 1999).

В нашем исследовании мы проанализировали особенности течения острой РТПХ у пациентов трех возрастных групп - до 14 лет включительно, в возрасте от 15 лет до 21 года и старше 21 года. Такое разделение позволило выделить группу педиатрических пациентов в возрасте до 21 года, согласно рекомендациям ВОЗ, и группу взрослых пациентов - старше 21 года. Пациентов в возрасте до 21 года в свою очередь разделили на группы детей в возрасте до 14 лет включительно и подростков в возрасте от 15 лет до 21 года.

В группу пациентов в возрасте до 14 лет вошло 38 больных, среди которых было 24 мальчика и 14 девочек, у 16 больных провели неродственную алло-ТГСК, у 22 больных - родственную алло-ТГСК, режимы кондиционирования в этой группе пациентов использовали преимущественно миелоаблативные (32 больных).

Среди 23 пациентов в возрасте от 15 лет до 21 года было 10 мужчин и 13 женщин, у 12 пациентов провели родственную алло-ТГСК, у 11 больных -неродственную. Миелоабалативные режимы кондиционирования использовали у 15 пациентов, режимы кондиционирования сниженной интенсивности - у 8 больных.

В группу пациентов старше 21 года были включены 19 больных, среди которых было мальчиков и девочек. Родственные алло-ТГСК провели у 9 больных этой возрастной группы, неродственные алло-ТГСК - 10 у пациентов. Миелоаблативные режимы кондиционирования использовали у 6, режимы сниженной интенсивности — у 13 пациентов.

Первоначально, было проведено сравнение особенностей течения острой РТПХ у пациентов младше 21 года и старше 21 года. В младшей возрастной группе был 61 пациент, 34 мальчика и 27 девочек. У 34 больных проведены родственные алло-ТГСК, у 27 больных - неродственные, миелоаблативные режимы кондиционирования провели 47 пациентам. Однако не было получено ни одного достоверного различия в частоте развития и тяжести течения острой РТПХ в этих двух возрастных группах.

Далее пациенты были разделены на три вышеуказанные возрастные группы и проведен статистический анализ риска развития острой РТПХ, в т.ч. 1-Й, Ш-1У, 1-Ш и IV степени тяжести и поражения кожи, кишечника и печени, а также изолированное и комбинированного повреждения органов у пациентов в зависимости от возраста. Острая РТПХ развивалась более часто у пациентов в возрасте старше 21 года (16 - 84,2%) по сравнению с пациентами младше 14 лет (24 - 63,1%),. Также, острая РТПХ протекала тяжелее у взрослых пациентов (в возрасте старше 21 года): Ш-1У и IV степени тяжести — у 10 (52,6%) и 7 (36,8%) пациентов соответственно, при чем достоверно эти результаты отличались от данных для пациентов младшей возрастной группы (до 14 лет включительно): острая РТПХ Ш-ГУ и IV степень тяжести у 10 (26,3%) (р=0,046) и 4 (10,5%) (р=0,0065) больных соответственно. Вовлечение органов при острой РТПХ Ш-ГУ и/или IV степени тяжести было чаще у пациентов в возрасте старше 21 года, по сравнению с пациентами младше 15 лет. Поражение кожи при острой РТПХ Ш-1У и IV степени наблюдали чаще у пациентов в возрасте старше 21 года (11 пациентов - 57,9% и 5 пациентов — 26,3%) по сравнению с пациентами в возрасте младше 15 лет (8 пациентов -21% и 1 пациент - 2,6%) (р=0,007 и р=0,0007 соответственно). Вовлечение кишечника при острой РТПХ IV степени тяжести было чаще у пациентов в возрасте старше 21 года (5 пациентов - 26,3%), чем у пациентов в возрасте до 15 лет (4 пациентов - 10,5%) (р=0,029). Печень поражалась при острой РТПХ IV степени чаще у пациентов в возрасте старше 21 года (4 пациентов - 21%) по сравнению с пациентами в возрасте до 15 лет (3 пациентов - 7,9%) (р=0,048).

Характер течения острой РТПХ у пациентов в возрасте от 15 лет до 21 года достоверно не различался с особенностями реакции у пациентов двух других возрастных групп.

Помимо приведенных выше причин, ведущих к меньшему риску развития острой РТПХ у пациентов младшего возраста, также существенен факт меньшей интенсивности терапии, полученной до трансплантации. У пациентов более старшего возраста, как правило, более долгий анамнез заболевания и большее количество курсов химиотерапии с соответствующим кумулятивным эффектом.

Таким образом, частота развития острой РТПХ и тяжесть ее течения зависела от возраста реципиента. Острая РТПХ Ш-1У и IV степени тяжести развивалась достоверно чаще у пациентов в возрасте старше 21 года (52,6% и 36,8% соответственно) по сравнению с пациентами в возрасте младше 15 лет (26,3% и 10,5% соответственно) (р=0,046 и р=0,0065 соответственно).

Кожа при острой РТПХ и IV степени поражалась чаще у пациентов в возрасте старше 21 года (11 пациентов - 57,9% и 5 пациентов - 26,3%) по сравнению с пациентами в возрасте младше 15 лет (8 пациентов - 21% и 1 пациент - 2,6%) с достоверностью р=0,007 и р=0,0007 соответственно. Вовлечение кишечника и печени при острой РТПХ IV степени тяжести также происходило чаще у пациентов в возрасте старше 21 года (5 пациентов - 26,3% и 4 пациентов - 21% соответственно), чем у пациентов в возрасте до 15 лет (4 пациентов - 10,5% и 3 пациентов - 7,9% соответственно) с достоверностью р=0,029 и р=0,048 соответственно. Также была найдена тенденция к более частому развитию комбинированной острой РТПХ у пациентов в возрасте старше 21 года (11 пациентов - 68,7%), по сравнению с пациентами в возрасте до 15 лет (12 пациентов - 50%) (р=0,057).

Общая выживаемость пациентов в возрасте старше 21 года была наихудшей - 22%, общая выживаемость пациентов в возрасте до 15 лет и от 15 лет до 21 года была примерно одинаковой - 35% и 36% соответственно. Т.о. пациенты в возрасте старше 21 года являются группой риска по развитию острой РТПХ и более тяжелому ее течению, а также риску летального исхода.

Особенности течения острой РТПХ у пациентов в возрасте от 15 до 21 года не различалось достоверно с особенностями острой РТПХ у пациентов двух других возрастных групп.

Пол. В ряде исследований приводятся данные о частоте развития острой РТПХ после алло-ТГСК среди реципиентов-мужчин - 19%-28%, среди реципиентов-женщин - 12%-32% (Рггерюгка Б., 1999). Тем не менее, пол реципиента и вариант сочетания по полу пациента и донора являются одними из ведущих факторов, влияющих на развитие острой РТПХ после алло-ТГСК. В основе этого влияния лежат малые антигены, специфичные для различного пола. Так, Т-клетки от донора-женщины распознают Н-У антигены на клетках реципиента, содержащих У-хромосому. Этот вариант распознавания вносит свой вклад в инициацию процесса острой РТПХ. Более того, донор-женщина может быть дополнительно иммунизирована несовпадающими с плодом антигенами в течение предыдущих беременностей. Поэтому, донор женского пола является фактором риска развития острой РТПХ, что особенно проявляется при трансплантации ГСК от донора-женщины реципиенту-мужчине. Эти факты делают доноров женского пола весьма нежелательными для неродственной алло-ТГСК (Афанасьев Б.В., 2002; Зубаровская Л.С., 2001; ^^бсМВ. & а1., 1991; Яоу .1. & а1., 1992; ОКипелуюк 1.Р. & а1., 1993; Оивй^иоп 1егпЬег§ А. ег а1., 2004; вЬскшап Е. ^ а1., 2004; ваИПоп О. ег а1., 2005). Регистры доноров ГСК при подборе неродственных доноров для пациента, нуждающегося в алло-ТГСК, учитывают пол донора, как один из самых значимых факторов, влияющих на вероятность развития острой РТПХ и на исход алло-ТГСК.

В исследовании не обнаружено достоверного влияния пола реципиента на частоту развития и тяжесть течения острой РТПХ. Так, острая РТПХ развилась у 10 (68,2%) пациентов-мужчин и 22 (61,1%) пациенток-женщин, включенных в исследование. При этом острая РТПХ 1П-1У и IV степени тяжести развилась у 16 (36,4%) и 9 (20,5%) мужчин и у 10 (27,8%) и 4 (11,1%) женщин соответственно. Как видно, развитие острой РТПХ выраженных степеней тяжести (Ш-ГУ и IV) наблюдали несколько чаще среди мужчин, по сравнению с женщинами, однако такое различие было не достоверным. Превалирование мужчин в группе пациентов с тяжелой острой РТПХ, возможно, связано с большим количеством пациентов мужского пола (44 больных - 55%) включенных в исследование.

При анализе влияния варианта сочетания реципиента и донора по полу, все пациенты были разделены на две группы: в первой группе были пациенты одного пола с донором (43 больных - 53,8%), во второй - пациенты, у которых донор был противоположного пола (37 больных - 46,2%). При статистическом анализе не было обнаружено влияния однополых или разнополых трансплантаций на частоту развития и тяжесть течения острой РТПХ. Однако, была найдена тенденция к более частому вовлечению кожи при острой РТПХ IV степени тяжести у реципиентов-мужчин (6 пациентов - 13,6%), поражение кожи IV степени тяжести при острой РТПХ было только у 1 (2,8%) женщины (р=0,06).

Следующим этапом стал раздельный анализ четырех вариантов сочетания по полу реципиента и донора - реципиент-мужчина и донор-мужчина, реципиент-мужчина и донор-женщина, реципиент-женщина и донор-мужчина, реципиент-женщина и донор-женщина. При статистическом анализе таких четырех групп мы нашли, что наиболее благоприятный вариант сочетания по полу реципиента и донора, ассоциирующийся с наименьшим риском развития острой РТПХ, является вариант реципиент-женщина и донор-мужчина. Именно при таком сочетании реципиента по полу острая РТПХ развилась лишь у 8 (42,1%) пациентов, при чем это было достоверно реже, чем в парах реципиент-мужчина и донор-мужчина (19 больных - 73,1%, р=0,038) и реципиент-женщина и донор-женщина (14 больных - 82,3%, р=0,014).

Итак, пол реципиента или донора по отдельности не влияет на частоту развития и тяжесть течения острой РТПХ у пациентов после алло-ТГСК. Однако, различные сочетания по полу донора и реципиента ассоциируются с различной частотой развития острой РТПХ у пациентов после алло-ТГСК. После алло-ТГСК острая РТПХ развилась у 73,1% реципиентов-мужчин, получивших алло-ГСК от донора-мужчины и у 82,3% реципиентов-женщин, получивших трансплантат от доноров-женщин, что было достоверно чаще, чем в парах реципиент-женщина и донор-мужчина - 42,1% больных (р=0,014 и р=0,038 соответственно). Т.о. вариант сочетания по полу донор-мужчина и реципиент-женщина является оптимальным для снижения риска развития острой РТПХ у пациентов после родственных и неродственных алло-ТГСК с использованием миелоаблативных режимов и режимов кондиционирования со сниженной интенсивностью дозы. Однако такой вариант сочетания по полу донора и реципиента ассоциируется с худшей общей выживаемостью (24%) пациентов после алло-ТГСК. Пары донор-женщина и реципиент-мужчина — оптимальное сочетание по полу, обеспечивающее лучшую общую выживаемость (58%), в том числе и за счет снижения частоты рецидивов основного заболевания после алло-ТГСК, связанное с РТПХ.

Режимы профилактики. Основной принцип профилактики острой РТПХ заключается в угнетении иммунной системы реципиента после алло-ТГСК. Состояния иммуносупрессии у реципиента добиваются путем применения иммуносупрессивных препаратов.

Фармакологическая профилактика острой РТПХ обычно проводится непосредственно в посттрансплантационный период. При благополучном течение острой РТПХ, после 100-го дня с момента инфузии трансплантата дозы препаратов постепенно снижаются, и полностью прекращается их прием к 180 дню (Chao N.J., 1999).

