Молекулярно-биологические факторы прогноза у пациентов с острыми лейкозами при аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.29, кандидат медицинских наук Сипол, Александра Андреевна

• Сипол, Александра Андреевна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Сипол, Александра Андреевна

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературных данных.

1.2. Молекулярно-генетические маркеры острого лимфобластного лейкоза.

1.2. Молекулярно-генетические маркеры острого миелобластного лейкоза.

1.3. Принципы терапии острых лейкозов.

1.4. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.

1.5. Показания к аллоТГСК при острых лейкозах.

1.6. Рецидивы острых лейкозов.

1.7. Факторы, определяющие прогноз при аллоТГСК.

1.8. Полиморфизм иммунорегуляторных цитокинов.

1.9. Полиморфизм гена множественной лекарственной резистентности.

1.10. Методы диагностики минимальной остаточной болезни.

1.11. Гемопоэтический посттрансплантационный химеризм» (ПТХ).

1.12. Дополнительные маркеры «минимальной остаточной болезни».

1.13. Биологические образцы, используемые для определения «минимальной остаточной болезни» (периферическая кровь или костный мозг).

1.14. Клиническая значимость определения МОБ.

Глава 2. Материалы и методы.

2.1. Общая характеристика исследуемых групп.

2.2. Получение материала и его характеристика.

2.2.1. Выделение лейкоцитов.

2.2.2. Выделение геномной ДНК.

2.2.3. Выделение тотальной РНК.

2.2.4. Приготовление кДНК.

2.3. Изучение аллельного полиморфизма генов Ил-6, Ил-10,

МЛР-1.

2.3.1. Проведение полимеразной цепной реакции.

2.4. Метод исследования ПТХ на основе панели полиаллельных генетических систем.

2.5. Диагностика хромосомных аберраций.

2.5.1. Количественная ПЦР в режиме реального времени.

2.5.2. Получение разведений клеточных линий.

2.5.3. Протокол выделения лимфоцитов на градиенте плотности фикола.

2.5.4. Количественная интерпретация результатов амплификации.

2.6. Статистическая обработка результатов исследования.

Глава 3. Анализ прогностического значения аллельного полиморфизма генов Ил-6, Ил-10, МЛР-1.

3.1. Распределение аллельного полиморфизма генов Ил-6,

Ил-10, МЛР-1 в объединенной группе доноров ГСК и реципиентов.

3.2. Прогностическое значение аллельного полиморфизма гена Ил-6.

3.3. Прогностическое значение полиморфизма гена Ил-10.

3.4. Прогностическое значение полиморфизма гена МЛР-1.

3.5. Анализ общей выживаемости пациентов после аллоТГСК в зависимости от совпадения полиморфизмов генов Ил-6, Ил-10, МЛР-1 у доноров ГСК и реципинтов.

Глава 4. Динамика ПТХ после аллоТГСК. Прогностическое значение оценки ПТХ.

4.1. Днамика ПТХ в зависимости от интенсивности режима кондиционирования.

4.2. Анализ общей выживаемости пациентов после аллоТГСК в зависимости от показателей ПТХ на различных сроках.

4.3. Прогностическое значение ПТХ в зависимости от интенсивности режима кондиционирования.

4.4. Анализ частоты рецидивов у пациентов после аллоТГСК в зависимости от ПТХ.

4.5. ПТХ в зависимости от стадии заболевания на момент аллоТГСК.

4.6. Анализ количественных значений ПТХ.

Глава 5. Детекция генетических аберраций. Количественная ПЦР в режиме реального времени для диагностики "минимальной остаточной болезни" у пациентов после аллогенной ТГСК.

Глава 6. Многофакторное моделирование для оценки степени влияния изучаемых предикторов на вероятность рецидива после аллоТГСК.

Глава 7. Обсуждение результатов.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-биологические факторы прогноза у пациентов с острыми лейкозами при аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток»

Применение аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК) позволяет достичь излечения у больных с острыми лейкозами, хроническим миелолейкозом, злокачественными лимфомами, при этом общая выживаемость пациентов составляет 50-60% (2, 14, 22, 27, 28, 29, 70, 87, 230,239).

Широкому распространению аллоТГСК препятствует высокая вероятность развития осложнений раннего (до 100 дней) и позднего периодов (после 100 дней), что существенно снижает не только эффективность лечения, но и качество жизни пациентов. Приживление трансплантата, реакция «трансплантат против хозяина», инфекционные и токсические осложнения определяют течение раннего периода и связаны с особенностями пациентов (возраст, диагноз, стадия заболевания, цитомегаловирусная инфекция) и доноров (пол, совместимость по НЬА-системе и группе крови), а также с интенсивностью режимов кондиционирования, профилактикой острой «реакции трансплантат против хозяина», источником гемопоэтических стволовых клеток (3, 43, 81). Рецидивы лейкозов являются основными факторами, снижающими показатели долгосрочной выживаемости пациентов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (179, 229, 240).

В настоящее время установлена роль различий генома, встречающихся у пациентов и доноров гемопоэтических стволовых клеток, на эффективность, степень выраженности связанных с ней осложнений и отдаленные результаты аллоТГСК (181, 182, 184). Одним из основных осложнений является острая реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ), многие механизмы патогенеза которой в настоящее время не известны. При этом анализируется влияние I и II классов НЬА-системы человека, роль минорных антигенов, цитокинов и возможные молекулярно-биологические особенности реципиента и донора (221). Показано, что полиморфизм генов, кодирующих иммунорегуляторные цитокины (интерлейкин-6 (Ил-6), интерлейкин-10 (Ил-10) и др.), гена множественной лекарственной резистентности (МЛР-1), выражается в различной интенсивности иммунного ответа, чувствительности к химиотерапевтическим препаратам, детоксикационной функции (35, 78, 102, 110). Изучение этих факторов позволит контролировать развитие острой реакции «трансплантат против хозяина» при сохранении эффекта «трансплантат против лейкоза» (133, 150).

Анализ «химеризма» отражает степень приживления гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) донора в организме реципиента (174). Этот метод позволяет косвенно судить о вероятности развития рецидива после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (7, 26, 50, 198). Не менее значимым в оценке прогноза, а, следовательно, и эффективности аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток является мониторирование «минимальной остаточной болезни». Современные методы молекулярно-биологической диагностики обладают высокой разрешающей способностью, чувствительностью и специфичностью, позволяющей определять у пациентов минимальные количества опухолевых клеток, которые могут быть причиной развития рецидива. Химерные гены, образующиеся в результате хромосомных аберраций, являются оптимальной мишенью для исследования «минимальной остаточной болезни» и встречаются в 30-40% случаев острых лейкозов (114).

Таким образом, особенности становления донорского «химеризма» и диагностика «минимальной остаточной болезни» определяют вероятность развития рецидивов после трансплантации. Молекулярно-генетический подход занимает ведущее место среди методов ранней диагностики этих состояний и осложнений, связанных с аллоТГСК, что определяет актуальность исследования связанных с ними факторов.

Цель работы.

Определить прогностическое значение различных молекулярно-биологических факторов у пациентов с острыми лейкозами после аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток.

