Экспериментальные подходы к повышению эффективности GM-CSF - секретирующей цельноклеточной противоопухолевой вакцины. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Манина, Ирина Владимировна

• Манина, Ирина Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Манина, Ирина Владимировна

Список сокращений.

Введение.

Глава 1.Обзор литературы

1.1 .Биотерапия - как перспективный подход к лечению онкозаболеваний.

1.2.Способы получения и виды противоопухолевых вакцин.

1.3.Представление антигенов в клетке меланомы

1.4. Реализация противоопухолевого иммунного ответа.

1.5.Изменение экспрессии МНС в опухолевых клетках как причина низкой иммуногенности опухолей.

1.6.Применение цельноклеточных GM-CSF секретирующих противоопухолевых вакцин в онкологии.

1.7. Способы повышения эффективности противоопухолевых вакцин.

1.8. Комбинирование разных терапевтических подходов как способ повышения эффективности биотерапии.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1.Клеточные линии и их культивирование.

2.2.Приготовление цельноклеточных противоопухолевых вакцин.

2.3.Условия криоконсервации и создание банка клеточных культур.

2.4. Определение жизнеспособности и роста клеток.

2.5. Проточно-цитофлуориметрический анализ.

2.6. Экспериментальные животные.

2.7. Иммунизация мышей.

2.8. Трансплантация опухолевых клеток и учет динамики роста опухоли.

2.9. Статистическая обработка результатов.

Глава 3. Результаты исследования.

Раздел 3.1. Повышение эффективности цельноклеточной GM-CSF секрети-рующей противоопухолевой вакцины in vitro.

3.1.1. Повышение эффективности цельноклеточной GM-CSF секрети-рующей противоопухолевой вакцины in vitro путем культивирования в присутствии цитокинов.

3.1.2.Изучение экспрессии МНС I и МНС II на клетках GM- CSF секретирующей противоопухолевой вакцины.

Раздел 3.2. Изучение эффективности цельноклеточной GM-CSF секретирующей противоопухолевой вакцины in vivo.

3.2.1.Изучение эффективности цельноклеточной противоопухолевой GM-CSF секретирующей вакцины in vivo в различных профилактических режимах :.

3.2.1.1. монотерапия.

4.2.1.2. в комбинации с адьювантной терапией.

3.2.2.Изучение эффективности цельноклеточной противоопухолевой GM-CSF секретирующей вакцины in vivo в различных терапевтических режимах :.

3.2.2.1.монотерапи я.

3.2.2.2. в комбинации с цитостатиками.

3.2.2.3. в комбинации с трансплантацией костного мозга и применением цитостатиков.

3.2.2.4. в комбинации с адьювантной терапией, трансплантацией костного мозга и применением цитостатиков.

3.2.2.5. в комбинации с хирургическим удалением первичного опухолевого узла.

Глава 4. Обсуждение.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экспериментальные подходы к повышению эффективности GM-CSF - секретирующей цельноклеточной противоопухолевой вакцины.»

Актуальность исследования.

Из методов эффективной иммунотерапии опухолей наиболее перспективным является вакцинотерапия - введение в организм опухолевых антигенов [3]. После введения антигена в организм он должен быть захвачен антиген-презентирующими клетками (АПК), процессирован и представлен в виде пептидных фрагментов в комплексе с молекулами главного комплекса гистосовместимости (МНС) [14].

Введение инактивированных опухолевых клеток больному сравнимы с введением опухолевых антигенов, так как предполагается, что после инъекции опухолевые клетки будут захвачены АПК. В настоящее время в научных центрах мира проходят исследования по применению противоопухолевых вакцин на основе опухолевых клеток [20,68,70]. Для генерации более мощного иммунологического ответа опухолевые клетки трансфицируют геном, который кодирует тот или иной цитокин. Наибольшей активностью обладает ОМ-СйР. При использовании аллогенной вакцины решается проблема со временем и трудностью получения клеточной линии. Самый главный вопрос - это адекватность использования аллогенных опухолевых клеток для лечения и профилактики рецидивов онкологических заболеваний. Известно, что опухоль одного и того же гистогенеза у одного больного будет отличаться от опухоли другого больного по спектру экспрессируемых опухолевых антигенов. Таким образом, эффективность лечения, при прочих равных условиях, будет зависеть от степени перекрывания опухолевых антигенов, экспрессирующихся на вводимой клеточной линии и опухоли самого больного, то есть повышения иммуногенности вакцины [23,29,66].

Опыт клинического применения СМ-СБР-секретирующих вакцин из транзиторно трансфицированных аутологичных опухолевых клеток пациентов подтвердил эффективность такого вида биотерапии опухолей человека. Позитивные клинические изменения были получены у 25-30% пациентов с III и IV стадией меланомы, недостаточно отвечающих на предшествующие курсы химиотерапии. Дополнительным преимуществом вакцин, секретирующих ОМ-СЭР, оказались хорошая переносимость и широкий (в сравнении с 1Ь -2, 1Ь -4, 1Ь-6, ШЫ-у) интервал терапевтических доз [2,4,6,18,27,80].

В то же время противоопухолевая вакцинация оказалась недостаточно эффективной в качестве самостоятельного средства терапии злокачественных новообразований [30]. Одной из главных причин низкой эффективности противоопухолевых цельноклеточных вакцин является низкая иммуногенность самих опухолевых клеток. Плохое распознавание опухолевых клеток Т-лимфоцитами происходит вследствие неадекватной презентации антигенов. Это часто происходит по причине утрачивания комплексов МНС I и II классов, необходимых для презентации антигенов' [13].Так, в случае с меланомой показано, что из 11 первичных линий клеток от больных меланомой, антигены НЬА I класса были экспрессированы в 10 случаях, а антигены НЬА И- в 1 клеточной линии [23,78].

Таким образом, восстановление экспрессии комплексов МНС имеет принципиальное значение для реализации нормального противоопухолевого иммунного ответа [13, 210]. Сложившаяся ситуация подталкивает исследователей к поиску методов повышения иммуногенности вакцин, подбору более эффективных комбинаций иммунотерапевтических методов с радио- и химиотерапией, а также к сочетанному применению иммунопрепаратов, воздействующих на разные этапы формирования и реализации противоопухолевого иммунного ответа.

Цель исследования: экспериментальное обоснование подходов к повышению специфической активности цельноклеточной противоопухолевой вакцины, трансфицированной геном GM-CSF.

Задачи исследования:

1. Изучить возможность повышения эффективности противоопухолевой цельноклеточной вакцины, секретирующей GM-CSF, с помощью цитокинов (IFN-y, TNF-a) in vitro.

