Разработка, обоснование и оценка современной биотерапии у больных с солидными опухолями тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, доктор медицинских наук Балдуева, Ирина Александровна

• Балдуева, Ирина Александровна
• доктор медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Балдуева, Ирина Александровна

Перечень использованных сокращений.

Введение.

Глава 1. Проблемы иммунологии опухолевого роста и возможности биотерапии обзор литературы).

1.1. Иммунологический подход к лечению больных с солидными опухолями.

1.2. Молекулярно-генетические основы иммунологического распознавания.

1.3. Опухолеассоциированные антигены, идентификация и клиническое значение.

1.4. Кинетика противоопухолевого иммунного ответа.

1.5. Механизмы уклонения опухоли от иммунного ответа.

1.6. Разработка высокотехнологичных противоопухолевых вакцин.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Материалы.

2.1.1. Характеристика пациентов, получавших вакцинотерапию аутологичными опухолевыми клетками в сочетании с адъювантом BCG.

2.1.2. Характеристика пациентов, получавших вакцинотерапию аутологичными опухолевыми клетками в сочетании с адъювантом ILl-p.

2.1.3. Характеристика пациентов, получавших вакцинотерапию аутологичными опухолевыми клетками, модифицированными геном tag7.

2.1.4. Характеристика пациентов, получавших вакцинотерапию аутологичными костномозговыми предшественниками дендритных клеток.

2.2. Методы.

2.2.1. Приготовление вакцины на основе аутологичных опухолевых клеток.

2.2.1.1. Дезагрегация образцов опухоли.

2.2.1.2. Нарашивание клеток опухоли в культуре.

2.2.1.3. Характеристика клеточного состава.

2.2.1.4. Криоконсервация и хранение культур опухолевых клеток.

2.2.1.5. Блокада пролиферации опухолевых клеток.

2.2.1.6. Обоснование числа опухолевых клеток, вводимых при вакцинации.

2.2.2. Приготовление вакцины на основе аутологичных опухолевы клеток.

2.2.2.1. Приготовление вакцины на основе аутологичных опухолевы клеток с адъювантом BCG.

2.2.2.2. Приготовление вакцины на основе аутологичных опухолевы клеток с адъювантом IL-lp.

2.2.2.3. Приготовление вакцины на основе аутологичных костномозговых дендритных клеток.

2.3. Характеристика приготовленной вакцины.

2.4. Мониторинг больных.

2.5. Методы изучения иммунной системы и неспецифической резистентности.

2.5.1. Исследование поверхностного фенотипа лимфоцитов и моноцитов.

2.5.2. Стимуляция лимфоцитов митогенами.

2.5.3. Иммуноглобулины.

2.5.4. Циркулирующие иммунные комплексы.

2.5.5. Функциональная активность фагоцитов.

Глава 3. Клиническая оценка эффективности вакцинотерапии на основе аутологичных опухолевых клеток в сочетании с иммунологическим адъювантом BCG у больных с днссеминированными солидными опухолями.

3.1. Оценка токсичности и клинической эффективности вакцинотерапии на основе аутологичных опухолевых клеток в сочетании с адъювантом BCG у больных с днссеминированными солидными опухолями.

3.2. Оценка иммунологической активности вакцины на основе аутологичных опухолевых клеток в сочетании с адъювантом BCG.

3.3. Оценка прогностических факторов иммунологической активности вакцины на основе аутологичных опухолевых клеток в сочетании с адъювантом

Глава 4. Клиническая оценка эффективности вакцинотерапии на основе аутологнчных опухолевых клеток в сочетании с иммунологическим адъювантом IL-р у больных с днссеминированными солидными оиухолями.

4.1. Оценка токсичности и клинической эффективности вакцинотерапии на основе аутологичных опухолевых клеток в сочетании с адъювантом IL1-P у больных с днссеминированными солидными опухолями.

4.2. Оценка иммунологической активности вакцины на основе аутологичных опухолевых клеток в сочетании с адъювантом ILl-p.

4.3. Оценка прогностических факторов иммунологической активности вакцины на основе аутологичных опухолевых клеток в сочетании с адъювантом IL1-P.

Глава 5. Клиническая оценка эффективности вакцинотерапии на основе аутологичных опухолевых клеток, модифицированных геном tag7 у больных с днссеминированными солидными опухолями.

5.1. Оценка токсичности и клинической эффективности вакцинотерапии на основе аутологичных опухолевых клеток, модифицированных геном tag7 у больных с диссеминированными солидными опухолями.

5.2. Оценка иммунологической активности вакцины на основе аутологичных опухолевых клеток, модифицированных геном tag7.

Глава 6. Клиническая оценка эффективности вакцинотерапии на основе аутологичных костномозговых предшественников дендритных клеток у больных с диссеминированными солидными опухолями.

6.1. Оценка токсичности и клинической эффективности вакцинотерапии на основе аутологичных костномозговых предшественников дендритных клеток у больных с диссеминированными солидными опухолями.

6.2. Оценка иммунологической активности вакцины на основе аутологичных костномозговых предшественников дендритных клеток.

Глава 7. Обсуждение результатов исследования.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка, обоснование и оценка современной биотерапии у больных с солидными опухолями»

Актуальность темы. В последнее десятилетие достигнуты несомненные успехи в лечении злокачественных опухолей, в первую очередь, вследствие прогресса лекарственной терапии. Одновременно достижения молекулярной биологии, иммунологии, углубленное понимание механизмов прогрессии опухоли и взаимоотношений иммунной системы и опухоли, а также развитие биотехнологии обусловили реальные перспективы улучшения результатов лечения опухолей с помощью методов биотерапии.

Биологическая терапия рака — это иммунотерапевтический подход с использованием естественных полимерных молекул (моноклональных антител, цитокинов, факторов роста, индукторов созревания и дифференцировки клеток и т.д.), аутологичных и аллогенных эффекторных клеток (цитотоксических Т-лимфоцитов, дендритных клеток, лимфокинактивированных киллеров, опухольинфильтрирующих лимфоцитов и др.), опухолеассоциированных антигенов (противоопухолевых вакцин), непрямых методов (низких доз цитостатиков, высоких доз антиэстрогенов) и др.

Разработка методов биотерапии у больных с солидными опухолями, основанных на иммунопатологических особенностях заболевания, с целью поиска новых подходов к стандартному лечению злокачественных опухолей является актуальным направлением исследований в современной клинической онкологии (Семиглазов В.Ф. и соавт., 1988; Барышников АЛО. и соавт., 1998; Якубовская Р.И. и соавт., 2002; Georgiev G.P. et al., 1998). Неуклонный рост частоты онкологических заболеваний, низкий уровень выживаемости у больных с IV стадией заболевания, недостаточная эффективность традиционных методов лечения у этой категории больных обуславливают социальную значимость данной проблемы (Давыдов М.И. и соавт., 1998; Чиссов В.И., Старинский В.В., 2000). С другой стороны, понимание механизмов иммунной защиты, исследование причин их несостоятельности и разработка методов коррекции представляет также несомненный научный интерес (Кадагидзе З.Г. и соавт., 2004). Это связано с тем, что злокачественная опухоль в организме является своего рода моделью реакции «трансплантат против хозяина».

Ведущая роль в отторжении сингенного или аллогенного трансплантата традиционно отводится цитотоксическим Т-клеткам, от активности которых во многом зависит характер клинического течения и исход заболевания. Неудивительно, что большое число исследований в экспериментальной и клинической онкологии посвящено изучению механизмов прогрессирования злокачественной опухоли и влияния на этот процесс лекарственной терапии. При этом противоопухолевая роль иммунокомпетентных клеток под воздействием современных методов биотерапии исследована в значительно меньшей степени. Общепризнанным является только тот факт, что развитие злокачественной опухоли тесно связано с наличием вторичного иммунодефицита. Иммунодефицит с одной стороны, является фоном, на котором начинает «ослабевать» известная реакция «хозяин против трансплантата», а с другой - следствием реакции «трансплантат против хозяина». Между тем, остаются неясными многие вопросы. Например, какие иммунные нарушения могут восстанавливаться с помощью современных методов биотерапии (активной специфической и неспецифической иммунотерапии) в комплексном лечении онкологических больных? Какое влияние оказывают методы биотерапии на отдельные звенья иммунной системы (антигенпрезентирующие клетки, Т-лимфоциты, В-лимфоциты, NK-клетки) у больных с солидными опухолями?

Реакция «хозяин против трансплантата» осуществляется высокоспецифичным Т-клеточным звеном иммунной системы с непосредственным участием цитотоксических Т-клеток. В то же время, имеется немало фактов о важной роли в этой реакции «профессиональных» антигенпрезентирующих клеток, в частности высокопрофессиональных» дендритных клеток, которые, как сейчас признается, контролируют интенсивность иммунного ответа цитотоксических Т-лимфоцитов. Кроме того, показано участие цитокинов, продуцируемых Т-хелперами 1-го типа (Thl), в образовании и регуляции активности специфического противоопухолевого клона цитотоксических Т-клеток. С этих позиций оценка эффективности современных методов биотерапии у больных с солидными опухолями представляет интересный объект для изучения роли баланса активности Thl и Th2 в реакции «хозяин против трансплантата».

Большой научный интерес представляет также раскрытие механизмов формирования иммунодепрессии у больных с солидными опухолями. Способность опухоли индуцировать анергию и апоптоз иммунекомпетентных клеток свидетельствует о том, что иммунодепрессия при опухолевом росте может являться следствием негативного исхода клеточной активации (Хансон К.П. и соавт., 1996). Происходит ли это на самом деле у больных с солидными опухолями, насколько подвержены нарушения иммунитета биотерапевтической коррекции, как изменение баланса цитокинов сказывается на течении заболевания, и, в том числе, на выраженности специфического противоопухолевого ответа — все это составляет тот спектр вопросов, который в настоящее время остается во многом не выясненным (Моисеенко В.М., 1998).

Кроме того, в доступной литературе отсутствует обоснование режимов вакцинотерапии больных со злокачественными опухолями, что, как нам кажется, связано с недостаточным пониманием механизмов индукции оптимального иммунного ответа на каждый опухолеассоциированный антиген. Между тем, очевидно, что эффективность этого метода во многом зависит от рационального его применения. Таким образом, высокоактуальным становится разработка и обоснование режимов активной специфической иммунотерапии в связи с особенностями противоопухолевого иммунитета у больных с солидными опухолями.

Несомненно, актуальным является также внедрение существующих методов биотерапии, разработка новых методов и препаратов неспецифического и специфического воздействия на систему иммунного гомеостаза и опухолевый процесс, что может существенно повысить эффективность лечения больных с солидными опухолями. Несмотря на очевидную эффективность некоторых неспецифических модификаторов биологического ответа, методика их применения (доза, режим, пути введения) нуждается в доработке. Особенно важно это при сочетанном использовании нескольких модификаторов биологического ответа, что достаточно часто является клинически обоснованным (Кетлинский С.А. и соавт., 1998). Дальнейший прогресс этого направления может быть связан с оптимизацией выбора препаратов и схем их применения с учетом ряда факторов. При этом, помимо иммунологических показателей, следует учитывать состояние всех органов и систем, степень истощения адаптационных резервов и др.

Таким образом, из всего вышесказанного следует, что, несмотря на колоссальные достижения фундаментальной и прогресс клинической онкологии, остается много неясного во взаимоотношении опухоли и иммунной системы организма практически на всех этапах опухолевой прогрессии. Кроме того, появляется целый спектр вопросов, связанных с воздействием различных методов современной биотерапии на это взаимоотношение, что определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования

Повышение эффективности лечения больных с солидными опухолями на основе современных высокотехнологичных методов биотерапии.

Задачи исследования

1. Обоснование и разработка современных методов биотерапии солидных опухолей.

2. Изучение влияния на отдельные звенья иммунной системы, а также клиническую эффективность методов активной специфической иммунотерапии на основе:

• костномозговых предшественников дендритных клеток;

• немодифицированных опухолевых клеток с иммунологическими адъювантами;

• геномодифицированных опухолевых клеток.

