Цитокиновый профиль у больных с диссеминированной меланомой в ходе вакцинотерапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Парсункова, Кармен Анатольевна

• Парсункова, Кармен Анатольевна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Парсункова, Кармен Анатольевна

Список сокращений

Введение 6 Часть I.

Обзор литературы

1.1 Иммунологический надзор и механизмы противоопухолевого иммунитета.

1.2 Биотерапия.

1.3 Общая характеристика цитокинов.

1.4 Роль цитокинов в развитии опухолей.

1.5 Роль цитокинов в защите организма от опухолей.

1.6 Онкомаркеры и молекулы адгезии.

Часть II.

Собственные исследования

Глава 1. Материалы и методы

1.2 Иммунологические методы исследования.

1.2.1 Определение ТЫ-типа цитокинов.

1.2.2 Определение ТЬ2-типа цитокинов.

1.2.3 Определение факторов роста и ангиогенеза.

1.2.4 Определение S100 и sCD44std.

1.3 Статистический анализ.

Глава 2. Характеристика клинического материала

Результаты

2.1 Цитокины на фоне терапии дендритными клетками.

2.1.1 Сравнительный анализ содержания цитокинов у больных с дендритной вакциной распределенных по среднему количеству дней до прогрессирования заболевания.

2.1.2 Сравнительный анализ содержания цитокинов у больных с дендритной вакциной, распределенных по возрасту относительно среднего количества дней до прогрессировали* заболевания.

2.2 Цитокины на фоне терапии аллогенными клетками.

2.3 Сравнительный анализ содержания S100, CD44, TGF Ь2, VEGFA в группах. 102 Обсуждение 108 Заключение 116 Выводы 120 Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АПК — антиген-презентирующая клетка

МКА — моноклональные антитела

МПК — мононуклеары периферической крови

МНС — major histocompability complex (главный комплекс гистосовместимости)

CD — cluster of differentiation (кластер дифференцировки) CTL — цитотоксический Т-лимфоцит ДК — дендритные клетки

HLA — human leukocyte antigen (человеческий лейкоцитарный антиген)

IL — интерлейкин

TIL — Т-лимфоциты инфильтрирующие опухоль

LAK— лимфокин-активированные киллеры

Th — Т-лимфоциты хелперы

TNF —фактор некроза опухолей

TGF — трансформирующий ростовой фактор

TCR — Т-клеточный антигенный рецептор

TLR — То11-подобные рецепторы

Трег — регуляторные Т-лимфоциты

IFN — интерферон

VEGF —фактор роста сосудистого эндотелия

ОСА — опухолеспецифические антигены

ОАА — опухолеассоциированные антигены

ГЗТ — гиперчувствительность замедленного типа

ELISPOT — Enzyme-linked immunosorbent spot (разновидность иммунно-ферментного анализа для количественного определения цитокин-продуцирующих клеток (spots - точки) и относительного количества цитокина на клетку (spot size - размер точки).

NK — естественные киллерные клетки NKT — естественные киллерные Т-лимфоциты NFkB — ядерный транскрипционный фактор кВ Jak — Janus-киназа

MDA — «melanoma differentiation associated» гены

MDSCs — myeloid-derived suppressor cells

MIF — macrophage migration inhibitory factor

M-CSF — macrophage colony-stimulating factor (колониестимулирующий фактор для моноцитов/макрофагов)

STAT — сигнальный трансдуктор и активатор транскрипции

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Цитокиновый профиль у больных с диссеминированной меланомой в ходе вакцинотерапии»

Актуальность темы

Значительные успехи в области генетики, молекулярной биологии, иммунологии углубили современные представления об иммунологии опухоли, механизмах канцерогенеза и регуляции опухолевого роста. Охарактеризованы различные этапы развития злокачественных новообразований, выделены основные звенья патогенеза, обнаружены и продолжают выявляться специфические мишени для воздействия.

Полученные данные позволили начать разработку патогенетических подходов в лечении рака, объединив их под общим названием «биотерапия». В настоящее время основными задачами которой являются:

• воздействие на опухолевую клетку (ингибирование клеточного деления, предотвращение ауто- и паракринной стимуляции клеточного роста, индуцирование нормальной дифференцировки, запуск апоптоза и т.д.);

• блокирование процессов ангиогенеза;

• активирование иммунной системы.

Основными мишенями в биотерапии рака являются генный, рецепторный аппараты, опухолеассоциированные антигены опухолевых клеток, гены и сигнальные аппараты клеток, участвующие в процессах ангиогенеза, метастазировании и иммунном ответе [Якубовская Р.И. 2002].

В связи с этим в последнее время наблюдается всплеск интереса к активной специфической иммунотерапии (вакцинотерапии) и подтверждается перспективность её развития. Противоопухолевая вакцинотерапия условно подразделяется на следующие группы:

• вакцины на основе цельных клеток: аутологичные и аллогенные;

• аутологичные белки теплового шока;

• ганглиозиды; синтетические пептиды; в ДНК — вакцины;

• рекомбинантные вирусы;

• вакцины на основе дендритных клеток [Моисеенко В.М. 2002].

Стимулом в развитии двух направлений вакцинации на основе цельных и дендритных клеток стало, во-первых, идентификация обширных панелей опухолеспецифических антигенов (ОСА), распознаваемых цитотоксическими Т-лимфоцитами и, во-вторых, развитием методов биотехнологии, благодаря которым возможно получение дендритных клеток человека in vitro в достаточно больших количествах {Москалева ЕЮ. 2002].

Вакцины на основе облучённых цельных опухолевых клеток, а также их лизатов и иммунологических адъювантов, способных вызывать устойчивый противоопухолевый иммунный ответ, производятся из двух ключевых компонентов: одного или более опухолеассоциированных антигенов, как источника антигенности для индукции специфического иммунитета, и адъюванта, генерирующего сигналы, которые усиливают иммуногенность специфических антигенов [Osanto S. 1997; Boon Т. 2006; Hanagiri Т. 2006; Salsedo М. 2006]. Источником индивидуального набора опухоль-ассоцииированных антигенов является аутологичная опухоль, полученная в результате радикальной или циторедуктивной операции.

В качестве адъюванта используют введённые в эти клетки генетические конструкции, экспрессирующие цитокины, стимуляторные, хемоаттрактантные и другие молекулы.

В производстве дендритных вакцин используют дендритные клетки (ДК) — самые совершенные антигенпредставляющие клетки организма, способные активировать, инициировать и регулировать как первичный, так и вторичный Т- и В- клеточный иммунный ответ [Banchereau J. 1998; Fong L. 2000; Schuler G. 2003].