2. Изучить возможность повышения эффективности противоопухолевой цельноклеточной вакцины, секретирующей GM-CSF, с помощью модификатора биологических реакций (ингибитора Н2-рецепторов гистамина - циметидина) in vivo.

3. Провести сравнительное исследование профилактической эффективности in vivo биотерапии с использованием интактной и модифицированной цитокинами in vitro цельноклеточной противоопухолевой вакцины, секретирующей GM-CSF.

4. Провести сравнительное исследование терапевтической эффективности in vivo биотерапии с использованием интактной и модифицированной цитокинами in vitro цельноклеточной противоопухолевой вакцины, секретирующей GM-CSF.

5. Изучить возможность повышения эффективности биотерапии путем сочетанного применения вакцинотерапии и других методов противоопухолевой терапии (низко- и высокодозная химиотерапия, хирургическое лечение, трансплантация костного мозга).

Научная новизна:

Впервые изучено и показано, что терапевтическая эффективность цельноклеточных противоопухолевых вакцин, секретирующих GM-CSF, при воздействии IFN-y значительно повышается. Впервые доказано, что увеличение уровня экспрессии МНС I и МНС II на опухолевых клетках в присутствие IFN-y приводит к усилению противоопухолевого иммунного ответа. Впервые апробировано в эксперименте применение модифицированных преинкубацией с цитокинами in vitro цельноклеточных противоопухолевых вакцин, секретирующих GM-CSF, в различных терапевтических и профилактических режимах. Впервые выялено, что сочетанное применение блокаторов Н2-рецепторов гистамина (циметидина) и цельноклеточных противоопухолевых вакцин, секретирующих GM-CSF, приводит к усилению профилактического действия вакцинотерапии.

Научно-практическая значимость:

1. Разработан метод увеличения уровня экспрессии МНС I и МНС II на поверхности клеток путем культивирования in vitro в среде, содержащей IFN-y.

2. Получены данные, свидетельствующие о потенциальной способности блокаторов Н2-рецепторов гистамина повышать профилактическое действие цельноклеточных противоопухолевых вакцин, секретирующих GM-CSF, при их сочетанном применении.

3. Разработаны рациональные схемы сочетанного применения цитостатиков, хирургического лечения и биотерапии цельноклеточными противоопухолевыми вакцинами, секретирующими GM-CSF, модифицированными in vitro с помощью IFN-y.

4. Полученные экспериментальные данные демонстрируют целесообразность рекомендовать для клинического апробирования способа повышения in vitro иммуногенности цельноклеточных противоопухолевых вакцин, секретирующими GM-CSF, и схемы сочетанного применения такой вакцины, цитостатиков и хирургического лечения.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Манина, Ирина Владимировна

выводы

1. Повышение экспрессии антигенов МНС клетками противоопухолевой вакцины при их инкубации с INF-y in vitro приводит к повышению эффективности цельноклеточной противоопухолевой GM-CSF секретирующей вакцины.

2. Для повышения экспрессии МНС необходима инкубация опухолевых клеток в среде, содержащей INF-y, в течение длительного времени. Максимальный уровень экспрессии отмечен при концентрации 10 нг/мл среды в течение 48 час. Менее продолжительная инкубация при той же концентрации не вызывает достаточного увеличения экспрессии МНС.

3. Применение ингибитора Нч-рецепторов гистамина (циметидина) дает основания рассматривать его как возможный метод повышения иммуногенности цельноклеточной противоопухолевой вакцины, секретирующей GM-CSF, in vivo.

4. Вакцины, полученные на основе модифицированных геном GM-CSF клеток, после их преинкубации в среде, содержащей оптимальную концентрацию INF-y и достаточное время экспозиции, оказывают значительно более выраженное профилактическое и терапевтическое действие.

5. При сочетанном применении биотерапии на основе GM-CSF-секретирующих клеток, инкубированных в присутствии INF-y in vitro, и хирургическом удалении первичного опухолевого узла отмечен наилучший терапевтический эффект. Эти результаты создают предпосылки для оптиматизации режимов проведения вакцинотерапии в клинической практике.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящей работе на адекватной экспериментальной модели меланомы B16F10 апробированы подходы к повышению эффективности противоопухолевой цельноклеточной вакциной, секретирующей GM-CSF, с помощью методик in vitro и in vivo. Проведен сравнительный анализ эффективности биотерапии интактной и цитокин-модифицированной in vitro с помощью преинкубации с IFN-y и TNF-a клеток вакцины. Культивирование клеток GM-CSF секретирующего клона BG меланомы B16F10 в присутвии INF-y приводит к выраженному увеличению МНС I и II классов на поверхности клеток. При введении INF-y модифицированной вакцины отмечено усиление развития реакции ГЗТ в месте вакцинации, что вероятнее всего связано с повышением иммуногенности цельноклеточной вакцины. В различных профилактических и терапевтических режимах выявлено существенное преимущество модифицированной in vitro с помощью INF-y вакцины в противоопухолевой и антиметастатической активности. В экспериментальных условиях апробированы подходы к повышению эффективности вакцинотерапии in vivo. Перспективными для клинического применения являются адъювантная терапия с применением низкодозовой химиотерапии циклофосфамидом, а также использование антагонистов Н2-рецепторов гистамина. С целью отработки максимально эффективной схемы вакцинотерапии на фоне хирургического удаления первичного опухолевого узла проведены серии экспериментов, предполагающих введение вакцины до- и после хирургического лечения: наиболее эффективным является режим двукратной вакцинации. Совокупность полученных экспериментальных данных дает основание полагать, что применение комбинированных подходов био-химиотерапии позволит построить более рациональные схемы сочетанного применения их компонентов и, как следствие, значительно повысить противоопухолевую и антиметастатическую активность вакцинотерапии в клинической практике.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Манина, Ирина Владимировна, 2011 год

1. Балмасова И.П. Естественный иммунитет и персистенция вирусов гепатита В и С. / И.П. Балмасова.// Российский медицинский форум. -2007.-№4. - С.24-29.

2. Барышников А.Ю. Взаимоотношение опухоли и иммунной системы организма. /А.Ю. Барышников. //Практическая онкология 2003. - Т.4, № 3 - С. 127-130.

3. Барышников, А.Ю. Принципы и практика вакцинотерапии рака / А.Ю.Барышников // Бюллетень Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. — 2004. — Т. 2. С. 59-63.

4. Бережная, Н.М. Тучные клетки и гистамин: физиологическая роль. / Н.М.Бережная, Р.И.Сепиашвили Р.И.// Аллергология и иммунология. -2003.-№4.-С. 29-38.