3. Оценка токсичности различных методов активной специфической иммунотерапии.

4. Определение показаний и противопоказаний к проведению различных вариантов вакцинотерапии.

5. Определение места современной биотерапии в комплексном лечении больных меланомой кожи и раком почки.

Научная новизна

В диссертационной работе впервые:

• разработана оригинальная методика активной специфической иммунотерапии на основе аутологичных костномозговых предшественников дендритных клеток (.Патент на изобретение № 2203683 от 10.05.2003 г.; Заявка на изобретение №2008115173/14, приоритет от 17.04.2008 г.);

• изучены различные способы введения костномозговых предшественников дендритных клеток с иммунологическими адъювантами больным с диссеминированным опухолевым процессом;

• разработан способ иммунотерапии аутологичными опухолевыми клетками с адъювантом IL-ip (беталейкин) больных с солидными опухолями {Патент на изобретение № 2267326 от 10.01.2006 г.);

• разработан оригинальный способ получения культур опухолевых клеток человека на полупромышленном уровне с использованием метода автоматической дезагрегации и пассирования образцов аутологичной опухоли;

• изучены и определены решающие условия успешной генотерапии больных меланомой кожи и раком почки с использованием липосомной трансфекции гена tag7.

Практическая значимость

• Обоснована целесообразность использования высокотехнологичных методов биотерапии в комплексном лечении больных диссеминированной меланомой кожи и раком почки.

• Оценена клиническая и иммунологическая эффективность противоопухолевых вакцин, основанных на аутологичных костномозговых предшественниках дендритных клеток и геномодифицированных опухолевых клетках.

• Внедрен в клиническую практику метод оценки реакции гиперчувствительности замедленного типа на вакцинный препарат и на аутологичные опухолевые клетки («bystander effect»).

• Определен приоритет внутрикожного способа введения вакцины на основе дендритных клеток по сравнению с внутривенным введением и инъекциями в периферические лимфатические узлы.

• Обоснована целесообразность использования противоопухолевых вакцин в комбинации с иммунологическими адъювантами (интерлейкин -1, -2).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Биотерапия с использованием вакцин - эффективный метод лечения больных с солидными опухолями.

2. Разработанные оригинальные противоопухолевые вакцины на основе генетически модифицированных опухолевых клеток и костномозговых предшественников дендритных клеток вызывают специфический иммунный ответ, приводящий к регрессу опухоли, и могут быть рекомендованы к практическому применению.

3. Основные механизмы противоопухолевого действия вакцин связаны с нормализацией либо стимуляцией функциональной активности отдельных звеньев иммунной системы (CD3+, CD4+, CD8+ Т-лимфоцитов, CD20+ В-лимфоцитов, HLA

DR+-, CD254-, CD384-, CD71+-, С095+-лимфоцитов, CD16+ NK-клеток, ФГА и КонА активированных клеток).

Заключение диссертации по теме «Онкология», Балдуева, Ирина Александровна

выводы

1. Вакцинотерапии на основе немодифицированных и геномодифицированных опухолевых клеток, а также костномозговых предшественников дендритных клеток является эффективным методом биотерапии и оказывает клинически значимый противоопухолевый эффект у 46,2% больных распространенными солидными опухолями (полный и частичный регресс - 5,9%, минимальный регресс и стабилизация опухолевого процесса - 40,2 %).

2. Противоопухолевая вакцинотерапия хорошо переносится больными и не вызывает тяжелых местных и общих токсических реакций. Осложнения I-II степени отмечены у 57,1% пациентов.

3. Введение генетически модифицированной вакцины и вакцины на основе дендритных клеток сопровождается развитием реакции гиперчувствительности замедленного типа у 79% больных, «bystander effect» - у 10%, иммунологическим ответом в лабораторных тестах in vitro — у 95%, клиническим ответом — у 42% пациентов, средней продолжительности 6 мес.

4. Вакцинотерапия немодифицированными аутологичными опухолевыми клетками с иммунологическим адъювантом BCG или IL-ip обеспечивает иммунологический ответ у 90% пациентов, однако, объективный регресс опухоли достигается только у 5% больных средней продолжительностью 6,4 мес.

5. Внутрикожное введение вакцины на основе дендритных клеток имеет преимущество перед внутривенным, так как не вызывает выраженных побочных эффектов и сопровождается клиническим ответом у 66,7% больных, средней продолжительности 5 мес.

6. Адъювантная вакцинотерапия немодифицированными опухолевыми клетками больных меланомой кожи, раком почки и раком предстательной железы с высоким риском рецидива опухоли сопровождается иммунологическим эффектом у 98% пациентов и безрецидивной выживаемостью в течение 39,6 мес. у 61,8% больных (среднее значение времени до прогрессирования — 16,4 мес.).

7. Специфическое влияние вакцинотерапии в лабораторных тестах in vitro выявлено у 95% обследованных пациентов. Это может выражаться в увеличении абсолютного содержания CD3+ и CD8+ цитотоксических Т-лимфоцитов (р<0,01), снижении количества функционально неполноценных Т-лимфоцитов (р<0,02), устранении дисбаланса основных иммунорегуляторных субпопуляций лимфоцитов (р<0,04).

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Балдуева, Ирина Александровна, 2008 год

1. Анисимов В.В., Вагнер Р.И., Барчук А.С. Меланома кожи (Ч. 1). — СПб.: Наука,1995.—151 с.

2. Барышников А.Ю., Кадагидзе З.Г., Махонова Л.А. и др. Иммунологический фенотип лейкозной клетки. — М.: Медицина, 1989. —240 с.

3. Барышников А.Ю., Шишкин Ю.В. Иммунологические проблемы апоптоза. — М.: Эдиториал УРСС, 2002. —320 с.

4. Брондз Б.Д. Т-лимфоциты и их рецепторы в иммунологическом распознавании. — М.: Наука, 1987.—470 с.

5. Вагнер Р.К, Анисимов В.В., Барчук А.С. Меланома кожи (Ч. 2). — СПб.: Наука,1996.—274 с.

6. Воробьев А.А. Молекулярные основы иммуногенности антигенов. — М.: Медицина, 1982,—272 с.

7. Говалло В.И. Иммунология тканевой несовместимости. — М.: Медицина, 1971.— 204 с.

8. Давыдов М.И., Нормантович В.А., Полоцкий Б.Е. и др. Иммунотерапия «интерлейкин-2/ЛАК» в лечении больных злокачественным плевральным выпотом // Вестн. Моск. онкол. об-ва. — 1998. —№9.—С.6—7.

9. Демидов JI.B. Адъюванты вакцин: новая роль GM-CSF // Материалы Европейской школы по онкологии. — М.,1999.— С.1—13.

10. Зарецкая Ю.М. Клиническая иммуногенетика. — М.: Медицина, 1983.—208 с.

11. Земское A.M., Земское В.М., Караулов А.В. Клиническая иммунология: учебник для вузов / Под ред. A.M. Земскова. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005,—320 с.

12. Иоффе В.К, Иоаннесян-Зверкова Б.И. Общая иммунологическая реактивность организма. — Л.: Медицина, 1979.—184 с.

13. Караулов А.В. Клиническая иммунология и аллергология / Под ред. А.В. Караулова. — М.: Ньюдиамед, 2002.—651 с.

14. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С., Ищенко A.M. и др. Иммуномодулирующий препарат «Беталейкин» // Описание изобретения: Авт. свид. №98107188/13 от 23.04.98.

15. Киселев С.Л., Ларин С.С., Гнучев Н.В., Георгиев Г.П. Ген tag7 и генотерапия рака // Генетика.—2000. — Т.36, №11 .—С. 1431—1435.

16. Киселевский М.В., Казанова Г.В., Варфоломеева С.Р. и др. Опыт применения интерлейкина-2 и лимфокинактивированных клеток-киллеров в терапии онкогематологических заболеваний у детей // Иммунология.—2002. — Т.23, № 1.— С. 56—59.

17. Ломакин М.С. Иммунобиологический надзор. —М.: Медицина, 1990.—256 с.

18. Манъко В.М., Михайлова А.А., Петров Р.В., Хаитов P.M. Контроль и регуляция иммунного ответа. —Л.: Медицина, 1981.—311 с.

19. Медуницын Н.В. Вакцинология. —М.: Триада-Х, 1999.—272 с.

20. Медуницын Н.В. Повышенная чувствительность замедленного типа (клеточные и молекулярные основы). — М.: Медицина, 1983.—160 с.

21. Мечников И.И. Вопросы иммунитета: избранные труды. — М.: Изд-во АН СССР, 1951.—735 с.

22. Моисеенко В.М. Биотерапия солидных опухолей // Вопр. онкол. —1998. — Т.44.— №1.— С.58—64.

23. Моисеенко В.М. Возможности вакцинотерапии меланомы кожи // Практ. онкол. — 2001. №4(8).—С.56—64.

24. Моисеенко В.М. Возможности вакцинотерапии меланомы кожи // Рос. онкол. журн. — 2005. —№ 2,—С. 52—56.

25. Петров Р.В. Иммунология и иммуногенетика. — М.: Медицина, 1976.—326 с.

26. Петров Р.В., Хаитов P.M. Искусственные антигены и вакцины. — М.: Медицина, 1988.—287 с.

27. Петров Р.В., Хаитов P.M., Манько В.М., Михайлова А.А. Контроль и регуляция иммунного ответа — JL: Медицина, 1981.—311 с.

28. Семиглазов В.Ф., Моисеенко В.М., Черномордикова М.Ф., Меркулов Э.В. Темп роста первичного рака молочной железы // Вопр. онкол. —1988. —Т.34. —С. 166— 171.

29. Хаитов P.M. Иммунология: учебник для студентов мед. вузов. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006 —320 с.

30. Химиотерапия опухолевых заболеваний: Краткое руководство / Под. ред. Н.И.Перевозчиковой. — М, 2000.—342 с.

31. Чиссов В.И., Старинский В.В. Злокачественные новообразования в России в 1999 году. Москва - 2000 г.

32. Якубовская Р.И. Современные подходы к биотерапии рака // Рос. биотер. журн. — 2002. — Т. 1, № 3.—С. 5—14.

33. ЪЪ.Яртин А.А. Основы иммунологии — М.: Медицинская литература, 1999.—607 с.

34. Abe R. Regulation of immune response by T cell co-signaling // Nihon. Rinsho. Meneki.Gakkai. Kaishi.—2005. —Vol.28. —P.21—32.

35. Aerts-Toegaert C., Heirman C., Tuyaerts S. et al. CD83 expresion on dendritic cells and T cells: correlation with effective immune responces // Eur. J. Immunol.—2007. — Vol.37.—P.686—695.

36. Akazawa Т., Masuda П., Saeki Y. et al. Adjuvant-mediated tumor regression and tumor-specific cytotoxic response are impaired in MyD88-deficients mice // Cancer Res. — 2004. — Vol.64. —P.757—764.

37. Albert M.L., Sauter В., Bhardwaj N. Dendritic cells acquire antigen from apoptotic cells and induce class I-restricted CTLs//Nature. —1998—Vol.392.—P.86—89.

38. Dermatology. —2006. Vol.126. —p.32—4141 .Andres P.G., Howland K.C., Dresnek D. et al. CD28 signals in the immatureimmunological synapse // J. Immunol. —2004. —Vol.172. —P.5880—5886.

39. Anfossi N., Doisne J.M., Peyrar M.-A. et al. Coordinated expression of Ig-like inhibitory MHC class I receptors and acquisition of cytotoxic function in human CD8+ T cells // J. Immunol.—2004.—Vol.173.—P.7223—7229.

40. Apte R.N., Voronov E. Interleukin-1 major pleotropic cytokine in turn or-host interactions // Semin. Cancer Biol. —2002.—Vol.4. —P.277—290.

41. Apte R.N., Voronov E. Is interleukin-1 good or bad 'guy' in tumor immunobiology and immunotherapy? // Immunol. Rev. —2008. —Vol.222. —P.222-241.