Задачи исследования:

1. Установить влияние полиморфизма генов, кодирующих иммунорегуляторные цитокины Ил-6, Ил-10, а так же гена МЛР-1 на общую выживаемость пациентов с острыми лейкозами после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

2. Оценить риск развития острой реакции «трансплантат против хозяина» в зависимости от полиморфизма генов, кодирующих иммунорегуляторные цитокины Ил-6, Ил-10, а так же гена МЛР-1.

3. Определить прогностическую значимость становления химеризма после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в зависимости от режимов кондиционирования.

4. Разработать протокол диагностики минимальной остаточной болезни на основе количественного определения хромосомных повреждений |Ч(9;22), 1:(12;21), 1;(8;21)] методом обратно транскриптазной полимеразной цепной реакции у пациентов с острыми лейкозами.

5. Оценить прогностическую значимость выявления хромосомных повреждений [Ч(9;22), 1;(12;21), 1;(8;21)] на разных сроках после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Основные положения, выносимые на защиту.

Определение полиморфизма промоторной области гена Ил-6 имеет прогностическое значение в отношении частоты ремиссий острого лейкоза, острой реакции «трансплантат против хозяина» и выживаемости пациентов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Полиморфизм гена МЛР-1 у доноров ГСК имеет значение в оценке риска развития тяжелой острой реакции «трансплантат против хозяина».

Интенсивность режима кондиционирования, стадия заболевания в момент трансплантации влияют на сроки становления донорского химеризма после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Длительность ремиссии острых лейкозов и общая выживаемость пациентов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток имеют отличия в зависимости от показателей химеризма на различных этапах после трансплантации.

Научная новизна.

Установлено наличие достоверных различий в частоте различных аллельных вариантов гена Ил-6 среди лиц со злокачественными заболеваниями системы крови и здоровых доноров.

Обнаружены различия в частоте рецидивов острых лейкозов, степени тяжести острой РТПХ, общей выживаемости пациентов после родственных и неродственных аллогенных трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток в зависимости от полиморфизма промотерных областей генов иммунорегуляторных цитокинов Ил-6 и Ил-10, а так же полиморфизма гена МЛР-1.

Установлена прогностическая значимость показателей химеризма на различных сроках в отношении вероятности рецидива острого лейкоза и общей выживаемости пациентов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Практическая ценность работы.

Молеклярно-биологические факторы прогноза рецидива являются основанием для корректировки терапии у пациентов с острыми лейкозами после аллоТГСК, в том числе, своевременном назначении противорецидивной и иммуноадоптивной терапии.

Обратно-транскриптазная полимеразная цепная реакция в режиме реального времени является высоко чувствительным методом выявления хромосомных аберраций для определения минимальных количеств опухолевых клеток у пациентов в состоянии ремиссии. Наличие генетических поломок является основанием для ранней диагностики рецидива острого лейкоза и своевременного начала противорецидивной терапии.

Различия в аллельном генотипе доноров гемопоэтических стволовых клеток и реципиентов по Ил-6, Ил-10, МЛР-1 могут быть дополнительным критерием при подборе доноров ГСК.

Апробация работы.

Основные положения диссертационной работы были представлены на IV и V симпозиумах «Биологические основы терапии онкологических заболеваний» (Москва, 2005 и 2007), 31-ми 32-м симпозиумах Европейской группы по трансплантации костного мозга (ЕВМТ) (Прага, 2005, Гамбург, 2006), симпозиуме «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (2005), 1-ой Российско-Американской конференции «Биотехнология и онкология» (Санкт-Петербург, 2005), 16-ом международном симпозиуме «Современные направления в изучении лейкозов» (Гамбург, 2005),

По теме диссертации опубликовано 10 работ, в том числе 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

12

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Сипол, Александра Андреевна

122 Выводы

1. Полиморфизм промоторной области гена интерлейкина-6, а так же гена множественной лекарственной резистентности-1 у доноров стволовых гемопоэтических клеток влияет на частоту острой «реакции трансплантат против хозяина» III и IV степени. Частота острой реакции «трансплантат против хозяина» III и IV степени тяжести выше среди пациентов, донорами стволовых гемопоэтических клеток для которых являются лица с генотипом «С/С» и «C/G» промоторной области гена интерлейкина-6 (в положении — 174) (р=0,044), а также с гомозиготным генотипом «С/С» гена множественной лекарственной резистентности-1 (р=0,047).

2. Полиморфизм промоторной области гена интерлейкина-6 влияет на частоту рецидивов острых лейкозов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Рецидивы достоверно (р=0,042) чаще развиваются у пациентов с «G/G» генотипом промоторной области гена интерлейкина-6 (в положении -174), а так же в том случае, если донорами гемопоэтических стволовых клеток являются носители генотипа «G/G» или «C/G» гена интерлейкина-6 (р=0,015).

3. Общая выживаемость пациентов после аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток с миелоаблативными режимами кондиционирования достоверно выше у пациентов при наличии полного донорского ПТХ на 30-ый день после трансплантации (р=0,0009), в то время как не установлено прогностического значения показателей ПТХ на 30-ый день для пациентов с применением режимов кондиционирования со сниженной интенсивностью доз.

4. Установлены значимые различия в частоте развития рецидивов-острых лейкозов после аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток в зависимости от показателей посттрансплантационного ПТХ, определяемого на основе полиаллельных генетических систем. Достоверно чаще наблюдали рецидивы у пациентов, с химеризмом менее 95% на 30-ый, 45-ый, 80-ый дни и на сроках более 100 дней после трансплантации, по сравнению с больными, имеющими равный или более 95% химеризм (р=0,043, р=0,075, р=0,026 и 0,068, соответственно).

5. Вероятность рецидива или ремиссии острого лейкоза после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток прогнозируема у 74,5% пациентов на основании таких предикторов, как возраст больного, стадия заболевания в момент проведения трансплантации, полиморфизм промоторной области гена интерлейкина-6 у реципиента.

Практические рекомендации.

Для снижения риска развития рецидивов лейкозов и острой РТПХ после аллоТГСК, кроме типирования по системе лейкоцитарных антигенов, следует проводить анализ различий в аллельном полиморфизме генов Ил-6 и МЛР-1 у потенциальных доноров ГСК и реципиентов.

Отсутствие у пациентов после аллогенной ТГСК с применением миелоаблативных режимов кондиционирования донорского (более или равного 95%) ПТХ на 30-ый день, является показанием для расширения спектра исследований для ранней диагностики рецидива лейкоза и своевременного начала противорецидивной терапии.

Для своевременной диагностики рецидива у пациентов с наличием цитогенетических изменений на различных этапах наблюдения перед аллоТГСК, необходимо проводить регулярное тестирование на выявление соответствующих изменений методом ПЦР в режиме реального времени после аллоТГСК.

124

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Сипол, Александра Андреевна, 2008 год

1. Абдулкадыров K.M., Бессемельцев С.С., Рукавицын O.A. Хронический миелолейкоз//М., Спец. Лит. -1998. С.464.

2. Афанасьев Б.В., Зубаровская Л.С. Роль трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в терапии взрослых больных острыми лекозами //Онкогематология. — 2006. № 1(2).- С.70-85.