5. Березиной, А.Е. Разработка способов повышения эффективности клеточных противоопухолевых вакцин: Дис. канд. биол. наук: 14.00.14 /А.Е. Бережной.-Москва, 2007.-125 с.

6. Блохин, Б. М. Клиническое значение фактора некроза опухоли. / Б. М. Блохин, Е. С. Дубровина, А. Ю. Щербина и др. // Гематология и трансфузиология. — 1995. — Т. 40, № 5. — С. 34-35.

7. Хансон // Российский биотерапевтический журнал. 2003. - Т. 2, № 3 -С. 47-53.

8. Ершов, Ф.И. Интерфероны и их индукторы./ Ф.И. Ершов, О.И., Киселев.- М.: Геотар, 2005.- 356 с.

9. Закеева, ИР. Изучение роли неканонической молекулы главного комплекса гистосовместимости человека HLA-E в регуляции противоопухолевого иммунного ответа: Автореф. дис.канд. биол. наук: 03.00.03/ И.Р. Закеева.- Москва.- 2006.- 24 с.

10. Заридзе, Д.Г. Канцерогенез, /под ред.Д.Г. Заридзе.-М.:Медицина, 2004.576 с.

11. Кадагидзе, З.Г. Цитокины и их использование в онкологии / З.Г.Кадагидзе, // Int. J. Reabilitation. 1997. - Т. 6. - С. 47-56.

12. Кащенко, Э.А. Ксеновакцинотерапия меланомы в эксперименте./ Э.А. Кащенко, С.Н. Белогородцев, Г.В. Селедцова, Д.М. Самарин, И.В. Майбородин, В.И. Селедцов, A.A. Шишков, И.В. Савкин, В.А. Козлов.//Сиб.онкол.журн 2009. - №1 (31). - С. 28-31.

13. Ковалевский, Д.А. Экспрессия генов раково-тестикулярных антигенов при меланоме кожи человека: Дис. канд. биол. наук: 14.01.12, 03.01.04/ Д.А. Ковалевский.- Москва, 2010.- 123 с.

14. Колесник, Е. А. Противоопухолевая аутовакцина в лечении больных распространенным колоректальным раком. / Е.А. Колесник, Г.П. Потебня, В.А. Кикоть, В.А. Черный, Г.С. Лисовенко, В.А. Семерников / / Онкология.- 1999.-(2).-С. 104-109.

15. Лисяный, Н.И. Достижения и проблемы применения интерферонов в нейроонкологии. /Н.И. Лисяный, В. М. Семенова, Ч. Д. Любич//Укр. Нейрохирург.журн. -2004.-ЖЗ.- С.29-36.

16. Михайлова, И.Н. Вакцинотерапия меланомы дендритными клетками /И.Н. Михайлова, H.H. Петенко, JT.B. Демидов // Российский биотерапевтический журнал, -2007. Т. 6, № 3. - С. 8-18.

17. Мкртчян, JIM. Эмбриональность и злокачественный рост: проблемы, созлание противораковой вакцины. /Л.М. Мкртчян. / /Новый армянск. Мед.журн. 2008. - Т.2, №1. - С. 36-55.

18. Моисеенко, В.М. Вакцинотерапия при меланоме кожи. / В.М. Моисеенко. // Рос. онкол. журнал. — 2005. —N 3. — С. 52—56.

19. Моисеенко, В.М. Возможности вакцинотерапии меланомы кожи / В.М. Моисеенко // Практическая онкология. 2001. - Т. 4, № 8. - С. 58-64.

20. Моисеенко, В.М. Проблемы иммунологии опухолевого роста и возможности вакцинотерапии В.М. Моисеенко, И. А. Балдуева //Медицинский академический журнал. -2007. Т. 7, № 4. - С. 17-35.

21. Москалева, Е.Ю. Перспективы создания противоопухолевых вакцин с использованием дендритных клеток человека/ Е.Ю. Москалева, С. Е. Северин // Иммунология. 2002.- Т.23, №1.- С. 8-15.

22. Пат. RU 219288 С2, 7 А61К39/00. Вакцина для стимуляции противоопухолевого иммунитета. / В.И. Селедцов, Д.М. Самарин, Г.В. Селедцова, В.В. Сенюков, Д.Н. Стрункин, A.B. Козлов. -№ 2000127993/14; Заявлено 2000.11.09; Опубл. 2002.11.20

23. Пат. RU2169006 С1, 7 А61К38/19, А61Р27/00, А61Р35/00. Способ лечения увеальной меланомы. / В.Г. Лихванцева, А.Ф. Бровкина, В .В. Вальский—№ 2000104108/14; Заявлено 2001.06.20; Опубл. 2001.06.20.

24. Переводчикова, Н.И. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний./под ред. Н.И. Переводчиковой.-2-е изд., перераб. и доп.,-М.: Практическая медицина,2005.-704 с.

25. Попович A.M. Иммунотерапия в онкологии./ A.M. Попович.// Справочник по иммунотерапии для практического врача СПб: Диалог, 2002. - С. 335-352.

26. Потебня, Г. П. Противоопухолевая вакцина повышает эффективность лечения онкологических больных. / Г. П. Потебня, Г. С. Лисовенко, С. И. Ялкут, Л. И. Русанова.//Провизор. 2002.- №5. - С. 15-22.

27. Потебня, Г. П. Эффективность иммунотерапии аутовакциной в лечении больных раком легкого. / Г. П. Потебня, И.И. Смоланка, Г.С. Лисовенко, Н.И. Ромашко, В.А. Семерников, Е.А. Колесник. // Онкология.- 2000.- 2 (3).- С. 191-194.

28. Потебня, Г.П. Противоопухолевые аутовакцины: перспективы применения. / Г.П. Потебня, Г.С. Лисовенко, С.И. Ялкут. // Доктор.-2002,- №2.- С. 24-30.

29. Poiim, А. Иммунология./А. Ройт, Дж. Бростофф, Д. Мейл.-М.:Мир, 2000.- 582с.

30. Сепиагивши Р.И. Естественные киллеры и биогенные амины: паракринная регуляция в иммунной системе. Р.И. Сепиашвили, И.П. Балмасова. // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. -2005.-91(8).-С. 927-941.

31. Серебрянская М.В. Динамика содержания простагландина Е у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки при различных видах лечения./ Серебрянская М.В., Масенко В.П. // Клиническая медицина.-1993.-(71).-С. 4547.