42. Aplsiauri N., Cabrera Т., Garcia-Lora A. et al. MHC class I antigens and immune surveillance in transformed cells // Int. Rev. Cytol. —2007. —Vol.256. —P. 139—189.

43. Armstrong A.C., Hawkins R.E. Vaccines in oncology: background and clinical potential // Brit. J. Radiol.—2001. —Vol. 74.—P.991—1002.

44. Athie-Morales V., Smits H.H., CantrellD.A., Hilkens C.M.U. Sustained IL-12 signaling is required for Thl development// J. Immunol.—2004. —Vol.172.—P.61—69.

45. Austyn J.M. New insights into the mobilization and phagocytic activity of dendritic cells // J. Exp. Med—1996. —Vol.183.—P. 1287.

46. Ayyoub M., Hesdorffer S., Metther G. et al. Identification of an SSX epitope presented by dendritic cells to circulating autologous CD4+ T cells // J. Immunol. —2004. —Vol.172. —P.7206—7211.

47. Balamuth F., Brogdon J.L., Bottomly K. CD4 raft associationf and signaling regulate molecular clustering at the immunological synapse site // J. Immunol. —2004. — Vol.172.—P.5887—5892.

48. Banchereau J., Brieve F., Caux C. et al. Immunobiology of dendritic cells I I Ann. Rev. Immunol. —2000. —Vol.18. —P.767—771.

49. Banchereau J., Palucka F.K., Dhodapkar M. et al. Immune and clinical responses in patients with metastatic melanoma to CD34+ progenitor-derived dendritic cell vaccine // Cancer Res. —2001. —Vol.61.—P. 6451—6458.

50. Banchereau J., Pulendran В., Steinman R., Pulucka K. Will the making of plasmocytoid dendritic cells in vitro help unravel their mysteries? // J. Exp. Med.—2000. — Vol.192.—P. 39—44.

51. Barouch-Bentov R., Lemmens E.E., Ни J. et al. Protein Kinase C-0 is an early survival factor required for differentiation of effector CD8+ T cells // J. Immunol.—2005. — Vol .175.—P.5126—5134.

52. Barrow C., Browining J., MacGregor D. et al. Tumor antigen expression in melanoma varies according to antigen and stage // Clin. Cancer Res. —2006. —Vol.12. —P.764— 771.

53. Batista A., Millan J., Mittelbrunn F. et al. Recruitmen of transferin receptor to immunological synapse in response to TCR engagement // J. Immunol. —2004.— Vol.172. —P.6709—6714.

54. Becker Y. Molecular immunological approaches .to biotherapy of human' cancer a review, hypothesis and implications // Anticancer Res.—2006.—Vol.26.—P.1113— 1134.

55. Bendelac A., Savage P.В., Teyton L. The biology of NKT cells // Annu. Rev. Immunol. —2007. —Vol.25. —P.297—336.

56. Benvenuti F, Lagaudrere-Gesbert C., Grandijean I. et al. Dendritic cell maturation controls adhesion, synapse formations and the duration of the interactions with nai've T ltmphocytes//J. Immunol. —2004. —Vol.172—P.292—301.

57. BerdD. Cancer vaccines: Reborn or just recycled? // Semin. Oneol. —1998. —Vol.25. —P.605—610.

58. Bergant M, Meden L., Repnik U. et al. Preparation of native and amplified tumour RNA for dendritic cell transfection and generation of in vitro anti-tumor CTL responses // Immunobiology. —2006. —Vol.211. —P. 179—189.

59. Bergman P.J. Anticancer vaccines // Vet. Clin. North. Am. Small Animal. Pract. —2007. —Vol.6.—P.l 111—1119.

60. Biganzoli L., Claudino W.M., Pestrin M. et al. Selection of chemotherapeutic drugs in adjuvant programs based on molecular profiles: Where do we stand? // Crit. Rev. Oncol. Hematol.—2007. —Vol.62, —p. 1—8.

61. Boasberg P.D., Hoon D.S., Piro L.D. et al Enhanced survival associated with vitiligo expression during maintenance biotherapy for metastatic melanoma // J. Invest. Dermatol. —2006. —Vol.126. —P.2658—2663.

62. Bodey B. Cancer-testis antigens: promising targets for antigen direct antineoplastic immunotherapy // Expert. Opin. Biol. Ther.—2002. —Vol.6.—P.577—584.

63. Bohle A., Thanhauser A., Ulmer A.J. et al. Dissecting the immunobiological effects of Bacillus Calmette-Guerin (BCG) in vitro: evidence of a distinct BCG-activated killer (ВАК) cell phenomenon//J. Urol.—1993. Vol.150. —P.l932—1937.

64. Bolli M., Schultz-Thater E„ Zajac P. et al. NY-ESO-l/LAGE-1 coexpression with MAGE-A cancer/testis antigens: a tissue microarray study // Int. J. Cancer.—2005. — Vol.115.—P.960—966.

65. Bontkes H.J., Kramer D., Ruizendaal J.J. et al. Dendritic cells transfected with interleukin-12 and tumor-associated antigen messenger RNA induce high avidity cytotoxic T cells // Gene Ther.—2007. — Vol.14.—P.366—375.

66. Boon Т. II Toward a genetic analysis of tumor rejection antigens // Adv. Cancer Res. — 1992. —Vol.58. —P.177—210.

67. Boon Т., van der Bruggen P. Human tumor antigens recognized by T lymphocytes // J. Exp. Med. —1996. —Vol.183. —P.185—187.

68. Brandau S., Bohle A. Activation of natural killer cells by Bacillus Calmette-Guerin // Eur. Urol.—2001.—Vol.39.—P.518—524.

69. Brandau S., Riemensberger J., Jacobsen M. et al. NK cells are essential for effective BCG immunotherapy // Int. J. Cancer.^2001.—Vol.92 —P.697—702.

70. Brichard V.G, Lejeune D. GSK's antigen-specific cancer immunotherapy programme: pilot results leading to Phase III clinical development // Vaccine. — 2007.—Vol.25. — Supl.2:B61—B71.

71. Bronte V., Serafini P., DeSanto C. et al. IL-4-induced arginase 1 suppresses alloreactive T cells in tumor-bearing mice // J. Immunol.—2003. —Vol.170. —P.270—278.

72. Brugarolas J. Renal-cell carcinoma molecular pathway and therapies // N. Engl. J. Med. —2007.—Vol.356. —P.725—729.

73. Cadman L. Cervical cancer prevention: vaccine for girls // Paediatr. Nurs.—2006.— Vol.18.—P.26.

74. Cai G., Hajler D.A. Multispecific responses by T cells expanded by endogenous self-peptide/MHC complexes // J. Immunol. —2007. —Vol.37. — P.602—612.

75. Carlo E.D., Comes A., Orengo A.M. et al. IL-21 induces tumor rejection by specific CTL and IFN-y-dependent CXC chemokines in syngeneic mice // J. Immunol.—2004.— Vol.172.—P. 1540—1547.

76. Cavallari V., Cannavo S.P., Ussia A.F. et al. Vitiligo associated with metastatic malignant melanoma // Int. J. Dermatol. —1996.—Vol.35. —P.738—740.

77. Chabalgoity J.A., Dougan G., Mastroeni P., Aspinall R.J. Live bacteria as the basis for immunotherapies against cancer // Expert Rev. Vaccines —2002.—Vol.1.—P.495—505.

78. Chapman P.B. Melanoma vaccines // Semin. Oncol. — 2007,—Vol.6.—P.516—523.

79. Chaput N., Taieb J., Schartz N.E.C. et al. Exosome-based immunotherapy // J. Immunol. Immunother. —2004.—Vol.53. —P.234—239.

80. ChauxP., Vantomme V., Stroobant V. et al. Identification of MAGE-3 epitopes presented by HLA-DR molecules to CD4+ T lymphocyte // J. Exp. Med. —1999.—Vol.189.— P.767—778.

81. Chen M.L., Pittet M.J., Gorelik L. et al. Regulatory T cells suppress tumor-specific CD8 T cell cytotoxicity through TGF-beta signals in vivo // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.—2005,—Vol.102. —P.419—424.

82. Chiringhelli F., Zitvogel L. Vaccine strategies against melanoma // Med. Sci. (Paris). —2006.—Vol.22.—P. 183—187.

83. Consogno G., Manici S., Facchinetti V. et al. Identification of immunodominant regions among promiscuous HLA-DR-restricted CD4+ T-cell epitopes on the tumor antigen MAGE-3 // Blood. —2003.—Vol.101. —P.1038—1044.

84. Copier J., IVhelan M., Dalgleish A. Biomarkers for the development of cancer vaccines: current status // Mol. Diagn. Ther. —2006. —Vol.10. —P.337—343.

85. Coulie P.G., Weynants P., Lehmann F. et al. Genes coding for tumor antigens recognized by human cytolytic T lymphocytes // J. Immunother. —1993.—Vol.14. —P. 104—109.

86. Cui J., Bysryn J. C. Melanoma and vitiligo are associated with antibody responses to similar antigens on pigment cells // Arch. Dermatol. —1995.—Vol.131.—P.314—318.

87. Dadabayev A.R., Sandel M.H., Menon A.G. et al. Dendritic cells in colorectal cancer correlate with other tumor-infiltating immune cells // J. Immunol. Immunother.—2004. —Vol.53.—P.978—986.

88. Dang L.H., Bettegowda C, Huso D.L. et al. Combination bacteriolytic therapy for the treatment of experimental tumors // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.—2001.—Vol.98.— P.15155—15160.

89. Dang L.H., Bettegowda C., Huso D.L. et al. Combination bacteriolytic therapy for the treatment of experimental tumors // Proc. Natl. Acad. Sci. USA—2001.—Vol.98.— P.15155—15160.

90. Das H„ Sugita M., Brenner M.B. Mechanisms of Vdeltal gammadelta T cell activation by microbial components // J. Immunol.—2004.—Vol.172.—P.6578—6586.

91. Davis I.D., Jefford M, Parente P., Cebon J. Rational approaches to human cancer immunotherapy // J. Leukoc. Biol. —2003,—Vol.73. —P.3—29.

92. Davis M.M., Krogsgaard M., Huse M. et al. T cells as a self-referential, sensory organ // Annu. Rev. Immunol. —2007.—Vol.25. —P.681—695.

93. De Vries I.J., Krooshoop D.J., Scharenborg N.M. et al. Effective migration of antigen-pulsed dendritic cells to lymph nodes in melanoma patients is determined by their maturation state // Cancer Res. —2003.—Vol.63.—P.12—17.

94. Demangel C, Palendira U., Feng C.G. et al. Stimulation of dendritic cells via CD40 enhances immune responses to Mycobacterium tuberculosis infection // Infection and Immunity. —2001.—Vol.69.—P.2456—2461.

95. Deng L„ Langley R.J., Brown P.H. et al. Structural basis for the recognition of mutant self by a tumor-specific, MHC class II-restricted T cell receptor // Nat. Immunol.—2007.—Vol.8.—P.398—408.

96. Dermime S., Barrett J., Gambacorti-Passerini C. The role of the immune system in anti-tumour responses. Potential for drug therapy // Drags Aging.—1995.—Vol.4.— P.266—277.

97. Deviren G., Gupta K., Paulaitis M.E., Schneck J.P. Detection of antigen-specific T cells on p/MHC microarrays // J. Mol. Recognit —2007.—Vol.20.—P.32—38.

98. DeVita V.T., Deisseroth A.B. Oncology // JAMA—1996.—Vol.275. —P.1833— 1834.

99. Dhodapkar M.V., Krasovsky J., Steiman R.M., Bhardwaj N. Mature dendritic cells boost functionally superior CD8+ T cell in humans without foreign helper epitopes //J. Clin. Invest—2000.—Vol.105.—P.9—14.

100. Dhodapkar M.V., Steinman R.M., Krasovsky J. et al. Antigen-specific inhibition of effector T cell function in humans after injection of immature dendritic cells // J. Exp. Med.—2001. —Vol.193. —P.233—238.