3. Афанасьев Б.В., Зубаровская Л.С., Семенова Е.В. и др. Опыт прменения трансплантации стволовых гемопоэтических клеток в клинике трансплантации костного мозга СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова // Терапевтический архив.- 2007.- Т.79, №7.- С.36-43.

4. Афанасьев Б.В., Зубаровская Л.С., Михайлова Н.Б. и др. Особенности восстановления гемопоэза у больных после трансплантации костного мозга // Пробл. гематол. и переливания крови. — 2002. № 3. - С.49-54.

5. Бююль А., Цефель П. SPSS: искусство обработки информации. Анализ-статистических данных и восстановление скрытых закономерностей // Пер. с нем.- СПбООО «ДиаСофтЮП».-2001.- С.608.

6. Виноградская Г.Р., Маринец О.В. ПЦР-технологии в диагностике, прогнозе и контроле терапии онкологических заболеваний // Вопр. окологии.- 2001.- Т.47, №1.- С.7-17.

7. П.Воробьев А.И., Франк Г.А., Кочемасов В.В. и др. Приоритеты в изучении гемобластозов//Вестн. РАМН.- 1999.-№11.- С.56-59.

8. Давыдов М.И., Дурнов Л.А., Поляков В.Г. и др. Современные аспекты организации детской онкологической помощи в Российской Федерации. Consilium medicum. Детская онкология/ приложение, 2002

9. Кассирский И.А., Алексеев Г.А. Клиническая гематология.- М.: Медицина, 1970.-С.800.

10. Клиническая онкогематология/ Под редакцией Волковой М.А.- М.: Медицина, 2001.- С. 571.

11. П.Ковалева Л.Г. Острые лейкозы.- М.: Медицина, 1990.-С.272.

12. Лушников Е.В., Абросимов^ А.Ю., Габай В:Л. и др. Гибель клетки (апоптоз)// М., Медицина.- 2001.- С. 192.

13. Любимова Л.С., Глазко Е.Н., Менделеева Л.П. и др. Особенности восстановления кроветворения после алло- и аутомиелотрансплантации у больных с гемобластозами // Гематол. и трансфузиол.- 1995. №4.- С.3-10.

14. Масчан М.А., Мякова H.B. Острый лимфобластный- лейкоз у детей// Онкогематология.- 2006. № 1(2).- С.50-63.

15. Маторова О.Н., Зеегер К., Румянцев А.Г. Генетический полиморфизм ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных препаратов и его роль в канцерогенезе // Гематол. и трансфузиол.- 2000.- №6.- С.40-43

16. Менткевич Г.Л., Долгополов И.С., Попа A.B. и др. Трансплантация стволовых клеток крови в детской онкологии // Вестн. РАМН.- 2001.-№9. — С.89-92.

17. Моисеев С.Н., Мартынкевич И.С., Грицаев C.B., и др. О значении цитогенетических исследований в процессе лечения острого миелобластного лейкоза // Гематол. и трансфузиол.- 1996.-Т.4.~№1.- С.41-43

18. Никитин Е.А., Грецов Е.М. Минимальная остаточная болезнь при В-клеточном хроническом лимфолейкозе // Соврем, онкология.- 2006.-Т.8.-№1.- С.43-47.

19. Перилов A.A., Волкова М.А., Френкель М.А.//Терапевтический архив.-1989.-№7.-С. 8-10.

20. Порешина Л.П., Донской С.И., Зотиков Е.А. и др. Варианты эритроцитарного химеризма при аллогенной трансплантации костного мозга онкогематологическим больным// Докл. на III Всероссийском съезде по трансплантации и искусственным органам.- М.- 2005.

21. Румянцев АГ, Масчан АА. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей.- М.: МИА, 2003.- С.921.

22. Савченко В.Г., Любимов Л.С., Паровичникова E.H. и др. Трансплантация аллогенных и аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при острых лейкозах (итоги 20-летнего опыта)// Терапевтический архив.- 2007.- Т.79, №7.- С.30-35.

23. Савченко В.Г., Паровичникова E.H. Острые лейкозы // Клиническая онкогематология: Руководство для врачей/ под ред. Волковой М.А.- М.: Медицина, 2001.-С.156-208.

24. Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н., Клясова F.A. и др. Итоги многоцентрового исследования по лечению острых миелоидных лейкозов, взрослых // Тер.арх. 1997.- №7. - С. 5-11.

25. Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н., Исаев В.Г и др. Стратегия терапии острых миелобластных лейкозов взрослых // Терапевтический архив. — 1992.-№7.-С. 4-16.

26. Сенников В.Г., Силков А.Н., Козлов В.А. Аллельные варианты и изоформы цитокинов в диагностике и патогенезе иммунопатологических состояний // Иммунология.- 2002.- Т.23, №4. С.243-250.

27. Тотолян А.А., Балдуева И.А., Бубнова JI.H. и др. Стандартизация иммунофенотипирования человеческой крови и клеток костного мозга // Клинич. лаб. дигностика. 2001.- №8. - С.38-45.

28. Чиссов В.И. и др. Заболеваемость злокачественными^ новообразованиями и смертность от них населения России в 2003 году.-М.- 2005.

29. Чухловин А.Б., Фезе Б., Зарайский М.И. и др. Принципы молкулярно-генетической оценки гемопоэтического химеризма и области егог, применения в гематологии // Вопр. гематол., онкологии и иммунопатол. в педиатрии. -2003. Т. 1. - №1. - С.70-74.

30. Alizadeh M., Bernard M., Danic В. et al. Quantitative assessment of hematopoietic chimerism after bone marrow transplantation by real-time quantitative polymerase chain reaction // Blood.- 2002.-V.99, №12.-P.4618-4625.

31. Appelbaum F. ASH Educational Book// Washington. 1999. - P. 497-499.

32. Appelbaum F., Gilliland G., Tallman M. In: ASH Educational Book// Washington. 1998.-P. 15-43.

33. Appelbaum F.R., Baer M.R., Carabasi M.H. et al. NCCN Practice Guidelines for Acute Myelogenous Leukemia// Oncology (Williston Park).- 2000.- V.14, № 11 A.- P.53-61.

34. Appelbaum F.R., Rowe J.M., Radich J. et al. Acute myeloid leukemia // Hematology.- Am. Soc. Hematol.Educ. Program.-2001.- P.62-86.

35. Appelbaum F.R. Dose intensity and the toxicity and efficacy of allogeneic hematopoietic cell transplantation // Leukemia.-2005.-V.19, № 2.-P.171-175.

36. Appelbaum F.R. The current status of hematopoietic cell transplantation // Annu Rev Med.-2003.-V.54.-P.491-512.

37. Arico M, Valsecchi MG, Conter V, et al. Improved outcome in high-risk childhood acute lymphoblastic leukemia defined by prednisone-poor response treated with double Berlin- Frankfurt-Muenster protocol II // Blood.-2002.-V.100.-P.420-426.

38. Armstrong S.A., Mabon M.E., Silverman L.B. et al. FLT3 mutations in childhood acute lymphoblastic leukemia // Blood.-2004.-V.103.-P.3544-3546.