Нагруженные» опухолеассоциированными антигенами (ОАА) ДК способны стимулировать генерацию противоопухолевых цитотоксических Т-лимфоцитов.

В настоящее время существует множество разнообразных подходов к созданию противоопухолевых вакцин с использованием дендритных клеток (ДК). При этом ДК получают из клеток периферической крови или из костного мозга больного и обрабатывают их in vitro опухолеассоциированными антигенами, а затем вводят пациентам [Sallusto F. 1994; Jonuleit Н. 2001; O'Neill D. 2004].

Доказана эффективность использования зрелых ДК, которые отличаются от незрелых высокой экспрессией антигенов главного комплекса гистосовместимости I и П классов, молекул адгезии (CD54), костимулирующих молекул (CD86), а также экспрессией de novo CD80 (костимулирующая молекула) и CD83 (маркер зрелых ДК) [Janeway Ch. 2001; Гантиевская Ю. А. 2001].

Как правило, результаты биотерапии с помощью вакцин оцениваются по клиническим параметрам, прогрессированию заболевания, продолжительности жизни больного, а также по реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) in vivo.

Существующие на сегодняшний день лабораторные методы оценки состояния вакцинируемых больных с диссеминированной меланомой кожи EL1SPOT и фенотипирование иммуннокомпетентных клеток трудоемки, дорогостоящи и пока остаются методами для научных разработок.

Все это указывает на необходимость не только предварительной оценки параметров иммунитета в каждом конкретном случае и назначения в зависимости от этого соответствующего препарата, но и мониторинга в процессе применения этих препаратов [Кадагидзе З.Г. 2002].

Предлагаемые нами показатели цитокинового профиля (IL-2, IL-12, IL-4, EL-10, IFN-y, TGF-p2, VEGFA) перспективны для мониторинга в ходе вакцинотерапии и характеристики биологического «поведения» новообразования, в частности, его инвазивного роста и метастатического потенциала, современного понимания механизмов активации и индивидуального терапевтического подхода к больным с меланомой колеи, что поможет определять клиническое течение и прогноз заболевания.

Цель работы:

Изучение изменения уровней цитокинов у больных с диссеминированной меланомой в процессе вакцинотерапии.

Задачи исследования:

1. Оценить цитокиновый профиль (IL-2, EL-12, IL-4, EL-10, IFN-у, TGF-P2, VEGFA) на фоне вакцинотерапии дендритной вакциной.

2. Определить цитокиновый профиль (EL-2, IL-12, EL-4, IL-10, IFN-y, TGF-j32, VEGFA) на фоне вакцинотерапии генно-инженерной вакциной модифицированной геном tag-7.

3. Определить спектр цитокинов, который можно использовать для иммунологического мониторинга эффективности проводимой терапии.

4. Определить наличие корреляционной связи между динамикой заболевания и уровнем сывороточного маркера меланомы белка S100 у больных меланомой кожи в ходе вакцинотерапии.

5. Оценить значение изменения уровня молекулы адгезии CD44, как предполагаемого прогностического маркера при вакцинотерапии.

Научная новизна:

Впервые исследован цитокиновый профиль в комплексе с сывороточным маркером, молекулой адгезии и трансформирующим фактором роста у больных диссеминированной меланомой в процессе вакцинотерапии.

Выявлены различия в уровнях Thl/Th2-Timax цитокинов у пациентов профилактической группы, получающих дендритную вакцину, в зависимости от возраста.

У онкологических больных на фоне прогрессирования выявлена корреляционная связь между уровнями сывороточного маркера меланомы S100, трансформирующим фактором роста TGF 02.

Научно-практическая значимость:

Определен спектр цитокинов, который можно использовать для иммунологического мониторинга эффективности проводимой терапии.

Изученные серологические показатели рекомендованы для предварительного скрининга пациентов перед вакцинотерапией.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Парсункова, Кармен Анатольевна

выводы

1. Выявлено низкое содержание IL-12, IFN-y и напротив высокие уровни IL-4 и IL-10, которые свидетельствуют о существующем дисбалансе Thl/Th2-Traia иммунной системы у больных диссеминированной меланомой, получающих лечение аутологичной дендритной вакциной.

2. Обнаружено снижение уровней IL-2, IL-12, IFN-y (Thl-типа цитокинов) и повышение уровня IL-4 (ТЬ2-типа цитокинов) на фоне вакцинотерапии у больных профилактической группы младше 50 лет с наибольшим количеством дней до прогрессирования заболевания, свидетельствующее о развитие гуморального В-клеточного ответа.

3. Выявлено повышение уровней IL-2, IL-12, IFN-y (Thl-типа цитокинов) и снижение уровня IL-4 (ТЪ2-типа цитокинов) в процессе вакцинотерапии у пациентов профилактической группы старше 50 лет, получающих лечение дендритными клетками, которое свидетельствует о развитии клеточного иммунного ответа.

4. Обнаружена прямая корреляционная зависимость между средним количеством дней до прогрессирования заболевания и уровнем IL-10 в профилактической и терапевтической группах больных, получающих лечение аутологичной дендритной вакциной: с увеличением продолжительности жизни пациентов возрастает уровень IL-10.

5. Обнаружена обратная корреляционная связь между средним количеством дней до прогрессирования заболевания и уровнями S100, TGF Ь2, VEGFA у больных диссеминированной меланомой, получающих аутологичную дендритную вакцину: увеличение уровней исследуемых показателей сопровождается снижением продолжительности жизни больных.

6. У пациентов на фоне терапии генно-инженерной вакцины, из опухолевых клеток, трансфицированных геном tag-7, повышались уровни IL-2, IL-12 и снижались IL-4 и IL-10, что свидетельствуют об активации Th l-типа иммунного ответа.

7. Выявлена обратная корреляционная связь между динамикой заболевания и уровнем сывороточного маркера меланомы S100: снижение продолжительности жизни пациентов сопровождается повышением уровня сывороточного маркера меланомы.

Я преклоняюсь перед светлой памятью Ларисы Борисовны Красновой кандидата химических наук заведующей нашей лаборатории клинической химии и выражаю ей глубокую признательность за веру, поддержку и мудрые жизненные уроки, которые я никогда не забуду. Эта работа выполнена благодаря ей и посвящается этому Человеку.

Работа выполнена при финансовой поддержке Правительства Москвы в рамках научно-технической программы «Разработка и внедрение в медицинскую практику новых методов и средств диагностики и лечения онкологических и других заболеваний».