101. Dillman R.O., Nayak S.K., Barth N.M. et al. Clinical experience with autologous tumor cell // Cancer Biother. Radiopharm.—1998. —Vol.13. —P.165—176.

102. Disis M.L. Cheever M.A. Oncogenic proteins as tumor antigens // Curr. Opin. Immunol. —1996. —Vol.8. —P.637—642.

103. Doehn C., Bohmer Т., Kausch I. et al Prostate cancer vaccines: current status and future potential // Bio Drugs. —2008. —Vol.22. —P.71—84.

104. Dranoff G. GM-CSF-based cancer vaccines // Immunol. Rev.—2002.— Vol.188.—P. 147—154.

105. Duesbery N.S., Ten B.T. Cancer: biology and therapeutics a tribute to George Vande Woude // Oncogene.—2007.—Vol.26. —P. 1258—1259.

106. Duhra P., Ilchyhyn A. Prolonged survival in metastatic malignant melanoma associated with vitiligo // Clin. Exp. Dermatol. —1991.—Vol.16.—P.303—305.

107. Eberl G., MacDonald II.R. Selective induction of NK cell proliferation and cytotoxicity by activated NKT cells // Eur. J. Immunol.—2000. —Vol.30. — P.985— 992.

108. Elias E.G., Suter C.M., Fabian D.S. Adjuvant immunotherapy in melanoma with irradiated autologous tumor cells and low dose cyclophosphamide // J. Surg. Oncol. — 1997.—Vol.64. —P. 17—22.

109. Engelhoim S.A., Spang Thomsen M., Brunner M. et al. Dissaggregation of human solid tumors by combined mechanical and enzymatic methods // Br. J. Cancer.—1981. — Vol.41.—P.1428—1434.

110. Faroudi M., Zaru R„ Paulet P. et al. Cutting edge: T lymphocyte activation by repeated immunological synapse formation and intermittent signaling // J. Immunol.— 2003. —Vol.171. —P.l 128—1132.

111. Fas S.C., Baumann S., Krueger A. et al. In vitro generated human memory-like T cells are CD95 type II cells and resistant towards CD95-mediated apoptosis // Eur. J. Immunol. —2006. —Vol.36. —P.2894 —2903.

112. Feder-Mengus C., Ghosh S., Weber W.P. et al. Multiple mechanisms underlie defective recognition of melanoma cells cultured in three-dimensional architectures by antigen-specific cytotoxic T lymphocytes // Br. J. Cancer —2007.—Vol.96. —P. 1072— 1082.

113. Fernandez N.C., Treiner E., Vance R.E. et al. A subset of natural killer cells achivas selfptolerance without expressing inhibitory receptors specific for self-MHC molecules // Blood —2005. —Vol.105.—P.4416—4423.

114. Fidler I.J., Kim S.J., Langley R.R. The role of the organ microenvironment in the biology and therapy of cancer metastasis // J. Cell Biochem. —2007.—Vol.101.— P.927—936.

115. Finke L.H., Went worth K, Blumenstein B. et al. Lessons from randomized phase III studies with active cancer immunotherapies — outcomes from the 2006 meeting of the Cancer Vaccine Consortium (CVC) // Vaccine. — 2007.—Vol.25. — Supl.2:B97—B109.

116. Fischer L., Hummel M., Burmeister T. et al. Skewed expression of natural-killer (NK)-associated antigens on lymphoproliferations of large granular lymphocytes (LGL) // Hematol. Oncol.—2006. —Vol.24.—P.78—85.

117. Foley E.J. Antigenic properties of methylcholanthrene-induced tumors in mice of the strain of origin // Cancer Res. —1953.—Vol. 13. —P.835.

118. Fong L., Engleman E.G. Dendritic cells in cancer immunotherapy // Annu. Rev. Immunol.—2000. —Vol. 18.—P.245—273.

119. Fonteneau J.F., Kavanagh D.G., Lirvall M. et al. Characterization of the MHC class I cross-presentation pathway for cell-associated antigens by human dendritic cells // Blood.—2003 .—Vol. 102.—P.4448—4455.

120. Frey A.B. Myeloid suppressor cells regulate the adaptive immune response to cancer// J. Clin. Invest—2006.—Vol.116.—P.2587—2590.

121. Frey A.B., Monu N. Signaling defects in anti-tumor T cells // Immunol Rev. — 2008.—Vol.222.—P. 192—205.

122. Gabrilovich D. Mechanisms and functional significance of tumour-induced dendritic-cell defects //Nat. Rev. Immunol.—2004. —Vol.4. —P.941—952.

123. Gabrilovich D.I., Velders MP., Sotomayor E.M., Kast W.M. Mechanism of immune dysfunction in cancer mediated by immature Gr-1+ myeloid cells // J. Immunol.—2001. —Vol.166. —P.5398—5406.

124. Garcia E., Pradelli S., Celli S. et al. Competition for antigen determines the stability of T cell-dendritic cell interactions during clonal expansion // PNAS.—2007.— Vol.104.—P.4553—4558.

125. Georgiev G.P., Kiselev S.L., Lukanidin E.M. Genes involved in the control of tumor progression and their possible use for gene therapy // Gene Ther.Mol.Biol. —1998. —Vol.1. —P.381—389.

126. Georgiev G.P., Kiselev S.L., Lukanidin E.M. Genes involved in the control of tumor progression and their possible use for gene therapy // Gene Ther. Mol. Biol. — 1998. —Vol.1. —P.381—389.

127. Gerard C.M., Baudson N., Kraemer K. et al. Therapeutic potential of protein and adjuvant vaccinations on tumour growth // Vaccine. —2001.—Vol.19.—P.2583—2589.

128. Gnjatic S., Atanackovic D., Jager E. et al. Survey of naturally occurring CD4+ T cell responses against NY-ESO-1 in cancer patients: correlation with antibody responses // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.—2003. —Vol.100.—P.8862—8867.

129. Godelaine D., Carrasco J., Brasseur F. et al. A new tumor-specific antigen encoded by MAGE-C2 and presented to cytolytic T lymphocytes by HLA-B44 // Cancer Immunol. Immunother.—2007. —Vol.56.—P.753—759.

130. Gonzales S., Groh V., Spies T. Immunobiolo'gy of human NKG2D and its ligands // Curr. Top. Micijbiol. Immunol. —2006.—Vol.298.—P.121—138.

131. Grauer O., Poschl P., Lohmeier A. et al. Toll-like receptor trigger dendritic cell maturation and IL-12 secretion are necessary to overcome T-cell inhibition by glioma-associated TGF-beta2 // J. Neurooncol.—2007—Vol.82.—P.51—61.

132. Greten T.F., Jafee E.M. Cancer vaccine // J. Clin. Oncol. — 1999.—Vol.17. — P. 1047—1060.

133. Gross L. Intradermal immunization of C3H mice against a sarcoma that originated in an animal of the same line // Cancer Res. —1943.—Vol.3. —P.326.

134. Grover A., Kim G.J., Lizee G. et al. Intralymphatic dendritic cell vaccination induces tumor antigen-specific, skin-homing T lymphocytes // Clin. Cancer Res. —2006. —Vol.12. —P.5801—5808.

135. Grunebach R, Muller M.R., Nencioni A., Brossart P. Delivery of tumor-derived RNA for the induction of cytotoxic T-lymphocytes // Gene Tlier. —2003. —Vol.10. — P.367—374.

136. Gu X., Xiang J„ Yao Y., Chen Z. Effects of RNA interference on CD80 and CD86 expression in bone marrow-derived murine dendritic cells // Scan. J. Immunol.—2006. — Vol.64.—P.58—594.

137. Guida M., Colucci G. Immunotherapy for metastatic renal cell carcinoma: is it a therapeutic option yet? // Ann. Oncol. —2007. —Vol.18. Suppl. 6—P. 149—152.

138. Hamilton S.E., Walkers M.C., Schoenberger S.P., Jamerson S.C. The generation of protective memory-like CD8+ T cells during homeostatic proliferation requires CD4+ T cells //Nat. Immunol.—2006. —Vol.7.—P.439—441.

139. Hammond K.J., Pellicci D.G., Poulton L.D. et al. CDld-restricted NKT cells: an interstrain comparison // J. Immunol.—2001.—Vol.167.—P.l 164—1173.

140. Hanna J., Bechtel P., Zhai Y. et al. Novel insights on human NK cells' immunological modalities revealed by gene expression profiling // J. Immunol.—2004. —Vol.173.—P.6547—6563.

141. Hara AL, Matsuzaki, Shimizu T. et al. Preoperative peripheral naive/memory ratio and prognosis of nonsmal-cell lung cancer patients // Ann. Thorac. Cardiovasc. Surg. — 2007. —Vol.6. —P.384—390.

142. Heiser A., Coleman D., Dannull J. et al. Autologous dendritic cells transfected with prostate-specific antigen RNA stimulate CTL responses against metaststic prostate tumors // J. Clinical. Invest—2002.—Vol.109.—P.409-^117.

143. Henz B.M., Macher E., Brocker E.B. et al. Prognostic value of tuberculin and BCG immunoreactivity in stage I high-risk malignant melanoma (EORTC protocol 18781) // Dermatology —1996. —Vol.193. —P. 105—109.

144. Hirota Y., Masuyama N., Kuronita T. et al. Analysis of post-lysosomal compartments//Biochem. Biophys. Res. Commun —2004.—Vol. 314.—P.306—312.

145. Hon H„ Rucker E.B., Hennighausen L., Jacob J. Bc1-xl is critical for dendritic cell survival in vivo // J. Immunol.—2004,—Vol.173.—p.4425—4432.

146. Hsueh E.C., Essner R., Foshag L.J. et al. Prolonged survival after complete resection of disseminated melanoma and active immunotherapy with a therapeutic cancer vaccine//J. Clin. Oncol. —2002. —Vol.20. —p.4549-^1554.

147. Huang В., Zhao J„ Li H. et al. Toll-like receptors on tumor cells facilitate evasion of immune surveillance // Cancer Res. —2005.—Vol.65.—p.5009—5014.

148. Huang X. Zhu D., Lou Y. A novel anticancer agent, icaritin, induced cell growth inhibition, G (1) arrest and mitochondrial transmembrane potential drop in human prostate carcinoma PC-3 cells // Eur. J. Pharmacol.—2007. —Vol.564.—p.26—36.

149. Huarte E., Karbach J., Gnjatic S. et al. HLA-DP4 expression and immunity to NY-ESO-1: correlation and characterization of cytotoxic CD4+CD25~CD8" T cell clones // Cancer Immunity.— 2004.—Vol.4.—P. 15.

150. Huber V., Fais S., Lero M. et al. Human colorectal cancer cells induce T-cell death through release of proapoptic microvesicles: role in immune escape // Gastroenterology. —2005.—Vol.28.—P.1796—1804.

151. Jager D. Potential target antigens for immunotherapy identified by serological expression cloning (SEREX) // Methods Mol. Biol. —2007.—Vol.360. —P.319—326.

152. Jager D., Karbach J., Pauligk C. et al. Humoral and cellular immune responses against the brest cancer antigen NY-BR-1: definition of two HLA-A2 restricted epitopes // Cancer Immun. —2005.—Vol.5.— P.l 1.

153. Jager E., Karbach J., Gnjatic S. et al. Recombinant vaccinia/fowlpox NY-ESO-1 vaccines induce both humoral and cellular NY-ESO-1-specific immune responses in cancer patients // Proc. Natl. Acad. Sci. USA —2006.—Vol.103. —p.14453—14458.

154. J erne N.K Towards a network theory of the immune system // Ann. Immunol. (Paris).—1974. —Vol.125. — P.373—389.

155. Jin Y., Fuller L., Esquenazi V. et al. Induction of auto-reactive regulatory T cells by stimulation with immature autologous dendritic cells // Immunol. Invest—2007.— Vol.36.—P.213—232.

156. Johansson M., Denardo D.G., Coussens L.M. Polarized immune responses differentially regulate cancer development // Immunol. Rev. —2008.—Vol.222.— P. 145—154.