39. Aspland S.E., Bendall H.H., Murre C. The role of E2A-PBX1 in leukemogenesis // Oncogene.-2001.-V.20.-P.5708-5717.

40. Ayton P.M., Cleary M.L. Molecular mechanisms of leukemogenesis mediated by MLL fusion proteins // Oncogene.-2001.-V.20.-P.5695-5707.

41. Bacher U., Kern W., Schnittger S. et al. Further correlations of morphology according to FAB and WHO classification to cytogenetics in de novo acute myeloid leukemia: a study on 2,235 patients // Ann. Hematol.-2005.-V.84, № 12.-P.785-791.

42. Bader P., Beck J., Frey A. et al. Serial and quantitative analysis of mixed hematopoietic chimerism by PCR in patients with acute leukemias allows the prediction of relapse after allogeneic BMT // Bone Marrow Transplant.-1998.-V.21, № 5.-P.487-495.

43. Bader P., Diickers G., Kreyenberg H. et al. Monitoring of donor cell chimerism for the detection^ of relapse and early immunotherapeutic intervention in acute lymphoblastic leukemias // Ann. Hematol.-2002.-V.81. Suppl. 2.-P.25-27.

44. Bader P., Hancock J., Kreyenberg H. et al. Minimal residual disease (MRD) status prior to allogeneic stem cell transplantation is a powerful predictor for post-transplant outcome in children with ALL // Leukemia.- 2002.-V.16, № 9.-P.1668-1672.

45. Bader P., Kreyenberg H. Analysis of chimerism after stem cell transplantation//Methods. Mol. Med.-2004.-V.91.-P.247-264.

46. Bader P., Niemeyer C., Weber G. et al. WT1 gene expression: useful marker for minimal residual disease in childhood myelodysplasia syndromes andjuvenile myelo-monocytic leukemia // Eur. J. Haematol.-2004.-V.73, № 1.-P.25-28.

47. Bader P., Niethammer D., Willasch A. et al. How and when should we monitor chimerism after allogeneic stem cell transplantation? //Bone Marrow Transplant.- 2005.- V.35, № 2.-P. 107-119:

48. Barrios M, Jiménez-Velasco A, Román-Gómez J. et al. Chimerism status is a useful predictor of relapse after allogeneic stem cell transplantation for acute leukemia//Haematologica.- 2003.- №88(7).-P.801-810

49. Bennett JM. World Health Organization classification of the acute leukemias and myelodysplastic syndrome// Int. J. Hematol.- 2000.- V.72, № 2.-P. 131-133.

50. Bidwell, Kenn 1., Gallagher G. Cytokine gene polymorphism in human disease: on line databases//Genes Immun.-l 999.-V. 1 .-P.3-19.

51. Bishop JF. The treatment of adult acute myeloid leukemia//Semin. Oncol. 1997.-V.24, № 1.-P.57-69.

52. Bloomfield CD, Goldman AI, Alimena G et al. Chromosomal abnormalities identify high-risk and low-risk patients with acute lymphoblastic leukemia/ZBlood.- 1986.-V.67.-P.415-420.

53. Boeckx N, Willemse MJ, Szczepanski T. Fusion gene transcripts and Ig/TCR gene rearrangements are complementary but infrequent targets for PCR-based detection of minimal residual disease in acute myeloid leukemia// Leukemia.-2002.-V.16, № 3.-P.368-375.

54. Biichner T, Hiddemann W, Maschmeyer G et al. How to improve therapy for adult acute myeloid leukemia: studies of the AML Cooperative Group in the Federal Republic of Germany// J. Cancer Res. Clin. Oncol.- 1990.-V.116, № 1.-P.97-99.

55. Biichner T, Hiddemann W, Wormann B et al. Acute myeloid leukemia in adults: is postconsolidation maintenance therapy necessary?// Int. J. Hematol.-2000.-V.72, № 3.-P.285-289.

56. Bullinger L, Valk PJ. Gene expression profiling in acute myeloid leukemia// J. Clin. 0ncol.-2005.- №10.-V.23, № 26.-P.6296-6305.

57. Bunin N, Carston M, Wall D et al. Unrelated marrow transplantation1 for children with acute lymphoblastic leukemia in second remission//Blood.-2002.-№ 1.-V.99, № 9.-P.3151-31.57.

58. Butturini A, Gale R.P. The role of T-cells in preventing relapse in chronic myelogenous leukemia//Bone Marrow Transplant.- 1987.-V.2.-P.351-357.

59. Campana D., Coustan-Smith E. Minimal residual disease studies by flow cytometry in acute leukemia//Acta Haematol.- 2004.-V.112, № 1-2.-P.8-15.

60. Campana D., Coustan-Smith E. Advances in the immunological monitoring of childhood acute lymphoblastic leukaemia//Best Pract. Res. Clin. Haematol.-2002.-V. 15, № 1.-P.1-19.

61. Cavet J., Dickinson A.M., Norden J. et al. Interferon-gamma and interleukin-6 gene polymorphisms associate with graft-versus-host disease in HLA-matched sibling bone marrow transplantation// Blood.-2001.-V.98, № 5.-P. 1594-1600.

62. Collins R.H., Goldstein S., Giralt S. et al. Donor lymphocyte infusions in acute lymphocytic leukemia//Bone Marrow Transplant.- 2000.-V., 26.rP.511-516.

63. Copelan E.A. Hematopoietic stem-cell transplantation//N. Engl. J. Med.-2006.-№27.-V.354, № 17.-P.1813-1826.

64. Coustan-Smith E., Gajjar A., Hijiya N. et al. Clinical significance of minimal, residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia after first relapse/ZLeukemia.- 2004.-V.18, № 3.-P.499-504.

65. Coustan-Smith E., Ribeiro R.C., Rubnitz J.E. et al. Clinical significance of residual disease during treatment in childhood acute myeloid leukaemia// Br. J. Haematol.-2003.- V.123, № 2.-P.243-252.

66. Coustan-Smith E., Sancho J., Behm F.G. et al. Prognostic importance of measuring early clearance of leukemic cells by flow cytometry in childhood acute lymphoblastic leukemia//Blood.- 2002.-V.100.- P.52-58.

67. Coustan-Smith E., Sancho J., Hancock M.L. et al. Use of peripheral blood instead of bone; marrow to monitor residual disease in children with acute lymphoblastic leukemia//Blood.- 2002.- V.100, № 7.-P.2399-2402.

68. Crawley G., Szydlo R., Lalancette M. et al. Outcomes of reduced-intensity transplantation for chronic myeloid leukemia: an analysis, of prognostic factors from the Chronic Leukemia Working Party of the EBMT//Blood.- 2005.-V.106, № 9.-P.2969-2976.

69. Davis B.H;, Holden J.T., Bene M.C. et al. International Consensus recommendations on the flow cytometric immunophenotypic analysis of hematolymphoid neoplasia: medical indications// Cytometry B. Clin. Cytom.-2007.-V.72.-Suppl.l.-P.5-13.

