Циклизации 3-R-гидразино(амино)-производных 2-полифторбензоилакрилатов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Носова, Эмилия Владимировна

• Носова, Эмилия Владимировна
• кандидат химических наук
• 2000

Оглавление диссертации кандидат химических наук Носова, Эмилия Владимировна

Введение

Глава 1. Полициклические фторхинолоны (краткий обзор литературных данных)

Глава 2. Циклизации 3-(бензазол-2-ил)гидразино-2-полифторбензоилакрилатов

2.1. Синтез, строение и свойства производных 4-оксо-4Н- бензазоло-[2,,3':3,4]-1,2,4-триазино[5,6,1-7,у]хинолин-5-карбоновой кислоты -пентациклических фторхинолонов

2.2. 2-(5-Полифторфенил-4-этоксикарбонилпиразол-1 -ил)бензазолы: синтез и свойства

2.3. Бензимидазо[ 1,2-а]пиразоло[ 1,5-с]хиназолины: новая гетероциклическая система

Глава 3. Синтез и циклизации 3-(К-карбонил(тиокарбонил))гидразино-2-полифторбензоилакрилатов

3.1. 1,3,4-Тиадиазино[6,5,4-у]-аннелированные хинолины - новый тип интермедиатов в синтезе трициклических фторхинолонов

3.2. Другие продукты циклизаций 3-(11-тиокарбонил)гидразино-производных 2-полифторбензоилакрилатов

3.3. Синтез и свойства производных 1,3,4-оксадиазино[6,5,4-у]хинолина

3.4. Циклизация 3-(К-С(ЪШ))гидразино-2-полифторбензоилакрилатов

3.5. Квантово-химические расчеты для этиловых эфиров 1-(К-С(Х))амино-4-оксо-6,7,8-трифтор-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновых кислот

Глава 4. Циклизации некоторых 3-К-амино-2-полифторбензоилакрилатов

4.1. Синтез и циклизации З-азолиламино-2-полифторбензоилакрилатов

4.2. Получение интермедиатов для синтеза некоторых а] -аннелированных фторхинолонов

Глава 5. Биологическая активность синтезированных производных хинолина, хиназолина и пиразола

5.1. Прогнозирование спектра биологической активности

5.2. Антибактериальная активность

5.3. Туберкулостатическая активность

5.4. Противоопухолевая активность

Глава 6. Экспериментальная часть 156 Выводы 195 Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Циклизации 3-R-гидразино(амино)-производных 2-полифторбензоилакрилатов»

Синтетические препараты фторхинолонового ряда - производные 4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты нашли широкое применение в качестве антибактериальных средств. Помимо широты спектра и высокого уровня активности, важным преимуществом фторхинолонов в сравнении с пенициллинами, цефало-споринами, аминогликозидами и другими антибиотиками является их устойчивость в химическом отношении: у них нет лабильных связей, гидролизуемых ферментами. Механизм действия антибиотиков и фторхинолонов различен и в последнем случае он обусловлен ингибированием бактериальной топоизомеразы II (ДНК-гиразы) -фермента, ответственного за разрыв и восстановление двойной спирали ДНК [1-3]. Данные о методах синтеза фторхинолонов, их химической модификации приведены в многочисленных статьях, патентах, обзорах и монографиях [4-18].

Большинство промышленно освоенных препаратов фторхинолонового ряда, такие как пефлоксацин, норфлоксацин, ципрофлоксацин, ломефлоксацин и др., имеют в своей основе бициклическую систему хинолин-3-карбоновой кислоты. Вполне оправдано, что на первых этапах модификации 6-фторхинолонов большее внимание уделялось варьированию заместителей в положениях 1, 5, 7, 8 этой кислоты [19]. Затем направление поиска существенно расширилось, и было синтезировано много полициклических фторхинолонов.

