Цитокиновый статус у больных с вторичным иммунодефицитом, ассоциированным с тяжелым течением инфекции, вызванной вирусом простого герпеса тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат медицинских наук Зуйков, Игорь Александрович

• Зуйков, Игорь Александрович
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Зуйков, Игорь Александрович

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 .Вторичные иммунодефицитные состояния

1.2.Иммунологические нарушения при рецидивирующей ВПГ-инфекции

1.3.Структура вирусов герпес-группы

1.4.Харктеристика герпесвирусной инфекции, вызванной ВПГ

1.5.Механизмы иммуносупрессивного действия ВПГ 29 1 .б.Роль цитокинов в патогенезе ВПГ-инфекции 34 1.7.Современные подходы к терапии инфекции, вызванной ВПГ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 45 2.1 .Общая характеристика обследованных больных

2.2.Дизайн обследования

2.3.Методы обследования

2.4. Характеристика методов статистического анализа

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 60 3.1. Результаты клинического обследования и ДНК-диагностики больных ВИД, ассоциированным с тяжелым течением ВПГ-инфекции

3.2. Результаты обследования иммунного и цитокинового статуса у пациентов с ВИД, ассоциированным с ВПГ-инфекцией тяжелого течения

3.3. Изучение корреляционной зависимости между уровнем исследуемых цитокинов и показателями иммунного статуса у пациентов с ВИД, ассоциированным с ВПГ-инфекцией тяжелого течения 80 3.4.0ценка нарушений продукции цитокинов и их связи с клиническими особенностями заболевания у больных с ВИД и рецидивирующей ВПГ-инфекцией тяжелого течения методом кластерного анализа 87 3.5. Исследование местной продукции цитокинов (ИЛ-4 и ФНО-а) у пациентов с ВИД и микст-герпесвирусной инфекцией

З.б.Клинический пример

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Цитокиновый статус у больных с вторичным иммунодефицитом, ассоциированным с тяжелым течением инфекции, вызванной вирусом простого герпеса»

Являясь одной из наиболее распространенных в мире, герпетическая инфекция обусловлена высокой восприимчивостью человека к вирусам герпеса. Контакт с инфекцией происходит у большинства людей, что подтверждается обнаружением антител к ВПГ у 90% взрослого населения. Повышенное внимание со стороны врачей к этому заболеванию связано с увеличением числа больных герпетической инфекцией с часто рецидивирующими формами - с поражением кожи лица, слизистых оболочек полости рта, глаз, гениталий. Кроме того, вирусы герпеса представляют серьезную угрозу для репродуктивного здоровья населения, вызывая неонатальный герпес, самопроизвольные выкидыши, мертворождение, формирование пороков развития плода, менингоэнцефалит.(Брязжикова Т.С. 1996)

Вирусы герпеса могут активировать геном вируса иммунодефицита человека, находящийся в стадии провируса, и являются кофактором распространения и прогрессирования ВИЧ-инфекции и СПИДа. Вирус простого герпеса 2-го типа (ВПГ-2) также способен увеличивать восприимчивость к заражению гепатитом С половым путем. Участие ВПГ в развитии иммунодефицитных состояний и ассоциированных с ними нередко тяжелых заболеваний позволяет считать герпесвирусные инфекции важной медико-социальной проблемой практического здравоохранения как в развивающихся, так и в развитых странах.(Бажан С.И., БеловаО.Е. 1998)

Основными факторами распространения ВПГ-инфекции являются бессимптомное выделение вируса и неадекватная диагностика заболевания. В настоящее время генитальная форма ВПГ-инфекции считается наиболее распространенным заболеванием, передаваемым половым путем. Частые обострения генитального герпеса, низкая эффективность многих методов лечения, приводят к значительному ухудшению физического и психического состояний пациентов, выраженному снижению качества их жизни. .(Брязжикова Т.С. 1996)

В последние годы по данным экспериментальных исследований, при вторичных иммунодефицитных состояниях (ВИД) нередко находят герпес-вирусные инфекции. Исследования показали, что герпес-вирусы обладают мощным набором иммуносупрессивных белков, что усугубляет и поддерживает это патологическое состояние иммунной системы. (Прокопенко В.Д. 1997)

Рецидивирующие герпесвирусные инфекции наблюдаются у 20-25% жителей разных стран. Проявления этой патологии различны: от так называемой "лихорадки" на губах и афтозного стоматита до генерализованных форм с поражением внутренних органов. Надо отметить, что герпес-вирусы обладают высокой онкогенностью. Кроме того, они способствуют развитию аутоиммунной патологии (Скрипкин Ю.К.и др. 2001) Предупреждение заболеваний, вызванных герпес-вирусами, а также достижение длительной ремиссии невозможно без восстановления нарушенного противовирусного иммунитета. Лечебные воздействия на иммунный статус при ВИД с хронической герпетической инфекцией находятся в стадии изучения и разработки. (Прокопенко В.Д. 1997)