Различные комбинации метотрексата (MTX), циклоспорина А (ЦСА), FK506 и глюкокортикостероидов (ГКС) широко используются для предупреждения развития острой РТПХ и в настоящее время являются основными препаратами, применяемыми для фармакологической профилактики острой РТПХ после алло-ТГСК (Storb R. et al., 1986; Herve P. et al., 1993). Первоначально, для профилактики острой РТПХ использовали какой-то один препарат - либо MTX, либо ЦСА. При использовании MTX в виде монотерапии, развитие острой РТПХ 2-4 степени тяжести наблюдали в различных исследованиях в 48-53% случаях (Simpson D., 2000). При использовании ЦСА в виде монотерапии, развитие острой РТПХ 3-4 степени тяжести наблюдали в 40-55% случаев. Комбинация ГКС с ЦСА для профилактики острой РТПХ также демонстрирует значительно лучшие результаты по предупреждению развития острой РТПХ по сравнению с монотерапией ЦСА. Так, среди пациентов, получивших для профилактики острой РТПХ комбинацию ЦСА и ГКС, острая РТПХ 2-4 степени тяжести развилась в 23-37-45% случаев. (Deeg J. et al., 1997, Przepiorka D. et al., 1999$ Simpson D., 2000).

Использование комбинации ЦСА и МТХ в сравнении с монотерапией каждого из этих препаратов демонстрируют улучшение выживаемости пациентов (Marks D.I. et al., 1992; Mrsics M. et al., 1990; Ringden O. et al., 1992; Backman L. et al., 1988; Storb R. et al., 1989; Storb R. et al., 1986). Частота развития острой РТПХ при профилактике с помощью комбинации ЦСА+МТХ колебалась в пределах 20-54% по данным различных исследований (Storb R. et al., 1990; Atkinson К. et al., 1991; Chao N.J. et al., 1993; Chao N.J. et al, 1999; Ruutu T. et al. 2000; Ruutu T. et al. 2000; Goker H. et al., 2001).

Исследования, которые анализируют эффективность добавления ГКС к комбинации ЦСА и МТХ для профилактики острой РТПХ, первоначально не обнаружили никакого преимущества ГКС по сравнению с другими режимами профилактики острой РТПХ (Ruutu Т. et al. 2000). В рандомизированном исследовании, проведенном Storb и соавторами, добавление ГКС к комбинации ЦСА и МТХ увеличивало частоту развития острой РТПХ (Storb R. et al., 1990). По данным, представленным Atkinson и соавторами, комбинация трех препаратов (ЦСА, МТХ и ГКС) не демонстрировало никаких преимуществ по сравнению с комбинацией ЦСА и МТХ (Atkinson К. et al., 1991). Такие результаты были связаны с модификациями режима введения ГКС. В общем, частота развития острой РТПХ при использовании трехкомпанентного режима профилактики варьировала в пределах 13-60% в различных исследованиях (Storb R. et al., 1986; Backman L. et al., 1988; Storb R. et al., 1989; Mrsics M. et al., 1990; Marks D.I. et al., 1992; Ringden O. et al., 1992).

В настоящее время все большую популярность приобретают новые препараты для профилактики острой РТПХ, такие как микофенолат мофетил, такролимус (FK506), внутривенное введение иммуноглобулинов, рапамицин, триметрексат, GLAT и агенты, находящиеся в разработке, такие как PG27 (Ulrich S.E. and Magee M., 1988; Appelbaum F.R. et al., 1989; Nemoto K. et al., 1989; Sullivan K.M. et al., 1990; Morice W.G. et al., 1993; Doney K.C. et al., 1995; Schultz K.R. et al., 1995; Schlegel P.G. et al., 1996; Basara N. et al., 1998; Chen Y. et al., 2000; Graf Finckenstein F., 2002). Возможное использование аналогов нуклеозидов, таких как флюдарабин, 2-CDA (2 деокси-хлоро-аденозин) представляют интерес для профилактики острой РТПХ, т.к. антиген-активированные Т-клетки зависят от пуринов, синтезированных de novo.

В исследовании были проанализированы данные о влиянии на течение острой РТПХ различных комбинаций трех препаратов — ЦсА, MTX и Пред.

Группы пациентов, которые получили режимы профилактики ЦсА или ЦсА+Пред были достаточно малочисленны по составу (по 8 (10%) пациентов в каждой группе соответственно), у большинства из них родственные алло-ТГСК (5 и 6 больных соответственно) с использованием немиелоаблативных режимы кондиционирования (8 и 4 пациентов соответственно). Пациенты, получившие режимы профилактики ЦсА+МТХ и ЦсА+МТХ+Пред были более многочисленными - 39 (48,8%) и 25 (31,3%) больных соответственно. Этим больным проводили преимущественно алло-ТГСК с использованием миелоаблативных режимов кондиционирования (27 (69,2%) и 22 (88%) пациентов соответственно). Количество родственных и неродственных алло-ТГСК было сопоставимым в каждой группе.

В результате исследования были получены данные, свидетельствующие о явном преимуществе режимов профилактики ЦсА+МТХ и ЦсА+МТХ+Пред при профилактике острой РТПХ по сравнению с режимами ЦсА и ЦсА+Пред. Так, острая РТПХ III-IV чаще развивалась у пациентов, получивших режим профилактики ЦсА (5 пациентов - 62,50%) (р=0,0005) и ЦсА+Пред (4 пациентов - 80%) (р=0,03) по сравнению с пациентами, получившими режим профилактики ЦсА+МТХ (9 пациентов - 23,1%). При использовании режима профилактики ЦсА острую РТПХ III-IV степени наблюдали чаще, чем при использовании режима ЦсА+МТХ+Пред (8 пациентов - 32%) (р=0,01). Острую

РТПХ IV степени отмечали чаще у пациентов, получивших режим профилактики ЦсА (3 пациентов - 60%) по сравнению с режимами ЦсА+МТХ (5 пациентов - 12,8%) (р=0,002) и ЦсА+МТХ+Пред (3 пациентов - 12%) (р=0,005). Поражение кожи при острой РТПХ при использовании режима профилактики ЦсА Ш-ГУ (5 пациентов - 62,5%) и IV (2 пациентов - 25%) было чаще по сравнению с режимами ЦсА+МТХ (10 пациентов - 25,6% и 2 пациентов - 5,1% соответственно) (р=0,0007 и р=0,0004) и ЦсА+МТХ+Пред (6 пациентов - 24% и 2 пациентов - 8% соответственно) (р=0,0056 и р=0,0049). Вовлечение кишечника при острой РТПХ при использовании режима профилактики ЦсА Ш-ГУ (3 пациентов - 37,5%) и IV (2 пациентов - 25%) было чаще по сравнению с режимами ЦсА+МТХ (4 пациентов - 10,2% и 4 пациентов - 10,2% соответственно) (р=0,0022 и р=0,031) ЦсА+МТХ+Пред (4 пациентов -16% и 2 пациентов - 8% соответственно) (р=0,025 и р=0,023). Поражение кишечника Ш-ГУ при использовании режима профилактики ЦсА+Пред (3 пациентов - 37,5%) также было чаще чем при режиме ЦсА+МТХ (р=0,014). Печень вовлекалась при острой РТПХ Ш-ГУ чащи при использовании режима профилактики ЦсА (2 пациентов - 25%) и ЦсА+Пред (3 пациентов - 37,5%) по сравнению с режимами ЦсА+МТХ (4 пациентов - 10,2%) (р=0,01 и р=0,004 соответственно) и ЦсА+МТХ+Пред (3 пациентов - 12%) (р=0,022 и р=0,008 соответственно). Поражение печени IV степени также отмечали чаще при использовании режима ЦсА (1 пациентов - 12,5%) и ЦсА+Пред (2 пациентов -25%) по сравнению с режимом ЦсА+МТХ (3 пациентов - 7,7%) (р=0,025 и р=0,0072), а также при использовании режима ЦсА по сравнению с режимом ЦсА+МТХ+Пред (2 пациентов - 8%) (р=0,009).

Комбинированное поражение органов отмечали чаще при использовании режима профилактики ЦсА (4 пациентов - 80%) по сравнению с режимами ЦсА+МТХ (13 пациентов - 52%) (р=0,029).

Была проведена попытка выявить влияние Пред на течение острой РТПХ пособе алло-ТГСК. Для этого, пациенты были разделены на группы, получившие режим профилактики ЦсА+МТХ и режим профилактики

ЦсА+Пред±МТХ. В первой группе было 47 (58,8%) больных, среди которых у 29 (61,7%) пациентов провели родственные, у 18 (38,3%) неродственные алло-ТГСК, у 27 (57,4%) больных использовали миелоаблативные режимы кондиционирования, у 20 (42,6%) больных - режимы кондиционирования со> сниженной интенсивностью дозы. Во второй группе было 33 (41,2%) больных, среди которых у 17 (51,5%) пациентов провели родственные, у 16 (48,5%) неродственные алло-ТГСК, у 26 (78,8%) больных использовали миелоаблативные режимы кондиционирования, у 7 (21,2%) больных - режимы кондиционирования со сниженной интенсивностью дозы. Однако, при сравнении частоты развития и тяжести течения острой РТПХ в этих двух группах пациентов не было обнаружено достоверных различий, а данные были очень разноречивы.

Таким образом, частота развития острой РТПХ достоверно не зависела от используемого режима профилактики и колебалась в пределах от 62,5% и 68% при использовании различных режимов профилактики острой РТПХ. Однако острая РТПХ при использовании комбинация препаратов ЦсА+МТХ±Пред для профилактики протекала легче, частота развития острой РТПХ Ш-1У была в пределах 23,1-32% по сравнению с частотой развития острой РТПХ Ш-1У степени 80-100% при использовании в качестве профилактики комбинации ЦсА±Пред (р=0,0005, р=0,01, р=0,03). Также, острая РТПХ IV степени развивалась чаще - у 60% пациентов, получивших режим профилактики ЦсА по сравнению с 12,8% и 12% больных, получивших режимы ЦсА+МТХ (р=0,002) и ЦсА+МТХ+Пред (р=0,005). Эти данные свидетельствуют о наилучшей эффективности режима профилактики острой РТПХ ЦсА+МТХ+Пред.

Частота и выраженность повреждения органов при острой РТПХ зависела от используемых режимов профилактики. Вовлечение кожи, кишечника и печени при острой РТПХ Ш-1У степени наблюдали достоверно чаще при использовании режимов профилактики ЦсА±Пред (у 62,5%), 37,5% и 25% больных), по сравнению с режимами ЦсА+МТХ±Пред (у 25,6%, 10,2% и 12% больных) (р=0,0007, р=0,0022, р=0,022). Поражение кожи, кишечника и печени при острой РТПХ IV степени также было чаще у пациентов, получивших режимы ЦсА±Пред, по сравнению с пациентами, получившими режимы ЦсА+МТХ±Пред (р=0,0004, р=0,023, р=0,0072).

Достоверного влияния добавления Преднизолона в режим профилактики на частоту развития и тяжесть течения выявить не удалось.

Лучшую обшую выживаемость обеспечивает режим профилактики ЦсА+Пред (50%), при использовании комбинации ЦсА+МТХ±Пред общая выживаемость колебалась в пределах 28-40%, наименьшая выживаемость была у пациентов, получивших режим профилактики ЦсА (12%), однако такое различие было не достоверным.

Сроки развития острой РТПХ после алло-ТГСК. Был проведен анализ частоты развития острой РТПХ и тяжести ее течения в зависимости от сроков ее развития. Были выделены группы пациентов, у которых первые клинические признаки острой РТПХ наблюдали до 30-го дня (Д+30) после алло-ТГСК и у которых первые клинические признаки острой РТПХ отмечали позже Д+30 после алло-ТГСК. В группе пациентов, у которых острая РТПХ развилась до Д+30 после алло-ТГСК был 31 (59,6%) больной, родственные алло-ТГСК провели (%) из них, неродственные - (%). Миелоаблативные режимы кондиционирования использовали у 18 (58,1%), режимы кондиционирования со сниженной интенсивностью дозы - у 13 (41,9%) пациентов. В группе пациентов, у которых острая РТПХ развилась позже Д+30 после алло-ТГСК был 20 (59,6%) больной, родственные алло-ТГСК провели (%) из них, неродственные - (%). Миелоаблативные режимы кондиционирования использовали у 18 (58,1%), режимы кондиционирования со сниженной интенсивностью дозы — у 13 (41,9%) пациентов.