157. Johansson M., Tan Т., de Visser K.E., Coussens L.M. Immune cells as anti-cancer therapeutic targets and tools // J. Cell Biochem —2007. — Vol.101. —P.918—926.

158. Jones В., Janeway C.A. Cooperative interactions of В lymphocytes with antigen-specific helper T lymphocytes is MHC-restricted // Nature (Lond.).—1981. Vol.292. — P.547

159. Jonuleit H„ Giesecke-Tuettenberg A., Tuting T. et al. A comparison of two types of dendritic cell as adjuvants for the induction of melanoma-specific T-cell responses in humans following intranodal injection // Int. J. Cancer.—2001. Vol.93.— P.243—251

160. Kadagidze Z.G., Borunova A.A., Zabotina T.N. Lymphocyte subpopulations in melanoma patients treated with dendritic cell vaccines // Adv. Exp. Med.JBiol. —2007. —Vol.601.—P.3 81—3 86.

161. Kalinski P., Nakamura Y., Watchmaker P. et al. Helper role of NK and CD8+ T cells in induction of tumor immunity polarized dendritic cells as cancer vaccines // Immunol. Res.—2006. —Vol.36. —P. 137—146.

162. Kastelein R.A., Hunter C.A., Cua D.J. Discovery and biology of IL-23 and IL-27: related but functionally distinct regulators of inflammation // Annu. Rev. Immunol. — 2007. —Vol.25. —P.221—242.

163. Kavanagh D.G., Lirvall M. et al. Characterization of the MHC class I cross-presentation pathway for cell-associated antigens by human dendritic cells // Blood.— 2003. — Vol.102.— P.4448—4455.

164. Kawakami Y., Eliyahu S., Delgado C. et al Cloning of the gene coding for a shared human melanoma antigen recognized by autologous T cells infiltrating into tumor // Proc.Natl. Acad. Sci USA. —1994. — Vol.91. —P.3515—3519.

165. Kawakami Y., Fujita Т., Kudo C. et al. Dendritic cell based personalized immunotherapy based on cancer antigen research // Front Biosci. —2008. — Vol.13. — P.1952-1958.

166. Kierstead L.S., Ranieri E., Olson W. et al. Gpl00/pmell7 and tyrosinase encode multiple epitopes recognized by Thl-type CD4+ T cells // Br. J. Cancer.—2001. — Vol.85.—P.1738—1745.

167. Kilgore N.E., FordM.L., Margot C.D. et al. Defining the parameters necessary for T cell recognition of ligands that vary in potency // Immunol. Res.—2004. —Vol.29. — P.29—40.

168. Kiselev S.L., Kustikova O.S., Korobko E.V. et al. Molecular Cloning and Characterization of the mouse tag7 gene encoding a novel cytokine // J.Biol.Chem. — 1998. —Vol.273. —P.18633—18639.

169. Klein G., Sjogren H.O., Klein E., Hellstrom K.E. Demonstration of resistance against methylcholanthrene-induced sarcomas in the primary autochthonous host// Cancer Res. —1960. —Vol.20. —P. 1561.

170. Kochenderfer J.N., Gress R.E. A comparison and critical analysis of preclinical anticancer vaccination strategies // Exp. Biol. Med (Maywood). —2007. — Vol.239. ■— P.1130—1141.

171. Koneru M., Schaer D., Monu N. et al Defective proximal TCR signaling inhibits CD8+ tumor-infiltrating lymphocyte lytic function // J. Immunol. —2005. —Vol.174.— P. 1830—1840.

172. Koon H.B., Atkins M.B. Update on therapy for melanoma: opportunities for patient selection and overcoming tumor resistance // Expert. Rev. Anticancer Ther.— 2007. —Vol.1. —P.79—88.

173. Krymskaya L., Lee W.-H., Zhong L., Liu C.-P. Polarized development of memory cell-like IFN-y-producing cells in the absence of TCR t,-chain // J. Immunol.—2005. — Vol.174.—P.l 188—1195.

174. Kuehn B.M. CDC panel backs routine HPV vaccination // JAMA.—2006. — Vol.10. —P.559—560.

175. Kugler A., Stuhler G., Walden P. et al. Regression of human metastatic renal cell carcinoma after vaccination with tumor cell-dendritic cell hybrids // Nat. Med.—2000. — Vol.6. —P.332—336.

176. Lage A., Perez R., Fernandez L.E. Therapeutic cancer vaccines: at midway between immunology and pharmacology // Curr. Cancer Drug. Targets.—2005. —Vol.5. —P.611—627.

177. Lambert P-H., Liu M., Siegrist C-A. Can successful vaccines teach us how to induce efficient protective immune responses? // Nat. Med.—2005. —Vol.11.— P.S54— S62.

178. Lee A., Farrand K.J., Dickgreber N. et al Novel synthesis of alpha-galactosyl-ceramides and confirmation of their powerful NKT cell agonist activity // Carbohydr. Res.—2006. —Vol.341. —P.2785—2798.

179. Lejeune F.J. Anticytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 treatment can melanoma be cured at the expense of autoimmune disorders? // Melanoma Res. -—2006. —Vol.5. —P.377—378.

180. Levey D.L., Srivastava P.K. Alterations in T cells of cancer-bearers: whence specificity? // Immunol. Today.—1996. —Vol.17. —P.365—368.

181. Levings M.K., Sangregorio R„ Sartirana C. et al. Human CD25+CD4+ T suppressor cell clones produce transforming growth factor beta, but not interleukin 10, and are distinct from type 1 T regulatory cells // J. Exp. Med.—2002. —Vol.196.— P.1335—1346.

182. Liu K., Caldwell S.A., Greeneltch K.M. et al. CTL adoptive immunotherapy concurrently mediates tumor regression and tumor escape // J. Immunol. —2006. — Vol.176.—P.3374—3382.

183. Liu K, Idoyaga J., Charalambous A. et al. Innate NKT lymphocytes confer sonfer superior adaptive immunity via tumor-capturing dendritic cells // J. Exp. Med.—2005. — Vol.202.—P.l 507—1516.

184. Lopez-Botet M., Angulo A., Guma M. Natural killer cell receptors for major histocompatibility complex class I and related molecules in cytomegalovirus infection // Tissue Antigens.—2004. —Vol.63.—P. 195—203.

185. Lotem M., Peretz Т., Drize O. et al. Autologous cell vaccine as a post operative adjuvant treatment for high-risk melanoma patients (AJCC stages III and IV). The new American Joint Committee on Cancer // Br. J. Cancer —2002. —Vol.86. —P. 1534— 1539.

186. Lou Y., Vitalis T. Z., Basha G. et al. Restoration of the expression of transporters associated with antigen processing in lung carcinoma increases tumor-specific immune responses and survival // Cancer Res. —2005. —Vol.65. —P.7926—7933.

187. La IL, Goodell V., Disis M.L. Humoral immunity direct against tumor-associated antigens as potential biomarkers for the early diagnosis of cancer // J. Proteome Res. — 2008. —Vol.4. —P.1388—1394.

188. Lu S., Wang S., Grimes-Serrano J.M. Current progress of DNA vaccine studies in humans // Expert. Rev. Vaccines —2008. —Vol.2. —P.l75—191.

189. Lu Т., Tian L., Han Y. et al. Dose-dependent cross-talk between the transforming growth factor-beta and interleukin-1 signaling pathway // Proc. Natl. Acad. Sci. USA— 2007. —Vol.104. —P.4365—4370.

190. Lucas S., De Plaen E., Boon T. MAGE-B5, MAGE-B6, MAGE-C2 and MAGE-C3: four new members of the MAGE family with tumor-specific expression // Int. J. Cancer. —2000. —Vol.87.—P.55—60.

191. Luiten R.M., Kueter E.W., Mooi W. et al. Immunogenicity, including vitiligo and feasibility of vaccination with autologous GM-CSF-transduced tumor cells in metastatic melanoma patients // J. Clin. Oncol. —2005. —Vol.23.—P.8978—8991.

192. Ma C.S., Nichols K.E., Tangye S.G. Regulation of cellular andhumoral immune responsesby the SLAM and SAP families of molecules // Annu. Rev. Immunol. —2007. — Vol.25.—P.337—379.

193. MacDonald H.R. CDld-glycolipid tetramers: A new tool to monitor natural killer T cells in health and disease // J. Exp. Med.—2000. —Vol.192. —P. 15—20.

194. MacFarlane A.W., Campbell K.S. Signal transduction in natural killer cells // Curr. Top. Microbiol. Immunol. —2006. —Vol.298. —P.23—57.

195. Mackensen A., Meidenbauer N., Vogl S. et al. Phase I study of adoptive T-cell therapy using antigen-specific CD8+ T cells for the treatment of patients with metastatic melanoma//J. Clin. Oncol. —2006. —Vol.24. —P.50605—5069.

196. Mahnke Y.D., Schwendeman J., Beckhove P., Schirmacher V. Maintenance of long-term tumour-specific T-cell memory by residual dormant tumour cells // Immunol.—2005. —Vol.115. —P.325—336.

197. Mancini G., Carbonara Л.О., Heremans J.F. Immunochemical quantitation of antigens by single radial immunodiffusion // Immunochemistiy.—1965. —Vol.2. — P.235—254.

198. Manicassamy S., Gupta S., Huang Z., Sun Z. Protein kinase C-theta-mediated signals enhance CD4+ T cell survival by up-regulating Bcl-xL // J. Immunol.—2006. — Vol.l 76.—P.6709—-6716. •

199. Mantovani A., Romero P., Palucka A.K., Marincola F.M. Tumour immunity: effector response to tumour and role of the microenvironment // Lancet. —2008. — Vol.371.—P.771—783.

200. Mathew J.P., Taylor B.S., Bader G.D. et al From bytes to bedside: data integration and computational biology for translational cancer research // PLoS Comput. Biol—2007. —Vol.3. —P.12.

201. Matzinger P. The danger model: a renewed sense of self // Science.—2002. — Vol.296. —P.301—305.

202. McCune G.S., Marquis D.M. Interleukin 1 as an adjuvant for active specific immunotherapy in a murine tumor model // Cancer Res.—1990. —Vol.50. —P. 1212— 1215.

203. McKay P.F. Recruitment of different subsets of antigen-presenting cells selectively modulates DNA vaccine-elicited CD4+ and CD8+ T lympocyte responses // Eur. J. Immunol.—2004. —Vol.34. —P.l 011—1020.

204. Mcllroy D., Gregoire M. Optimizing dendritic cell-based anticancer immunotherapy: maturation state does have clinical impact // J. Immunol. Immunother. —2004. — Vol.52.—P.583—591.

205. Mellado В., Gascon P. Molecular biology of renal cell carcinoma // Clin. Transl. Oncol. —2006. —Vol.8. —P.706—710.

206. Milazzo C., Reichardt V.L., Muller M.R. et al. Induction of myeloma-specific cytotoxic cytotoxic T cells using dendritic cells transfected with tumor-derived RNA // Blood —2003. —Vol.l 01. —P.978—982.

207. Mocellin S., Use M., Nitti D. Tumor immunology I I Adv. Exp. Med. Biol.—2007. —Vol.593. —P. 147—156.

208. Mohamadzadeh M., Mohamadzadeh H., Brammer M. et al. Identification of proteases employed by dendritic cells in processing of protein purified derivative // J. Immune Based Ther. Vaccin.—2004. —Vol.2.—P.8.

209. Molidrem J., Dermime S., Parker K. et al. Targeted T-cell therapy for hu man leukemia: Cytotoxic T lymphocytes specific for a peptide derived from proteinase 3 preferentially lyse human myeloid leukemia cells // Blood. —1996.—Vol.88.—P.2450— 2457.

210. Monsurro V. Wang E., Panelli M.C. et al. Active-specific immunization against melanoma: is the problem at the receiving end? // Semin. Cancer Biol.—2003. —Vol.13. —P.273—280.

211. Monsurro V., Marincola F.M. Gene profiling for the prediction of tumor response to treatment: the case of immunotherapy // Adv. Exp. Med. Biol.—2007. — Vol.593. — P.86—94.