70. Dazzi F., Szydlo R.M;, Cross N.C. et al. Durability of responses following donor lymphocyte infusions for patients who relapse after allogeneic stem cell transplantation for chronic myeloid leukemia//Blood.- 2000.- №15.-V.96, № 8;-P.2712-2716;

71. Downing J.R. The core-binding factor leukemias: lessons learned from murine models//Curr. Opin. Genet. Dev.- 2003.-№13.-p.48-54.

72. Dworzak M.N., Froschl G., Printz D. et al. Prognostic significance and modalities of flow cytometric minimal residual disease detection in childhood acute lymphoblastic leukemia//Blood.- 2002.-V.99.-P.1952-1958.

73. Ernst P., Wang J., Korsmeyer S.J. The role of MLL in hematopoiésis and leukemia//Curr.Opin. Hematol.- 2002.-V.9.-P.282-287.

74. Evans W.E., Relling M.V., Rodman J.H! et al. Conventional compared with individualized chemotherapy for childhood acute lymphoblastic leukemia//N. Engl. J. Med.- 1998.-V.338.-P.499-505.

75. Felix C.A., Lange B.J., Chessells J.M. Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia: Challenges and Controversies in 2000// Hematology (Am. Soc. Hematol. Educ. Program).- 2000.-P.285-302.

76. Ferrara G.B., Bacigalupo A., Lamparelli T. et al. Bone marrow transplantation from unrelated donors: the impact of mismatches with substitutions at position 116 of the human leukocyte antigen class I heavy chain//Blood.- 2001.-V.98, №10.-P.3150-3150.

77. Ferrara J.L., Levine J.E. Graft-versus-host disease in the 21st century: new perspectives on an old problem// Semin. Hematol.- 2006.-V.43, №l.-P.l-2.

78. Ferrara J.L., Reddy P. Pathophysiology of graft-versus-host disease//Semin. Hematol.- 2006.- V.43, 1.-P.3-10.

79. Ferrara J.L., Yanik G. Acute graft versus host disease: pathophysiology, risk factors, and prevention strategies// Clin. Adv. Hematol. 0ncol.-2005.- V.3, №5.-P.415-419,428.

80. Ferrara J.L. Cellular and cytokine effectors of acute graft versus host disease//Int. J. Hematol.- 2002.-V.76, Suppl.l.-P.195-198.

81. Ferrara J.L. Novel strategies for the treatment and diagnosis of graft-versus-host-disease// Best Pract. Res. Clin. Haematol.- 2007.-V.20, №1.-P.91-97.

82. Fredericks S., Moreton M., Reboux S. Multidrug resistance gene-1 (MDR-1) haplotypes have a minor influence on tacrolimus dose requirements// Transplantation.- 2006.- V.82, №5.-P.705-708.

83. Freireich E. J. Four decades of therapy for AML// Leukemia.- 1998.-V.12, Suppl. l.-P. 54-65.

84. Frohling S., Scholl C., Gilliland D.G. et al. Genetics of myeloid malignancies: pathogenetic and clinical implications// J. Clin. Oncol.- 2005.-V.23, №26.-P.6285-6295.

85. Fukuda T., Storb R., Gooley T. et al. DLA-haploidentical stem cell allografts after anti-CD44 therapy and nonmyeloablative conditioning: achievement of full donor chimerism by donor lymphocyte infusion/ZBlood.-2003.- V.102.-P. 458.

86. Gaiger A., Schmid D., Heinze G. et al: Detection of the WT1 transcript by RT-PCR in complete remission has no prognostic relevance in de novo acute myeloid leukemiaZ/Leukemia.- 1998.- V.12, № 12.-P11886-1894.

87. Gaynon P.S., Trigg M.E., Heerema N.A. et al. Children's Cancer Group trials in childhood acute lymphoblastic leukemia: 1983-1995//Leukemia.-2000.-V.14.-P.2223-2233.

88. Gilliland D.G., Jordan C.T., Felix C.A. The molecular basis of leukemia// Hematology. Am. Soc. Hematol Educ. Program.- 2004.-P.80-97.

89. Greer J.P., Kinney M.C. In: Wintrobe's Clinical Hematology. Vol.2. - 9th ed. Philadelphia-London: Lea, Febiger.-1993.- P. 1919-1945.

90. Gustafsson B., Stal O. Overexpression of MDM2 in acute childhood lymphoblastic leukemia// Pediatr. Hematol. Oncol.- 1998.-V.15, №6.-P.519-526.

91. Gustavsson A., Mitelman F., Olsson I. Acute myeloid leukaemia with the Philadelphia chromosome// Scand. J. Haematol.- 1977.-V.19, №5.-P.449-452.

92. Hanahan D., Weinberg R.A. The hallmarks of cancer// Cell.-2000.-V.100.-P.57-70.

93. Hann I.M., Jones P.H., Evans D.I. Discrepancy of bone-marrow aspirations in acute lymphoblastic leukaemia in relapse/ZLancet.- 1977.-V.4, №1(8023).-P.1215-1216.

94. Harms D., Janka-Schaub G. Co-operative study group for childhood acute lymphoblastic leukemia (COALL): Longterm follow-up of trials 82, 85, 89, and 92// Leukemia.- 2000.-V.14.-P.2234-2239.

95. Harris N.L., Jaffe E.S., Diebold J. et al. Lymphoma classification-irom controversy to consensus: the R.E.A.L. and WHO Classification of lymphoid neoplasms//Ann. Oncol.- 2000:-V. 11, Suppl. 1.-P.3-10.

96. Harris N.L., Jaffe E.S., Diebold J. et al. The World Health Organization classification of hematological malignancies report of the Clinical Advisory Committee Meeting, Airlie House, Virginia, November 1997// Mod Pathol.-2000.-V.13, №2.-P. 193-207.

97. Heilmeier B., Buske C., Spiekermann K. et al. Diagnostics, classification and prognostic criteria of acute myeloid leukemia//Med Klin.(Munich).- 2007.-V. 102,№4.-P.296-308.

98. Henze G., Langermann H.J., Broumswig J. et. al. Ergebnisse der Studie BFM 76/79 zur Behandlung der akuten lymphoblastischen Leukemie bei Kindern und Jugendlichen// Klin Pediatr.- 1981 .-V. 193.-P. 145-154.

99. Hoelzer D., Gökbuget N., Ottmann O. et al. Acute lymphoblastic leukemia// Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program.- 2002.-P.162-192.

100. Hohaus S., Giachelia M., Di Febo A., et al. Polymorphism in cytokine genes as prognostic markers in Hodgkin's lymphoma// Ann. Oncol.-2007.-V.18, №8.-P.1376-1381.

101. Horowitz M.M., Gale R.P., Sondel P.M. et al. Graft-versus-leukemia reactions after bone marrow transplantation// Blood.- 1990.-V.75, №3.-P.555-562.

102. Hussain S.P., Harris C.C. p53 biological network: at the crossroads of the cellular-stress response pathway and molecular carcinogenesis// J. Nippon Med. Sch.- 2006.- V.73, №2.-P.54-64.