32. Скрыпник, И.Н. Современные подходы к назначению блокаторов Н2-гистаминоых рецепторов для лечения заболеваний органов пищеварения. /И.Н. Скрыпник, В.М. Потяженко, Т.В. Мельник. //Сучасна гастроэнт.-2005.-№2(22).- С.76-81.

33. Хабриева, Р.У J Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ./ под общ.ред. Р.У. Хабриева.-2-е изд.,перераб. и доп.-М.:Медицина,2005.-832 с.

34. Чиссов, В. И. Состояние онкологической помощи населению России в 2009 году. /Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой.-М.: ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена Росмедтехнологий», 2010,- 196 с.

35. Яршин, А.А. Использование цитокинов в онкологической практике. / А.А. Ярилин.// Новости науки и техники. Сер. Медицина. Аллергия, астма и клин, иммунология. — 1999. — № 10. — С. 3-16.

36. Andrews. DM. Cancer vaccines for established cancer: how to make them better?/ DM. Andrews, E. Maraskovsky, MJ. Smyth.// Immunol Rev. -2008.-Apr. — 222. — P. 242-225.

37. Asakage, M. The effect of cimetidine mainly increases CD4+ cells of peripheral blood T lymphocytes. / Asakage M, Tsuno NH, Kitayama J, et al. // Gan To Kagaku Ryoho. — 2005. —32(11). — P. 1576-1577.

38. Atzpodien, J. GM-CSF plus antigenic peptide vaccination in locally advanced melanoma patients./ J. Atzpodien, Reitz M.// Cancer Biother Radiopharm. -2007.- Aug.-22(4).- P. 551-555.

39. Barrow, C. Tumor antigen expression in melanoma varies according to antigen and stage / С Barrow, J Browning, D MacGregor, ID Davis, S.

40. Sturrock, AA Jungbluth, J Cebon // Clin Cancer Res. 2006. - Vol. 12, №3 Pt l.-P. 764-771.

41. Becker, JC. Mouse models for melanoma: a personal perspective./ JC. Becker, R. Houben, D. Schrama, H. Voigt, S.Ugurel, RA. Reisfeld.// Exp Dermatol.- 2010.- Feb.-19(2).- P.157-164.

42. Bendelac, A. Mouse CDl-specific NK1 T cells: development, specificity, and function. / A.Bendelac, M.N.Rivera, S.H.Park, J.H. Roark. // Annu. Rev. Immunol. -1997.- Vol. 15.- P.535-562.

43. Berd, D. Treatment of metastatic melanoma with an autologous tumor-cell vaccine: clinical and immunologic results in 64 patients. / D. Berd, H.C.J.Maguire, P.McCue, M.J. Mastrangelo. // Clin. Oncol.- 1990.- Vol. 8.-P.1858-1867.

44. Berinstein, NL. Strategies to enhance the therapeutic activity of cancer vaccines: using melanoma as a model./ NL.Berinstein // Ann N Y Acad Sci. 2009.- Sep.-l 174,- P.107-117.

45. Bhatia, S. Treatment of metastatic melanoma: an overview./ S. Bhatia, SS. Tykodi, JA. Thompson.// Oncology (Williston Park).- 200.- May.-23(6).- P. 488-496.

46. Biassoni, R. Human natural killer cell receptors: insights into their molecular function and structure. / R.Biassoni, C.Cantoni, D.Marras, J.Giron-Michel, M.Falco, L .Moretta, N. Dimasi. // J Cell Mol Med.- 2003 Vol. 7.- P.376-387.

47. Borrello, I. GM-CSF-based cellular vaccines: a review of the clinical experience. / Borrello I, Pardoll D. // Cytokine Growth Factor Rev.- 2002.-Vol. 13.- P. 185-193.

48. Botella-Esfrada, R. Cytokine production by peripheral lymphocytes in melanoma. / Botella-Estrada R, Escudero M, O'Connor JE, et al. // Eur Cytokine Netw.- 2005.-16(1).- P.47-55.

49. Burgess, A.W. The nature and action of granulocyte-macrophage colony stimulating factors. // A.W. Burgess, D. Metcalf. // Blood 1980.- Vol. 56.-P.947-958.

50. Cahalan, MD. Imaging the choreography of lymphocyte trafficking and the immune response. / MD. Cahalan, I. Parker. // Curr Opin Immunol. 2006.-Vol. 18,- P.476-482.

51. Chan, RC. Enhancement of DNA cancer vaccine efficacy by combination with anti-angiogenesis in regression of established subcutaneous B16 melanoma./ RC. Chan , B. Gutierrez, TE. Ichim, F. Lin.// Oncol Rep.- 2009.-Nov.-22(5).-P. 1197-203.

52. Chapman, P^.Melanoma vaccines./ PB.Chapman.// Semin Oncol.- 2007 .-Dec.-34(6).- P. 516-523.

53. I.Chen, PW. Therapeutic antitumor response after immunization with a recombinant adenovirus encoding a model tumor-associated antigen. / PW. Chen, M. Wang, V. Bronte, Y. Zhai, SA. Rosenberg, NP. Restifo.// J Immunol.-Vol. 156,-P.224-231.

54. Cianchi, /^.Histamine in cancer: the dual faces of the coin. / Cianchi, F., Vinci M. C., Masini E. // Cancer Biol Ther.-2008.- (7).-P. 36-37.

55. Coley WB. The treatment of malignant tumors by repeated inoculations of erysipelas: with a report of ten original cases. /WB. Coley // Am J Med-Sci.1893.-Vol. 105 P.487-511.

56. Copier, J. Whole-cell vaccines: A failure or a success waiting to happen?/ J. Copier , A. Dalgleish.// Curr Opin Mol Ther.- 2010.- Feb.-12(1).- P. 14-20.

57. Cvassalli, P. The pathophysiology of tumor necrosis factors. / P. Vassalli. // Annu. Immunol. 1992.- Vol. 10.- P. 411-425.

58. Degenhardt, Y. Distinct MHC gene expression patterns during progression of melanoma./ Y. Degenhardt, J. Huang, J. Greshock, G. Horiates, K. Nathanson, X. Yang, M. Herlyn, B. Weber.// Genes Chromosomes Cancer. -2010.-Feb.-49(2).-P. 144-154.

59. Disis, M.L. Oncogenic proteins as tumor antigens. / M.L. Disis, M.A. Cheever // Curr. Opin. Immunol.- 1996.- Vol. 8.- P.637-642.

60. Dranoff ,G. Cytokines in cancer pathogenesis and cancer therapy. / G. Dranoff. // Nat Rev Cancer.- 2004.- Vol. 4.- P. 11-22.