Тяжесть течения острой РТПХ достигала IV степени чаще если ее первые клинические признаки наблюдали позже Д+30 (6 пациентов - 30%), чем в период до 30-го дня (7 пациентов - 22,6%) после алло-ТГСК (р<0,0001). Поражение кожи при острой РТПХ 1-Й и степени наблюдали чаще среди пациентов, у которых острая РТПХ развилась до Д+30 (16 пациентов - 51,6% и 15 пациентов — 48,4% соответственно) после алло-ТГСК, по сравнению с пациентами, у которых острая РТПХ развилась позже 30-го дня (8 пациентов -40% и 9 пациентов - 45% соответственно) (р<0,0001 и р<0,0001 соответственно). Вовлечение кожи при острой РТПХ 1-Ш степени тяжести также было чаще при условии развития острой РТПХ до 30-го дня (29 пациентов - 93,5%) после алло-ТГСК по сравнению с пациентами, у которых острая РТПХ развилась после Д+30 (12 пациентов - 60%) (р<0,0001). Вовлечение кишечника при острой РТПХ IV степени тяжести было чаще если острая РТПХ развилась после Д+30 (5 пациентов - 25%) по сравнению с пациентами, у которых острая РТПХ развилась до 30-го дня (5 пациентов -16,1%) после алло-ТГСК (р<0,00001). Печень поражалась при острой РТПХ III-IV степени чаще среди пациентов, у которых острая РТПХ развилась позже Д+30 (8 пациентов - 40%), по сравнению с пациентами, у которых остра РТПХ развилась до 30-го дня (4 пациентов - 12,9%) после алло-ТГСК (р=0,028). Вовлечение печени при острой РТПХ IV степени также было более частым среди пациентов, у которых острая РТПХ развилась позже 30-го дня (5 пациентов - 25%), по сравнению с пациентами, у которых острую РТПХ отмечали до Д+30 (3 пациентов - 9,7%) после алло-ТГСК (р=0,0003). Изолированная острая РТПХ и комбинированное поражение органов было более частым при условии, что острая РТПХ развилась до 30-го дня (11 пациентов - 35% и 20 пациентов - 64,5% соответственно), по сравнению с пациентами, у которых острая РТПХ развилась в период после Д+30 (12 пациентов - 60%) (р<0,00001 ир<0,00001 соответственно).

Таким образом, развитие острой РТПХ позже 30-го дня (Д+30) после алло-ТГСК ведет к развитию более тяжелых форм острой РТПХ (IV степень тяжести - 30%, р<0,0001), более частому поражению кишечника (25%, р<0,00001) и печени (Ш-1У степень 40%, р=0,028 и IV степень - 25%, р=0,0003) по сравнению с пациентами, у которых острая РТПХ развилась до 30-го дня после алло-ТГСК (22,6%, 16,1%, 12,9% и 9,7% соответственно).

Однако, развитие острой РТПХ в первые 30 дней после алло-ТГСК ведет к достоверно более частому вовлечению кожи при тяжелой острой РТПХ (48,4%, р<0,0001), а также развитию комбинированного поражения органов (64,5%, р<0,00001) по сравнению с пациентами, у которых острая РТПХ развилась позже 30-го дня (45% и 60% соответственно).

146

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Витрищак, Алина Александровна, 2005 год

1. Акопян О.Г., Любимова J1.C., Банченко Г.В., Быкова И.А., Савченко В.Г. Изменения в слизистой полости рта при хронических вторичных заболеваниях // Стоматология (Москва), 1996, т.75, №2, стр. 15-20.

2. Афанасьев Б.В., Зубаровская JI.C. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток крови // Детская онкология. Руководство. — 2002. С-Петербург. — стр. 90-108

3. Боровиков В. STATISTICA: искусство анализа данных на компьютере. Для профессионалов // СПб., Питер. 2001. - стр. 656.

4. Бююль А., Цефель П. SPSS: искусство обработки информации. Анализ статистических данных и восстановление скрытых закономерностей // Пер. с нем. СПб ООО «ДиаСофтЮП». -2001. - стр. 608.

5. Глянц С. Медико-биологическая статистика //Пер. с англ. д.ф-м.н. Данилова Ю.А. -М.: «Практика». 1999. - стр.424.

6. Закс Л. Статистическое оценивание // Пер. с нем. Варыгина В.Н. М.: «Статистика». - 1976. - стр.598.

7. Зотников Е.А., Порешина Л.П., Кутьина P.M. и др.Иммунологическое и гематологическое восстановление реципиентов трансплантации костного мозга от близко-родственных доноров.Клин.Лаб.Диагн., 1997, №1, стр.10-13.

8. Зубаровская Л.С., Фрегатова Л.М., Афанасьев Б.В. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при гемобластозах // Клиническая онкогематология под ред. проф. М.А.Волковой. -М. 2001

9. Клясова Г.А., Савченко В.Г., Паровичникова E.H. и др. Эмпирическая антибиотикотерапия у пациентов с острыми лейкозами: результаты мультицентрового исследования.Тер. Арх., 1998, т.70, №7. с. 15-21.

10. Климко H.H. Противогрибковые химиопрепараты. Выбор антимикробных химиопрепаратов при грибковых инфекциях. // Антиинфекционная химиотерапия. Практическое руководство. (Интернет издание). Под ред. Страчунского Л.С., Белоусова Ю.Б., Козлова С.Н. - 2004.

11. Колбин A.C., Шабалов Н.П., Климко H.H. Эффективность и безопасность применения системных противогрибковых препаратов у новорожденных // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2005. - №1. - с. 42—48

12. Колбин A.C., Бойченко Э.Г., Петрова Э.М., Климко H.H. Инвазивные грибковые инфекции у детей с острым лейкозом на этапе поддерживающей химиотерапии // Проблемы медицинской микологии. — 2004. Т.6, №2. - С. 85.

13. Любимова Л.С., Акопян О.Г., Банченко Г.В., Савченко В.Г.Эффект полихимиотерапии на слизистую полости рта у пациентов с острым миелолейкозом. Стоматология (Москва), 2000, т.79, №3. стр. 18-22.

14. Масчан A.A., Юрлова М.И., Румянцева Т.А.Эффективность пнперациллнна/тазобактама в терапии лихорадки неясной этиологии у пациентов с гранулоцитопенией // Антибиот. Химиотер., 1997, т.42, №2. -стр. 38-40.

15. Миненко C.B., Дмитриева Н.В., Чимишкян K.JI. и др. Эффективность бензиллпенициллина для профилактики нейтропенических инфекций у пациентов с раком и постцитостатической нейтропенией // Антибиот. Химиотер., 2002, т.47, №7. стр.13-19.

16. Менткевич Г.Л., Долглполов И.С., Попа A.B. и др. Трансплантация стволовых клеток крови в детской онкологии // Вестн. РАМН. — 2001. №9. -с.89-92.

17. Птушкин В.В.Использование максипима в терапии инфекций у пациентов с нейтропенией // Антибиот. Химиотер. 2001. - т.46, №9. - с.30-32.

18. Россиев В.А., Александрова И.Я., Липшина С.Р. и др. Аллогенная трансплантация костного мозга с немиелоаблативным режимом кондиционирования у пациентов с острым миелолейкозом // Тер. Арх. -2000. т.72, №7. - с.67.

19. Румянцев А.Г., Масчан A.A. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей // Руководство для врачей. — 2003. Москва.

20. Савченко В.Г., Паровичникова E.H., Исаев В.Г. и др.Лечение острого лимфобластного лейкоза у взрослых как неразрешимая проблема // Тер. Арх., 2001, т.73, №7. с.6-15

21. Савченко В.Г., Садовникова Е.Ю., Паровичникова E.H. и др.Индукция противоопухолевой активности Т-лимфоцитов антигенпрезентирующими клетками, полученными из бластных клеток пациентов с острыми лейкозами // Тер. Арх. 2000. - т.72, №7. - с. 14-21.

22. Савченко В.Г., Паровичникова E.H., Любимова Л.С. и др.Трансплантация костного мозга при острых лейкозах: аргументы за и против // Тер. Арх. -1993. т.65, №7. - с.7-18.

23. Фред Дж. Шиффман. Патофизиология крови // под. ред. Ю.В.Наточина. -2001. Москва. С-Петербург. - с. 307-327.

24. Abrahams V.M., Cambridge G., Lydyard P.M. et al. Induction of TNF-a production by adhered human monocytes: a key role for Fc gamma receptor type Ilia in rheumatoid arthritis // Arth. Rheum. 2000. - Vol.43, N 3. - pp. 608-616

25. Akpek G., Zahurak M., Piantadosi S. et al. Development of a prognostic model for grading chronic GVHD // Blood. 2001. - Vol.97, N 5. - pp. 1219-1226

26. Akpek G., Boitnott J.K. et al. Hepatitic variant of grafit-versus-host disease after donor lymphocyte infusion // Blood. 2002. - Vol.100, N 12. - pp. 3903-3907

27. Anasetti C., Rybka W., Sullivan K.M. et al. GVHD is associated with autoimmune -like thrombocytopenia // Blood. 1989. - Vol.73, N 4. - pp. 10541058

28. Anasetti C., Beatty P.G., Strob R. et al. Effect of HLA incompatibility on GVHD, relapse and survival after BMT for patients with leukemia or lymphoma // Hum. Immunol. 1990. - Vol.29, N 2. - pp. 79-91

29. Anderson K.C., Weinstei H.J. Transfusion-associated GVHD // N. Engl. J. Med. -1990. Vol.323, N 5. - pp. 315-321

30. Ancin I., Ferra С., Gallardo D., Peris J., Berkanga J., Gonzales J.R., Virgili N., Granena A. Do corticosteroids add any benefit to standard GVHD prophylaxis in allogeneic BMT? // Bone Marrow Transplant. 2001. - Vol.28, N.l - pp. 39-45.

31. Antin J.H., Bierer B.E., Smith B.R. et al. Selective depletion of bone marrow T lymphocytes with anti-CD5 monoclonal antibodies: effective prophylaxis for GVHD in patients with hematologic malignancies // Blood. 1991. - Vol.78, N 8. -pp. 2139-2149

32. Antin J.H., Ferrara J.L. Cytokine disregulation and acute GVHD // Blood. 1992. - Vol.80, N 12. - pp.2964-2968

33. Antin J.H., Chen A.R., Couriel D.R., Ho V.T., Nash R.A., Weisdorf D. Novel approaches to the therapy of steroid-resistant acute graft-versus-host disease // Biol. Blood Marrow Transplant. 2004. - Vol.10, N.10 - pp. 655-668. Review.