Клетки иммунной системы осуществляют все свои функции с помощью цитокинов, которые являются медиаторами межклеточных взаимодействий, образно говоря, языком клеток организма человека. С помощью системы цитокинов происходит активация определенных популяций клеток иммунной системы, их пролиферация и дифференцировка, выполнение необходимых функций, осуществляется как включение, так и выключение иммунного ответа.(Ковальчук Л.В.и др. 2001)

Способность к продукции ИЛ является важной характеристикой функционального состояния клеток иммунной системы. Состояние системы цитокинов и роль нарушений в их продукции при ВИД с хронической герпетической инфекцией практически не изучены. Исследование уровня продукции основных цитокинов, обладающих провоспалительной активностью и участвующих в противовирусной защите является необходимым для понимания механизмов ВИД при хронических ГВИ. (Ковальчук Л.В.и др. 2001; Прокопенко В.Д. 1997)

Патогенез развития тяжелого течения герпетической инфекции, вызванной вирусом простого герпеса у лиц не страдающих СПИД и не получающих постоянную иммуносупрессивную терапию, не страдающих онкологическими и другими заболеваниями, вызывающими тяжелый иммунодефицит, не вполне ясен. С учетом экспериментальных данных о взаимодействии разных лимфотропных вирусов герпес-группы и их пантропизма (возможность поражать клетки разных органов и систем) нам представлялось актуальным изучение распространенности вируса простого герпеса в организме больных с тяжелой формой болезни (системность поражения), а также наличие активации других вирусов герпес-группы, для оценки возможного вклада этих факторов в патогенез заболевания для разработки патогенетически обоснованных схем комплексного лечения этой категории «трудных» больных.

Цель работы: Изучить состояние системы цитокинов (ИЛ-1|3, ИЛ-2, ИЛ-4, ФНО-а и ИФН-а, ИФН-у), а также наличие и распространенность активной репликации вируса простого герпеса и других вирусов герпес-группы у больных с вторичным иммунодефицитом и герпетической инфекцией тяжелого течения для разработки новых патогенетических подходов к терапии заболевания. Задачи работы:

1. Исследовать у больных с вторичным иммунодефицитом, ассоциированным с инфекцией тяжелого течения, вызванной вирусом простого герпеса, наличие активной репликации ВПГ и других вирусов герпес-группы методом ПЦР в различных материалах в фазу обострения и ремиссии.

2. Оценить уровень цитокинов ИЛ-1(3, ИЛ-2, ИЛ-4, ФНО-а и интерферона а и у в сыворотке крови больных с вторичным иммунодефицитом в фазу обострения и ремиссии инфекцией тяжелого течения, вызванной вирусом простого герпеса.

3. Изучить продукцию цитокинов мононуклеарами периферической крови под влиянием индукторов синтеза цитокинов у пациентов с вторичным иммунодефицитом, ассоциированным с инфекцией тяжелого течения, вызванной вирусом простого герпеса.

4. Изучить местную продукцию цитокинов (ИЛ-4, ФНО-а) в секрете ротовой полости у пациентов с вторичным иммунодефицитом в период обострения и ремиссии герпес-вирусной инфекции при выявлении вирусов в орофарингеальной области.

5. Провести сравнительный анализ между уровнем изучаемых цитокинов и показателями иммунного статуса у пациентов с вторичным иммунодефицитом, ассоциированным с инфекцией тяжелого течения, вызванной вирусом простого герпеса.

Научная новизна. Впервые показано наличие микст-герпесвирусной инфекции у больных с вторичным иммунодефицитом (ВИД), ассоциированным с тяжелым течением инфекции, вызванной вирусом простого герпеса (ВПГ). Впервые обнаружено сохранение активной репликации лимфотропных вирусов герпес-группы (ВЭБ, ВГЧ6, ЦМВ) в период клинической ремиссии инфекции, вызванной вирусом простого герпеса.

Обнаружено, что у всех больных с вторичным иммунодефицитом и тяжелым течением инфекции, вызванной вирусом простого герпеса, нарушено функционирование системы цитокинов как в период обострения, так и ремиссии заболевания. Определены основные различия в формировании цитокинового ответа и его нарушений у больных с различными вариантами вторичного иммунодефицита: Т-клеточной недостаточности, недостаточности цитотоксических лимфоцитов и естественных киллеров, гуморальной недостаточности. Впервые показано наличие выраженной гипореактивности иммунной системы у больных с вторичным иммунодефицитом и тяжелым течением инфекции, вызванной вирусом простого герпеса в виде отсутствия ответа клеток-мишеней на вырабатываемые цитокины.

Впервые у пациентов с ВИД, ассоциированным с инфекцией тяжелого течения, вызванной вирусом простого герпеса, методом кластерного анализа выделено 3 варианта цитокинового ответа. Обнаружена взаимосвязь между вариантами продукции цитокинов и тяжестью клинического течения инфекции, вызванной вирусом простого герпеса.