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Целью данного исследования было изучение изменения уровней цитокинов у больных с диссеминированной меланомой в процессе вакцинотерапии.

В ходе исследования был оценен цитокиновый профиль (EL-2, EL-12, EL-4, IL-10, IFN-y, TGF Р2, VEGFA) на фоне вакцинотерапии дендритной и аллогенной вакцинами; определена возможность его использования для иммунологического мониторинга эффективности проводимой терапии; оценена корреляционная связь между динамикой заболевания и уровнями белка S100, молекулы адгезии CD44 у больных с меланомой колеи как предполагаемых прогностических маркерах при вакцинотерапии.

Материалом для исследований послужили образцы сыворотки периферической крови (СК). Количественное определение интерлейкинов, факторов роста и ангиогенеза, онкомаркера и молекулы адгезии производили с помощью иммуноферментного метода (ИФА).

В качестве лечебного препарата применялась противоопухолевая вакцина на основе аутологичных дендритных клеток (ДК), нагруженных опухолевым лизатом in vitro и аллогенная вакцина, представленная опухолевыми клетками, модифицированными геном tag-7.

В исследование были включены 55 больных, проходивших вакцинацию аутологичными дендритными клетками, 15 больных с аллогенной вакциной, 83 больных с меланомой без вакцинотерапии и 13 здоровых доноров.

При проведенном анализе содержания цитокинов в сыворотке крови больных с диссеминированной меланомой в процессе вакцинотерапии дендритными клетками получили следующие данные: уровни исследуемых цитокинов до вакцинотерапии у пациентов, получающих дендритную вакцину с профилактической и терапевтической целью, были различными и отличались относительно контрольных групп. Значения IL-2 в исследуемых группах изначально были различными и достоверно повышались в ходе вакцинотерапии. Наблюдавшееся повышение IL-2 происходило в сыворотке крови больных профилактической подгруппы с наибольшим количеством дней до прогрессирования заболевания и в терапевтической подгруппе у лиц с наименьшим количеством дней до прогрессирования заболевания. Уровни IL-12 также в исследуемых группах также изначально были различными. Статистически достоверное повышение средних значений этого цитокина наблюдалось в терапевтической группе и, как выяснилось далее, это повышение произошло у лиц с наибольшим количеством дней до прогрессирования заболевания. Все пациенты имели изначально низкий уровень IFN-y, и в ходе вакцинации он не изменился. Достоверное снижение экспрессии IL-4 отмечалось в ходе вакцинотерапии у больных профилактической группы. В ходе лечения в профилактической группе уровень IL-10 незначительно уменьшился с 8,84 до 7,04 pg/ml, но наблюдаемое уменьшение экспрессии IL-10 в процессе вакцинотерапии не имело статистически значимого подтверждения. При этом в терапевтической группе больных выявлена прямая корреляционная зависимость между 1L-10 и средним количеством дней до прогрессирования заболевания. Достоверных данных по изменению содержания IFN-y и IL-4 при сравнительном анализе по среднему количеству дней до прогрессирования заболевания выявлено не было.

Уровень сывороточного маркера меланомы S100 у пациентов профилактической группы, получающих лечение дендритными клетками, изначально соответствовал референтным значениям, определенным у здоровых доноров. Однако, независимо от количества дней до прогрессирования заболевания, во всех подгруппах повышался. У больных терапевтической группы его средние значения превышали в 2 раза средние уровни S100 по сравнению с профилактической группой в начале вакцинации и значительно повысились в процессе лечения.

При статистическом анализе всей группы больных с дендритной вакциной выявлена обратная корреляционная зависимость между показателями среднего количества дней до прогрессирования заболевания и уровнем S100.

Полученные данные наглядно продемонстрировали, что пациенты профилактической группы младше 50 лет с аутологичной дендритной вакциной имели самое высокое среднее количество дней до прогрессирования заболевания и у них снизились уровни цитокинов клеточного звена иммунитета, при этом отмечалась тенденция к росту уровня IL-4, что может свидетельствовать об активации ТЬ2-типа иммунитета. У лиц старше 50 лет, наоборот, на фоне снижения IL-4 наблюдался подъем уровней цитокинов клеточного звена иммунитета, что в свою очередь предполагает развитие ТЫ-типа иммунитета.

Динамика CD44 и TGF Ь2 имела разнонаправленный характер. Значимые изменения произошли в терапевтической подгруппе у больных с наименьшим количеством дней до прогрессирования заболевания, уровень исследуемых показателей в этой подгруппе увеличился в 1,1 раза в процессе вакцинотерапии.

При проведенном анализе содержания цитокинов в сыворотке крови больных с диссеминированной меланомой в процессе вакцинотерапии аллогенными клетками получили следующие данные: уровни исследуемых цитокинов до вакцинотерапии у пациентов, получающих аллогенную вакцину с терапевтической целью, были значительно выше по сравнению с контрольными группами (исключение составлял IFN-y, уровень которого был сопоставим с группой доноров); значение IL-2 у пациентов с аллогенной вакциной достоверно повысилось, а средний уровень IL-12, который изначально был высоким, увеличился в 1,5 в процессе вакцинотерапии; уровень IFN-y в процессе вакцинации статистически достоверно снижался; отмечалось достоверное снижение экспрессии IL-4, а наблюдаемое уменьшение экспрессии IL-10 в процессе вакцинотерапии не имело статистически значимого подтверждения. Значительное повышение экспрессии JL-2, IL-12 в ходе вакцинации наблюдается во всех возрастных подгруппах у больных с аллогенной вакциной. Изменение содержания IFN-y, рассмотренные по возрастному признаку, носили разнонаправленный характер. Наибольшее снижение данного показателя наблюдается у лиц старше 50 лет с аллогенной вакциной. Значительное снижение экспрессии IL-4 в ходе вакцинации наблюдается во всех возрастных подгруппах у больных с аллогенной вакциной.

Повышение уровня S100, молекулы адгезии CD44 и фактора роста TGF Ь2 наблюдалось во всех возрастных подгруппах у больных, получающих лечение аллогенными клетками.

При сравнительном анализе содержания S100, CD44, TGF Ь2, VEGFA относительно всех групп в терапевтической группе с аллогенной вакциной наблюдался значительный подъем уровней S100,CD44, TGF Ь2 при этом уровень VEGFA в сыворотке крови не менялся, но достоверности различий для средних значений данного признака выявлено не было.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Парсункова, Кармен Анатольевна, 2010 год

1. Астахова С.Е., Лихванцева В.Г., Ухов Ю.И. и др. Маркеры ангиогенеза в прогнозе увеальной меланомы // Мед. Иммунол. -2003.-5 (3-4).-С. 346.