34. Appelbaum F.R., Raff R.F., Storb R. et al. Use of trimetrexate for the prevention of GVHD // Bone Marrow Transplant. 1989. - Vol.4, N 4. - pp.421-424

35. Aractingi S., Chosidow O. Cutaneous GVHD // Arch. Dermatol. 1998. -Vol.134, N 5. -pp.602-612

36. Arlett C.M., Smith J.B., Jimenez S.A. New perspectives on the etiology of systemic sclerosis // Mol. Med. Today. 1999. - Vol.5, N 2. - pp.74-78

37. Armitage J.O. Bone marrow transplantation // N. Engl. J. Med. 1994. - Vol.330, N 12. - pp.827-838

38. Asai O., Longo D.L., Tian Z.G. et al. Supression of GVHD and amplification of graft-vs-tumor effects by activated NK cells after allogeneic BMT // J. Clin. Invest. 1998. - Vol.101, N9. - pp.1835-1842

39. Ashkenazi A, Dixit M. Death receptors: signaling and modulation // Science. -1998. Vol.281, N5381. - pp.1305-1308

40. Atkinson K., Farewell V., Storb R. et al. Analysis of late infections after BMT: role of genotypic nonidentity between marrow and recipient and of nonspecificsupressor cells in patients with chronic GVHD I I Blood. 1982. - Vol.60, N 3. -pp.714-720

41. Atkinson K., Horowitz M.M., Gale R.P. et al. Risk factors for chronic GVHD after HLA-identicalsibling BMT // Blood. 1990. - Vol.75, N12. - pp.2459-2464

42. Aucouturier P., Barra A., Intrator L. et al. Long lasting IgG subclass and antibacterial polysaccharide antibdy deficiency after allogeneic BMT // Blood. -1987. Vol.70, N3. - pp.779-785

43. Bach F.H., van Rood J.J. The major histocompatibility complex: genetics and biology (part2) // N. Engl. J. Med. 1976. - Vol.295, N 16. - pp.872

44. Bacigalupo A., Frassoni F., Van Lint M.T. Bone marrow or peripheral blood as a source of stem cells for allogeneic transplantation // Haematologica. 2002. -Vol.87, N.8 (Suppl.) - pp. 4-8. Review.

45. Backman L., Ringden O., Tollemar J., Lonnqvist B. An increased risk of relapse in cyclosporine-treated compared with methotrexate-treated patients: long-term follow-up of a randomized trial // Bone Marrow Transplant. 1988. - Vol.3, N5. -pp.463-471

46. Baker M., Altman N.H., Podack E.R., Levy R.B. The role of cell-mediated cytotoxicity in acute GVHD after MHC-matched allogeneic BMT in mice // J. Exp. Med. 1996. - Vol.83, N6. - pp.2645-2656

47. Balduzzi A., Gooley T., Anasetti C. et al. Unrelated donor BMT inchildren // Blood. 1995. - Vol.86, N8. - pp.3247-3256

48. Barnes D.W. and Loutit J.F. Protective effects of implants of splenic tissue // Proc. R. Soc. Med. 1953. - Vol. 4, N 46. - pp. 251-252

49. Barrett A.J., Mavrodis D., Tisdale J. et al. T cell-depleted bone marrow transplantation and delayed T cell add-back to control acute GVHD and conserve a graft-vs-leukemia effect // Bone Marrow Transplant. 1998. - Vol.21, N6. -pp.543-551

50. Basara N., Blau W.I., Roner E. et al. Mycophenolate mofetil for the treatment of acute and chronic GVHD in BMT patients // Transplant. 1998. - Vol.22, N1. -pp.61-65

51. Basuk P.J., Scher R.K. Onychomycosis in GVHD // Cutis. 1987. - Vol.40, N3.- pp.237-241

52. Bearman S.I. The syndrome of hepatic veno-occlusive disease after marrow transplantation // Blood. 1995. - Vol.85, N.l 1 -pp.3005-3020.

53. Behar E., Chao N.J., Hiraki D.D. et al. Polymorphism of adhesion molecule CD31 and its role in acute GVHD // N. Engl. J. Med. 1996. - Vol.334, N5. -pp.286-291

54. Bekkum D.W., Roodenburg J., Heidt P.J., Waaij D. Mitigation of secondary disease of allogeneic mouse irradiation chimerism by modification of the intestinal microflora // J. Natl. Cancer. Inst. 1974. - Vol.52, N2 - pp.401-404

55. Bensinger W., Martin P., Storer B., Clift R. et al. Transplantation of bone marrow as compared with peripheral blood cells HLA-identical relatives in patients with hematologic cancer.// N Engl J Med.-2001.-Vol 344.-N3.-pp. 175-181

56. Billingham R.E. The biology of graft-vs-host reaction // In the Harvey lectures. New York: Academic Press. 1966. - N. 62, 67. - pp.21-78

57. Bland P.W., Whiting C.V. Induction of MHC class II gene products in rt intestinal epithelium during GVHD and effects on the immune function of the epithelium// Immunology. 1992. - Vol.75, N2. - pp.366-371

58. Blazar B.R., Taylor P.A. et al. Coblockade of the LFA-I/Icam and CD28/CTL4:B7 pathways is a highly effective means of preventing acute lethal GVHD induced by fully MHC-desparate donor grafts // Blood. 1995. - Vol.85, N 39. - pp.2607-2618

59. Bolger G.B., Sullivan K.M., Spence A.M. et al. Myastenia gravis after allogeneic BMT: relationship to chronic GVHD // Neurology. 1986. - Vol.36, N8. -pp.1087-1091

60. Brown J.H., Jardetzky T.S., Gorga J.C. et al. Three-dimensional structure of human class II histocompatibility antigen HLA-DR1 // Nature. 1993. - Vol.364, N6432. - pp.33-39

61. Browne P.V., Weisdorf D.J., DeFor T. et al. Response to thalidomide therapy in refractory chronic GVHD // Bone Marrow Transplant. 2000. - Vol.26, N8. -pp.865-869

62. Büchner Th., Jürgens H., Berdel W.E., van de Loo J., Ritter J., Kienast J., Vormoor J. (Eds.) Transplantation in Hematology and Oncology // SpringerVerlag Berlin Heidelberg. 2000.

63. Bunin N., Carston M., Wall D. et al. Unrelated marrow transplantation for children with acute lymphoblastic leukemia in second remission.// Blood.-2002.-Vol.99.-N9.-pp.3151-3157

64. Butcher E.C., Picker L.J. Lymphocyte Homing and homeostasis // Science. -1996. Vol.272, N5258. - pp.60-66

65. Byers V.S., Henslee P.J., Kernan N.A. et al. Use of anti-pan T-lymphocyte ricin chain immunotoxin in steroid-resistant acute GVHD // Blood. 1990. - Vol.75, N7. - pp. 1426-1432

66. Carnevale-Schianca F., Martin P., Sullivan K. et al. Changing from cyclosporine to tacrolimus as salvage therapy for chronic GVHD // Biol. Blood Marrow Transplant. 2000. - Vol.6, N 6. - pp.613-620

67. Carrigan D.R., Drobyski W.R., Russler S.K. et al. Interstitial pneumonitis associated with herpesvirus-6 infection after marrow transplantation // Lancet. -1991. Vol.338, N 8760. - pp.147-149

68. Champlin R., Ho W., Gajewski J. et al. Selective depletion of CD8+ T-lymphocytes for prevention of GVHD after allogeneic BMT // Blood. 1990. -Vol.76, N2. - pp.418-423

69. Chao N.J. GVHD following allogeneic BMT // Curr. Opin. Immunol. 1992. -Vol.4, N5. - pp.571-576

70. Chao N.J., Schmdt G.M., Niland J.C. et al. Cyclosporine, methotrexate, and prednisolone compared with cyclosporine and perdnisone for profilaxis of acute graft-vs-host disease //N. Engl. J. Med. 1993. - Vol.329, N17. - pp.1225-1230

71. Chao N.J., Parker P.M., Niland J.C. et al. Paradoxical effect of thalidomide prophilaxis on chronic GVHD // Biol. Blood Marrow Transplant. 1996. - Vol.2, N2. - pp.86-92

72. Chao N.J. GVHD: the viewpoint from the donor Tcell // Biol. Blood Marrow Transplant. 1997 Vol.3, N 1. - pp. 1-10

73. Chao N.J., Snyder D., Jain M. et al. Equivalence of two effective GVHD prophilaxis regimens: results of a prospective blinded randomized trial // Blood. -1999.-Vol.1, N . pp.2957a

74. Chao N.J. Pharmacology and use of imunosupressive agents after hematopoetic cell transplantation // Hematopoetic cell transplantation (2nd edition) / Ed. by E.D. Thomas et al. Oxford: Blackwell Scientific Publications, 1999b.

75. Chen Y., Zeng D. et al. PG27, an extract of Tripterygium wilfordii hook f, induced antigen-specific tolerance in BMT in mice // Blood. 2000. - Vol.95, N2. - pp.705-710

76. Chen Y.M., Hsieh Y.L., Tsai C.M., Perng R.P. Interleukin-2 stimulation activates mesothelial cellular functioning against autologous tumor cells // J. Chin. Med. Assoc. 2004. - Vol.7, N. 67. - pp. 323-330.

77. Chiang K.Y., Abhyankar S. et al. Recombinant human soluble TNF receptor fusion protein as a complementary treatment for chronic GVHD following transplantation // Blood. 2002. - Vol.79, N 4. - pp. 665-667

78. Child F.J., Ratnavel R., Watkins P. et al. Extracorporeal photopheresis (ECP) in the treatment of chronic GVHD // Bone Marrow Transplant. 1999. - Vol.23, N 9. -pp.881-887

79. Claman H.N. GVHD and animal models for scleroderma // Curr. Opin. in Rheumatol. 1990. - Vol.2, N 6. - pp.929-931

80. Clark J.G., Crawford S.W., Madtes D.K. et al. Obstructive lung disease after allogeneic marrow transplantation. Clinical presentation and course // Ann. Int. Med. 1989. - Vol.111, N 5. - pp.368-376

81. Clift R.A., Buckner C.D., Appelbaum F.R. et al. (1990) Allogeneic marrow transplantation in patients with myeloid leukemia in first remission: a randomized trial of two irradiation regimens // Blood. 1990. - Vol.76, N 9. - pp. 1867-1871

82. Cone R.W., Hackman R.C., Huang M.L. et al. Human herpesvirus-6 in lung tissue from patients with pneumonitis after BMT // New. Engl. J. Med. 1993. -Vol.329, N3.-pp.l56-161

83. Cooke K.R., Krenger W., Hill G. et al. Host reactive donor T-cell are associated with lung injury after experimental allogeneic BMT // Blood. 1998. -Vol.92, N 7. - pp. 2571-2580

84. Cooper M.H., Markus P.M. et al. Prolonged prevention of acute GVHD after allogeneic bone marrow transplantation by donor pretreatment using FK506 // Transplant. Proc. 1991. - Vol.23, N 6. - pp.3238-3239

85. Corson S.L., Sullivan K., Batzer F. et al. Gynecologic manifestations of chronic GVHD // Obstet. Gynecol. 1982. - Vol.60, N 4. - pp. 488-492

86. Couriel D.R., Hicks K., Ippoliti C. et al. Influximab for the treatment of GVHD in allogeneic transplant recipients: an update // Blood. 2001. - Vol.96. -pp.400a-1724

87. Davies S.M., Ruggeri L. et al. An evaluation of KIR ligand incompatibility in mismatched unrelated donor hematopoietic transplants // Blood. 2002. -Vol.l00,N 10. - pp. 3825-3827

88. Deeg H.J., Loughran T.P. Jr., Storb R. et al. Treatment of human acute GVHD with antithymocyte globulin and cyclosporine with or without methylprednisolone // Transplantation. 1985. - Vol.40, N 2. - pp. 162-166

89. Deeg H.J., Lin D., Leisenring W. et al. Cyclosporine or cyclosporine plus methylprednisolon for prophylaxis of graft-versus-host disease: a prospective, randomized trial //Blood.-1997.-vol.89.-N 10.-pp. 3880-3887

90. Den Haan J.M., Sherman N.E., Blokland E. et al. Identification of GVHD-associated human minor histocompatibility antigen // Science. 1995. - Vol.268, N5216. -pp.1476-1480

91. Den Haan J.M., Meadows L.M., Wang W. et al. The minor histocopatibility antigen HA-1: a diallelic gene with a single amino acid polimorfism // Science. -1998. Vol.279, N 5353. - pp.1054-1057

92. DeLord C., Treleaven J., Shepherd J. et al. Vaginal stenosis following allogeneic BMT for acute myeloid leukemia // Bone Marrow Transplant. 1999. -Vol.23,N5.-pp. 523-525

93. Dinarello C.A. Interleukin-1 and interleukin-1 antagonism // Blood. 1991. -Vol.77,N8.-pp. 1627-1652

94. Doney K.C., Weiden P.L. et al. Treatment of GVHD in human allogeneic marrow graft recipients: a randomized trial comparing antithymocyte globulin and corticosteroids // Am. J. Hematol. 1981. - Vol.11, N 1. - pp. 1-8

95. Doney K.C., Storb R., Beach K. et al. A toxicity study of trimetrexate used in combination with cyclosporine as acute GVHD prophilaxis in HLA-mismatched related donor BMT // Transplantation. 1995. - Vol.60, N 1. - pp.55-58

96. Dreger P., Schmitz N. Allogeneic transplantation of peripheral blood stem cells //Baillieres Best Pract Res Clin Haematol. 1999. - Vol.12, N.l, 2 -pp. 261-278. Review.