61. Dranoff, G. GM-CSF-secreting melanoma vaccines. / G. Dranoff. // Oncogene.- 2003.- Vol. 22.- P.3188-3192.

62. Erdmann, M. Towards a standardized protocol for the generation of monocyte-derived dendritic cell vaccines./ M. Erdmann, B. Schuler-Thurner.//Methods Mol Biol. -2010.-595.- P. 149-63.

63. Enbel, J. Dendritic cell vaccination as a treatment modality for melanoma./ J. Eubel, AH. Enk. // Expert Rev Anticancer Ther.- 2009.- Nov.-9(ll).- P. 1631-1642.

64. Feldman, JD. Immunological enhancement: a study of blocking antibodies. / JD. Feldman// Advances in Immunology.-1972.- Vol. 15.- P.167-214.

65. Ferrantini, M. Dendritic cells and cytokines in immune rejection of cancer./ M. Ferrantini, I. Capone I, F. Belardelli.// Cytokine Growth Factor Rev.2008.- Feb.-19(l).- P. 93-107.

66. Fidler ,IJ. Biological behavior of malignant melanoma cells correlated to ' their survival in vivo. / IJ. Fidler. // Cancer Res.- 1975.-Vol. 35.- P.218-224.

67. Fogler ,WE. Nonselective destruction of murine neoplastic cells by syngeneic tumoricidal macrophages. / WE. Fogler, IJ.Fidler. // Cancer Res.-1985.-Vol. 45.- P.14-18.

68. Fujikawa, T. Cimetidine inhibits epidermal growth factor-induced cell signaling./ Fujikawa T, Shiraha H, Nakanishi Y, et al.// J Gastroenterol Hepatol.- 2007.-22(3).- P.436-443.

69. Fujimoto, M. Histamine inhibits immunoglobulin production via histamine H2 receptors without affecting cell growth in human cells. / M. Fujimoto, H. Kimata. // Clin. Immunol. Immunopathol.—1994.—Vol. 73.—P. 96—102.

70. Garcia-Lora, A. Tumour immunology, vaccination and escape strategies. /

71. A.Garcia-Lora, I.Algarra, A. Collado, F. Garrido. // European Journal of Immunogenetic .-2003,- Vol. 30,- P.177-183.

72. Gattinoni, L. Adoptive immunotherapy for cancer: building on success. / L.Gattinoni, DJ Jr. Powell, SA. Rosenberg, NP. Restifo. // Nat Rev Immunol.- 2006.- Vol. 6,- P.383-393.

73. Gavin, A. Adjuvant-Enhanced Antibody Responses in the Absence of TollLike Receptor Signaling. / A.Gavin, K.Hoebe, B.Duong, T.Ota, C.Martin,

74. B.Beutler, D. Nemazee. // Science.- 2006.- Vol. 314.- P. 1936-1938.

75. Gerner, MY. Antigen processing and MHC-II presentation by dermal and tumor-infiltrating dendritic cells./ MY. Gerner, MF. Mescher.// J Immunol.2009.-1 Mar.-182(5).- P.2726-2737.

76. Gifford, RR. Cimetidine protection against lethal tumor challenge in mice. /Gifford RR, Voss BV, Ferguson RM. //Surgery.- 1981 .-90(2).- P.344-351.

77. Gillespie, AM. The potential of melanoma antigen expression in cancer therapy. / AM Gillespie, RE Coleman // Cancer Treat Rev. 1999. -Vol. 25, №4.-P. 219-227.

78. Gruijl, TD. Whole-cell cancer vaccination: from autologous to allogeneic tumor- and dendritic cell-based vaccines./ TD de Gruijl , AJ. van den Eertwegh, HM. Pinedo, RJ.Scheper.// Cancer Immunol Immunother. -2008.-0ct.-57(10).- P.1569-1577.

79. Harland, CC. Regression of cutaneous metastatic malignant melanoma with topical diphencyprone and oral Cimetidine./ Harland CC, Saihan EM.// Lancet.- 1989.-2(8660).- P.445.

80. Hege, KM. GM-CSF gene-modified cancer cell immunotherapies: of mice and men. / KM. Hege, K.Jooss, D. Pardoll. // Int Rev Immunol.- 2006.- Vol. 25,- P.321-52.

81. Hegyesi, H. Histamine elevates the expression of Ets-1, a protooncogen in human melanoma cell lines through H2 receptor. / Hegyesi H, Horväth B, Pällinger E, et al.// FEBS Lett. -2005.-579(11).- P.2475-2479.

82. Hombach, A. Human CD4+ T cells lyse target cells via granzyme/perforin upon circumvention of MHC class II restriction by an antibody-like immunoreceptor. / A.PIombach,H. Kohler, G. Rappl, H. Abken. // J Immunol.- 2006,- Oct.- Vol. 177,- P.5668-5675.

83. Hsu, FJ. Vaccination of patients with B-cell lymphoma using autologous antigen-pulsed dendritic cells. // FJ.Hsu, C.Benike, F.Fagnoni, TM.Liles, D.Czerwinski, B.Taidi, EG. Engleman, R. Levy. //Nat. Med.- 1996.- Vol. 2.-P.52-58.

84. Ibe, S. Tumor rejection by disturbing tumor stroma cell interactions./ S.Ibe, Z. Qin, T. Schuler, S.Preiss , T. Blankenstein T. // J. Exp. Med. -2001.- Vol. 194.-P. 1549-1559.

85. Inada, T. Vaccines using dendritic cells, differentiated with propofol, enhance antitumor immunity in mice./ T. Inada T, K. Kubo , K. Shingu.// Immunopharmacol Immunotoxicol.- 2009.-31(1).-P. 150-157.

86. Jaffee, EM. Considerations for the clinical development of cytokine gene-transduced tumor cell vaccines. / EM. Jaffee, DM. Pardoll.// Methods.-1997.- Vol. 12.- P.143-53.

87. Janeway, CA Jr. Innate immune recognition. / CA Jr. Janeway, R. Medzhitov // Annu Rev Immunol.- 2002.- Vol. 20.- P. 197-216.

88. Johansson, S. Effect of inflammatory cytokines on major histocompatibility complex expression and differentiation of human neural stem/progenitor cells./S. Johansson , J. Price, M. Modo.// Stem Cells.-2008.- Sep.-26(9).- P.2444-2454.

89. Jonasch, E. Interferon in oncological practice: review of interferon biology, clinical applications, and toxicities./ E. Jonasch, F.G. Haluska. //The Oncologist.- 2001.-Vol. 6.- P. 34-55.