2. Балдуева И. А. Разработка, обоснование и оценка современной биотерапии у больных солидными опухолями // Автореферат докторской диссертации. Санкт-Петербург. - 2008.

3. Барышников А.Ю. Принципы и практика вакцинотерапии рака // Бюллетень СО РАМН. 2004. - №2 (112). - С.59.

4. Барышников А.Ю. Принципы и практика вакцинотерапии рака // Бюллетень СО РАМН. 2004. - №2 (112). - С.61.

5. Взаимодействие системы иммунитета и опухоли www.anticancer.net/resan/rbasis.html

6. Галактионов В.Г. Иммунология // Москва. Нива России - 2000. -С.337.

7. Галактионов В.Г. Иммунология // Москва. Нива России - 2000. -С.340-341.

8. Гантиевская Ю. А., Селявко В.В. Дендритные клетки: роль в системе иммунитета // Иммунопатология, аллергология, инфектология. -2001.-№4.-С. 5-23.

9. Давыдов М.И. Энциклопедия клинической онкологии // ISBN: 57182-0026-2 РЛС. 2004. - С. 350.

10. Иммунологические методы. Под ред. Фримеля Г. Пер. с англ. // Москва. Медицина - 1987. - С.162-170.

11. П.Кадагидзе З.Г., СлавинаЕ.Г. Иммунологические подходы к биотерапии опухолей //1 Всероссийская научно-практическая конференция «Биотерапия рака». Москва. - 2002. - С.31.

12. Кетлинский С. А., Симбирцев А. С. Цитокины // СПб: ООО «Издательство Фолиант» — 2008 С.15-17.

13. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины // СПб: ООО «Издательство Фолиант» 2008 - С. 537.

14. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С Цитокины // СПб: ООО «Издательство Фолиант» 2008 — С. 369-378.

15. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С Цитокины // СПб: ООО «Издательство Фолиант» — 2008.— С. 536-537.

16. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины // СПб: ООО «Издательство Фолиант», 2008 С.9.

17. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины // СПб: ООО «Издательство Фолиант», 2008 С. 292.

18. Киселев C.JL, Ларин С.С., Гнучев Н.В., Георгиев Г.П. Генетика. -2000.-Т. 36,- №11.-С. 1431-1435.

19. Козлов В.А; Черных Е.Р. Современные проблемы иммунотерапии в онкологии // Бюллетень СО РАМН. 2004,- №2 (112). - С. 13.

20. Михайлова И.Н., Морозова Л.Ф. и др. Вакцина tag-7. Фаза I клинического изучения // Материалы Всероссийской научно-практической конференции. М.2002 - С. 63.

21. Моисеенко В.М. Клинические аспекты вакцинотерапии злокачественных опухолей // Материалы Всероссийской научно-практической конференции. М.2002. С. 64.

22. Моисеенко В.М. Возможности вакцинотерапии меланомы кожи // Практическая онкология. 2001. - №4(8) (декабрь) - С.59.

23. Моисеенко В.М. Клинические аспекты вакцинотерапии злокачественных опухолей //1 Всероссийская научно-практическая конференция «Биотерапия рака» Москва. 2002. - С.64-65.

24. Моисеенко В.М. Возможности вакцинотерапии меланомы кожи // Практическая онкология 2001 - №4(8) - С.58.

25. Моисеенко В.М., Балдуева И.А. Иммунологические аспекты опухолевого роста и возможности вакцинотерапии // Материалы Всероссийской научно-практической конференции -М.2008. С.5.

26. Москалева Е.Ю., Родина А.В. и др. Теоретические основы и подготовительный этап использования дендритных клеток для биотерапии рака // Материалы Всероссийской научно-практической конференции М.2002 . С. 66.

27. Симбирцев А.С. Цитокины: классификация и биологические функции // Цитокины и воспаление. 2004. - .Т. 3, №2 - С. 16-22.

28. Чиссов В.И. Состояние онкологической помощи населению России в 2003 году М. - 2004г. - С.256.

29. Якубовская Р.И. Современный взгляд на биотерапию рака //1 Всероссийская научно-практическая конференция «Биотерапия рака» М.2002 - С.139-140.

30. Almand В., Clark J. I., Nikitina E. et al. Increased production of immature myeloid cells in cancer patients: a mechanism of immunosuppression in cancer // The Journal of Immunology 2001. - V. 166. - no. 1. - P. 678689.

31. Bakin A. et al. p38 mitogen-activated protein kinase is required for TGFbeta-mediated fibroblastic transdifferentiation and cell migration // J Cell Sci. -2002. -V. 115. -P. 3193-3206.

32. Balkwill F. Tumor necrosis factor or tumor promoting factor? // Cytokine Groth Factor Rev-2002. -V. 13. -P.135-141.

33. Banchereau J., and Steinman R. Dendritic cells and the control of immunity // Nature. 1998. - 392. - P. 245-52.

34. Barrio M.M., de Motta P. Т., Kaplan J., von Euw E.M., Bravo A. I., Chacon R. D., Mordoh J. A phase I study of an allogenic vaccine (VACCIMEL) with GM-CSF in melanoma patients // Journal of Immunotherapy-July/August 2006 V.29 - Issue 4 - P 444-454.

35. Barlow J. et al. Higher stromal expression of transforming factor-beta type П receptors is associated with poorer prognosis breast tumors // Breast Cancer Res Treat 2003. V. 79. - P. 149-159.

36. Bierie В., Moses H. TGF-p and cancer // Cytokines Growth Factor Rev. -2006-V. 17.-P. 29-40.

37. Bonfrer J.M.G., Korse C.C., Nieweg O.E. et al. The luminescence immunoassay S-100: a sensitive test to measure circulating S-100: its prognostic value in malignant melanoma. // British Journal of Cancer — 1998. V.77(12) - P.2210-2214.

38. Bonfrer JM, Korse CM: Monitoring malignant melanoma with the S-100B tumour marker. 2001;158():149-57

39. В oon Т., Coulie P.G., Van denEynde В J I Immunol. Today. 1997. - V. 18.-P. 267-268.

40. Boon Т., Pierre C., Benoiit J. et al. Human T-Cell Responses Against Melanoma // Annu. Rev. Immunol. 2006. - 24. - P. 6.1- 6.34.