97. Edwards J.C.W., Cambridge G. Sustained improvement in rheumatoid arthritis following a protocol designed to deplete B-lymphocytes // Rheumatol. 2001. -Vol.40, N 2. - pp. 205-211

98. Eisner M.D., Augast C.S. Impact of donor and recipient characteristics on the development of acute and chronic GVHD following pediatric BMT // Bone Marrow Transplant. 1995. - Vol.15, N 5. - pp. 663-668

99. Elenkov I.J. Glucocorticoids and the Thl/Th2 balance // Ann. N. Y. Acad. Sci. -2004.-N1024.-pp. 138-146.

100. Enk C.D., Elad S., Vexler A. et al. Chronic GVHD treated with UVB phototherapy // Bone Marrow Transplant. 1998. - Vol.22, N 12. - pp. 1179-1183

101. Epler G.R. Bronchiolitis obliterans and airways obstruction associated with GVHD // Clin. Chest. Med. 1988. - Vol.9, N 4. - pp. 551-556

102. Esteban J.M., Somlo G. Skin biopsy in allogeneic and autologous BMT patients: a histologic and immunohistochemical study and review of the literature // Mod. Pathol. 1995. - Vol.8, N 1. - pp. 59-64

103. Evens A.M., Gartenhaus R.B. Treatment of T-cell non-Hodgkin's lymphoma // Curr. Treat. Options Oncol. 2004. - Vol. 4, N 5. - pp. 289-303.

104. Ferrara J.L., Guillen F.J. et al. Evidence that large granular lymphocytes of donor origin mediate acute GVHD // Transplantation. 1989. - Vol.47, N 1. - pp. 50-54

105. Ferrara J.L., Deeg H.J. Graft-vs-host disease // N. Engl. J. Med. 1991. -Vol.324,N10. -pp. 667-674

106. Ferrara J.L.M., Levy R., Chao N.J. Pathophysiologic mechanismsof acute GVHD // Biol. Blood Marrow Transplant. 1999. - Vol.5, N 6. - pp. 347-356

107. Ferrara J. A major minor for GVHD // Blood. 2002. - N.100. - pp. 4255

108. Filep J.G., Baron C. et al. Involvement of nitric oxide in target-cell lysis and DNA fragmentation induced by murine natural killer cells // Blood. 1996. -Vol.87, N12.-pp. 5136-5143

109. Filipovich A.H., McGlave P.B. et al. Pretreatment of donor bone marrow with monoclonal antibody OKT3 for prevention of acute GVHD in allogeneic histocompatible BMT // Lancet. 1982. - Vol.1, N 8284. - pp. 1266-1269

110. Fisk J.D., Shulman H.M., Greening R.R. et al. Gastrointestinal radiographic features of human GVHD // Am. J. Roentgenol. 1981. - Vol.136, N 2. - pp. 329336

111. Flowres M.E., Kansu E., Sullivan K.M. Pathophysiology and treatment of GVHD // Hematol. Oncol. Clin. North. Am. 1999. - Vol.13, N 5. - pp. 10911112 VIII-IX

112. Fong T.A., Mosmann T.R. Alloreactive murine CD8+ T-cell clones secrete the Thl pattern of cytokines // J. Immunol. 1990. - Vol.144, N 5. - pp. 1744-1752

113. Forman S.J., Blume K.G., Krance R.A. et al. A prospective randomized study of acute GVHD in 107 payients with leukemia: methotrexate/prednisone vs cyclosporine A/prednisone // Transplant. Proc. 1987. - Vol.19, N 1. - pp. 26052607

114. Franklin R.M., Kenyon K.R., Tutschka P.J. et al. Ocular manifestations of GVHD // Ophtalmol. 1983. - Vol. 90 , N 1. - pp. 4-13

115. Freeman G.J., Gribben J.G., Boussiotis V.A. et al. Cloning of B7-2: a CTLA-4 counter- receptor that costimulates human T-cell proliferation // Science. 1993. -Vol.262, N 5135. - pp. 909-911

116. Gale R.P., Bortin M.M., van Bekkum D.W. et al. Risk factors for acute graft-vs-host disease // Br. J. Haematol. 1987. - Vol.67, N 4. - pp. 397-406

117. Garside P., Hutton A.K. et al. Nitric oxide mediates intestinal pathology in GVHD //Eur. J. Immunol. 1992. - Vol.22, N 8. - pp. 2141-2145

118. Giralt S., Estey E., Albitar M. et al. Engraftment of allogeneic hematopoetic progenitor cells with purine analog-containing chemotherapy: harnessing grafit-vs-leukemia without myeloablative therapy // Blood. 1997. - Vol.89, N 12. - pp. 4531-4536

119. Goker H., Haznedaroglu I.C., Chao N.J. Acute graflt-vs-host disease: pathobiology and management // Exp. Hematol. 2001. - Vol.29, N.3 - pp. 259277. Review.

120. Goldman J.M., Gale R.P., Horowitz M.M. et al. BMT for chronic myelogenous leukemia in chronic phase. Increased risk for relapse associated with T-cell depletion // Ann. Intern. Med. 1988. - Vol.108, N 6. - pp. 806-814

121. Goulmy E., Schipper R., Pool J. et al. Mismatches of minor histocompatibility antigens between HLA-identical donors and recipients and the development of GVHD after bone marrow transplantation // N. Engl. J. Med. 1996. - Vol.334, N 5. - pp. 281-285

122. Gratama J.W., Jansen J. Treatment of acute GVHD with monoclonal antibody OKT3. Clinical results and effect on circulating T-lymphocytes // Transplantation. 1984. - Vol. 38, N 5. - pp. 469-474

123. Graubert T.A., Russell J.H., Ley T.J. The role of granzyme B in murine model of acute GVHD and graft rejection // Blood. 1996. - Vol.87, N 4. - pp. 12321237

124. Graubert T.A., DiPersio J.F., Russell J.H., Ley T.J. Perforin/granzime-dependent and independent mechanisms are both important for the development of GVHD after murine BMT // J. Clin. Invest. 1997. - Vol.100, N 4. - pp. 904911

125. Graze P.R., Gale R.P. Chronic GVHD: a syndrome of disordered immunity // Am. J. Med. 1979. - Vol. 66, N 4. - pp. 611-620.

126. Green J.M., Noel P.J., Sperling A.I. et al. Absence of B7-dependent responses in CD28-deficient mice // Immunol. 1994. - Vol.1, N 6. - pp. 501-508

127. Greinix H.T., Volc-Platzer B., Rabitsch W. et al. Successful use of extracorporeal photochemotherapy in the treatment of severe acute and chronic GVHD // Blood. 1998. - Vol.92, N 9. - pp. 3098-3104

128. Grewal I.S., Foelmer H.G., Grrewal K.D. et al. Requiment for CD40 ligand in costimulation induction, T-cell activation, and experimental allergic encephalomyelitis // Science. 1996. - Vol.273, N 5283. - pp. 1864-1867

129. Groux H., Bigler M., de Vries J.E., Roncarolo M.G. Interleukin-10 induces a long-term antigen-specific anergic state in human CD4+T-cells // J. Exp. Med. -1996. Vol. 184, N 1. - pp. 19-29

130. Guinan E.C., Boussiotis V.A., Neuberg D. et al. Transplantation of anergic histocomatible bone marrow allografts //N. Engl. J. Med. 1999. - Vol.340, N 22. -pp. 1704-1714

131. Gustafsson J. A., Remberger M., Ringden O., Winiarski J. Risk factors in pediatric stem cell transplantation for leukemia // Pediatr. Transplant. 2004. -Vol. 5, N8.-pp. 464-474.

132. Hakim F., Mackall C.L. The immune system: effector and target of GVHD // Ed. Ferrara J.L. et al. GVHD / Marcel Dekker: New York, 1997. pp. 257-289

133. Hale G., Cobbold S., Waldmann H. T-cell depletion with CAMPATH-1 in allogeneic BMT // Transplantation. 1988. - Vol.45, N 4. - pp. 753-759

134. Hale G., Zhang M.J., Bunjes D. et al. Improving the outcome of BMT by using CD52 monoclonal antibodies to prevent GVHD and graft rejection // Blood. -1998. Vol.92, N 12. - pp. 4581-4590

135. Hale G., Jacobs P., Wood L. et al. CD52 antibodies for prevention of GVHD and graft rejection following transplantation of allogeneic peripheral blood stem cells // Bone Marrow Transplantation. 2000. - Vol.26, N 1. - pp. 69-76

136. Hansen J.A., Choo S.Y., Geraghty D.E., Mickelson E. The HLA system in clinical marrow transplantation // Hematol. Oncol. Clin. North. Am. 1990. -Vol.4, N3.-pp. 507-515

137. Hansen J.A., Gooley T.A., Martin P.J. et al. BMT from unrelated donors for patients with chronic myeloid leukemia // N. Engl. J. Med. 1998. - Vol.338, N 14.-pp. 962-968

138. Hansen J.A., Petersdorf E.V. Unrelated donor hematopoetic celltransplantation // Hematopoetic cell transplantation (2nd edition) / Ed. by E.D. Thomas et al. -Oxford: Blackwell Scientific Publications, 1999.

139. Hattori K., Hirano T., Miyajima H. et al. Differential effects of anti-Fas ligand and TNF-a antibodies on acute GVHD pathologies // Blood. 1998. - Vol.91, N 11.-pp. 4051-4055

140. Herve P., Wijdenes J., Bergerat J.P. et al. Treatment of corticosteroid resistant acute GVHD by in vivo administration of anti-IL-2 receptor monoclonal antibody (B-B10)//Blood. 1990.-Vol.75, N4.-pp. 1017-1023

141. Herve P. Perspectives in the prevention and treatment of acute GVHD // Bone Marrow Transplant. 1991. - Vol.7, (suppl.2). - pp. 117-119

142. Herve P., Flesh M., Tiberghein P. et al. Phase I-II trial of a monoclonal anti-TNF-a antibody for the treatment of refractory severe acute GVHD // Blood. -1992. Vol.79, N 12. - pp. 3362-3368

143. Herve P., Tiberghien P. et al. Prevention and treatment of acute GVHD: new modalities // Bone Marrow Transplant. 1993. - 1 l(suppl.l). - pp. 103-106

144. Hill G.R., Krengel W., Ferrara J.M. The role of cytokines in acute graft-vs-host disease // Cytokines Cell Mol. Ther. 1997. - Vol.3, N 4. - pp. 257-266 a

145. Hill G.R., Cooke K.R., Teshima T. et al. IL-11 promotes T-cell polarzation and prevents acute GVHD after allogeneic BMT // J. Clin. Invest. 1998. - Vol. 102, N l.-pp. 115-123

146. Hings I.M., Filipovich A.H., Miller W.J. et al. Prednisone therapy for acute GVHD: short- and long-term treatment. A prospective randomized trial // Transplantation. 1993. - Vol.56, N 3. - pp. 577-580

147. Hiraoka A. Results of a phase III study on prophilactic use of tacrolimus (FK506) for acute GVHD compared with cyclosporine in allogeneic bone marrow transplantation // Blood. 1997. - Vol.90, (suppl.l). - pp.2500

148. Holland H.K., Wingard J.R., Beschorner W.E. et al. Bronchiolitis obliterans in BMT and its relationship to chronic GVHD and low serum IgG // Blood. 1988. -Vol.72,N2.-pp. 621-627

149. Holler E., Kolb H.J., Moller A. et al. Increased serum level of TNF-a precede major complications of BMT. Blood. 1990. - Vol.75, N 4. - pp. 1011-1016

150. Holler E. Cytokines, viruses, and graft-versus-host disease // Curr. Opin. Hematol. 2002. - Vol. 9, N 6. - pp.479-484

151. Hopkins K.A., Vogelsang G.B. et al. Implication of gene distal to HLA-A in the etiology of GVHD // Transplant. Proc. 1989. - Vol.21, N 1, Pt.3. - pp. 2971-2973

152. Janin-Mercier A., Devergie A., Van Cauwenberge D. et al. Immunohistologic and ultrastructural study of the sclerotic skin in cronic GVHD in man // Am. J. Pathol. 1984. - Vol.115, N 2. - pp. 296-306

153. Johnson B.D., Truitt R.L. Delayed infusion of immunocompetent donor cells after bone marrow transplantation breaks graft-host tolerance allows for persistent antileukemic reactivity without severe GVHD // Blood. 1995. - Vol.85, N11.-pp. 3302-3312

154. Johnson M.L., Famer E.R. GVH reactions in dermatology //J. Am. Acad. Dermatol. 1998. - Vol. 38,N 3. - pp. 369-392

155. June C.H., Bluestone J.A., Nadler L.M., Thompson C.B. The B7 and CD28 receptor families // Immunol. Today. 1994. - Vol.15, N 7 . - pp. 321-331

156. Kernan N.A., Bartsch G., Ash R.C. et al. Analysis of 462 transplantations from unrelated donors facilitated by the National Marrow Donor Program // New Engl J. Med. 1993. - Vol.328, N 9. - pp. 593-602.