90. Kanda, N. Histamine inhibits the production of interferon-induced protein of 10 kDa in human squamous cell carcinoma and melanoma./ Kanda N, Watanabe S. // J Invest Dermatol. 2002.-119(6). -P.1411-1429.

91. Kawase, J. An interesting change of E-selectin in cimetidine administration during anticancer drug use. / Kawase J, Kobayashi K, Imaeda Y, et al.// Gan To Kagaku Ryoho.- 2005.-32(11).- P. 1578-1579.

92. Kawase, J. Increase in E-selectin expression in umbilical vein endothelial cells by anticancer drugs and inhibition by cimetidine./ Kawase J, Ozawa S, Kobayashi K, et al. // Oncol Rep.-2009.-22(6).-P.1293-1297.

93. Khan, AN. An epigenetic vaccine model active in the prevention and treatment of melanoma./ AN. Khan , WJ. Magner, TB. Tomasi .// J Transl Med.- 2007,- 10 Dec .-5.- P.64.

94. Kircheis, R. Cytokine gene-modified tumor cells for prophylactic and therapeutic vaccination: IL-2, INF-y, or combination IL-2 + INF-y./

95. R.Kircheis, Z.Kupcu, G. Wallner, E. Wagner. // Cytokines, Cel. Mol. Ther.-1998.- Vol. 4.- P.95-103.

96. Lefranc, F. Cimetidine, an unexpected anti-tumor agent, and its potential for the treatment of glioblastoma. / Lefranc F., Yeaton P, Brotchi J, et al. // Int J Oncol.- 2006.-28(5).- P.1021-1030.

97. Lejeime, F.J. New approaches in metastatic melanoma: biological and molecular targeted therapies/ FJ. Lejeune . D.Rimoldi ,D. Speiser //Expert Rev Anticancer Ther.- 2007 May.- 7(5)- P.701-713.

98. Lens, M. The role of vaccine therapy in the treatment of melanoma./ M. Lens.// Expert Opin Biol Ther. -2008.- Mar.-8(3).- P. 315-323.

99. Liu, P. Administration of cyclophosphamide changes the immune profile of tumor-bearing mice./ P. Liu, J. Jaffar, I. Hellstrom, KE .Hellstrom.// J Immunother.- 2010 Jan.-33(1).-P. 53-59.

100. Logimova, NN. Restricted MHC-peptide repertoire predisposes to autoimmunity. / NN. Logunova, C.Yiret, LA.Pobezinsky, SA. Miller, DB. Kazansky, JP. Sundberg, AV. Chervonsky // J Exp Med.- 2005.- Vol. 202.-P.73-84.

101. MacGillivray, KC. Metastatic melanoma in horses. / MacGillivray KC, Sweeney RW, Del Piero F. // J Vet Intern Med.- 2002.-16(4).- P. 452-456.

102. Maker, AV. Analysis of the cellular mechanism of antitumor responses and autoimmunity in patients treated with CTLA-4 blockade. / AV. Maker, P.Attia, SA. Rosenberg. // J Immunol.- 2005.- Vol. 175.- P.7746-7754.

103. Manuel, L. Cancer and IgE. / Manuel L. Penichet, Erika. Jensen-Jarolim. // Introducing the Concept of AllergoOncology. P. 137-159.

104. Marchand, M. Tumor regressions observed in patients with metastatic melanoma treated with an antigenic peptide encoded by gene MAGE-3 and presented by HLA-A1 / M Marchand, N van Baren, P Weynants, V Brichard,

105. Markowicz, S. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor promotes differentiation and survival of human peripheral blood dendritic cells in vitro. / S. Markowicz, EG. Engleman.// Journal of Clinical Investigation.- 1990.-Vol. 85.- P.955-961.

106. Marsman, M. Chaperoning antigen presentation by MHC class II molecules and their role in oncogenesis. / M.Marsman, I. Jordens, A. Griekspoor, J. Neefjes. // Adv Cancer Res.- 2005.- Vol. 93.-P.129-158.

107. Martinez,FO. Transcriptional profiling of the human monocyte-to-macrophage differentiation and polarization: new molecules and patterns of gene expression. / FO. Martinez, S. Gordon, M.Locati, A. Mantovani // J Immunol.- 2006.- Vol. 177.- P.7303-7311.

108. Martínez-Escribano, JA. Prospective study of the levels of serum cytokines in patients with melanoma: prognostic value. / Martínez-Escribano JA, Campillo J, Piñero A, et al. // Actas Dermosifiliogr.- 2005.- 96(2).- P. 83-91.

109. Marturano, J. Endosomal proteases influence the repertoire of MAGE-A3 epitopes recognized in vivo by CD4+ T cells./ Marturano J, Longhi R, Russo V, et al. // Cancer Res.-2008.-68(5).-P. 1555-1562.

110. McCarter, M. Melanoma skews dendritic cells to facilitate a T helper 2 profile./ McCarter M, Clarke J, Richter D, et al. // Surgery.- 2005.-138(2).-P.321-328.

111. McEwan, MT.Regulation of tyrosinase expression and activity in human melanoma cells via histamine receptors./ McEwan MT, Parsons PG.// J Invest Dermatol.- 1991 .-97(5).-P.868-873.

112. Minkis, K. Type 2 Bias of T cells expanded from the blood of melanoma patients switched to type 1 by IL-12p70 mRNA-transfected dendritic cells./ Minkis K, Kavanagh DG, Alter G, et al.// Cancer Res.- 2008.-68(22).-P.9441-9450.

113. Mitchell, MS. Cancer vaccines, a critical review./ MS .Mitchell.// Curr Opin Investig Drugs.- 2002.- Jan.-3(1).- P.140-149.

114. Moreau-Aubry, A. A processed pseudogene codes for a new antigen recognized by a CD8(+) T cell clone on melanoma / A Moreau-Aubry, S Le Guiner, N Labarriere, MC Gesnel, F Jotereau, R Breathnach // J Exp Med.-2000.-Vol. 191.-P. 1617-1624.

115. Mulé, JJ. Dendritic cell-based vaccines for pancreatic cancer and melanoma./JJ. Mulé. // AnnN Y Acad Sci.- 2009.- Sep.-1174.- P.33-40.

116. Nagorsen, D. FILA typing demands for peptide-based anti-cancer vaccine./ D. Nagorsen, E. Thiel.// Cancer Immunol Immunother. -2008.- Dec.-57(12).- P. 1903-1910.