Впервые изучен местный цитокиновый ответ (ИЛ-4 и ФНО-а) у больных как в период активной репликации, так и в период ремиссии герпес-вирусной инфекции в орофарингеальной области. Показано, что уровень цитокинов в слюне является более информативным показателем течения заболевания, значительно превышая сывороточные показатели в период обострения и более значимо снижаясь в период ремиссии герпес-вирусной инфекции.

Практическая значимость. Выявление других вирусов герпес-группы в различных клинических материалах, а также вирусов простого герпеса в лимфоцитах крови и орофарингеальной области (т.е. вне локализации высыпаний) у больных с ВИД и тяжелой инфекцией, вызванной вирусом простого герпеса, показывает необходимость более полного обследования этих больных в период рецидива и ремиссии заболевания. Эти данные должны учитываться при проведении противовирусной терапии у таких пациентов.

Результаты проведенного анализа позволили установить варианты нарушений согласованной работы цитокиновой сети и выраженную гипореактивность иммунной системы при вторичном иммунодефиците, ассоциированном с тяжелым течением инфекции, вызванной вирусом простого герпеса. Определение варианта цитокиновой и иммунной дисфункции у отдельного больного дает возможность осуществить подбор адекватной противовирусной и иммунокорригирующей терапии.

Исследование цитокинового ответа позволило выделить ИЛ-2, ИЛ-4, ИФН-а и ИФН-у как основные противовирусные и иммунорегуляторные цитокины, которые могут быть использованы для контроля за течением заболевания и эффективностью проводимого лечения.

В процессе работы была показана возможность и информативность использования секрета ротовой полости в качестве материала для определения уровня местного цитокинового ответа и контроля за течением герпес-вирусной инфекции. Существенным для практического применения является неинвазивность метода забора этого клинического материала.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Зуйков, Игорь Александрович

выводы

1. У 96,0% больных с вторичным иммунодефицитом на фоне тяжелого течения ВПГ-инфекции обнаружена активная репликация лимфотропных вирусов герпес-группы (ВЭБ, ВГЧ6, ЦМВ) как в период рецидива, так и в период ремиссии герпетической инфекции.

2. У больных с вторичным иммунодефицитом на фоне тяжелого течения ВПГ-инфекции выявлены три варианта цитокинового ответа: повышенная продукция ИЛ-1|3 в 59,6% случаев; повышенная продукция ИЛ-10 и ИЛ-4 в 23,4%; повышенная продукция ИЛ-10, ИЛ-2 и ИНФ-а в 17,0%, что отражает дисфункцию системы цитокинов. Указанные изменения отмечены не только в период рецидива, но и в период ремиссии ВПГ-инфекции и связаны с репликацией лимфотропных вирусов герпес-группы (ВЭБ, ВГЧ6, ЦМВ).

3. Отсутствие повышения в сыворотке основных изучаемых цитокинов (ИЛ-2, ИФН-а, ИФН-у) в период обострения характерно для пациентов с более тяжелым клиническим течением ВПГ-инфекции.

4. Обнаружено, что у всех больных с вторичным иммунодефицитом и тяжелым течением ВПГ-инфекции нарушена продукция ИФН-а и ИФН-у в ответ на стимулы как в период обострения, так и ремиссии заболевания.

5. Выявлена гипореактивность или неотвечаемость клеток-мишеней на продукцию тех или иных цитокинов у больных с вторичным иммунодефицитом и тяжелым течением ВПГ-инфекции. Так, при недостаточности цитотоксических лимфоцитов и естественных киллеров отмечено отсутствие ожидаемого ответа этих клеток на продукцию ИЛ-2, при гуморальной недостаточности у обследуемых пациентов отсутствует ответ В- и ТЬ2-лимфоцитов на выработку ИЛ-4.

6. У больных с ВИД и тяжелым течением ВПГ-инфекции уровень цитокинов ФНО-а и ИЛ-4 в секрете ротовой полости превышал сывороточный (в 11,3 и 6,2 раз для ФНО-а, и в 3,4 и 1,6 раз для ИЛ-4) как в период обострения, так ремиссии хронической микст-герпесвирусной инфекцией.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всем пациентам с ВИД и тяжелым течением ВПГ-инфекции рекомендовано обследование на наличие репликации других вирусов герпес-группы (ВЭБ, ВГЧ6, ЦМВ) в различных материалах как в период обострения, так и ремиссии ВПГ-инфекции для адекватного подбора противовирусной терапии.

2. Определение уровней ИЛ-2, ИЛ-4, ИФН-а и ИФН-у в период обострения и ремиссии инфекции может быть рекомендовано для оценки направленности цитокинового ответа и контроля эффективности проводимой терапии у пациентов с ВИД и тяжелым течением ВПГ-инфекции.

3. При выборе иммунокорригирующей терапии необходимо ориентироваться на вариант цитокинового ответа и иммунной недостаточности у пациента с ВИД и тяжелой ВПГ-инфекцией.