157. Klingemann H.G., Storb R., Fefer A., et al. BMT in patients aged 45 years and older // Blood. 1986. - Vol.67, N 3. - pp. 770-776

158. Klingemann H.G. Relevance and potential of natural killer cell in stem cell transplantation // Biol. Blood Marrow Transplant. 2000. - Vol.6, N 2. - pp. 90-99

159. Kobayashi S., Imamura M., Hashino S et al. Possible role of granulocyte colony-stimulating factor in increased serum soluble interleukin-2-receptor-alpha levelsafter allogeneic bone marrow transplantation. // Leuk Lymphoma.-1999.-N33.-pp.559-566

160. Koc S., Leisenring W., Flowers M.E. et al. Thalidomide for treatment of patients with chronic GVHD // Blood. 2000. - Vol.96, N 12. - pp. 3995-3996

161. Kolb H. J., Schmid C., Barrett A. J., and. Schendel D. J. Graft-versus-leukemia reactions in allogeneic chimeras // Blood. 2004. - Vol.103, No.3. - pp. 767-776.

162. Korbling M. and Anderlini P. Peripheral blood stem cell versus bone marrow allotransplantation: does the source of hematopoietic stem cells matter? // Blood., 2001, vol. 98, N10, pp. 2900-2908

163. Korngold R., Sprent J. T-cell subsets and GVHD // Transplantation. 1987. -Vol.44, N3.-pp. 335-339

164. Kottaridis P.D., Milligan D.W., Chopra R. et al. In vivo CAMPATH-1H prevents GVHD following non-myeloablative stem cell transplantation // Blood. -2000. Vol.96, N 7. - pp. 2419-2425

165. Krijanovski O.I., Hill G.R., Cooke K.R., Teshima T., Brinson Y.S., FerraraL.M. Keratinocyte growth factor (KGF) separates graft-vs-leukemia effects from GVHD // Blood. 1999. - Vol.94, N 2. - pp. 825-831

166. Lazarus H.M., Coccia P.F., Herzig R.H. et al. Incidence of acute GVHD with and without methotrexate prophylaxis in allogeneic BMT patients // Blood. -1984. Vol.64, N 1. - pp. 215-220

167. Lindahl G., Lonnquist B., Hedfors E. Lymphocytic infiltrations of lip salivary glands in bone marrow recipients. A model for the development of the histopathological changes in Sjogren's syndrome? // J. Autoimmun. 1989. -Vol.2, N 4. - pp. 579-583

168. Lister J., Messner H., Keystone E. et al. Autoantibody analysisof patientswith GVHD // J. Clin. Lab. Immunol. 1987. - Vol.24, N 1. - pp. 19-23

169. Lown B., Hahne M., Mattmann C., Tschopp J. Cytolytic T-cellcytotxicity is mediated through perforin and Fas lytic pathways // Nature. — 1994. Vol.370, N 6491.-pp. 650-652

170. Lum L.G. The kinetics of immune reconstitution after human marrow transplantation // Blood. 1987. - Vol.69, N 2. - pp. 369-380

171. Mackey J.R., Desai S., Larratt L. et al. Myasthenia gravis in association with allogeneic BMT: clinical observations, therapeutic implications and review of literature // Bone Marrow Transplant. 1997. - Vol.19, N 9. - pp. 939-942

172. Manoussakis M.N., Moutsopoulos H.M. Sjogren's syndrome: autoimmuneepithelitis // Bailiere Clin. Rheumatol. 2000. - Vol.14, N 1. - pp. 7395

173. Maranichi D., Gluckman E., Blaise D. et al. Impact of T-cell depletion on outcome of allogeneic BMT for standard-risk leukemias // Lancet. 1987. - Vol.2, N8552.-pp. 175-178

174. Marks D.I., Hughes T.P., Szydlo R. et al. HLA-identical sibling donor BMT for chronic myeloid leukemia in first chronic phase: influence of GVHD prophylaxis on outcome // Br. J. Haematol. 1992. - Vol.81, N 3. - pp. 383-390

175. Marmont A.M., Horowitz M.M., Gale R.P. et al. T-cell depletion of HLA-identical transplants in leukemia // Blood. 1991. - Vol.78, N 8. - pp. 2120-2130

176. Martin P.J., Hansen J.A., Buckner C.D. et al. Effects of in vitro depletion of Tcell in HLA-identical allogeneic marrow grafts // Blood. 1985. - Vol.66, N 3. -pp. 664-672

177. Martin P.J., Hansen J.A., Torok-Storb B. et al. Graft failure in patients receiving T-cell depleted HLA-identical allogeneic BMT // Bone Marrow Transplant. -1988. Vol.3, N 5. - pp. 445-456

178. Martin P.J., Schoch G., Fisher L. et al. A retrospective analysis of therapy for acute GVHD: initial treatment // Blood. 1990. - Vol.76, N 8. - pp. 1464-1472

179. Martin P.J., Schoch G., Fisher L. et al. A retrospective analysis of therapy for acute GVHD: secondary treatment // Blood. 1991. - Vol.77, N 8. - pp. 18211828

180. Martin P.J. Increased disparity for minor histocompatibility antigens as a potential cause of increased GVHD risk in BMT from unrelated donors compared with related donors // Bone Marrow Transplant. 1991. - Vol.8, N 3. - pp. 217223

181. Martin P.J., Akatsuka Y., Hahne M., Sale G. Involvement of donor T-cell cytotoxic effector mechanisms in preventing allogeneic marrow graft rejection // Blood. 1998. - Vol.92, N.6 - pp. 2177-2181 a

182. Martin P.J., Gooley T., Anasetti C., Petersdorf E.W., Hansen J.A. HLAs and risk of acute graft-vs.-host disease after marrow transplantation from an HLA-identical sibling // Biol Blood Marrow Transplant. 1998. - Vol.4, N.3 - pp. 128-133. b

183. Martin P.J. Overview of marrow transplantation immunology // Hematopoetic cell transplantation (2nd edition) / Ed. by E.D. Thomas et al. Oxford : Blackwell scientific Publications, Oxford, 1999.

184. Maruya E., Saji H., Seki S. et al. Evidence that CD31, CD49b, CD62L are immunodominant minor histocompatibility antigens in HLA identical sibling bone marrow transplants // Blood. 1998. - Vol.92, N 6. - pp. 2169-2176

185. Mason D.W. Subset of T-cells in the rat mediating lethal GVHD // Translpantation. 1981. - Vol.32, N 3. - pp. 222-226

186. McDonald G.B., Shulman H.M., Sullivan K.M., Spencer G.D. Intestinal and hepatic complications of human BMT (part I) // Gastroenterol. 1986. - Vol.90, N 2. - pp. 460-477a

187. McDonald G.B., Shulman H.M., Sullivan K.M. et al. Intestinal and hepatic complications of human BMT. Part II // Gastroenterol. 1986. - Vol.90, N 3. -pp. 770-784b

188. McGlave P., Bartsch G., Anasetti C. et al. Unrelated donor marrow transplantation therapy for chronic myelogenous leukemia: initial experience of the National Marrow Donor Program // Blood. 1993. - Vol.81, N 2. - pp. 543550

189. McGlave P.B., Shu X.O., Wen W. et al. Unrelated donor marrow transplantation for chronic myelogenous leukemia: 9 years' experiance of the National Marrow Donor Programm // Blood. 2000. - Vol.95, N 7. - pp. 2219-2225

190. Meyers J.D., Atkinson K. Infection in BMT // Clin. Hematol. 1983. - Vol.12, N 3. - pp. 791-811

191. Meyers J.D. Infection in BM transplant recipients // Am. J. Med. 1986. -Vol.81. N1 A.-pp. 27-38

192. Mickelson E., Petersdorf E.V. Histocompatibility. // Hematopoetic cell transplantation (2nd edition) / Ed. by E.D. Thomas et al. Oxford : Blackwell scientific Publications, Oxford, 1999.

193. Migita K., Origuchi T., Kawabe Y. et al. FK 506 markedly enhances apoptosis of antigen-stimulated peripheral T-cell by downregulation of Bcl-xL // Transplant. 1999. - Vol.68, N 7. - pp. 1018-1023

194. Miyamoto T., Akashi K., Hayashi S. et al. Serum concentration of the soluble interleukin-2 receptor for monitoring acute GVHD // Bone Marrow Transplant. -1996.-Vol.17, N2.-pp. 185-190

195. Morice W.G., Brunn G.J., Weiderrecht G., Siekierka J.J., Abraham R.T. Rapamycin-induced inhibition of p34cdc2 kinase activation is associated with Gl/s-phase growth arrest in T-lymphocytes // J. Biol. Chem. 1993. - Vol.268, N 5.-pp. 3734-3738

196. Mrsics M., Labar B., Bogdanic V. et al. Combination of cyclosporine and methotrexate for prophylaxis of acute GVHD after allogeneic BMT for leukemia // Bone Marrow Transplant. 1990. - Vol.6, N 2. - pp. 137-141

197. Murphy W.J., Welniak L.A., Taub D.D. et al. Differential effects of the absence of interferon-y and IL-4 in acute GVHD after allogeneic bone marrow transplantation in mice // J. Clin. Invest. 1998. - Vol.102, N 9. - pp. 1742-1748

198. Murphy W.J., Blazar B.R. New strategies for preventing GVHD // Curr. Opin. Immunol. 1999. - Vol. 11, N 5. - pp. 509-515

199. Nagler R., Marmary Y., Krausz Y. et al. Major salivary gland dysfunction in human acute and chronic GVHD // Bone Marrow Transplant. 1996. - Vol.17, N 2.-pp. 219-224

200. Nash R.A., Antin J.H., Karanes C. et al. Phase III study comparing methotrexate and tacrolimus with methotrexate and cyclosporine for fcute GVHD prophylaxis after BMT from unrelated donors // Blood. 2000. - Vol.96, N 6. - pp. 2062-2068

201. Nemoto K., Hayashi M., Abe F., Takita T., Takeuchi T. Inhibition by deoxyspergualin of allo-reactive cytotoxic activity in mouse GVHD // Transplant. Proc. 1989. - Vol.21, N 1, Pt. 3. - pp. 3028-3030

202. Newman P.J., Berndt M.C., Gorski J., White G.C. 2nd, Lyman S., Paddock C., Muller W.A. PEC AM-1 (CD31) cloning and relation to adhesion molecules of the immunoglobulin gene superfamily // Science. 1990. - N. 247, abstr. 4947- pp. 1219-22.