41. Boon Т., Coulie P.G., Van den Eynde B. .Tumor antigens recognized by T cells// Immunol. Today. 1997. - Vol. 18. - P. 267-268.

42. Bottom U, Izzo P, Richetta A, Mannooranparampil TJ, Devirgiliis V, Del Giudice M, et al: S100 serum level: a tumour marker for metastatic melanoma // Melanoma Res. 2003 - 13:427-429.

43. Brady MS, Eckels DD, Lee F, Ree SY. Cytokine by CD4+ T-cells responding to antigen presentation by melanoma cells // Melanoma Res -1999.-9: 173-80.

44. Brown M., Hural J. Functions of IL-4 and control of its expression // Crit. Rev. Immunol. 1997. - V. 17. - P. 1-32.

45. Caudell E., Mumm J.B., Poindexter N. et al. The protein product of the tumor suppressor gene, melanoma differentiation-associated gene 7, exhibits immunostimulatory activity and is designated IL-24 // J Immunol. -2002. -V. 168. -P. 6041-6046.

46. Clark R., Engvall E. Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Theoretical and practical aspects. Enzyme-Immunoassay (E.T. Maggio ed.) //BocaRaton, Florida- 1981. -P.167-179.

47. Clark WH, Elder DE, GueiTy D, Braitman LE, Halpern AC // A modell predeicting survival in stage I melanoma based upon the tumor progression.// J natl Cancer Inst. 1989. - V. 81. - S.l893.

48. Cohen S., Taylor JM; Mitchell WMI I Characterization of the binding protein for epidermal growth factor I I The Journal of biological chemistry 1974 - V. 249(7) -P. 2188-94.

49. Colombo M., Trinchieri G. Interleukin-12 in anti-tumor immunity and immunotherapy // Cytokine Groth Factor Rev 2002. - V. 13. - P. 155168.

50. Coussens L., Werb Z. Inflamatory cells fiid cancer: think different! // J. Exp. Med. -2001. -V. 193 -F23-F26.

51. Cunningham C., Chada S., Merrit J. et al. Clinical and local biological effects of an intratumoral injection of mda-7 (IL24; INGN 241) in patients with advanced carcinoma: a phase I study // Molec. Ther. 2005. - Vol. 11.-P. 149-159.

52. Dadabayev A. R., M. H. Sandel, A. G. Menon, et al. Dendritic cells in colorectal cancer correlate with other tumor-infiltrating immune cells // Cancer Immunology, Immunotherapy 2004. - V. 53. - no. 11. - P. 978986.

53. DeKruyff F., Fang Y., Secrist H., Umetsu D. IL-4 synthesis by in vivo primed memory CD4+ T-cells // J. Clin. Immunol. 1995. - V. 15. - P. 105-115.

54. Djukanovic D, Hofmann U, Sucker A. et al. Comparison of SI00 protein and MIA protein as serum marker for malignant melanoma // Anticancer Res 2000. - 20 (3B): 2203-7.

55. Dummer W, Becker JC, Schwaaf A, et al. Elevated serum levels of interleukin-10 in patients with metastatic malignant melanoma // Melanoma Res 1995 - 5:67-8.

56. Dumont N., Bakin A., Arteaga C. Autocrine transforming growth factor-beta signaling mediates Smad-independent motility in human cancer cells // J. Biol. Chem. 2003. - V. 278. - P.3275-3285.

57. Edwards, B. S., Merritt, J. A., Fuhlbrigge, R. C., and Borden, E. C. Low doses of interferon alpha result in more effective clinical natural cell activation // J. Clin. Invest. 1985 - V.75. -P.1908-1913.

58. Ellerhost J., Prieto V., Ekekcioglu S. et al. Loss of MDA-7 expression with progression of melanoma // J Clin Oncol. 2002. - V. 20. - P. 10691074.

59. Espinoza-Delgado I. Cancer Vaccines // The Oncologist. 2002. - Vol. 7. (suppl. 3). - P. 20-33.

60. Fallarino F., Grohmann U., Hwang K. W., et al. Modulation of tryptophan catabolism by regulatory T cells // Nature Immunology -2003. V. 4. - no. 12. - P. 1206-1212.

61. Fisher P. Is mda-7/IL24 a «magic bullet» for cancer? // Cancer Res. -2005. V. 65. - P. 10128-10138.

62. Fong L., Engleman E., Dendritic cells in cancer immunotherapy // Annu. Rev. Immunol. -2000. 18. - P. 245-73.

63. Fujivara К., T. Yoshino., K. Miyake., N. Ohara., and T. Akagi. Expression of a lymphocyte adhesion molecule (CD44) in malignant lymphomas: relevance to primary site, histological subtype and clinical stage // Acta Med Okayama 1993. - V.47. - P.215-222.

64. Gerosa F., Tomassi M., Benati C. et al. Differential effect of tyrosine kinase inhibition in CD69 antigen expression and lytic activity induced by IL-2, IL-12 and IFN-alpha in human NIC cells // Cell Immunol 1993. -V. 150.-P. 382-390.

65. Goldstein L.A., D.F.H. Zhou., L.J.Picker., C.N. Minty., R.F. Bargatze., J.F. Ding, and E. C. Butcher. A human lymphocyte homing receptor, the Hermes antigen, is related to cartilage proteoglycan core and link proteins // Cell 1989. - 56, 1063-1072.

66. Gomperts В., Strieter R. Chemokine-directed metastasis // Contrib. Microbiol. 2006. - V. 13. - P. 170-190.

67. Gorelik L., Flavell R. Transforming groth factor-beta in T-cell biology // Nat. Rev. Immunol. 2002. - V. 2. - P. 46-53.

68. Gupta P., Su Z., Lebedeva I. et al. mda-7/IL-24: Multifunctional cancer -specific apoptosis- inducing cytokine // Pharmacol. Ther. 2006. - V. 111.-P. 596-628.

69. Hagenbaugh A, Sharma S, Dubinett SM, Wei SH, Aranda R, Cheroutre H, Fowell DJ, Binder S, Tsao B, Locksley RM, Moore KW, Kronenberg M, et al. Altered immune responses in interleukin 10 transgenic mice. // J Exp Med 1997. - 185: 2101-10.

70. Halak BK, Maguire Jr HC, Lattime EC. Tumor-induced interleukin-10 inhibits type 1 immune responses directed at a tumor antigen as well as nontumor antigen present at the tumor site. // Cancer Res 1999. - 59: 911-7.