Выражаю глубокую признательность за предоставленную возможность для написания работы и помощь при оформлении диссертации доктору медицинских наук, профессору Дидковскому Николаю Антоновичу.

Искренняя благодарность и признательность за постоянные ценные консультации и помощь в анализе полученных результатов ведущему научному сотруднику лаборатории клинической иммунологии, кандидату медицинских наук Малашенковой Ирине Константиновне.

Благодарю за активную помощь и содействие в проведении исследования сотрудников лаборатории Сарсанию Ж.Ш., Жарову М.А., Федоткину О.В., Никишину О.П., Платонову Н.С., Горячеву Н.С.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Зуйков, Игорь Александрович, 2007 год

1. Алимбарова JI.M. Герпесвирусная инфекция в условиях облучения и пути ее иммунологической коррекции. Дис. канд.мед.наук, Москва, 1995, стр. 32-37. 187 С.

2. Алкеева А.Б. Особенности иммунных нарушений при рецидивирующей вирусной инфекции herpes simplex и сравнительная оценка эффективности различных методов терапии. Дис. канд.мед.наук, Москва, 1992, 128 С.

3. Б.Филдс, Д. Найп Вирусология: Пер. с англ.//Под ред. М. -Мир,1989.

4. Е.С. Белозеров, Ю.И. Буланьков. Инфекционные болезни сегодня, Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург 2005, № 5, С. 1824).

5. Бажан С.И., Белова O.E. Молекулярно-генетические аспекты индукции и противовурусного действия интерферона. Вестник Российской АМН, 1998, № 3,С. 18-24

6. Баткаев Э.А., Липова Е.В.Лечение генитального герпеса и урогенитального хламидиоза. Москва, 1999, С. 4 14.

7. Борисенко КК Генитальный герпес. В кн.- Неизвестная эпидемия: герпес. Смоленск, 1997, 69-72.

8. Брязжикова Т.С. Эпидемиологические особенности и клинико-иммунологические проявления современной герпетической инфекции. Дис. канд.мед.наук, Москва, 1996, С. 25-31

9. Вершинина М. Ю. Клеточная чувствительность к интерферону и активность цитокинов при инфекции, вызванной вирусом гепатита С. Дис. канд. мед.наук, 2002, С. 25-36.

10. Вершинина М.Ю., Наровлянский А.Н„ Дерябин П.Г. и др. Регуляция активности мРНК цитокинов интерфероном и его индукторами// Rus. J. Immunol. — 2002. —№2. —P. 161-166.

11. Деконенко ЕП. Заболевания, вызываемые вирусом варицелла зостер.В кн.-Неизвестная эпидемия: герпес. Смоленск, 1997, 32-57.

12. Дранкин Д.И., Заяц М.А. Эпидемиология инфекционного мононуклеоза // Журнал Медицинской Эпидемиологии и Иммунологии, 1982; 1:26-32 с.

13. Егорова О.Н., Балабанова P.M., Чувиров Г.Н. Значение антител к герпетическим вирусам, определяемых у больных с ревматическими заболеваниями // Терапевтический архив. 1998. - 70(5). - С. 41-45.

14. Ершов Ф.И. Антивирусные препараты. М.: Медицина, 1998, 192 стр.

15. Ершов Ф.И. Интерфероны (к 40-летию открытия): обзор. Вопросы вирусологии, 1998, 43, № 6, С. 247 252.

16. Ершов Ф.И. Лекарства против вирусов. Materia Medica. Бюллетень для врачей и фармацевтов. «Фармарус», Москва, № 2(10), 1996, С.5 13.

17. Ершов Ф.И. Система ИФН в норме и при патологии. Москва, «Медицина», 1996,240 С.

18. Игнатьева Г.А. Иммунная система и патология // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1997. - №4. - С. 26-37.

19. Исаков В.М., Борисова В.В., Исаков Д.В. Герпес. Патогенез и лабораторная диагностика. Руководство для врачей. Санкт-Петербург, 1999, С. 9 65.

20. Исаков ВА и др. Терапия герпетической инфекции. С.-Пб.-Гиппократ, 199340

21. Кашкин К.П. Цитокины иммунной системы: основные свойства и иммунобиологическая активность. Клиническая лабораторная диагностика. -1998.- №11,-С. 21-32.

22. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Иммунология для врача // Иммунология. -С. Пб.: Гиппократ, 1998. - 156 с.

23. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакций воспаления и иммунитета // Иммунология. -1995. №3. -С. 30-44.

24. Клиническая иммунология и аллергология / Под ред. A.B.Караулова. М.: Медицинское информационное агенство, 2002. - 651 с.

25. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Хорева М.В., Соколова Е.В. Система цитокинов, комплемента и современные методы иммунного анализа. Москва, 2001 г., 158 С.

26. Колиева М.Х. Применение лазерного облучения крови, миелопида и полудана в комплексной терапии больных рецидивирующими формами простого герпеса (клинико-иммунологическое исследование). Дис. К.м.н., 1997, 135 С.