212. Morris L.E., Ribas A. Therapeutic cancer vaccines // Surg. Oncol. Clin. N. Am. -— 2007,—Vol.4. —P.819—831.

213. Morse M.A., Chui S., Hobeika A. et al. Recent developments in therapeutic cancer vaccines //Nat. Clin. Pharm. Oncol. —2005. —Vol.2. —P.108—113.

214. Morse M.A., Nair S.K., Mosca P.J. et al. Immunotherapy with autologous human dendritic cells transfected with carcinoembryonic antigen mRNA // Cancer Invest.—-2003. —Vol.21.—P.341—349.

215. Mortarini R., Piris A., Maurichi A. et al. Lack of terminally differentiated tumor-specific CD8+ T cells at tumor site in spite of anti-tumor immunity to self-antigens in human metastatic melanoma // Cancer Res. —-2003. —Vol.15. —P.2535—2545.

216. Morton D.L. et al. Polyvalent melanoma vaccine improves survival of patients with metastatic melanoma // Specific immunotherapy of cancer with vaccines /Bystryn J.C., Ferrone S., Livingston P., eds.// Ann. N. Y. Acad. Sci. USA. —1993.

217. Munn D.H., Mellor A.L. IDO and tolerance to tumors // Trends Mol. Med.—2004. —Vol.10.—P.15—18.

218. Nair S.K., Morse M., Boczkowski D. et al. Induction of tumor-specific cytotoxic T lymphocytes in cancer patients by autologous tumor RNA-transfected dendritic cells // Ann. Surg. —2002. —Vol.235. —P.540—549.

219. Nakagawa R., Serizawa I., Motoki K. et al. Antitumor activity of a-Galactosylceramide, KRN7000, in mice with the melanoma B16 hepatic metastasis and immunohistological study of tumor infiltrating cells // Oncol. Res.—2000. — Vol.12.— P.51—58.

220. Nakamura M., Kikuchi Т., Kufe D.W., Ohno T. Antitumor effects of fusions composed of dendritic cells and fibroblasts transfected with genomic DNA from tumor cells // J. Immunol. Immunother.—2004. —Vol.53.—P.690—696.

221. Nambu A., Nakae S., Iwakura Y. IL-lbeta, but not IL-1 alpha, is required for antigen-specific T cell activation and the induction of local inflammation in the delayed-type hypersensitivity responses // 2005. —Vol.5. —P.263—274.

222. Nambu A., Nakae S., Iwakura Y. IL-1B, but IL-1 a, is required for antigen-specific T cells activation and the induction of local inflammation in the delayed-type hypersensitivity responses // Int. Immunol. —2006. —Vol.18. —P.701—712.

223. Nembrini C., Abel В., Korf M„ Marsland B.J. Strong TCR signaling, TLR ligands, and cytokine redundancies ensure robust development of type 1 effector T cells // J. Immunol.—2006. —Vol. 176.—P.7180—7188.

224. North R.J. Down-regulation of the antitumor immune response // Adv. Cancer Res.—1985. —Vol.45. —P.l—43.

225. North R.J., Awwad M., Dunn P.L. The immune response to tumors // Transplant. Proc.—1989. —Vol.21. —P.575—577.

226. Nouri-Shirazi M„ Banchereau J., Bell D. et al. Dendritic cells capture killed tumor cells and present their antigens to elicit tumor-specific immune responses // J. Immunol. —2000. —Vol.165. —P.3797—3803.

227. Novellino L„ Renkvist N., Rini F. et al. Identification of mutated receptor-like protein tyrosine phospharase К as novel class II HLA-restricted melanoma antigen // J. Immunol.—2003.—Vol.170.—P.6363—6370.

228. Ochsenbein A.F. Principles of tumor immunosurveillance and implications for immunotherapy// Cancer Gene Ther. —2002. —Vol.9.—P. 1043—1055.

229. Ochsenbein A.F., Sierro S., Odermatt B. et al. Roles of tumour localization, second signals and cross priming in cytotoxic T-cell induction. // Nature.—2001. — Vol.411.—P. 105 8—1064.

230. Old L.J., Boyse E.A., Clarke E.A., Carswell E.A. Antigenic properties of chemical-induced tumors // Ann. NY Acad. Sci—1962. —Vol.101. —P.80.

231. Oliver L., Leclere J.,Thiesse P. et al. Measurement of tumour responce to cancer treatment: morphologic imaging role // Bull. Cancer. —2007. —Vol.94.—P.171—177.

232. Onishi H., Kuroki H., Matsumoto K. et al. Monocyte-derived dendritic cells that capture dead tumor cells secrete IL-12 and TNF-a through IL-12/TNF-a/NF-AB autocrine loop// Cancer Immunol. Immunother.—2005.—Vol.53.—P.1093-—1100.

233. Ooi K.G., Galatowicz G., Calder V.L., Lightman S.L. Cytokines and chemokines in uveitis: is there a correlation with clinical phenotype? // Clin. Med. Res.—2006. — Vol.4. —P .294—309.

234. Osada Т., Clay T.M., Woo C.Y. et al. Dendritic cell-based immunotherapy // Int. Rev. Immunol.—2006. Vol.5.—Р.377-Ч13.

235. Osada Т., Nagawa H., Shibata Y. Tumor-infiltrating effector cells of a-galactosylceramide-induced antitumor immunity in metastatic liver tumor // J. Immune Based Ther. Vaccin.—2004. —Vol.2.—P.7.

236. Ottosen G.L., Christensen I.J., Larsen J.K. et al. Tissue disaggregation for flow cytometric DNA analysis: comparison of fine-needle aspiration and an automated mechanical procedure // Cytometry.—1996. —Vol.26. —P.65—68.

237. Paduraru C., Spiridon L., Yuan W. et al. An N-linked glycan modulates the interaction between the CD Id heavy chain and beta 2-microglobulin // J. Biol. Chem. — 2006. —Vol.281. —P.40369—40378.

238. Palmer D.C., Balasubramaniam S., Hanada K. et al. Vaccine-stimulated, adoptively transferred CD8+ T cells traffic indiscriminately and ubiquitously while mediating specific tumor destruction I I J. Immunol.—2004. —Vol.173.—P.7209—7216.

239. Palucka A., Dhodapkar M., Paczesny S. et al. Single injection of CD34+ progenitor- derived dendritic cell vaccine can lead to induction of T cell immunity in patients with stage IV melanoma // J. Immunother.—2003. —Vol.26.—P.432—439.

240. Palucka A.K., Ueno H., Fav J.W., Banchereau J. Taming cancer by inducing immunity via dendritic cells // Immunol. Rev. —2007. —Vol.220. —P. 129—150.

241. Pardoll D.M. Immunology and cancer // Clinical Oncology 3rd / Eds. M.D. Abeloff, J.O. Armitage, J.E. Niederhuber et al. — 2004. —P.679—686.

242. Pardoll D.M. Immunology. Stress, NK receptors, and immune surveillance // Science.—2001. —Vol.294. —P.534—536.

243. Pardoll D.M. Inducing autoimmune disease to treat cancer // Proc. Natl. Acad. Sci USA. —1999. —Vol.96. —P.5340—5342.

244. Parmiani G., Castelli С., Rivoltini L. et al. Immunotherapy of melanoma // Semin. Cancer Biol.—.2003. —Vol.13. —P.391-^100.

245. Parmiani G., De Filippo A., Novellino L., Castelli C. Unique human tumor antigens: immunobiology and use in clinical trials // J. Immunol. —2007. —Vol.178. — P.1975—1979.

246. Pascal V., Stulberg M.J., Anderson S.K. Regulation of class I major histocompatibility complexreceptor expression in natural killer cells: one promoter is not enough! // Immunol. Rev. —2006. —Vol.214. —P.9—21.

247. Pawelec G. Immunotherapy and immunoselection tumor escape as the final hurdle // FEBS Lett.—2004. —Vol.567. —P.63—66.

248. Pawelec G., Heinzel S., Kiessling R. et al. Escape mechanisms in tumor immunity: a year 2000 update // Crit. Rev. Oncol. —2000. —Vol.l 1—P.97—133.

249. Perez-Diez A., Joncker N.T., Choi K. et al. CD4 cells can be more effcient at tumor rejection than CD8 cells // Blood.—2007. —Vol.109.—P.5346—5354.

250. Pfeifhofer C., Kofler K., Gruber T. et al. Protein kinase CO affects Ca2+ mobilization and NFAT cell activation in primary mouse T cells // J. Exp. Med.—2003. —Vol. 197.—P. 1525—1535.

251. Phan G.Q., Touloukian C.E., Yang J.C. et al. Immunization of patients with metastatic melanoma using both class I- and class II-restricted peptides from melanoma-associated antigens // J. Immunother. —2003. —Vol.26. —P.349—356.

252. Phan G.O., Yang J.C., Sherry R.M. et al. Cancer regression and autoimmunity induced by cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 blockade in patients with metastatic melanoma // Proc. Natl. Acad. Sci USA. — 2003.—"Vol.100.—P.8372—8377.

253. Pittet M.J., Zippelius a., Speiser D.E. et al. Ex vivo IFN-gamma secretion by circulating CD8 T lymphocytes: Implications of a novel approach for T cell monitoring in infectious and malignant diseases // J. Immunol. —2001.—Vol.166.—P.7634—7640.

254. Platsoucas C.D., Fincke J.E., Pappas J. et al. Immune responses to human tumors: development of tumor vaccines // Anticancer Res.—2003. —Vol.23. —P. 1969— 1996.

255. Podack E.R., Raez L.E. Allogeneic tumor-cell-based vaccines secreting endoplasmic reticulum chaperone gp96 // Expert Opin. Biol. Ther. — 2007. —Vol.l 1. —• P.l 679—1688.

256. Prehn T.T., Main J.M. Immunity to methylcholanthrene-induced sarcomas // J. Natl. Cancer. Inst. —1957. —Vol.18. —P.769.

257. Radoja S., Rao T.D., Hillman D., Frey A.B. Mice bearing late-stage tumors have normal functional systemic T cell responses in vitro and in vivo // J. Immunol.—2000. — Vol.164.—P.2619—2628.

258. Radoja S., Saio M., Frey A.B. CD8+ tumor infiltrating lymhocytes are primed for Fas-mediated activation-induced cell death butare not apoptotic in situ // J. Immunol. Immunother. —2004. —Vol.53. —P.865—878.

259. Reche P.A., Zhang H„ Glutting J.P., Reinherz E.L. EPIMHC: a carated database of MHC-binding peptides for customized computational vaccinology // Bioinformatics.— 2005. —Vol.21. —P.2140—2141.

260. Re is e Sousa C. Dendritic cells as sensors of infection // Immunity.—2001. —-Vol.14.—P.495-498.

261. Renkvist N., Castelli C., Robbins P., Parmiani G. A listing of tumor antigens recognized by T cells // Cancer Immunol. Immunother.—2001. —Vol.50.—P.3—15.

262. Ribas A., Butterfield L.H., Glaspy J.A., Economou J.S. Cancer immunotherapy using gene-modified dendritic cells // Curr. Gene Ther.—2002. —Vol.2.—P.57—78.

263. Rice J., Ottensmeier C.H., Stevenson F.K. DNA vaccines: precision tools for activating effective immunity against cancer // Nat. Rev. Cancer —2008. — Vol.2. — P.l 08—120.

264. Richards J. O., Chang X., Blaser B. W. Tumor growth impedes natural-killer-cell maturation in the bone marrow 11 Blood.—2006. —Vol.108. —P.246—252.

265. Robertson N.J., Chai J.G., Millrain M. et al. Natural regulation of immunity to minor histocompatibility antigens // J. Immunol. —2007. —Vol.178. —P.3558—3565.

266. Robinson H.L., Amara R.R. Tcell vaccines for microbial infections // Nat. Med.-2005. — Vol. 11.—P.25—32.

267. Rodrigues P.C., Zea A.H., Ochoa A.C. Mechanisms of tumor evasion from the immune response // Cancer Chemother. Biol. Response Modif.—2003. — Vol.21. — P.351—364.