117. Natori, T. Cimetidine inhibits angiogenesis and suppresses tumor growth. /Natori T, Sata M, Nagai R, et al. // Biomed Pharmacother.- 2005.-59(1-2).-P.56-60.

118. Nevala, WK. Evidence of systemic Th2-driven chronic inflammation in patients with metastatic melanoma./ Nevala WK, Vachon CM, Leontovich AA, et al. //Clin Cancer Res.- 2009.-15(6).-P. 1931-1939.

119. Nishi, H. The expression of human high molecular weight melanoma-associated antigen in acral lentiginous melanoma./H. Nishi,Y. Inoue, T. Kageshita, M. Takata, H. Ihn.// Biosci Trends.- 2010.- Apr.-4(2).- P.86-89.

120. Ordaz, ML. DC-expressed MHC class I single-chain trimer-based vaccines prime cytotoxic T lymphocytes against exogenous but not endogenous antigens./ ML. Ordaz , N. Larmonier, L. Lybarger.// Cell Immunol.- 2010.-262(2).-P. 141-149.

121. Osband, ME. Successful tumour immunotherapy with cimetidine in mice. Lancet./ Osband ME, Hamilton D, Shen YJ, et al. // 1981.-1(8221).-P.636-638.

122. Palucka, K. Harnessing dendritic cells to generate cancer vaccines./ K. Palucka, H. Ueno, J. Fay, J. Banchereau.// Ann N Y Acad Sci.- 2009.- Sep.-1174,- P.88-98.

123. Pardoll,D.M. Spinning Molecular immunology into successful immunotherapy. / D.M. Pardoll. // Nature Reviews Immunology.- 2002.-Vol. 2.- P.227-238.

124. Park, D. An essential role for Aktl in dendritic cell function and tumor immunotherapy. / D. Park, N. Lapteva, M. Seethammagari, KM.Slawin, DM. Spencer. // Nat Biotechnol.- 2006.- Vol. 24.- P. 1581 -1590.

125. Pietro, A. Oncophage: step to the future for vaccine therapy in melanoma./ A. di Pietro, G. Tosti , PF. Ferrucci, A. Testori.// Expert Opin Biol Ther. -2008.- Dec.-8(12).- P. 1973-1984.

126. Poland, G.A.Vaccines in the future./ G.A. Poland, D. Murray, R. Bonilla-Guerrero. // BMJ. — 2002. — N 7349. — P. 1315—1319.

127. Pos, Z. Histamine suppresses fibulin-5 and insulin-like growth factor-II receptor expression in melanoma./ Pos Z., Wiener Z., Pocza P., et al. // Cancer Res.-2008.-(68).-P. 1997-2005.

128. Prell ,RA. Administration of ■ IFN-alpha enhances the efficacy of a granulocyte macrophage colony stimulating factor-secreting tumor cell vaccine. / RA. Prell, B. Li, JM. Lin, M. VanRoey, K. Jooss // Cancer Res. -2005.- Vol. 65.- P.2449-2456.

129. Rajfaghello, L. Immunotherapy of neuroblastoma: present, past and future. / L. Raffaghello, V. Pistoia. // Expert Rev Neurother.- 2006.- Vol. 6,- P.509-518.

130. Rambow, F. Gene expression signature for spontaneous cancer regression in melanoma pigs./ F. Rambow, G. Piton, S. Bouet, JJ. Leplat, S. Baulande, A. Marrau, M. Stam, V. Horak, S. Vincent-Naulleau.// Neoplasia.- 2008 .-Jul.-10(7).- P. 714-726.

131. Redondo, P. Update on melanoma: incidence, development and biological aspects./ P.Redondo.//An Sist SanitNavar.- 2000.-23(l).-P.67-84.

132. Reynolds, JL. In vitro effect of histamine and histamine HI and H2 receptor antagonists on cellular proliferation of human malignant melanoma cell lines./ Reynolds JL, Akhter J, Morris DL. // Melanoma Res.- 1996.-6(2).-P.95-99.

133. Ribas, A. Anti-CTLA4 Antibody Clinical Trials in Melanoma./ A. Ribas.// Update Cancer Ther. -2007.- Sep.-2(3).- P. 133-139.

134. Robinson, B. W. Cross-presentation of tumour antigens: Evaluation of threshold, duration, distribution and regulation. // B. W. Robinson, R.A. Lake, D.J. Nelson, B.A. Scott and A.L. Marzo // Immunology and Cell Biology.- 1999.- Vol. 77.- P.552.i »

135. Sansom, DM. The role of CD28 and cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 (CTLA-4) in regulatory T-cell biology. / DM. Sansom, LS. Walker. // Immunol Rev.- 2006.- Vol. 212.- P.131-148.

136. Sanz, L. Antibody-based antiangiogenic cancer therapy. / L. Sanz, L. Alvarez-Vallina. // Expert Opin Ther Targets. -2005.- Vol. 9.- P.1235-1245.

137. Selvan, SR. Establishment of stable cell lines for personalized melanoma cell vaccine./ SR .Selvan, DJ. Carbonell, AW. Fowler, AR. Beatty, MH. Ravindranath, RO. Dillman.// Melanoma Res.- 2010.-1 Apr.- Epub ahead of print.

138. Shah, GD. Adjuvant therapy of melanoma./ GD. Shah , PB. Chapman.// Cancer J. -2007.- May-Jun.-13(3).- P. 217-222.

139. Slinglujf ,CL Jr. Peptide and dendritic cell vaccines. / CL Jr. Slingluff, VH. Engelhard, S. Ferrone // Clin Cancer Res. -2006 .-Vol. 12.-P.2342-2345.

140. Soloski, M.J. Recognition of tumor cells by the innate immune system. / M.J. Soloski. // Curr. Opin. Immunol. -2001.- Vol. 13.- P. 154-162.

141. Souberbielle, BE. Comparison of four strategies for tumour vaccination in the B16-F10 melanoma model. / BE. Souberbielle, M. Westby, S. Ganz, J. Kayaga, R. Mendes, WJ. Morrow, AG. Dalgleish.// Gene Ther.- 1998.- Vol. 5.- P.1447-1454.

142. Stagg, J. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor and interleukin-2 fusion cDNA for cancer gene immunotherapy. / J. Stagg, JH. Wu, N. Bouganim, J. Galipeau. // Cancer Res.- 2004.- Vol. 64.- P.8795-8799.

143. Steinman, R. M. The dendritic cell and its role in immunogenicity system. / R. M. Steinman. // Annual Review Immunology.-1991.-Vol.9.- P.271-296.