27. Коротяев А.И., Бабичев С.А. Медицинская микробиология, иммунология и вирусология. Санкт Петербург, «Специальная литература», 1998, С. 294 -297.

28. Лебедева H.H. Клинико-иммунологическая характеристика больных простым герпесом с учетом применения противовирусных препаратов. Дис. канд. мед.наук, 1997, 139 С.

29. Логинова Н.С., Кинзирский A.C., Паршина О.В., Мирская Е.Е., Ершов Ф.И. Влияние индукторов интерферона на химически индуцированный мутагенез и канцерогенез. Вестник Российской АМН, 1996, № 3, С. 28-33.

30. Майчук Ю.Ф. Герпес-вирусные заболевания глаз. В кн.- Неизвестная эпидемия: герпес. Смоленск, 1997,62-75.

31. Майчук Ю.Ф. Герпетический кератит: клинические формы, современное лечение.//Врач. 1993. -№ 8. - С. 8-12.

32. Малашенкова И.К. ДидковскийН.А. Принципы иммунокорригирующей терапии вторичных иммунодефицитов, ассоциированных с хронической вирусно-бактериальной инфекцией. Лечащий Врач. 2001. -№ 8. - С. 8-14.

33. Малашенкова И.К., Дидковский H.A. Синдром хронической усталости // Русский Медицинский Журнал. 1997. - №5(12). - С.756-762.

34. Малашенкова И.К., Дидковский H.A., Говорун В.М. и др. Роль вируса Эпштейна-Барр в развитии синдрома хронической усталости и иммунной дисфункции // International Journal on Immunorehabilitation. 1999. -Vol. 2, -N.l. - С.102 - 111.

35. Марченко Л А. Генитальный герпес. Новые клинические аспекты. Проблемы репродукции. 1996. - №4. - С. 29-33

36. Мезенцева М.В., Наровлянский А.Н., Щербенко В.Э., Полонский В.О., Анохина Е.Ю., Ершов Ф.И. Оценка интерферонового статуса и цитокинового профиля у больных генитальным герпесом. Russian Journal of Immunology,

37. Vol 7, №2, 2002, P. 167-174.

38. Методические рекомендации по проведению работ в диагностических лабораториях, использующих метод полимеразной цепной реакции. ГК СЭН, 1995.- 52 с.

39. Абаджиди М.А., Лукушкина Е.Ф. и др.,Уровень цитокинов в секрете ротовой полости у детей с бронхиальной астмой; Цитокины и воспаление, №3, 2002, с.9-15

40. Новиков Д.К. Медицинская иммунология. Витебск, 2002. - 234 с.

41. Покровский В.И., Гордиенко С.П., Литвинов В.И. Иммунология инфекционного процесса // М. 1994 - 305 с.

42. Прокопенко В.Д. Особенности лабораторной диагностики и клинического течения основных форм вторичной иммунологической недостаточности. Дис. докт. мед.наук, Москва, 1997, 164 С.

43. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология. Москва, «Мир», 2000, С. 168 -194.

44. Руитер А, Тин РН. Генитальный герпес. Принципы фармакотерапии.//Заболевания, передаваемые половым путем. 1995. -№1.-С. 11-17.

45. Семенова Т.Б. Принципы лечения простого герпеса. Русский медицинский журнал. Том 10. № 20 (164), 2002, С. 924 930

46. Семенова Т.Б. Простой герпес. Клиника, диагностика, лечение, профилактика. Дис. докт. мед. наук, Москва, 2001, 273 С.

47. Скрипкин Ю.К., Яцуха М.В. Российский медицинский журнал, 1998, № 1, С. 3235

48. Скрипкин Ю.К., Шарапова Г.Я., Селисский Г.Д. Инфекции, передаваемые половым путем. Практическое руководство. Москва: «МЕДпресс-информ».2001, С. 202-208.

49. Сорокина МН, Безух СМ. Поражения нервной системы, вызываемые вирусами простого герпеса и цитомегаловирусами. В кн.- Неизвестная эпидемия: герпес. Смоленск, 1997,32-57.

50. Сухих Г.Т., Ванько JI.B., Кулаков В.И. Иммунитет и генитальный герпес. Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН. Н.Новгород: Издательство НГМА, 1997, С. 106- 164.

51. Тазулахова Э.Б. Клинически перспективные индукторы интерферона. Materia Medica. Бюллетень для врачей и фармацевтов. «Фармарус», Москва, № 2(10),1996, С.45 52.

52. Федосеева В.Н., Порядин Г.В., Ковальчук JI.B. и др. Руководство по иммунологическим и аллергологическим методам в гигиенических исследованиях. М.: Промедэк, 1993. - 320 с.

53. Фрейдлин И.С., Кузнецова С.А. Иммунные комплексы и цитокины // Медицинская иммунология. 1999. - Т. 1. - № 1-2. - С. 27-36.

54. Хаитов P.M., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология. Москва, Медицина, 2000, 432 С.

55. Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Истамов Х.И. Экологическая иммунология. // М.-издательство ВНИРО.- 1995.- С. 18 19.

56. Халдин A.A. Изучение эффективности различных методов терапии больных рецидивирующим герпесом с использованием индуктора интерферона ридостина и рекомбинантного альфа-2-интерферона. Дис. канд. мед.наук, Москва, 1996, 166 С.

57. Халдин A.A. Иммунологическое обоснование дифференцированных подходов к терапии простого герпеса. Дис. докт. мед. наук, НИИЭМ им. Гамалеи, 2001, 197 С.

58. Хахалин JI.H. Патогенетическое обоснование и принципы профилактики и лечения герпесвирусных инфекций. В кн. «Герпес: неизвестная эпидемия (патогенез, диагностика, клиника, лечение).» «Фармаграфикс», Смоленск,1997, С. 32 57.

59. Хахалин JIH. ВВЗ и ЦМВ- инфекции у беременных и новорожденных. В кн.-Неизвестная эпидемия: герпес. Смоленск, 1997, 93-100.

60. Хахалин J1H. и др. Коррекция иммунологической недостаточности, М. 1986. -180 с.

61. Чекнев С.Б. Препараты интерферона и спектр их противовирусного действия. Materia Medica. Бюллетень для врачей и фармацевтов. «Фармарус», Москва, №2(10), 1996, С.29 -44.

62. Шабалин А.Р. Иммунологические нарушения и их коррекция у больных урогенитальной герпесвирусной инфекцией. Дис. канд. мед. наук, 2000, 106 С.

63. Шаков И.М. Состояние иммунитета при рецидивирующем генитальном герпесе. Вестник последипломного медицинского образования. Спец. вып. Психотерапия на рубеже тысячелетий: опыт прошлого взгляд в будущее. 2000, №2, С. 20-21.

64. Шульженко А.Е. Человек и герпес настоящее и будущее. Физиология и патология иммунной системы, №2, Москва, 2004 г., с. 45-61.

65. Ярилин А.А. Основы иммунологии. Москва, Медицина, 1999, С.237 264.

66. Andersson J., An overview of Epstein-Barr virus: from discovery to future directions and prevention. / Herpes, 2000, 7:3, P. 76-82.

67. Biron C. Role of early cytokines including alpha and beta interferons in innate and adoptive immune responses // Semin. Immunol. — 1998. — Vol. 10. — P. 383390.

68. Bolle L. D., Naesens L. Clercq E. Update on Human Herpesvirus 6 Biology, Clinical Features, and Therapy. Clinical Microbiology Reviews, January 2005, Vol. 18, No. 1, p. 217-245.

69. Bruun T, Kristoffersen AK, Rollag H, Degr PM. Interaction of herpes simplex virus with mononuclear phagocytes is dependent on the differentiation stage of thecells. APMIS, 1998. V.106. № 2. P. 305-314

70. Campadelli-Fiume G, Cocchi F, Menotti L, Lopez M. The novel receptors that mediate the entry of herpes simplex viruses and animal alphaherpesviruses into cells. Rev Med Virol, 2000. V.10. № 5. P. 305-319

71. Cantin E, Tanamachi B, Openshaw H. Role for gamma interferon in control of herpes simplex virus type 1 reactivation. J Virol, 1999. V. 73. № 4. P. 3418-3423

72. D'Souza W.N., Schluns K.S., Masopust D., Lefrancois L. Essetial role for IL-2 in regulation of antiviral extralymphoid CD8 T cell responses./ The J. of Immunology, 2002, 168: 5566-5572.

73. Dawson C.W., Dawson J., Jones R. et al. Functional differences between BHRF1, the Epstein-Barr virus-encoded Bcl2 homologue, and Bcl2 in human epithelial cells // J. Virol. 1998. - Vol. 72. - P. 9016-9024.

74. Dockrell D.H. Human herpesvirus 6: molecular biology and clinical features. J Med Microbiol 52 2003, P. 5-18.

75. Eo SK , Chun S , Lee S , Rouse BT. On the mechanisms of T cell silencing by IL-10 DNA: direct and indirect inhibition of T cell functions. Cell Immunol, 2000. V.206 № 1. P. 59-69

76. Fleck M , Mountz JD , Hsu HC , Wu J , Edwards CK , Kern ER. Herpes simplex virus type 2 infection induced apoptosis in peritoneal macrophages independent of Fas and tumor necrosis factor-receptor signaling. Viral Immunol, 1999. V.12 № 3. P. 263-275

77. Fujioka N, Akazawa R, Ohashi K, Fujii M, Ikeda M, Kurimoto M. Interleukin-18 protects mice against acute herpes simplex virus type 1 infection. J Virol, 1999. V. 73. №3. P. 2401-2409

78. Ghanekar S, Zheng L, Logar A, Navratil J, Borowski L, Gupta P, Rinaldo C. Cytokine expression by human peripheral blood dendritic cells stimulated in vitro with HIV-1 and herpes simplex virus. J Immunol, 1996. V. 157. № 9. P. 40284036