71. Hauschild A, Engel G, Brenner W, Glaser R, Monig H, Henze E, et al: Predictive value of serum S100B for monitoring patients with metastatic melanoma during chemotherapy and/or immunotherapy. // Br J Dermatol. 1999. - 140:1065-1071.

72. Henze G., Dummer R., Joller-Jemelka H.I. et al. Serum SI00 a marker for disease Monitoring in metastatic melanoma. // Dermatology - 1997. -V. 194. -P.208-212.

73. Hersey P, Menzies S.V, Halliday G. M, Nguyen T, Farrelly M. 1, DeSilva C, Lett M. Phase I/TI study of treatment with dendritic cell vaccines in patients with disseminated melanoma. // Cancer Immunology Immunother. 2004. - Feb. - V.53 (2). - P. 125-34.

74. Howard M., Farrar J., Hilfilcer M. et al. Identification of a T-cell-derived B-cell growth factor distinct from interleukin-2 // J. Exp. Med. 1982. -V.155.-P. 914-923.

75. Hudson J., Shoaibi M., Maestro R. et al., A proinflamatory cytokine inhibits p53 tumor suppressor activity // J. Exp. Med. 1999. - V. 90. -P. 1375-1382.

76. Hui Li, Hong-Jing Jiang, Ming-Quan Ma, Feng Wei, Xiu-Mei An, Xiu-Bao Ren. Vaccination with Allogenic GM-CSF Gene-Modified Lung Cancer Cells: Antitumor Activity Comparing with that Induced by

77. Autologous Vaccine // Cancer Biotherapy@ Radiopharmaceuticals -2007. V.22 (6). - P. 790-798.89.1saack A., Lindemann J., Virus interference. I. The Interferon // Proc. Roy. Soc. Series B. 1957. - V. 147. - P. 258-267.

78. Janeway Ch. Immunobiology 5E: The immune system in health and disease // Garland Publising 2001. - P. 307-9.

79. Jemal A, Clegg LX, Ward E, Ries LA Wu X, Jamison PM, et al. Annual report to the nation on the status of cancer, 1975-2001, with a special feature regarding survival // Cancer- 2004. 101:3-27.

80. Jochen Utikal, Dirk Schadendorf, and Selma Ugurel. Serologic and immunohistochemical prognostic biomarkers of cutaneous malignancies // Arch Dermatol Res 2007 March - V.298 (10). - P.469-477.

81. Jury C.S., McAllister E.J., MacKie R.M. Rising levels of serum S100 protein precede other evidence of disease progression in patients with malignant melanoma // Br J Dermatol 2000. - 143:269-274.

82. Kaplan M. H., San Y. I., Hoey Т., Grusby M. J. Impaired EL-12 responses and enhanced development of Th2 cells in STAT4-deficient mice // Nature. 1996. - V. 382. - P. 174-177.

83. Karjalainen J.M., Tammi R.H., Tammi M.I., Eskelinen M.J., Agren U.M., Parkkinen J.J., et al. Reduced level of CD44 and hyaluronidase associated with unfavorable prognosis in clinical stage I cutaneous melanoma // Am J Pathol 2000. - 57: 957-965.

84. Kawabe S., Niahikawa., Munshi A. et al. Adenovirus-mediated mda-7 gene expression radiosensitiezes non-small cell lung cancer cells via TP53-independent mechanisms // Molec Ther. 2002. - V. 6. - P. 637644.

85. Kililcuchi Т., Alcasaki Y., Irie M. et. al. Results of a phase I clinical trial of vaccination of glioma patients with fusions of dendtitic and glioma cells // Cancer Immunol. Immunother- 2001. V. 50. - P. 337-344.

86. Klebanoff C., Finkelstein S., Surman D. et al. EL-15 enchances the in vivo antitumor activity of tumor-reactive CD8+ T-cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2004. -V. 101. P. 1969-1974.

87. Kubin M., Kamoun M,, Trinchiery G. IL-12 synergizes with B7/CD28 interaction and cytokine production of human T-cells // J Exp Med-1994.-V. 180.-P. 211-222.

88. Kuppner M.C., van Meir, T. Gauthier, M.F. Hamou, and N. De Tribolet. Differential expression of the CD44 molecule in human brain tumours // Int. J. Cancer 1992. - V.50. - P.572-577.

89. Cederbom L., Hall H., and Ivars F. CD4+CD25+ regulatory T cells down-regulate co-stimulatory molecules on antigen-presenting cells // European Journal of Immunology 2000. - V. 30. - no. 6. - P. 15381543.

90. Mellor L. and Munn D. H. ШО expression by dendritic cells: tolerance and tryptophan catabolism // Nature Reviews Immunology -2004.-V. 4.-no. 10.-P. 762-774.

91. Lauerova L, Dusek L, Simickova M, Kosak I, Vagundova M, Zaloudik J, Kovarilc J. Malignant melanoma associates with Thl/Th2 imbalance that coincides with disease progression and immunotherapy response.//Neoplasma 2002. - 49(3): 159-66.

92. Le thi Bich Thuy, Queen, C., and Fauci, A. S. IFN-y induces light chain synthesis in IL-2 stimulated human В cells. // Eur. J. Immunol. -1986.-V.16.-P.547-550.

93. Lazar-Molnar E., Hegyesi H., Toth S., Falus A. Autocrine and paracrine regulation by cytokines and growth factors in melanoma // Cytokines 2000. - V.12 (6) - P.547-54.

94. Lebedeva I., Su Z., Chang Y. et al. The cancer growth suppressing gene mda-7 induces apoptosis selectively in human melanoma cells // Oncogene-2002. -V. 21. P. 708-718.

95. Lin E., Nguyen A., Russell R., Pollard J. Colony-stimulating factor 1 promotes progression of mammary tumors to malignancy // J. Exp. Med. 2001. - V. 193. - P. 727-740.

96. Martenson E.D., Hansson L.O., Nilsson В., von Schoultz E., Mansson Brahme E., Ringborg U. et al. Serum S-lOOb protein as a prognostic marker in malignant cutaneous melanoma // J Clin Oncol. -2001.- 19:824-361.

97. Matsumura Y. and D. Tarin. Significance of CD44 gene products for cancer diagnosis and disease evaluation // The lancet 1992. - 340, 1053-1058.

98. Missotten G.S., Korse C.M., van Dehn C. et al. S-100B protein and melanoma inhibitory activity protein in uveal melanoma screening. A comparison with liver function tests // Tumour Biol 2007. - 28 (2): 639.