268. Rodriguez Т., Mendez R., Del Campo A. et al. Distinct mechanismsof loss of IFN-gamma mediated HLA class I inducibility in two melanoma cell lines // BMC Cancer.— 2007. —Vol.7. —P.34.

269. Romero P., Valmori D., Pittet M.J. et al. Antigenicity and immunogenicity of Melan-A/MART-1 derived peptides as targets for tumor reactive CTL in human melanoma // Immunol. Rev. —2002. —Vol.188. —P.81—96.

270. Rosenberg S.A. Development of effective immunotherapy for the treatment of patients with cancer // J. Am. Coll. Surg.—2004. —Vol.198. —P.685—696.

271. Rosenberg S.A. Shedding light on immunotherapy for cancer // N. Engl. J. Med.— 2004. — Vol.350. —P. 1461—1463.

272. Rosenberg S.A., White D.E. Vitiligo in patients with melanoma: Normal tissue antigens can be targets for cancer immunotherapy // J. Immunother. Emphasis Tumor Immunol. —1996. — Vol.19. —P.81—84.

273. Sahin U., Tureci O., Schmitt H. et al. Human neoplasma elicit multiple specific immune responses in the autologous host // Proc. Natl. Acad. Sci USA. —1995. — Vol.92.— P.11810—11813.

274. Saijo Y., Tanaka M„ Miki M. et al. Proinflammatory cytokine IL-lfi promotes tumor growth of Lewis lung carcinoma by induction of angiogenic factors: in vivo analysis of tumor-stromal interaction. // J. Immunol. —2002. —Vol.169. —P.469—475.

275. Saint F„ Patard J. J., Salomon L. et al. Mechanisms of action of BCG: towards a new individualized therapeutic approach? // Prog. Urol. —2000. —Vol.10. —P.l 118— 1126.

276. Salcedo R., Stauffer J.K., Lincoln E. et al. IL-27 mediates complete regression of orthotopic primary and metastatic murine neuroblastoma tumors: role for CD8+ T cells // J. Immunol.—2004. —Vol.173.—P.7170—7182.

277. Saleh F., Renno W., Klepacek I. et al. Direct evidence on the immune-mediated spontaneous regression of human cancer: an incentive for pharmaceutical companies to develop a novel anti-cancer vaccine // Curr. Pharm. Des. —2005. — Vol.11. —P.3531— 3543.

278. Saleh F., Renno W., Klepacek I. et al. Melanoma immunotherapy: past, present, and future // Curr. Pharm. Des. —2005. — Vol.11. —P.3461—3473.

279. Sallusto F., Schaerli P., Loetscher P. et al. Rapid and coordinated switch in chemokine receptor expression during dendritic cell maturation // Eur. J. Immunol. — 1998. —Vol.28. — P.2760—2769.

280. Samija M., Juretic A., Solaric M. et al. RT-PCR detection of tyrosinase, gplOO, MART/Melan-A and TRP-2 gene transcripts in peripheral blood of melanoma patients // Croat. Med. J.—2001. —Vol.42.—P.478—483.

281. Schafer R., Tchernitsa O.I., Gyorffy B. et al Functional transcriptomics: an experimental basis for undenstanding the systems biology for cancer cell // Adv. Enzyme. Regul.—2007. —Vol.47.—P.41—62.

282. Schiller J.T., Lowy D.R. Prospects for cervical cancer prevention by human papillomavirus vaccination // Cancer Res. —2006. Vol.66. —p. 10229—10232

283. Schoenberger S.P., Janssen E.M., Droin N. et al T-help, TRAIL and CTL memory // Cancer Immunity.—2006. —Suppl.l.—P.23.

284. Segal N.H., Blachere N.E., Guevara-Patino J.A. et al. Identification of cancer-testis genes expressed by melanoma and soft tissue sarcoma using bioinformatics // Cancer Immun—2005. —Vol.5. —P.2.

285. Setter S., Monsurro V., Nielsen M.B. et al. Frequency of MART-l/MelanA and gpl00/Pmell7-specific T cells in tumor metastases and cultured tumor-infiltrating lymphocytes // J. Immunother. —2002. —Vol.25. —P.252—263.

286. Sensi M., Anichini A. Unique tumor antigens: evidence for immune control of genome integrity and immunogenic targets for T cell-mrdiated patient-specific immunotherapy // Clin. Cancer Res. —2006. —Vol.12. —P.5023—5032.

287. Serafini P., Carbley R., Noonan K.A. et al High-dose granulocyte-macrophage colony-stimulating factor-producing vaccines impair the immune response through the recruitment of myeloid suppressor cells // Cancer Res.—2004. —Vol.64. —P.6337— 6343.

288. Shankar G., Pestano L.A, Bosch M.L. Interferon-gamma added during Bacillus Calmette- Guerini induced dendritic cell maturation stimulates potent Thl immune responses // J. Transl. Med —2003. —Vol.1. —P.7—12.

289. Shankaran V., Ikeda 11., Bruce A.T. et al IFNgamma and lymphocytes prevent primary tumour development and shape tumour immunogenicity // Nature.—2001. — Vol.410.—P. 1107—1111.

290. Sheng K.C., Pietersz G.A., Wright M.D., Apostolopoulos V. Dendritic cells: activation and maturation applications for cancer immunotherapy // Curr. Med. Chem.—2005. — Vol.12. —P.1783—1800.

291. Shevach E.M. Fatal attraction: tumors beckon regulatory T cells //Nat. Med.— 2004. —Vol.10.—P.900—901.

292. Shimabukuro Т., Naito K. Tumor-infiltrating lymphocytes derived from human renal cell carcinoma: clonal analysis of its characteristics // Int. J. Urol. —2008. —Vol.3. —P.241—244.

293. Shofner J.D., Vasquez J.G., Berger C.L., Edelson R.L. Improved generation of anti-tumor immunity by antigen dose limitation // J. Immune. Based Ther. Vaccinees.— 2007. —Vol.5.—P.2.

294. Shu S., Cochran A. J., Huanq R.R. et al Immune responses in the draining lymph nodes against cancer: implications for immunotherapy // Cancer Metastasis Rev.-—2006. —Vol.25. —P.233—242.

295. Shu S., Zheng R., Lee W.T., Cohen P.A. Immunogenicity of dendritic-tumor fusion hybrids // Crit. Rev. Immunol.—2007. —Vol.27. —P.463^183.

296. Siddiqui M.A., Perry C.M. Human papilomavirus quadrivalent (types 6, 11, 16, 18) recombinant vaccine (Gardasil) // Drugs.—2006. —Vol.66. —P. 1272—1273.

297. Simons J.W., Sacks N. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor-transduced allogeneic cancer cellular immunotherapy: the GVAX vaccine for prostate cancer // Urol. Oncol.—2006. —Vol.24.—P.419—424.

298. Simpson-Abelson M„ Bankert R.B. Targeting the TCR signaling checkpoint: a therapeutic strategy to reactivate memory T cells in the tumor microenvironment // Expert Opin. Ther. Targets —2008. —Vol.4. —P.477—490.

299. Slingluff C.L.Jr., Speiser D.F. Progress and controversies in developing cancer vaccines // J. Transl. Med—2005. —Vol.3. —P.18.

300. Slocum H.K., Pavelic Z.P., Rustum Y.M. et al. Characterization of cells obtained by mechanical and enzymatic means from human melanoma, sarcoma and lung tumors // Cancer. Res.—1981. —Vol.41. —P.1428—1434.

301. Smith S.M., Brookes R., Klein M.R. et al. Human CD8+ CTL specific for the mycobacterial major secreted antigen 85A // J. Immunol. —2000.—Vol.165. —P.7088— 7095.

302. Sondak V.K, Sabel M.S., Mule J.J. Allogeneic and autologous melanoma vaccines: Where have we been and where are we going? // Clin. Cancer Res.—2006. — Vol. 12(7 Pt2).—P.2337s—2341s.

303. Sosman J., Unger J., Liu P. et al. Adjuvant immunotherapy of resected, intermediate-thickness, node-negative melanoma with an allogeneic tumor vaccine: Impact of HLA class I antigen expression on outcome // J. Clin. Oncol.—2002. —Vol.20. —P.2058—2066.

304. Sosman J.A. When will melanoma vaccines be proven effective? // J. Clin. Oncol. —2004. —Vol.22.—P.387—389.

305. Spada F.M., Koezuka Y., Porcelli S.A. CDld-restricted recognition of synthetic glycolipid antigens by human natural killer T cells // J. Exp. Med.—1998. —Vol.188.— P. 1529—1534.

306. Speiser D.E.,'Baumgaertner P., Voelter V. et al. Unmodified self antigen triggers human CD8 T cells with stronger tumor reactivity than altered antigen // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. —2008. —Vol.105. —P.3849—3854.

307. Spierings D.C., Lemmens E.E., Grewal К et al. Duration of CTL activation regulates IL-2 production required for autonomous clonal expansion // Eur. J. Immunol.—2006.—Vol.36.—P. 1707—1717.

308. Spies B. Vaccination with plasmid DNA activates dendritic cells via Toll-like receptor 9(TLR9) but functions in TLR9-deficient mice // J. Immunol.—2003. — Vol.171.—P.5908—5912.

309. Srivastava P.K. Do human cancers express shared protective antigens? Or the necessity of remembrance of things past // Semin. Immunol. —1996. —Vol.8. —P.295— 302.

310. Standifer N.E., Stacy S„ Kraig E., Infante A.J. Discrete T cell populations with specificity for a neo-self-antigen beardistinct imprints of tolerance // J. Immunol. —2007. —Vol.178. —P.3544—3550.

311. Steinman R.M. Dendritic cell mobilize NKT lymphocytes as adjuncts and adjuvants for anti-tumor immunity // Cancer Immunity.—2006. —Suppl.l.—P.23.

312. Steinman R.M., Colin Z.A. Identification of novel cell type in peripheral lymphoid organs of mice. I. Morphology, quantitation, tissue distribution // J. Exp. Med. —1973. —Vol. 137.—P. 1142—1162.

313. Steitz J., Buchs S., Torino D. et al. Evalution of genetic melanoma vaccines in cdk-4 mutant mice provides evidence for immunological tolerance againstautochthonous melanomas in the skin // Int. J. Cancer.—2006. —Vol.118.—P.373— 380.

314. Stewart T.J., Greeneltch K.M., Lutsiak M.E., Abrams S.L. Immulogical responses can have both pro- and antitumour effects: implications for immunotherapy // Expert. Rev. Mol. Med.—2007. —Vol.9. —P. 1—20.

315. Storcus W.J., Zarour H.M. Melanoma antigens recognised by CD8+ and CD4+ T cells // Forum (Genova). —2000. — Vol. 10. — P.256—270.

316. Subleski J.J., Hall V.L., Back T.C. et al. Enhanced antitumor response by divergent modulation of natural killer and natural killer T cells in the liver // Cancer Res. —2006. —Vol.66.—P.l 1005—11012.

317. SurovoyA., Flechsler I., Gaunitz F. et al. Simple and fast microscale procedure for transfection and quantification of reporter gene expression in eukaryotic cells // Adv. Exp. Med. Biol. —1998. —Vol.451. —P.457—460.

318. Suzuki R., Utoguchi N., Kawamura K. et al. Development of effective antigen delivery carrier to dendritic cells via Fc receptor in cancer immunotherapy // Yakugaku Zasshi. —2007. —Vol.127. —P.301—306.

319. Tagliabue A., Ghiara P., Boraschi D. Noninflammatory peptide fragments of IL-1 as safe new generation adjuvants // Res. Immunol. —1992. —Vol.143. —P.563 —568.

320. Takahashi E., Kuranaga N. Satoh K. et al. Induction of CD 16+ CD56bright NK cells with antitumor cytotoxicity not only from CD16- CD56bright NK cells butalso from CD 16- CD56dim NK cells // Scand. J. Immunol.—2007. —Vol.65. —P.126—138.