79. Ghiasi H, Cai S, Slanina SM, Perng GC, Nesburn AB, Wechsler SL. The role of interleukin (IL)-2 and IL-4 in herpes simplex virus type 1 ocular replication and eye disease. J Infect Dis, 1999. V. 179. № 5. P. 1086-1093

80. Granados-Loarca EA, Estrada-Barrondo EA. Tratamiento del herpes genital con interferon alfa-2b. Treatment of genital herpes with alfa-2b interferon. Actas-Urol-Esp. 2000 May. V. 24. № 5. P. 388-392

81. Han X, Lundberg P, Tanamachi B, Openshaw H, Longmate J, Cantin E. Gender influences herpes simplex virus type 1 infection in normal and gamma interferonmutant mice. J Virol, 2001. V. 75. № 6. P. 3048-3052

82. Harle P, Sainz B, Carr DJ, Halford WP. The immediate-early protein, ICP0, is essential for the resistance of herpes simplex virus to interferon-alpha/beta. Virology, 2002. V. 293. № 2. P. 295-304

83. Heiligenhaus A, Bauer D , Zheng M, Mrzyk S , Steuhl KP. CD4+ T-cell type 1 and type 2 cytokines in the HSV-1 infected cornea. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol, 1999. V. 237. № 5. P. 399-406

84. Heise M.T., Virgin I.V. The T cell independent role of gamma interferon and tumornecrosis factor alpha in macrophage activation during murine cytomegalovirus and herpes simplex infections // J. Virol. — 1995. — Vol. 69. — P. 904-909.

85. Heslop H.E., Rooney C.M. Adoptive cellular immunotherapy for EBV lymphoproliferative diseases // Immunol. Rev. 1997. - Vol. 157. - P. 217-222.

86. Hirata Y., K. Kondo, and K. Yamanishi. 2001. Human herpesvirus 6 downregulates major histocompatibility complex class I in dendritic cells. J. Med. Virol. 65:576-583.

87. Ikemoto K, Pollard RB, Fukumoto T, Morimatsu M, Suzuki F. Small amounts of exogenous IL-4 increase the severity of encephalitis induced in mice by the intranasal infection of herpes simplex virus type 1. J Immunol, 1995. V. 155. № 3. P.1326-1333.

88. Jerry P. Weir. Regulation of herpes simplex virus gene expression Review. Gene, 2001. V. 271. №2. P. 117-130.

89. Kanai K., Kuwabara S., Mori M. et al. Leukocytoclastic vasculitic neuropathy associated with chronic Epstein-Barr virus infection // Muscle Nerve. 2003. -Vol. 27(1).-P. 113-116.

90. Kanangat S, Thomas J, Gangappa S, Babu JS, Rouse BT. Herpes simplex virus type 1-mediated up-regulation of IL-12 (p40) mRNA expression. Implications in immunopathogenesis and protection. J Immunol, 1996. V. 156. № 3. P. 1110-1116.

91. Keadle TL, Usui N, Lay cock KA, Miller JK, Pepose JS, Stuart PM. IL-1 and TNF-alpha are important factors in the pathogenesis of murine recurrent herpetic stromal keratitis. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2000. V. 41. № 1. P. 96-102.

92. Kim YC, Bang D, Lee S, Lee KH. The effect of herpesvirus infection on the expression of cell adhesion molecules on cultured human dermal microvascular endothelial cells. J Dermatol Sci, 2000. V. 24. № 1. P. 38-47.

93. Koelle DM, Frank JM, Johnson ML, Kwok WW. Recognition of herpes simplex virus type 2 tegument proteins by CD4 T cells infiltrating human genital herpes lesions. J Virol 1998 Sep. V. 72. P. 7476-7483.

94. Koelle DM, Schomogyi M, Corey L. Antigen-specific T cells localize to the uterine cervix in women with genital herpes simplex virus type 2 infection. J Infect Dis. 2000 Sep. V. 182. № 3. P. 662-670.

95. Lee H.K., Kim H.J., Lee E.H. et al. Epstein-Barr Virus-Associated Peripheral T-Cell Lymphoma involving Spleen in a Renal Transplant Patient // J. Korean Medical Science. 2003. - Vol. 18(2). - P. 272-276.

96. Leib DA, Harrison TE, Laslo KM, Machalek MA, Moorman NJ, Virgin HW. Interferons regulate the phenotype of wild-type and mutant herpes simplex viruses in vivo. J Exp Med, 1999. V. 189. № 4. P. 663-672.

97. Levin L.I., Munger K.L., Rubertone M.V. et al. Multiple Sclerosis and Epstein-Barr Virus // JAMA. 2003. - Vol. 289. - P. 1533-1536.

98. Liebowitz D. Epstein-Barr virus and a cellular signaling pathway in lymphomas from immunosuppressed patients // N. Engl. J. Med. 1998. - Vol. 338. - P. 14131421.