99. Mocellin S., Panelli M.C., Wang E., Nagorsen D., Marincola F.M. The dual role of IL-10 // Trends Immunol 2003. - V.24. - P.36-43.

100. Moore K.W., Malefyt R.W., CoffinanR.L., O'Garra A. Interleukin-10 and the Interleukin-10 receptor// Annu Rev Immunol 2001.-V.19. -P.683-765.

101. Morgan D.A., Ruscetti F.W., Gallo R.C. Selective in vitro growth of T lymphocytes from normal human bone marrows // Science 1976. -V.193, N4257. - P.1007-1008.

102. Morinobu A., Gadina M., Strober W. et al. STAT4 serine phosphorylation is critical for IL-12-induced IFN-y production but not for cell proliferation // Proc Natl Acad Sci 2002. - V. 99. - P. 1281-1286.

103. Moses H., Tucker R., Leof E. et al. Type beta transforming growth factor is a growth stimulator and a growth inhibitor // Cancer Cells -1985. V. 3. -P. 65-71.

104. Mosmann T.R., Cherwinski H., Bond M.W., Giedlin M.A. and Coffman R. L. Two types of murine helper T cell clone. I. Definition according to profiles of lymphokine activities and secreted proteins // J. Immunol. 1986. - V.136. - P.2348-2357.

105. Mullen A., High F. A., Hutehins A. S. et al. Role of T-bet in commitment of Thl cells before IL-12-dependent selection // Science -2001. V. 292. - P. 1907-1910.

106. Muranski P., A. Boni, P. A. Antony, et al. Tumor-specific Thl 7-polarized cells eradicate large established melanoma // Blood 2008. - V. 112.-no. 2.-P. 362-373.

107. Naume В., Gately M., Espevik T.A. A comparative study of IL-12, IL-2 and IL-7-induced effect on immunomagnetically purified CD-56+ NIC cells // J Immunol 1992. - V. 148. - P.2429-2436.

108. Naylor S.L., Sakaguchi A.Y., Law M.L., Goeddel D.V. and Gray P.W. Human immune interferon gene is located on chromosome 12 // J. Exp. Med. 1983. - V.157. - P.1020-1027.

109. Nemunaitis J., Fong Т., Shabe P., Martineau D., Ando

110. D.Comparison of serum interleukin-10 (IL-10) levels between normal volunteers and patients with advanced melanoma // Cancer Invest 2001. - V.19(3).-P.239-47.

111. Nestle F.O., Burg G., Dummer R. New perspectives on immuno-biology and immunotherapy of melanoma// Immunol. Today 1999. -V.20.-P. 5-7.

112. Nicola N. A. (Ed.) General Classes and Functions of Four-Helix Bundle Cytokines // Guedbook to Cytokines and Receptors // Oxford University Press. 1994. - P. 244.

113. O'Connel J., Bennett M., O'Sullivan G. et al. The Fas counterattack: cancer as a site of immune privilege // Immunol. Today -1999.-V. 20-P. 46-52.

114. Ohm J., Carbone D. VEGF as a mediator of tumor-associated immunodeficiency // Immunol. Res. 2001. - V. 23. - P. 263-272.

115. O'Neill D., Adams S., Bhardwaj N. Manipulating dendritic cell biology for the active immunotherapy of cancer // Blood. 2004. -104(8).-P. 2235-46.

116. Osanto S., Vaccine Trials for the Clinician: Prospects for Tumor Antigens // The Oncologist. 1997. - V.2. - P. 284-99.

117. Ostrand- Rozenberg S., Pulasko B.A., Clements V.K et. al. Cellbased vaccines for the stimulation of immunity to metastatic cancer // Immunol. Reviews 1999. - V. 178. - P. 101-114.

118. Parmiani G., Castelli C., Dalerba P., Mortarini R., Rivoltini L., Marincola F.M., Andrea A.// J. of the National Cancer Institute 2002. -Vol. 94.-№11.-P. 805-818.

119. Paul W. E., Kishimoto Т., Melchers E. et al. Nomenclature for secreted regulatory proteins of the immune system (interleukins). WHO-IUIS Nomenclature Subcommittee on Interleukin Designation // Clin. Exp. Immunol. 1992. - Vol. 88. - P. 367.

120. Pick E., Roberts A. Suppressor and oncogenic roles of transforming growth factor beta and its signaling pathways in tumorigenesis // Adv. Cancer Res. 2001. - V. 83. - P. 1-54.

121. Presky D.H, Yang H., Minetti L. J. et al. A functional IL-12 receptor complex is composed of two beta-type cytokine receptor subunits // Proc Natl Acad Sci USA 1996 - V. 93. - P. 14002-14007.

122. Redondo P., Sanchez-Carpintero I., Bauza A., Idoate M., Solano Т., Mihm M.C. Jr . Immunologic escape and angiogenesis in human malignant melanoma II Am J Dermatol, acad. -2003. V.49 (2). - P.255-63.

123. Restifo N., Sznol M. Cancer vaccines // Cancer: Principles @ Practice of Oncology, 5th ed. / Eds. V. DeVita, S. Helmann, S. Rosenberg. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers - 1997. - Chapter 61. -P.3023-3043.

124. Richards JO, Chang X, Blaser BW, Caligiuri MA, Zheng P, Liu Y. // Tumor growth impedes natural-killer-cell maturation in the bone marrow. // Blood. 2006 - V. 108(1) - P. 246-52.

125. Roberts A., Wakefield L. The two faces of transforming growth factor beta in carcinogenesis // Proc Natl Acad Sci USA. 2003. - V. 100.-P. 8621-8623.

126. Rosenberg S. Cancer: Principles and Practice of Oncology: Ed. V. T. Devita, Hellman, S.A. Rosenberg. //Philadelphia: Lippincott-Raven -1997.-5th ed. P. 349-379.

127. S. Kusmartsev and D. I. Gabrilovich. Role of immature myeloid cells in mechanisms of immune evasion in cancer // Cancer Immunology Immunotherapy 2006. - V. 55. - no. 3. - P. 237-245.

128. Saeki Т., Mhashilkar A., Swanson X. et al. Inhibition of human lung cancer growth following adenovirus-mediated mda-7 gene expression in vivo // Oncogene -2002. V. 21. - P. 4558-4566.

129. Salsedo M., Bercovici N., Taylor R. et al. Vaccination of melanoma patients using dendritic cells loaded with an allogeneic tumor cell lysate // Cancer Immunol. Immunother. 2006. - V.55. - P. 819-29.