144. Stewart, TJ. Tumour susceptibility to innate and adaptive immunotherapy changes during tumour maturation. / TJ. Stewart, GJ. Fernando, IH. Frazer, GR. Leggatt. // Immunol Cell Biol.- 2004.- Vol. 82.- P.455-461.

145. Suckow, MA. Tissue vaccines for cancer./ MA. Suckow, J. Heinrich, ED. Rosen.// Expert Rev Vaccines.- 2007- Dec.-6(6).- P. 925-937.

146. Szincsäk, N. Different h2 receptor antihistamines dissimilarly retard the growth of xenografted human melanoma cells in immunodeficient mice./ Szincsäk N, Hegyesi H, Hunyadi J, et al. // Cell Biol Int.- 2002.-26(9).-P.833-836.

147. Szincsäk, N. Cimetidine and a tamoxifen derivate reduce tumour formation in SCID mice xenotransplanted with a human melanoma cell line./ Szincsäk N, Hegyesi H, Hunyadi J, et al. // Melanoma Res.- 2002.-12(3).- P.231-240.

148. Tarhini, AA. Clinical and immunologic basis of interferon therapy in melanoma./ A.A. Tarhini, JM. Kirkwood. // Ann N Y Acad Sei.- 2009.-Dec.- 1182.-P. 47-57.

149. Thaler, AK. The role of ultraviolet radiation in melanomagenesis./ AK. von Thaler , Y. Kamenisch, M. Berneburg. // Exp Dermatol.- 2010.- Feb.-19(2).-P.81-88.

150. Theoharides, T. C. Differential release of mast cell mediators and the pathogenesis of inflammation./ Theoharides T. C., Kempuraj D., Tagen M., et al. // Immunol Rev.-2007.-(217).-P.65-78.

151. Thomas, DA. TGF-beta directly targets cytotoxic T cell functions during tumor evasion of immune surveillance. / DA. Thomas, J. Massague // Cancer Cell.- 2005.- Vol. 8.- P.369-380.

152. Thomas, MC. Enhanced tumor protection by granulocyte-macrophage colony-stimulating factor expression at the site of an allogeneic vaccine. / MC. Thomas, T.F Greten, DM. Pardoll, EM. Jaffee. // Hum Gene Ther.-199.- Vol. 9.- P.835-843.

153. Tilly, BC. Histamine as a growth factor and chemoattractant for human carcinoma and melanoma cells: action through Ca2(+)-mobilizing HI receptors./ Tilly BC, Tertoolen LG, Remorie R, et al. // J Cell Biol.-1990.-110(4).-P.1211-1215.

154. Tosti, G. HSPPC-96 vaccine in metastatic melanoma patients: from the state of the art to a possible future. / G.Tosti , A. di Pietro, PF. Ferrucci, A. Testori. // Expert Rev Vaccines.- 2009 .-Nov.-8(l 1).- P.1513-1526.

155. Tovey, MG. Adjuvant activity of cytokines./ MG .Tovey, C. Lallemand .// Methods Mol Biol.- 2010.-626.- P.287-309.

156. Treisman, J.Systemic therapy for cutaneous melanoma./ J. Treisman, N. Garlie.// Clin Plast Surg.- 2010 .-Jan.-37(1).- P. 127-146.

157. Tsung, K. Macrophages as effector cells in interleukin 12-induced T cell-dependent tumor rejection. / K.Tsung , JP. Dolan, YL. Tsung, JA. Norton.// Cancer Res.- 2002.- Vol. 62.- P.5069-5075.

158. Uqar K.The effects of histamine H2 receptor antagonists on melanogenesis and cellular proliferation in melanoma cells in culture./ K. Ufar.// Biochem Biophys Res Commun.-1991.-177(1 ).-P.545-550.

159. Villinger, F. Cytokines as clinical adjuvants: how far are we? / F. Villinger.//Expert Rev Vaccines. -2003.- Vol. 2.- P.317-326.

160. Vohra, N. TNF-alpha-treated DC exacerbates disease in a murine tumor metastasis model./ N.Vohra, M. Verhaegen, L. Martin, A. Mackay, S. Pilon-Thomas.//Cancer Immunol Immunother.-2010.-59(5).-P.729-736.

161. Waller, EK.The role of sargramostim (rhGM-CSF) as immunotherapy./ EK.Waller. // Oncologist.- 2007.-12 Suppl 2.-P.22-26.

162. Whitehead, RJ. Demonstration of histamine H2 receptors on human melanoma cells./ Whitehead RJ, Taylor DJ, Evanson JM, et al.//Biochem Biophys Res Commun.- 1988.-151(l).-P.518-523.

163. Willem, W. B16 as a Mouse Model for Human Melanoma./ W. Willem, Overwijk, N.P. Restifo.// Curr Protoc Immunol.- 2009.- 19 Oct .- 20(1).-P.l-33.

164. Wong, R. Immune responses to a class II helper peptide epitope in patients with stage III/IV resected melanoma./ Wong R, Lau R, Chang J, et al.//Clin Cancer Res.- 2004.-10(15).- P.5004-5013.

165. Wortzel, R.D. Multiple tumour-specific antigens expressed on a single tumour cell. / R.D.Wortzel, C.Philipps, H. Schreiber. // Nature.- 1983.- Vol. 304.- P.165-167.

166. Wright, SC. YAC-1 variant clones selected for resistance to natural killer cytotoxic factors are also resistant to natural killer cell-mediated cytotoxicity. / SC. Wright, B. Bonavida. // Proc Natl Acad Sci USA. -1983.- Vol. 80.-P.1688-1692.

167. Zarei, S. Role of GM-CSF signaling in cell-based tumor immunization./S. Zarei , F. Schwenter, P. Luy, M. Aurrand-Lions, P. Morel, M. Kopf, G. Dranoff, N. Mach.//Blood.-2009.-25 Jun .-113(26).-P. 6658-6668.

168. Zhalgasbayeva, G.T. Specific simian virus 40 (SV40)-induced immunity against transplantable SV40 tumor in Syrian hamsters: abrogation by BCG vaccination. /G.T. Zhalgasbayeva, GI. Deichman // J Natl Cancer Inst.- 1977 Vol. 58.-P.l 121-1124.

169. Zhou, F. Molecular mechanisms of IFN-gamma to up-regulate MHC class I antigen processing and presentation./ F. Zhou.// Int Rev Immunol.- 2009.-28(3-4).- P.239-260.

170. Работа выполнена при финансовой поддержке

171. Правительства Москвы в рамках научно-техническойпрограммы:

172. Разработка и внедрение в медицинскую практику новых методов и средствдиагностики и лечения онкологических и других заболеваний».