99. Malmgaard L, Paludan SR, Mogensen SC, Ellermann-Eriksen S. Herpes simplex virus type 2 induces secretion of IL-12 by macrophages through a mechanism involving NF-kappaB. J Gen Virol, 2000. V. 81.(Pt 12). P. 3011-3020.

100. Mauser A., Saito S., Appella E., Anderson C.W., Seaman W.T., Kenney S. The Epstein-Barr Virus Immediate-Early Protein BZLF1 Regulates p53 Function through Multiple Mechanisms // J. Virol. 2002. - Vol. 76. - P. 12503-12512.

101. Nelson B.H. IL-2, regulatory T cells and tolerance. / The J. of Immunology, 2004, 172: 3983-3988.

102. Paludan SR, Mogensen SC. Virus-cell interactions regulating induction of tumor necrosis factor alpha production in macrophages infected with herpes simplex virus. J Virol, 2001. V. 75. № 21. P. 10170-10178.

103. Paludan SR. Requirements for the induction of interleukin-6 by herpes simplex virus-infected leukocytes. J Virol, 2001. V. 75. № 17. P. 8008-8015.

104. Parr MB, Parr EL Immunity to vaginal herpes simplex virus-2 infection in B-cell knockout mice. Immunology, 2000. V. 101. № 1. P. 126-131.

105. Parr MB, Parr EL. The role of gamma interferon in immune resistance to vaginal infection by herpes simplex virus type 2 in mice. Virology, 1999. V. 258. № 2. P. 282-294.

106. Payvandi F, Amrute S, Fitzgerald-Bocarsly P. Exogenous and endogenous IL-10 regulate IFN-alpha production by peripheral blood mononuclear cells in response to viral stimulation. Source: J Immunol, 1998. V. 160. № 12. P. 5861-5868.

107. Salio M, Cella M, Suter M, Lanzavecchia A. Inhibition of dendritic cell maturation by herpes simplex virus. Eur J Immunol, 1999. V. 29. № 10. P. 3245-3253.

108. Schin E, Harandi AM, Nordstrim I, Holmgren J, Eriksson K. Dendritic cell vaccination protects mice against lethality caused by genital herpes simplex virus type 2 infection. J Reprod Immunol, 2001. V. 50. № 2. P. 87-104.

109. Schmid DS, Thieme ML, Gary HE, Reeves WC. Characterization of T cell responses to herpes simplex virus type 1 (HSV-1) and herpes simplex virus type 2 (HSV-2) using a TNF-beta ELISpot cytokine assay. Arch Virol. 1997. V. 142. № 8. P. 1659-1671.

110. Scieux C. Herpes simplex virus and macrophages. Pathol Biol (Paris), 1997. V. 45. №2. P. 159-164.

111. Shimeld C, Whiteland JL, Williams NA, Easty DL, Hill TJ. Cytokine production in the nervous system of mice during acute and latent infection with herpes simplex virus type 1. J Gen Virol, 1997. V. 78. (Pt 12). P. 3317-3325.

112. Siegal FP , Kadowaki N , Shodell M , Fitzgerald-Bocarsly PA , Shah K , Ho S ,

113. Antonenko S , Liu YJ. The nature of the principal type 1 interferon-producing cells in human blood. Science, 1999. V. 284. № 5421. P. 1835-1837.

114. Smith, A., F. Santoro, G. Di Lullo, L. Dagna, A. Verani, and P. Lusso. 2003. Selective suppression of IL-12 production by human herpesvirus 6. Blood 102:2877-2884.

115. Taylor JL, Unverrich D, O'Brien WJ, Wilcox KW. Interferon coordinately inhibits the disruption of PML-positive ND10 and immediate-early gene expression by herpes simplex virus. J Interferon Cytokine Res, 2000. V. 20. № 9. P. 805-815.

116. Trgovcich J, Johnson D, Roizman B. Cell Surface Major Histocompatibility Complex Class II Proteins Are Regulated by the Products of the gamma( 1)34.5 and U(L)41 Genes of Herpes Simplex Virus 1. J Virol, 2002. V. 76. № 14. P. 69746986.

117. Tumpey TM, Elner VM, Chen SH, Oakes JE, Lausch RN. Interleukin-10 treatment can suppress stromal keratitis induced by herpes simplex virus type 1. J Immunol, 1994. V. 153. № 5. P. 2258-2265.

118. Van Benthem BH, Spaargaren J, van Den-Hoek JA, Merks J, Coutinho RA, Prins M. Prevalence and risk factors of HSV-1 and HSV-2 antibodies in European HIV infected women. Sex Transm Infect. 2001 Apr. V. 77. № 2. 120-124.

119. Weller T.H., Cytomegaloviruses: a historical perspective. / Herpes, 2000, 7:3, P. 66-69.

120. Yamanishi R., Human herpesvirus 6: an evolving story. / Herpes, 2000, 7:3, P. 7075.