203. Nichols W.C., Antin J.H., Lunetta K.L. et al. Polymorphism of adhesion molecule CD31 is not a significant risk factor for GVHD // Blood. 1996. -Vol.88, N 12. - pp. 4429-4434

204. Norton J., Sloane J.P. ICAM-1 expression on epidermal keratinocytes in cutaneous graft-vs-host disease // Transplant. 1991. - Vol.51, N 6. - pp. 12031206

205. Norton J., Sloane J.P., al-Saffar N., Haskard D.O. Expression of adhesion molecules in human intestinal GVHD // Clin. Exp. Immunol. 1992. - Vol.87, N 2.-pp. 231-236

206. Obion D.J., Felker D., Coyle K., Myers L. High-dose methylprednisolone therapy for acute GVHD associated with matched unrelated donor BMT // Bone Marrow Transplant. 1992. - Vol.10, N 4. - pp. 355-357

207. Or R., Weiss L., Amir G., Tejman S., Polack A. The prophylactic potential of fludarabine monophosphate in GVHD after BMT in murine models // Bone Marrow Transplant. 2000. - Vol.25, N 3. - pp. 263-266

208. Osgood E.E., Riddle M.C., Mathews T.J. Aplastic anemia treated with daily transfusions and intravenous marrow: case report // Ann. Intern. Med. 1939, -Vol. 113.-p. 510-511

209. Panoskaltsis-Moltari A., Lacey D.L., Vallera D.A., Blazer B.R. Keratinicyte growth factor administered before conditioning ameliorates GVHD after allogeneic BMT in mice // Blood. 1998. - Vol.92, N 10. - pp. 3960-3967

210. Papadopoulos E.B., Carabasi M.H., Castro-Malaspina H. et al. T-cell-depleted allogeneic BMT as postremission therapy for acute myelogenous leukemia: freedom from relapse in the absence of GVHD // Blood. 1998. - Vol.91, N 3. -pp. 1083-1090

211. Parker P.M., Chao N., Nademanee A. et al. Thalidomide as salvage therapyfor chronic GVHD //Blood. 1995. - Vol.86, N 9. - pp. 3604-3609

212. Parker P.M., Openshow H., Forman S.J. Myositis associated with GVHD // Curr. Opin. Rheumatol. 1997. - Vol.9, N 6. - pp. 513-519

213. Perez-Simon J.A., Kottaridis P.D., Martino R. et al. Nonmyeloablative transplantation with or without alemtuzumab: comparison between 2 prospective studies in patients with lymphoproliferative disorder // Blood. 2002. - Vol. 100, N9.-pp. 3121-3127

214. Petersdorf E.W., Mockelson E.M., Anasetti C., Martin P.J., Woolfrey A.E., Hansen J.A. Effect of HLA mismatches on the outcome of hematopoetic transplant // Curr. Opin. Immunology. 1999. - Vol.11, N 5. - pp. 521-526

215. Piali L., Hammel P., Uherek C. et al. CD31/PECAM-1 is a ligand for a vs b 3 integrin involved in adhesion of leukocytes to endothelium // J. Cell Biol. 1995. -Vol.130, N2.-pp. 451-460

216. Piguet P.F., Grau G.E., Allet B., Vassalli P. TNF/cachectin is an effector of skin and gut lesions of the acute phase of GVHD // J. Exp. Med. 1987. - Vol.166, N 5.-pp. 1280-1289

217. Pober J.S., Gimbrone M.A. Jr., Lapierre L.A. et al. Overlapping patterns of activation of human endothelial cells by interleukin-1, tumor necrosis factor and immune interferon // J. Immunol. 1986. - Vol.137, N 6. - pp. 1893-1896

218. Powles R., Mehta J., Kulkarni S. et al. Allogeneic blood and bone-marrow stem-cell transplantation in hematological malignant disease: a randomised trial // Lancet. 2000. - Vol.355, N 9. - pp. 1231-1237

219. Prager E., Sunder-Plassmann R., Hansmann C. et al. Interaction of CD31 with a heterophilic counterreceptor involved in downregulation of human T cell responses //J. Exp. Med. 1996. - Vol.184, N 1. - pp. 41-50

220. Prentice H.G., Blacklock H.A., Janossy G. et al. Depletion of T-lymphocytes in donor marrow prevents significant GVHD in matched allogeneic leukaemic marrow transplant recipients // Lancet. 1984. - Vol.1, N 8375. - pp. 472-476

221. Przeptorka D., Weisdorf D., Martin P. Klingemann H.G., Beatty P., Hows J., Thomas E.D. Consensus conference on acute GVHD grading // Bone Marrow Transplant. 1995. - Vol.15, N 6. - pp. 825-828

222. Przepiorka D., Smith T., Folloder J. et al. Risk factors for acute graft-versus-host disease after allogeneic blood stem cell transplantation.// Blood. 1999,- Vol. 94, N4.-pp. 1465-1470

223. Raymond C.R., Wilkie B.N. Th-l/Th-2 type cytokine profiles of pig T-cells cultured with antigen-treated monocyte-derived dendritic cells // Vaccine. 2004. -Vol. 8, NN25, 22.-pp. 1016-1023.

224. Ramsay N.K., Kersey J.H., Robison L.L. et al. A randomized study of the prevention of acute GVHD // N. Engl. J. Med. 1982. - Vol.306, N 7. - pp. 392397

225. Remberger M., Ringden O., Blau I-W. et al. No difference in graft-versus-host disease, relapse and survival comparing peripheral stem cells to bone marrow using unrelated donors.// Blood.-2001.- Vol.98, N 6.- pp. 1739-1745

226. Remberger M., Naseh N., Aschan J. et al. G-CSF given after hematopoietic stem cell transplantation, using HLA-identical sibling donors increases the risk of acute GVHDII-IV // Bone marrow transplant.- 2003.- N 32.- pp. 217-223

227. Richie E.R., Gallagher M.T., Trentin J.J. Prevention of graft-versus-host disease by Fab fragments derived from ALG // Transplant. Proc. 1973. - Vol. 1, N 5. -pp.873-876.

228. Rocha V., Franco R.F., Porcher R., Bittencourt H. et al. Host defense and inflammatory gene polymorphisms are associated with outcomes after HLA-identical sibling BMT // Blood. 2002. - Vol.100, N 12. - pp. 3908-3918

229. Rosenberg M.E., Vercellotti G.M., Snover D.C. et al. Bronchiolitis obliterans after BMT // Am. J. Hematol. 1985. - Vol.18, N 3. - pp. 325-328

230. Rouquette-Gally A.M., Boyeldieu D., Rost A.C. et al. Autoimmunity after allogeneic BMT. A study of 53 long-term-surviving patients // Transplantation. -1988. Vol.46, N 2. - pp. 238-240

231. Rubinstein P., Carrier C., Scaradavou A. et al. Outcomes among 562 recipients of placental-blood transplants from unrelated donors // N. Engl. J. Med. 1998. -Vol.339,N22.-pp. 1565-1577

232. Rus V., Svertic A., Nguyen P., Gause W.C., Via C.S. Kinetics of TH1 and TH2 cytokine production during the early course of acute and chronic murine GVHD: regulatory role of donor CD8+T-cells // J. Immunol. 1995. - Vol.155, N 5. - pp. 2396-2406

233. Sakihama T., Smolyar A., Reinherz E.L. Molecular recognition of antigen involves lattice formation between CD4, MHC class II and TCR molecules // Immunol. Today. 1995. - Vol.16, N 12. - pp. 581-587

234. Sale G.E., Shulman H.M., McDonald G.B., Thomas E.D. Gastrointestinal GVHD in man. A clinicopathological study of the rectal biopsy in man // Am. J. Surg. Pathol. 1979. - Vol.3, N 4. - pp. 291-299

235. Sale G.E., Alavaikko M., Schaefers K.M., Mahan C.T. Abnormal CD4:CD8 ratios and delayed germinal center reconstitution in lymph nodes of human graft recipients with GVHD: an immunohistological study // Exp. Hematol. 1992. -Vol.120, N8.-pp. 1017-1021

236. Seber A., Khan S.P., Kersey J.H. Unexplained effusions: association with allogeneic BMT and acute or chronic GVHD // Bone Marrow Transplant. 1996. -Vol.17, N2.-pp. 207-211

237. Serota F.T., Rosenberg H.K., Rosen J. et al. Delayed onset of gastrointestinal disease in the recipients of BMT. A variant GVHD // Transplantation. 1982. -Vol.34, N 1.-pp. 60-64

238. Sette A., Alexander J., Grey H.M. Interaction of antigenic peptides with MHC and TCR molecules // Clin. Immunol. Immunopathol. 1995. - Vol.76, N 3, Pt. 2. -pp. 168-171

239. Schultz K.R., Bader S., Paquet J., Li W. Chloroquine treatmentaffects T-cell printing to minor histocompatibility antigens and GVHD // Blood. 1995. -Vol.86, N 11. - pp. 4344-4352

240. Schultze J., Nadler L.M., Gribben J.G. B7-mediated costimulation and the immune response // Blood. 1996. - Vol. 10, N 2. - pp. 111-127

241. Schwarer A.P., Jiang Y.Z., Brookes P.A. et al. Frequency of antirecipient alloreactive helper T-cell precursors in donor blood and GVHD after HLA-identical sibling bone-marrow transplantation // Lancet. 1993. - Vol.341, N 8839.-pp. 1203-1205

242. Shalabay M.R., Fendly B., Sheehan K.S., Schreiber R.D., Ammann A.J. Prevention of GVH reaction innewborn mice by antibodies to TNF-a // Transplantation. 1989. - Vol.47, N 6. - pp. 1057-1061

243. Sherer Y., Shoenfeld Y. Autoimmune diseases and autoimmunity post-BMT // Bone Marrow Transplant. 1998. - Vol.22, N 9. - pp. 873-881

244. Sheridan J.F., Tutschka P.J., Sedma D.D., Copelan E.A. Immunoglobulin G subclass deficiency and pneumococcal infectionafter allogeneic BMT // Blood. -1990. Vol.75, N 7. - pp. 1583-1586

245. Shlomchik W.D., Couzens M.S., Tang C.B. et al. Prevention of GVHD by inactivation of host antigen-preventing cells // Science. 1999. - Vol.285, N 5426. -pp. 412-415 b

246. Shulman H.M., Sharma P., Amos D. et al. A coded histologic study of hepatic GVHD after humanBMT // Hepatol. 1988. - Vol.8, N 3. - pp. 463-470

247. Shulman H.M., Fisher L.B., Schoch H.G., Henne K.W., McDonald G.B. Veno-occlusive disease of the liver after marrow transplantation: histological correlates of clinical signs and symptoms // Hepatology. 1994. - Vol.19, N.5 - pp. 11711181.