103. Introna M., Borleri G., Conti E. et al. Repeated infusions of donor-derived cytokine-induced killer cells in patients relapsing after allogeneic stem cell transplantation: a phase I study// Haematologica.- 2007.- V.92, №7.-P.952-959.

104. Jaffe E.S., Harris N.L., Diebold J., Müller-Hermelink H.K. World Health Organization Classification of lymphomas: a work in progress// Ann. Oncol.-1998.-V.9, Suppl. 5.-P.25-30.

105. Johnson B.D., Becker E.E., Truitt R.L. Graft-vs.-host and graft-vs.-leukemia reactions after delayed infusions of donor T-subsets//Biol. Blood Marrow Transplant.- 1999.-V.5, № 3.-P.123-132.

106. Kawamura M., Kikuchi A., Kobayashi S. et al. Mutations of the p53 and ras genes in childhood t(l;19)-acute lymphoblastic leukemia//Blood.-1995.-V.85, № 9.-P.2546-2552.

107. Kantarjian N.M., O'Brien S., Smith T.L. Results of treatment with hyper-CVAD, a dose-intensive regimen, in adult acute lymphocytic leukemia// Clin. Oncol.- 2000.- V.18., № 3.-P.547-561.

108. Keil F., Prinz E., Kahls P. et al. Treatment of leukemic relapse after allogeneic stem cell transplantation with cytoreductive chemotherapy- and/or immunotherapy or second transplants// Leukemia.- 2001.- V.15.-P.355-361.

109. Kitagawa N., Goto M., Kurozumi K. et al. Epstein-Barr virus-encoded poly(A)- RNA supports Burkitt's lymphoma growth through interleukin-10 induction// EMBO J.- 2000.-V. 19.-P.6742-6750.

110. Klumper E., Pieters R., Veerman A.J. et al. In vitro cellular drug resistance in children with relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia// Blood.-1995.-V.86, № 10.-P.3861-3868.

111. Kolb H.J., Guenther W., Gyurkocza B. et al. Tolerance and chimerism// Transplantation.- 2003.- V.75, Suppl.9.- P.26-31.

112. Kolb H.J., Schmid C., Barrett A.J. et al. Graft-versus-leukemia reactions in allogeneic chimeras// Blood.- 2004.- V.103, № 3.-P.767-776.

113. Kolb H.J., Schmid C., Chen X. et al. Adoptive immunotherapy in chimeras with donor lymphocytes// Acta Haematol.- 2003.- V.l 10, № 2-3.-P.110-120.

114. Kruglyak L., Nickerson D.A. Variation is the spice of life// Nat. Genet.-2001.-V.27, № 3.-P.234-236.

115. Lang-Rollin I., Maniati M., Jabado O. et al. Apoptosis and the conformational change of Bax induced by proteasomal inhibition of PC 12 cells are inhibited by bcl-xL and bcl-2// Apoptosis.- 2005.- V.10, № 4.-P.809-820.

116. Larson R.A., Dodge R.K., Burns C.P. A five-drug remission induction regimen with intensive consolidation for adults with acute lymphoblastic leukemia: cancer and leukemia group B study 8811// Blood.-1995.-V. 85, № 8-P.2025-2037.

117. Laughlin M.J., Eapen M., Rubinstein P. et al. Outcomes after transplantation of cord blood or bone marrow from unrelated donors in adults with leukemia// N. Engl. J. Med.- 2004.-V.351.-P.2265-2275.

118. Lawler M-., McCann S.R., Conneally E. et al. Chimaerism following allogeneic bone marrow transplantation: detection of residual host cells using the polymerase chain reaction// Br. J. Haematol.- 1989.- V.73, № 2.-P.205-210.

119. Lee B.H., Williams I.R., Anastasiadou E. et al. FLT3 internal tandem duplication mutations induce myeloproliferative or lymphoid disease in a transgenic mouse model// Oncogene.- 2005.- V.24, № 53.-P.7882-7892.

120. Lin M.T., Storer B:, Martin P.J et al. Relation of an interleukin-10 promoter polymorphism to graft-versus-host disease and survival after hematopoietic-cell transplantation// N. Engl. J. Med.- 2003.- V.349, № 23 .-P.2201-2210.

121. Lion T., Daxbrger H., Dubovsky J. et al. Analysis of chimerism within specific leukocyte subsets for detection of residual or recurrent leukemia inpediatric patients after allogeneic stem cell transplantation// Leukemia.- 2001 V.15, № 2.-P.307-310.

122. Loh M.L., Rubnitz J.E. TEL/AML1-positive pediatric leukemia: prognostic significance and therapeutic approaches// Curr. Opin. Hematol.-2002.-V.9.-P.345-352.

123. Loiseau P., Esperou H., Busson M. et al. DPB1 disparities contribute to severe GVHD and reduced patient survival after unrelated donor bone marrow transplantation//Bone Marrow Transplant.- 2002.- V.30, № 8.-P.497-502.

124. MacMillan M.L., Weisdporf DJ., Wagner J.E. et al. Response of 443 patients to steroids as primary therapy for acute graft-versus-host disease: comparison of grading systems// Biol. Blood Marrow Transplant.-2002.-V.8, № 7.-P.387-394.

125. Marijt W.E., Heemskerk M.M., Kloosterboer F.M. et al. Hematopoiesis-restricted minor histocompatibility antigens HA-1- or HA-2-specific T cells can induce complete remissions of relapsed leukemia// Proc. Nat. Acad. Sei.- 2003.-V. 100.-P.2742-2747.

126. Marks D.C., Su G.M., Davey R.A. et al. Extended multidrug resistance in haemopoietic cells// Br. J. Haematol.- 1996.- V.95, № 4.-P.587-595.

127. Marks D.I., Lush R., Cavenagh J. et al. The toxicity and efficacy of donor lymphocyte infusions given after reduced-intensity conditioning allogeneic stemcell transplantation// Blood;- 2002.- V. 100.- P.3108-3114.

128. Martens A.C., Schultz F.W., Hagenbeek A. Nonhomogeneous distribution of leukemia in the bone marrow during minimal residual disease// Blood.-1987.- V.70, № 4.-P. 1073-1078.

129. Martin H., Atta J., Bruecher J. et al. In patients with BCR-ABL-positive ALE in CR peripheral blood contains less residual disease than bone marrow: implications for autologous BMT// Ann. Hematol.- 1994.- V.68, №> 2.-P.85-87.

130. Mathe G., Schwarzeberg L., Amiel J.L. et ah Haematopoietic chimera in man after allogeneic (homologous) bone marrow transplantation // Brit. Med; J. 1963.-Vol.2.-P.1633-1635.

131. Mattano L.A., Sather H.N., Trigg M.E. et al; Osteonecrosis as a complication of treating acute lymphoblastic leukemia in children: a report from the Children's Cancer Group//J. Clin. Oncol.- 2000.- V.18, № 18.-P.3262-3272:

132. McCann S.R., Crampe M., Molloy K. et al. Hemopoietic chimerism following stem cell transplantation// Transfus. Apher. Sei.- 2005.-V.32, № 1.-P.55-61.

133. McCann S.R., Lawler M. Mixed chimerism; detection and significance following BMT. Bone Marrow Transplant.- 1993.- V.l 1, № 2.-P.91-94.