321. Talebi Т., Weber J.S. Peptide vaccine trials for melanoma: preclinical background and clinical results // Semin. Cancer Biol—2003. —Vol.13.—P.431—438.

322. Tarabon V.Y., Rowley T.F., Al-Shamkhani A. A critical role for CD70 in CD8 T cell priming by CD40-licensed APCs // J. Immunol.—2004. —Vol.173.—P.6542—6546.

323. Terabe M., Matsui S., Noben-Trauth N. et al. NKT cell-mediated repression of tumor immunosurveillance by IL-13 and the IL-4R-STAT6 pathway // Nat. Immunol.-2000. —Vol.1.— P.515—520.

324. Tereble M., Berzofsky J.A. NKT cells in immunoregulation of tumor immunity: a new immunoregulatory axis // Trends Immunol. —2007. —Vol.11. —P.491—496.

325. Timmerman J.M., Czerwinski D.K., Davis T.A. et al. Idiotype-pulsed dendritic cell vaccination for B-cell lymphoma: clinical and immune responses in 35 patients // Blood.—2002.—Vol.99.—P.1517—1526.

326. Tony H.P., Parker D.C. Major histocompatibility complex-restricted, polyclonal В cell responses resulting from helper T cell recognition of antiimmunoglobulin presented by small В lymphocytes // J. Exp. Med. —1985. —Vol.161. —P.223—241.

327. Topalian S., Rivoltini L., Mancini M. et al. Human CD4+ T cells specifically recognize a shared melanoma-associated antigen coded by the tyrosinase gene // Proc. Natl. Acad. Sci USA. —1994. —Vol.91. —P.9461—9465.

328. Trevor K.T., Cover C., Ruiz Y.W. et al. Generation of dendritic cell-tumor cell hybrids by electrofusion for clinical application // J. Immunol. Immunother.—2004. — Vol.53.—P.705—714.

329. Tynan F.E., Reid H.H., Kjer-Nielsen L. et al. A Tcell receptor flattens a bulged antigenic peptide presented by a major histocompatibility complex class I molecule // Nat. Immunol. —2007. —Vol.8. —P.268—276.

330. Ullrich E., Chaput N„ Zitvogel L. Killer dendritic cells and their potential role in immunotherapy // Horm. Metab. Res. —2008. —Vol.2. —Pp.75—81.

331. Unanue E.R. From antigen processing to peptide-МНС binding // Nat. Immunol. —2006. —Vol.7. —P. 1277—1279.

332. Urosevic M, Braun В., Willers J. et al. Expression of melanoma-associated antigens in melanoma cell cultures // Exp. Dermatol. —2005. —Vol.14. —P.491—497.

333. Vermorken J., Claessen A., Gall H. el al. Randomized phase III trial of active specific immunotherapy vs control in patients with Duke's B2, B3 or С colon cancer. Abstr. ECCO 9 // Eur. J. Cancer—1997. —Vol.33 (Suppl. 8). —P.162.

334. Vilella R., Benitez D., Mila J. et al. Treatment of patients with progressive unresectable metastatic melanoma with a heterologous polyvalent melanoma whole cell vaccine // Int. J. Cancer—2003. —Vol.l06. —P.626—631.

335. Villa L.L., Ault K.A., Giuliano A.R. et al. Immunologic responses following administration of a vaccine targeting human papillomavirus Types 6, 11, 16, and 18 // Vaccine.—2006. —Vol.24. —P.5571—5583.

336. Vonderheide R.H., Hahn W.C., Schultze J.L., Nadler L.M. The telomerase catalytic subunit is a widely expressed tumor-associated antigen recognized by cytotoxic T lymphocytes // Immunity. —1999. —Vol.10. —P.673—679.

337. Vulink A., Radford K.J., Melief C., Hart D.N. Dendritic cells in cancer immunotherapy // Adv. Cancer Res.—2008. —Vol.13. —P.1952—1958.

338. Wang R.F. Wang X., Atwood A.C. et al. Cloning genes encoding MHC class II-restricted antigens: Mutated CDC27 as a tumor antigen // Science.—1999. —Vol.284.— P.1351—1354.

339. Wang R.F., Rosenberg S.A. Human tumor antigens for cancer vaccine development//Immunol. Rev. —1999. —Vol.170. —P.85—100.

340. Ward S., Copier J., Dalgleish A. Technical challenges facing therapeutic cancer vaccines // Curr. Opin. Drug Disco v. Devel. —2008. —Vol.2. —P. 168—177.

341. Wei S., Kryczek /., Zou L. et al. Plasmacytoid dendritic cells induce CD8+ regulatory T cells in human ovarian carcinoma // Cancer Res.—2005.—Vol.65. — P.5020—5026.

342. Weidanz J.A., Nguven Т., Woodburn T. et al. Levels of specific peptide-HLA class I complex predicts tumor cell susceptibility to CTL killing // J. Immunol. —2006. — Vol.177.—P.5088—5097.

343. Wesa A., Storktis W.J. Killer dendritic cells: mechanisms of action and therapeutic implications for cancer // Cell Death. Differ. —2008. —Vol.15. —P.51—57.

344. Whiteside T.L. Down-regulation of ^-chain in T cells: biomarker of prognosis in cancer? // Cancer. Immunol. Immunother. —2004. —Vol.53. —P.865—878.

345. Williams M.A., Bevan M.J. Effector and memory CTL differentiation // Annu. Rev. Immunol. —2007. —Vol.25. —P. 171—192.

346. Witt C.M., Raychaudhuri S., Schaefer B. et al. Directed migration of positively selected thymocytes visualized in real time // PLoS Biol. —2005. —Vol.3.—P. 160.

347. Wolfer Т., Hauer M., Schneider J. et al. A pl6INK4a-insensitive CDK4 mutant targeted by cytolytic T lymphocytes in a human melanoma // Science. —1995.—Vol.269. —P.1281—1284.

348. Xia C.Q., Peng R., Annamalai M. et al. Dendritic cells post-maturation are reprogrammed with heightened IFN-gamma and IL-10 // Biochem. Biophys. Res. Commun.—2007. —Vol.352.—P.960—965.

349. Yang В., О 'Herrin S., Wu J. et al. Select cancer testes antigens of the MAGE-A, -B, and -C families are expressed in mast cell lines and promote cell viability in vitro and in vivo // J. Invest. Dermatol. —2007. —Vol.27.—P.267—275.

350. Yu P., Gregg R.K., Bell J.J. et al. Specific T regulatory cells display broad suppressive functions against experimental allergic encephalomyelitis upon activation with cognate antigen // J. Immunol.—2005. —Vol.174. —P.6772—6780.

351. Yu Z, Restifo N.P. Cancer vaccines: progresss reveals new complexities // J. Clin. Invest—2002. —Vol.110.—P.289—294.

352. Yuan J., Latouche J.-B., Hodges J. et al. Langerhans-type dendritic cells genetically modified to express full-length antigen optimally stimulate CTLs in a CD4-dependent manner // J. Immunol. —2006. —Vol.176. —P.2357—2365.

353. Zarling A.L., Polefrone J.M., Evans A.M. et al. Identification of class I MHC-associated phosphopeptides as targets for cancer immunotherapy // Proc. Natl. Acad. Sci. USA —2006. —Vol. 103. —P. 14889—14894.

354. Zarow H.M., Storkus W.J., Brusic V. et al. NY-ESO-1 encodes DRB1*0401-restricted epitopes recognized by melanoma-reactive CD4+ T cells // Cancer Res.—2000. —Vol.60.—P.4946—4952.

355. Zefferino R., Piccaluga S., Lasalvia M. et al. Role of tumour necrosis factor alpha and interleukin 1 beta in promoter effect induced by mercury in human keratinocytes // Int. J. Immunopathol. Pharmacol.—2006. —Vol.19. —P. 15—20.

356. Zhang C., Zhang J., Tian Z. The regulatory effect of natural killer cells: do "NK-reg cells" exist? // Cell Mol. Immunol. —2006. —Vol.4. —P.241—254.

357. Zhang O.J., Seipp R.P., Chen S.S. et al. TAP expression reduces IL-10 expressing tumor infiltrating lymphocytes and restores immunosurveillance against melanoma // Jnt. J. Cancer. —2007. —Vol.120. —P.1935—1941.

358. Zhang S., Wang Q., Miao B. Review: dendritic cell-based vaccine in the treatment of patients with advanced melanoma // Cancer Biother. Radiopharm. —2007. —Vol.4. —P.501—507.

359. Zhong G.C., Xu M., Shi M.et al. Specific cytotoxicity of CTL with was induced by DC pulsed with mannosylated antigen // Xi. Bao. Yu. Fen. Zi. Mian. Yi. Xue. Za. Zhi. — 2007. —Vol.23. —P.l 17—119.

360. Оценка лечебного действия противоопухолевых средств у больных ссолидными опухолями (по ВОЗ)

361. Полная регрессия — исчезновение всех поражений опухолевых очагов.

362. Частичная регрессия — большее или равное 50% уменьшение площади всехопухолевых очагов, при отсутствии новых поражений.

363. Сумма полного и частичного регрессов составляет объективный лечебный ответ.

364. Стабилизация — уменьшение менее, чем на 50% при отсутствии новыхочагов или увеличение не более чем на 25% всех опухолевых очагов.

365. Прогрессирование — большее или равное 25% увеличение размеровопухолевых очагов или появление нового опухолевого очага.

366. Токсичность СТС NCIC (расширенная шкала ВОЗ)

367. Условия для приготовления вакцины на основе аутологичных опухолевых клеток и костномозговых предшественников дендритныхклеток

368. Сепаратор клеток крови («СОВЕ Spectra», Германия).

369. Стерильный модуль («Air Lock», США) — класс очистки 100 во всех частях рабочей зоны (по американскому федеральному стандарту 209 Е).

370. Ламинарно-потоковый бокс («CAT-R4», Финляндия) степень очистки рабочей зоны бокса соответствует требованиям класса 10.

371. Медимашина с разовыми стерильными наборами ножей и клеточных фильтров (медиконы, филконы) для дезагрегации образцов опухолевой ткани («Dako», Дания).

372. Центрифуга напольная РС-6, настольная («Элекон ЦЛМН-Р10-01», Россия).

373. Световой микроскоп МСХ300 с видеокамерой («Micros», Австрия).

374. Инвертированный микроскоп с цифровой камерой («Leuca DMIL», Германия).

375. Люминисцентный микроскоп («Zeiss», Германия).

376. Морозильная камера -70°С («Sanyo», Япония), лабораторный холодильник -20 °С и +4°С (Россия).

377. COi-инкубатор («Нега Cell», Франция).

378. Криокомплекс с программным замораживателем («SY Lab», Австрия).

379. Электронные и автоматические дозаторы (Финляндия).

380. Стерильная разовая лабораторная посуда (культуральные флаконы, серологические пипетки, пробирки и др.) (Германия, Финляндия, США).

381. Питательные среды, ростовые факторы, моноклональные антитела и т.п. (Германия, Дания, Великобритания, США, Россия).

382. Исследование поверхностного фенотипа клеток иммунной системы. Метод непрямой иммунофлюоресценции

383. Выделение лимфоцитов из крови

384. Исследование поверхностного фенотипа лимфоцитов

385. Изучение поверхностного фенотипа лимфоцитов позволяет выявить различные популяции и субпопуляции лимфоцитов, покоящиеся и активированные клетки, клетки в апоптозе.

386. Исследование функциональной активности Т-лимфоцитов. Реакция торможения миграции лейкоцитов

387. Проводили расчет спонтанной миграции (СМ).

388. Определение концентрации иммуноглобулинов (Ig) Л, М, G. Метод радиальной диффузии по Манчини

389. Определение циркулирующих иммунных комплексов.

390. Метод осаэвдения полиэтиленгликолем

391. В работе использовали метод преципитации 3,5%-ным раствором полиэтиленгликоля (ПЭГ). Пробы регистрировали с помощью спектрофотометра, длина волны 280 нм против 0,1 н. раствора NaOH. Уровни ЦИК выражали в единицах оптической плотности.

392. Определение функциональной активности моноцитов