248. Simpson D. Drug therapy for acute graft-versus-host disease prophylaxis.// J Hematotherapy and stem cell resear.- 2000,- N 9.- pp. 317-325

249. Simonsen M. Graft versus host reactions and their possible implications in man // Bibl. Haematol. 1965. - N.23. - pp. 115-121

250. Singhal S., Mehta J., Rattenbury H. et al. Oral pilocarpine hydrochloride for the treatment xerostoma associated with GVHD // Blood. 1995. - Vol.85, N 4. - pp. 1147-1148

251. Smith C.I., Aarli J.A., Biberfeld P. et al. Myastenia gravis after BMT. Evidence for a donor origin // New Engl. J. Med. 1983. - Vol.309, N 25. - pp. 1565-1568

252. Snover D.C. Acute and chronic GVHD: histopathological evidence for two distinct pathogenetic mechanisms // Hum. Pathol. 1984. - Vol.15, N 3. - pp. 202205

253. Socie G., Stone J.V., Wingard J.R. et al. Long-term survival and late death after BMT. Late Effects Working Commitee of the International BMT Registry // New Engl. J. Med. 1999. - Vol.341, N 1. - pp. 14-21

254. Soiffer R.J., Murray C., Mauch P. et al. Prevention of GVHD by selective depletion of CD6+ T-lymphocytes from donor bone marrow // J. Clin. Oncol. -1992. Vol.10, N 7. - pp. 1191-1200

255. Storb R., Prentice R.L., Buckner C.D. et al. GVHD and survival in patients with aplastic anemia treated by marrow grafts from HLA-identical siblings. Beneficialeffect of a prospective environment I I N. Engl. J. Med. 1983. - Vol.308, N 6. -pp. 302-307

256. Storb R., Deeg H.J., Farewell V. et al. Marrow transplantation for severe aplastic anemia: methotrexate alone compared with a combination of methotrexate and cyclosporine for prevention of acute GVHD // Blood. 1986. - Vol.68, N 1. - pp. 119-125 a

257. Storb R., Deeg H.J., Whitehead J. et al. Methotrexate and cyclosporine compared with cyclosporine alone for prophilaxis of acute GVHD after BMT for leukemia//N. Engl. J. Med. 1986. - Vol.314, N 12. - pp. 729-735 b

258. Storb R., Pepe M., Anasetti C. et al. What is role for prednisone in prevention of acute GVHD in patients undergoing BMT? // Blood. 1990. - Vol.76, N 5. - pp. 1037-1045

259. Storek J., Gooley T., Siadak M. et al. Allogeneic peripheral blood stem cell transplantation may be associated with a high risk of chronic GVHD // Blood. -1997. Vol.90, N 12. - pp. 4705-4709

260. Strasser S.I., McDonald G.B. Gastrointestinal and hepatic complications. // Hematopoetic cell transplantation (2nd edition) / Ed. by E.D. Thomas et al. -Oxford : Blackwell scientific Publications, Oxford, 1999.

261. Strobei S., Hertel-Wulff B., Schwadron R. Role of natural suppressor cells in BMT // Transplant. Proc. 1987. - Vol.19, N 6 (suppl. 7). - pp. 88-94 a

262. Strober S., Palathumpat V., Schwadron R., Hertel-Wulff B. Cloned natural suppressor cells prevent lethal GVHD // J. Immunol. 1987. - Vol.138, N 3. - pp. 699-703 b

263. Sullivan K.M., Deeg H.J., Sanders J. et al. Hyperacute GVHD in patients not given immunosupression after allogeneic BMT // Blood. 1986. - Vol.67, N 4. -pp.1172-1175 a

264. Sullivan K.M., Storb B., Buckner C.D. et al. GVHD as adoptive immunotherapy in patients with advanced hematologic neoplasms // N. Engl. J. Med. 1989. -Vol.320,N 13.-pp. 828-834

265. Sullivan K.M., Kopecky K.J., Jocom J. et al. Immunomodulator and antimicrobial efficacy of intravenous immunoglobulin in BMT // N. Engl. J. Med. 1990.-Vol.323, N11.-pp. 705-712

266. Sullivan K.M. Graft-vs-host disease . In ED Thomas, KB Blume, SJ Forman (eds): Hematopoetic cell transplantation (2nd edition). 1999. - Oxford: Blackwell Scientific Publications.

267. Sviland L., Pearson A.D., Eastham E.J. et al. Class II anyigen expression by keratinocytes and enterocytes an early feature of GVHD // Transplantation. -1988. - Vol.46, N 3. - pp. 402-406

268. Sviland L. The pathology of BMT // Curr. Diag. Pathol. 2000. - Vol.6, N . -pp. 242-250

269. Sykes M. Unusual T-cell population in adult murine bone marrow. Prevalence of CD3+Cd4-CD8- and a-b-TCR+NKl.l+ cells // J. Immunol. 1990. - Vol.145, N 10.-pp. 3209-3215

270. Sykes M. Dissociating GVHD from the graft-vs-leukemia effect of allogeneic T-cells: the potentional role of IL-2 // Bone Marrow Transplant. 1992. - Vol. 10, (suppl. 1). - pp. 1-4 a

271. Sykes M., Abraham V.S. The mechanism of IL-2-mediated protection against GVHD in mice. II. Protection accurs independently of NK/LAK cells // Transplantation. 1992. - Vol.53, N 5. - pp. 1063-1070 b

272. Sykes M., Szot G.L., Nguyen P.L., Pearson D.A. Interleukin-12 inhibits murine GVHD // Blood. 1995. - Vol.86, N 6. - pp. 2429-2438

273. Teshima T., Ordemann R., Reddy P., Gagin S., Liu C., Cooke K.R., Ferrara J.L. Acute grafît-versus-host disease does not require alloantigen expression on host epithelium // Nat. Med. 2002. - Vol.8, N.6 - pp. 575-581.

274. Thomas E.D., Storb R., Clift R.A. et al. Bone marrow transplantation (second of two parts) // N. Engl. J. Med. 1975. - Vol.292, N 17. - pp. 895-902

275. Thomson A.W. FK-506 enters the clinic // Immunol. Today. 1990. - Vol.11, N 2. - pp. 35-36

276. Toren A., Novick D., Or R., Ackerstein A., Slavin S., Nagler A. Soluble IL-6 receptors in hematology patients undergoing BMT // Transplantation. 1996. -Vol.62, N1.-pp. 138-142

277. Truitt R.L. The Mortimer M. Bortin Lecture: to destroy by the reaction of immunity: the search for separation of graft-versus-leukemia and graft-versus-host // Biol. Blood Marrow Transplant. 2004. - Vol.10, N.8 - pp. 505-523.

278. Uguccioni M., Meliconi R., Nesci S. et al. Elevated IL-8 serum concentrations in b-thalassemia and GVHD // Blood. 1993. - Vol.81, N 9. - pp. 2252-2256

279. Ulrich S.E., Magee M. Specific supression of allograft rejection after rteatment of recipient mice with ultraviolet radiation and allogeneic spleen cells // Transplantation. 1988. - Vol.46, N 1. - pp. 115-119

280. Vettenranta K., Hovi L., Saarinen-Pihkala U.M. Short-term toxicity in pediatric marrow transplantation using related and unrelated donors // Bone Marrow Transplant. 1999. - Vol. 23, N. 5 - pp. 459-462.

281. Via C.S., Finkelman F.D. Critical role of interleukin-2 in the development of acute GVHD // Int. Immunol. 1993. - Vol.5, N 6. - pp. 565-572

282. Via C.S., Nguyen P., Shustov A., Drappa J., Elkon K.B. A major role for the Fas pathway in acute GVHD // J. Immunol. 1996. - Vol.157, N 12. - pp. 5387-5393

283. Vie H.P., Millpied N., Devilder M.C. et al. Characterization of skin-infiltrating T lymphocytes during acute GVHD // Hum. Immunol. 1990. - Vol.29, N 2. - pp. 110-116

284. Vogelsang G.B., Farmer E.R., Hess A.D. et al. Thalidomide for the treatment of chronic GVHD //New Engl. J. Med. 1992. - Vol.326, N 16. - pp. 1055-1058

285. Wang M.G., Szebeni J., Pearson D.A., Szot G.L., Sykes M. Inhibition of GVHD by interleukin-2 treatment is associated with altered cytokine production byexpanded GVH-reactive CD4+ helper cells // Transplantation. 1995. - Vol.60, N 5.-pp. 481-490

286. Waters A.H. Autoimmune thrombocytopenia: clinical aspects // Semin. Hematol. 1992. - Vol.29, N 1. - pp. 18-25

287. Weiden P.L., Flournoy N., Thomas E.D., Prentice R., Fefer A., Buckner C.D., Storb R. Antileukemic effect of graft-versus-host disease in human recipients of allogeneic-marrow grafts // N. Engl. J. Med. 1979. - Vol.300, N.19 - pp. 10681073.

288. Weiner R.S., Bortin M.M., Gale R.P. et al. Interstitial pneumonitis after BMT. Assessment of risk factors // Ann. Int. Med. 1986. - Vol.104, N 2. - pp. 168-175

289. Weisdorf D.J., Snover D.C., Haake R. et al. Acute upper gastrointestinal GVHD: clinical significance and response to immunosuppressive therapy // Blood. 1990. - Vol.76, N3.-pp. 624-629a

290. Weisdorf D., Haake R., Blazar B. et al. Treatment of moderate/severe acute GVHD after allogeneic BMT: an analysis of clinical risk features and outcome // Blood. 1990. - Vol.75, N 4. - pp. 1024-1030b

291. Weisdorf D., Hakke R., Blazar B., Miller W., McGlave P., Ramsay N., Kersey J., Filipovich A. Risk factors for acute graft-versus-host disease in histocompatible donor bone marrow transplantation // Transplantation. 1991. -Vol. 6,N51.-pp. 1197-1203.

292. Wingard J.R., Mellits E.D., Sostrin M.B. et al. Interstitial pneumonitis after allogeneic BMT. Nine year experiance at a single institution // Medicine. 1988. -Vol.67, N 3. - pp. 175-186

293. Woo S.B., Lee S.J., Schubert M. GVHD // Crit. Rev. Oral. Biol. Med. 1997. -Vol.8, N .-pp.210-216

294. Woolfrey A., Anasetti C., Storer B. et al. Factors associated with outcome after unrelated marrow transplantation for treatment of acute lymphoblastic leukemia in children // Blood.-2002.- Vol.99, N 6.- pp. 2002-2008.

295. Xun C.Q., Tsuchida M., Thompson J.S. Delaying transplantation after total body irradiation is a sample and effective way to reduce acute GVHD mortality after major H2 incomatible transplantation // Transplantation. 1997. - Vol.64, N 2. -pp. 297-302

296. Yang Y., Wilson J.M. CD40 ligand-depended T-cell activation: requirement of B7-CD28 signaling through CD40 // Science. 1996. - Vol.273, N 5283. - pp. 1862-1864

297. Yang Y.G., Dey B.R., Sergio J.J., Pearson D.A., Sykes M. Donor-derived inteferon-y is required for inhibition of acute GVHD by interleulin-12 // J. Clin. Invest. 1998. - Vol.102, N 12. - pp. 2126-2135

298. Young J.W., Papadopoulus E.B., Cunningham I. et al. T-cell depleted allogeneic BMT in adults with acute nonlymphocytic leukemia in first remission // Blood. -1992. Vol.79, N 12. - pp. 3380-3387

299. Zander A.R., Kroger N., Schleuning M., Finke J., Zabelina T., Beelen D., Schwerdtfeger R., Baurmann H., Bornhauser M., Ehninger G., Fauser A.A., Kiehl

300. Zaja F., Russo D., Fuga G. et al. Rituximab for myasthenia gravis developing after BMT // Neurology. 2000. - Vol.55, N 7. - pp. 1062-1063

301. Zender J.L., Hirai K., Shatsky M., McGregor J.L., Levitt L.J., Leung L.L. The cell adhesion molecule CD31 is phosphorylated after cellactivation. Down-regulation of CD31 in activated T lymphocytes // J. Biol. Chem. 1992. -Vol.267, N 8. - pp. 5243-5249

302. Zeng D., Lewis D., Dejbaksh-Jones S., et al. Bone Marrow NK1.1(+) and NKl.l(-) T-cell reciprocally regulate acute GVHD // J. Exp. Med. 1999. -Vol.189, N7. - pp. 1073-1081

303. Zhang Y., Louboutin J.P., Zhu J., Rivera A.J., Emerson S.G. Preterminal host dendritic cells in irradiated mice prime CD8+ T cell-mediated acute graft-versus-host disease // J. Clin. Invest. 2002. - Vol.109, N.10 - pp. 1335-1344.

304. Clinical Bone Marrow Transplantation // A reference book edited by Kerry Atkinson. 1994. - Cambridge University Press

305. Graft-versus-Host Disease: immunology, pathophysiology and treatment // Edited by Steven J. Burakoff et al. 1990. - Cambridge University Press395. EBMT Handbook, 2004

306. Bone marrow transplantation in children // Eds. F. Leonard Johnson / Carl Pochedly. 1999. - Raven Press, USA