134. Meyer-Monard S., Parlier V., Passweg -J. et al. Combination of broad molecular screening and cytogenetic analysis for genetic risk assignment and diagnosis in patients with acute leukemia// Leukemia.- 2006.- V.20, № 2.-P.247-253.

135. Morgan G.J., Hughes T., Janssen J.W. et al. Polymerase chain reaction for detection of residual leukaemia// Lancet.- 1989.- V. 29, № 1(8644).-P.928-29.

136. Mortimer J., Blinder M.A., Schulman S. et al. Relapse of acute leukemia after marrow transplantation: natural history and results of subsequent therapy// J. Clin. Oncol.- 1989.- V.7, № 1.-P.50-57.

137. Mullally A., Ritz J. Beyond HLA: the significance of genomic variation for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation// Blood.- 2007.-V.109, № 4.-P.1355-1362.

138. Mullighan C.G., Bardy P.G. New directions in the genomics of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation// Biol. Blood Marrow Transplant.-2007.- V.13, № 2.-P. 127-144.

139. Mullighan C.G., Goorha S., Radtke I. et al. Genome-wide analysis of genetic alterations in acute lymphoblastic leukaemia// Nature.- 2007.-V.446, № 7137.-P.758-764.

140. Mullighan C.G., Petersdorf E.W. Genomic polymorphism and allogeneic hematopoietic transplantation outcome// Biol. Blood Marrow Transplant.-2006.- V.12, Suppl. 1.-P. 19-27.

141. Munker R., Gunther W., Kolb H.J. New concepts about graft-versus-host and graft-versus-leukaemia-reactions. A summary of the 5th International Symposium held in Munich, 21 and 22 March 2002// Bone Marrow Transplant.- 2002.- V.30, № 9.- P.549-556.

142. Mayer R.J., Schiffer C.A., Peterson B.A. Intensive post-remission therapy in adults with acute non-lymphocytic leukemia using various dose schedulesof ARA-C: a progress report from the CALGB// Semin. Oncol.- 1987.- V. 14, № 1.-P.25-31.

143. Nachman J.B., Sather H.N., Sensel M.G. et al. Augmented post-induction therapy for children with high-risk acute lymphoblastic leukemia and a slow response to initial therapy//N. Engl. J. Med.- 1998.- V.338.-P.1663-1671.

144. Nadal E., Fowler A., Kanfer E. et al. Adjuvant interleukin-2 therapy for patients refractory to donor lymphocyte infusions// Exp. Hematol.- 2004.-V.32,№2.-P.218-223.

145. Neale G.A., Campana D., Pui C.H. Minimal residual disease detection in acute lymphoblastic leukemia: real improvement with the real-time quantitative PCR method? // J. Pediatr. Hematol. Oncol.- 2003.- V.25, № 2.-P.100-102.

146. Neale G.A., Coustan-Smith E., Stow P., et al. Comparative analysis of flow cytometry and polymerase chain reaction for the detection of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia// Leukemia.-2004.- V.18, № 5.-P.934-938.

147. Omura-Minamisawa M., Diccianni M.B., Batova A. et al. Universal inactivation of both pl6 and pi5 but not downstream components is anessential event in the pathogenesis of T-cell acute lymphoblastic leukemia//t

148. Clin. Cancer. Res.- 2000.-V.6.-P.1219-1228.

149. Pane F., Intrieri M., Quintarelli C. et al. BCR/ABL genes and leukemic phenotype: from molecular mechanisms to clinical correlations// Oncogene.- 2002.-V.21 .-P.8652-8667.

150. Pinkel D. Curing children of leukemia// Cancer.-1987.- V.59,№ 10,-P.1683-1691.

151. Przepiorka D., Smith T.L., Folloder J. et al. Risk factors for acute'graft-versus-host disease after allogeneic blood stem cell transplantation// Blood.-1999.- V.94, № 4.-P.1465-1470.

152. Pui C.H., Relling M.V., Evans W.E. Role of pharmacogenomics and pharmacodynamics in the treatment of acute lymphoblastic leukaemia// Best Pract. Res. Clin. Haematol.- 2002.-V.15.-P.741-756.

153. Pui C-H., Sandlund J.T., Pei D. et al. Improved outcome for children with acute lymphoblastic leukemia: results of Total Therapy Study XIIIB at St. Jude Children's Research Hospital// Blood.- 2004.-V.104.-P.2690-2696.

154. Ramires M., Diaz M.A., Garcia-Sanchez F. et al. Chimerism after allogeneic hematopoietic cell transplantation in childhood acute lymphoblastic leukemia// Bone Marrow Transplant.- 1996.- V.18, № 6.-P.l161-1665.

155. Reiter A., Schrappe M., Ludwig W.D. et al. Chemotherapy in 998 unselected childhood acute lymphoblastic leukemia patients. Results and conclusions of the multicenter trial ALLBFM -86// Blood.- 1994.-V.84.-P.3122-3133.

156. Ribeiro R.C., Razzouk B.I., Pounds S. et al. Successive clinical trials for childhood acute myeloid leukemia at St Jude Children's Research Hospital, from 1980 to 2000// Leukemia.- 2005.- V.19, № 12.- P.2125-2129.

157. Roberts W.M., Estrov Z., Ouspenskaia M.V. et al. Measurement of residual leukemia during remission in childhood acute lymphoblastic leukemia//N. Engl. J. Med.- 1997.- V.336, № 5.-P.317-323.

158. Robin M., Guardiola P., Dombret H. et al. Allogeneic bone marrow transplantation for acute myeloblastic leukaemia-in remission: risk factors for long-term morbidity and mortality// Bone Marrow Transplant.- 2003.-V.31, № 10.- P.877-887.

159. Rocha V., Labopin M., Sanz G. et al. Transplants of umbilical-cord blood or bone marrow from unrelated donors in adults with acute leukemia// N. Engl. J. Med.- 2004.-V.351.- P.2276-2285.

160. Roy A., Cargill A., Love S. et al. Outcome after first relapse in childhoodiacute lymphoblastic leukaemia lessons from the United Kingdom R2 trial// Br. J. Haematol.- 2005.- V.130, №l.-P.67-75.

161. Rubnitz J.E., Hijiya N., Zhou Y. et al. Lack of benefit of early detection of relapse after completion of therapy for acute lymphoblastic leukemia// Pediatr. Blood Cancer.- 2005.- V.44, №2.-P.138-141.

162. San Miguel J.F., Ciudad J., Vidriales M.B. et al. Immunophenotypical detection of minimal residual disease in acute leukemia// Crit. Rev. Oncol. Hematol.- 1999.- V.32, № 3.- P.175-185.

163. Sanders J.E., Im H.J., Hoffmeister P.A. et al. Allogeneic hematopoietic cell transplantation for infants with acute lymphoblastic leukemia// Blood 2005.- V.105.- P.3749-3756.

164. Sandmaier B.M., Fukuda T., Gooley T. et al. Dog leukocyte antigen-haploidentical stem cell allografts after anti-CD44 therapy and reducedintensity conditioning in a preclinical canine model// Exp. Hematol.- 2003.-V.31.- P.168-175.