130. Sato Т., McCue P., Masuoka K., Salwen S., Lattime E.C., Mastrangelo M.J., Berd D. // Interleukin 10 production by human melanoma. // Clin Cancer Res. 1996. - Aug;2(8). - P. 1383-90.

131. Saunier E., Akhurst R. // TGF beta inhibition for cancer therapy.// Curr Cancer Drug Targets. 2006 - Nov;6(7) - P. 565-78.

132. Schaider H, Rech-Weichselbraun I, Richtig E, Seidl H, Soyer HP, Smolle J, et al. Circulating adhesion molecules as prognostic factors for cutaneous melanoma // J Am Acad Derm 1997. — V.36. - 209-213.

133. Schiltz PM, Dillman RO. Serum cytokines in metastatic melanoma patients treated with an autologous tumor vaccine // Cancer Biother Radiopharm 2003 Dec. - 18(6). - P. 879-86.

134. Schuler G., Schuler- Thurner В., Steinman R. The use of dendritic cells is cancer immunotherapy // Curr. Opin. Immunol. 2003. - 15(2). -P. 138-47.

135. Segal BM, Glass DD, Shevach EM. Cutting edge: IL-10-producing CD4+ T cells mediate tumor rejection // J Immunol 2002. - V.168. P. 14.

136. Utikal J, Schadendorf D, Ugurel S // Serologic and immunohistochemical prognostic biomarkers of cutaneous malignancies // Arch Dermatol Res. 2007 March - V. 298(10) - P. 469-477.

137. Sheu В., Lin R., Lien H. et al. Predominant Th2/Tc2 polarity of tumor-infiltrating lymphocytes in human cervical cancer // J. Immunol. -2001.-V. 167.-P. 2972-2978.

138. Sidman C.L., Marshall J.D., Shults L.D., Gray P.W. and Johnson H. M. IFN-y is one of several direct В cell-maturing lymphokines // Nature -1984.-V.309.-P.801-804.

139. Steinbrink K., Jonuleit H., Muller G., Schuler G., Knop J., Enk A. Interleukin-10-treated human dendritic cells induce a melanoma-antigenspecific anergy in CD8+ T cells resulting in a failure to lyse tumor cells // Blood 1999. - V.93. -P.1634-42.

140. Street S., Trapani J., MacGregor D., Smyth M. Suppression of lymphoma and epithelial malignancies effected by interferon gamma // J. Exp. Med. 2002. - V. 196. - P. 129-134.

141. Sy M.S., Mori H., Liu D. CD44 as a marker in human cancers // Current Opinion in Oncology 1997. - V.9. - P. 108-112.

142. Toi M., Taniguchi Т., Yamamoto Y. et al. Clinical significance of the determination of angiogenic factors // Eur. J. Cancer 1996. - V. 32A.-P. 2513-2519.

143. Trinchieri G. Interleukin-12 and the regulation of innate resistance and adaptive immunity // Nature Rev Immunol 2003. - V, 3. - p. 133148.

144. Kalinski P., Storkus W. J., Thomson A. W., Lotze M.T. Interleukin-12 family (IL-12, -23, 12RA, and -27) // In The Cytokine Handbook, 4 edition, vol. 1, Ed. By A.W. Tompson, M. T. Lotze 2003. - P. 383-408.

145. Trinchieri G., Pflans S., Kastelein R. The IL-12 family of heterodimeric cytokines: new players in the regulation of T-cell response //Immunity-2003. V. 19.-P. 641-644.

146. Tsuchida K., Sunada Y., Noji S. et al. Inhibitors of the TGF-beta superfamily and their clinical applications // Mini Re. Med. Chem. -2006.-V. 6.-P. 1255-1261.

147. Urban J.L., Shepard H.M., Rothstein J.L., Sugarman В J. and Schreiber H. Tumor necrosis factor: a potent effector molecule for tumor cell killing by activated macrophages // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. -1986. V.83. -P.5233-5237.

148. V. Bronte, P. Serafini, E. Apolloni, and P. Zanovello. Tumor-induced immune dysfunctions caused by myeloid suppressor cells // Journal of Immunotherapy 2001. - V. 24. - no. 6. - P. 431-446.

149. Wakefield L., Sporn M. Suppression of carcinogenesis: a role for TGF beta and related molecules in prevention of cancer // Immunol. Ser.- 1990. V. 51.-P. 217-243.

150. Wang G., Tschoi R., Spolski M. et al. In vivo antitumor activity of interleukin-21 mediated by natural killer cells // Cancer Res. 2003. - V. 63.-P. 9016-9022.

151. Brady J., Haykawa Y., Smyth M., Nutt S. IL-21 induces the functional maturation of murine NK-cells // J Immunol. 2004. - V. 172.- P. 2048-2058.

152. Wolk K., Kunz S., Asadullah K., Sabat R. Cutting edge: immune cells as sources and targets of the IL-10 family members? // J Immunol. -2002. V. 168. - P. 5397-5402.

153. Yasasever V., Tas F., Duranyildiz D., Camlica H., Kurul S., Dalay N. Serum levels of the soluble adhesion molecules in patients with malignant melanoma // Pathol Oncol Res 2000. - V.6. - P.42-45.

154. Yokota T. et al // Molecular biology of interleukin 4 and interleukin 5 genes and biology of their products that stimulate В cells, T cells and hemopoietic cells. // Immunol Rev. 1988 Feb - V. 102 - P. 137-87.

155. Yoshimura A. Signal transduction of inflammatory cytokines and tumor development I I Cancer Sci. 2006. - V. 97. - P. 439-447.

156. Yu P., Lee Y., Liu W. et al. Priming of naive T-cells inside tumors leads to eradication of established tumors // Nat. Immunol. 2004. - V. 5. -P. 141-149.

157. Zavadil J. et al. Genetic programs of epithelial cell plasticity directed by transforming growth factor-beta // Proc Nattl Acad Sci USA -2001.-V. 98.-P. 6686-6691.

158. Zheng M., Bocangel D., Doneske B. et al. Human interleukin-24 (MDA-7/IL-24) protein kills breast cancer cells via the IL-20 receptor and is antagonized by IL-10 // Cancer Immunol Immunother. 2007. - V. 56. -P. 205-215.

159. Ziv E. et al. Association between the T29 С polymorphism in the transforming growth factor betal gene and breast cancer among elderly white women // JAMA 2001. - V. 285. - P. 2859-2863.

160. Zlotnik A. Chemokines and cancer // Int. J. Cancer 2006. - V. 119.-P. 2026-2029.