165. Santos G.W., Sensenbrenner L.L., Burke P.J. et al. The use of cyclophosphamide for clinical marrow transplantation// Transplant Proc.-1972.- V.4, № 4.- P.559-564.

166. Schrappe M., Reiter A., Ludwig W.D. et al. Improved outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia despite reduced ¡use of anthracyclines and cranial radiotherapy: results of trial' ALL-BFM 90// Blood.- 2000.- V.95.-P.3310-3322.

167. Silverman L.B., Declerck L., Gelber R.D. et al. Results of Dana-Farber Cancer Institute Consortium protocols for children with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia (1981-1995)// Leukemia.- 2000.- V.14.-P.2247-2256.

168. Silverman L.B., Gelber R.D., Dalton VK. et al. Improved outcome for children with acute lymphoblastic leukemia: results of Dana-Farber Consortium Protocol 91//Blood.- 2001,- V.97.-P.1211-1218.

169. Simmons P.J., Przepiorka D., Thomas E.D. et al. Host origin of marrow stromal cells following allogeneic bone marrow transplantation// Nature.-1987.- V.328, № 6129.- P.429-432.

170. Simula M.P., Marktel S., Fozza C. et al. Response to donor lymphocyte infusions for chronic myeloid leukemia is dose-dependent: the importance of escalating the cell dose to1 maximize therapeutic efficacy// Leukemia.-2007.- V.21, № 5.-P.943-948.

171. Slavin S., Nagler A. Cytokine-mediated immunotherapy following autologous bone marrow transplantation in lymphoma and evidence of interleukin-2-induced immunomodulation in allogeneic transplants// Cancer J. Sci. Am.- 1997.- V.3, Suppl. 1.- P.59-67.

172. Socie G., Lawler M., Gluckman E. et al. Studies on hemopoietic chimerism following allogeneic bone marrow transplantation in the molecular biology era// Leuk. Res.- 1995.- V.19, № 8.- P.497-504.

173. Socié G., Loiseau P., Tamouza R. et al. Both genetic and clinical factors predict the development of graft-versus-host disease after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation// Transplantation.- 2001.- V.72, № 4.- P.699-706.

174. Speck N.A., Gilliland D.G. Core-binding factors in haematopoiesis and leukaemia//Nat. Rev. Cancer.- 2002.- V.2.- P.502-513.

175. Stock W., Tsai T., Golden C. et al. Cell cycle regulatory gene abnormalities are important determinants of leukemogenesis and disease biology in adult acute lymphoblastic leukemia// Blood.- 2000.- V.95.-P.2364-2371.

176. Stone R.M., O'Donnell M.R., Sekeres M.A. Acute myeloid leukemia// Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program.- 2004.- P. 98-117.

177. Sullivan A. In: Wintrobe's Clinical Hematology. Vol.2.-9th ed. -Philadelphia-London: Lea, Febiger, 1993. -P.1725 - 1791

178. Sullivan K.M., Storb R., Buckner C.D. et al. Graft-versus-host disease as adoptive immunotherapy in patients with advanced hematologic neoplasms//N. Engl. J. Med.- 1989.- V.320, № 13.- P.828-834.

179. Sullivan K.M., Witherspoon R.P., Storb R. et al. Long-term results of allogeneic bone marrow transplantation// Transplant Proc.- 1989,- V.21.-P.2926-2928.

180. Sullivan K.M. Congress ■ review: progress and prospects in bone marrow transplantation// Transplant Proc.- 1989.- V.21.-P.2919-2922.

181. Sullivan K.M. Current status of bone marrow transplantation// Transplant Proc.- 1989.-V.21.-P.41-50.

182. Sykes P:J., Neoh S.H., Brisco M.J. et al. Quantitation of targets for PCR by use of limiting dilution//Biotechniques.- 1992.- V.13, № 3.-P.444-449.

183. Szczepanski T., Flohr T., van der Velden V.H. et al. Molecular monitoring of residual disease using antigen receptor genes in childhood acute lymphoblastic leukaemia// Best Pract. Res. Clin. Haematol.- 2002.- V.15, № 1.- P.37-57.

184. Tallman M.S., Gilliland D.G., Rowe J.M. Drug therapy for acute myeloid leukemia// Blood.- 2005.- V.106, № 4.-P.1154-1163.

185. Taranova A.G., Georges G.E., Yunusov M. et al. Breaking tolerance in stable mixed chimeric dogs with low-dose TBI and donor or recipient lymphocyte infusions// Blood.- 2003.- V.102.- P.76a (abstract 256).

186. Terasaki P. I. A brief history of HLA// Immunol. Res.- 2007.- V.38, № 13.- P.139-148.

187. Thomas E.D. Bone marrow transplantation: prospects for leukemia and other conditions// Proc. Inst. Med. Chic.- 1975.- V.30, № 8.-P.256-258.

188. Thomas E.D., Lochte H.L., Lu W.C.Jr. et al. Intravenous infusion of bone marrow in patient receiving radiation and chemotherapy// New Engl. J. Med. 1957. - V.257. - P. 491-496

189. Thomas X., Boiron J.M., Huguet F. et al. Outcome of treatment in adults with acute lymphoblastic leukemia: analysis of the LALA-94 trial// J. Clin. Oncol.- 2004.- V.22.- P.4075-4086.

190. Tseng L.H., Chen P.J, Lin M.T. Simultaneous genotyping of single nucleotide polymorphisms in the IL-6, IL-10, TNFalpha and TNFbeta genes// Tissue Antigens.- 2002.- V.59, № 4.- P.280-286.

191. Tsuchida M., Ikuta K., Hanada R. et al. Long-term follow-up of childhood acute lymphoblastic leukemia in Tokyo Children's Cancer Study Group 1981-1995//Leukemia.- 2000.- V.14.- P.2295-2306.

192. Turner D.M., Williams D.M., Sankaran D. An investigation of polymorphism in the interleukin-10 gene promoter// Eur. J. Immunogenet.-1997.-V.24, № 1.- P.l-8.

193. Vidríales M.B., San-Miguel J.F., Orfao A. et al. Minimal residual disease monitoring by flow cytometry// Best Pract. Res. Clin. Haematol.- 2003.-V.16, № 4.- P.599-612.

194. Vousden K.H., Lu X. Live or let die: the cell's response to p53// Nat. Rev. Cancer.- 2002.- V.2.- P.594-604.

195. Wendy Cozen, Parkash S. Gill, Sue Ann Ingles. IL-6 levels and genotype are associated with risk of young adult Hodgkin lymphoma// Blood.- 2004.-V.103, № 8,- P.3216-3221.

196. Willemse M.J., Seriu T., Hettinger K. et al. Detection of minimal residual disease identifies differences in treatment response between T-ALL and precursor B-ALL// Blood.- 2002.- V.99.- P.4386-4393.

197. Woolfrey A.E., Anasetti C., Storer B. Factors associated with outcome after unrelated marrow transplantation for treatment of acute lymphoblastic leukemia in children// Blood.- 2002.- V.99, № 6.- P.2002-2008.