В последние годы возрос интерес к полициклическим аналогам фторхинолонов, наиболее известным представителем которых является офлоксацин [20]. Это связано с тем, что среди них найдены не только высокоактивные антибактериальные агенты, такие как энантиомер офлоксацина левофлоксацин [21, 22], препарат КВ-5246 [23], но и вещества, обладающие противовирусной активностью, в том числе в отношении вируса гепатита В и ВИЧ-инфекции [24, 25], противоопухолевые препараты [26-28]. левофлоксацин КВ-5246 полициклические фторхинолоны - антибактериальные агенты

Анализ литературных данных показывает, что схемы построения [/,/]-аннелированных фторхинолонов, включающие как циклизацию соответствующих И-замещенных 8-фторхинолонов, так и достраивание пиридонового кольца бензазинов имеют ограничения по исходным синтонам. Поиск новых интермедиатов для синтеза три-, тетра- и пентациклических фторхинолонов продолжает оставаться актуальной задачей.

Целью работы является: синтез и изучение циклизаций 3-(бензазол-2-ил)гидразино-, 3-[К-карбонил(тиокарбонил)]гидразино- и З-азолиламино-2-полифтор-бензоилакрилатов; выявление зависимости направления циклизации (внутримолекулярное замещение атома фтора или реакция с участием карбонильной группы) от структуры субстрата и условий реакции; исследование строения и свойств полифторированных азагетероциклов, в частности конкурентных реакций замещения атомов фтора на остатки аминов; анализ результатов биологических испытаний новых производных. 5

Научная новизна работы заключается в том, что разработан новый подход к [/,/]-аннелированию хинолинов триазиновым, тиа(окса)диазиновым циклами, основанный на использовании акрилатов, содержащих у С способные к таутомерии группировки. Впервые синтезированы производные новых гетероциклических систем: бензазоло-[2',3':3,4]-1,2,4-триазино[5,6,1-у]хинолина, бензимидазо[1,2-я]пиразоло[1,5-с]хиназо-лина, 1,3,4-тиадиазино[6,5,4-г,у]хинолина. Показано, что для пентациклической системы

7 К характерно нарушение планарности, наличие дальних КССВ ДР5Р) и ДР,Н), а также различия в реакционной способности атомов фтора по сравнению с три- и тетрациклическими производными. Осуществлено прямое [а]-аннелирование хинолинов пиррольным циклом. Изучено влияние аннелированных фрагментов на относительную подвижность атомов фтора в реакциях нуклеофильного замещения под действием аминов.

Разработаны эффективные методы синтеза новых пента- и трициклических гетероциклов, содержащих фторхинолоновый фрагмент, что открывает широкие возможности для модификации фторхинолонов. Полученные соединения прошли биологические испытания в российских и зарубежных исследовательских центрах: Институте фтизиопульмонологии (г. Екатеринбург), Центре военно-технических проблем биологической защиты (г. Екатеринбург), Национальном Институте Рака (США) и Национальном институте аллергии и инфекционных заболеваний (США). Среди них выявлен ряд веществ, обладающих противоопухолевой, антибактериальной и туберкулостатической активностью.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Носова, Эмилия Владимировна

ВЫВОДЫ

1. Разработаны методы [/,/]-аннелирования хинолинов триазиновым и тиа(окса)диазиновым циклами, основанные на использовании 2-полифтор-бензоилакрилатов, содержащих в положении С3 способные к таутомерии бензазолиламино- и [11-карбонил(тиокарбонил)]гидразино-группировки.

2. Исследованы циклизации 3-[11-карбонил(тиокарбонил)]гидразино-2-полифторбензоилакрилатов, определены направления конкурентных реакций и найдены условия, ведущие к производным 1,3,4-окса(тиа)диазино[6,5,4-/,/|хинолина -ключевым интермедиатам в синтезе трициклических фторхинолонов. Получен ряд новых аналогов офлоксацина.

3. Впервые получены пентациклические соединения, содержащие фторхинолоновый фрагмент, - производные новой гетероциклической системы 4-оксо-4Н-бензазоло [2',3': 3,4] -1,2,4-триазино [5,6,1 -у]хинолин-5-карбоновой кислоты. Изучено их строение, выявлены дальние КССВ и 6/(Р,Н), показаны особенности реакций замещения атомов фтора.

4. Показана возможность использования разработанных методов для синтеза других фторированных азагетероциклов - бензимидазо [ 1,2-<я] пиразоло[ 1,5 -с] хина-золинов, азоло[1,5-я]пиримидинов, 2-(5-полифторфенил-4-этоксикарбонилпиразол-1-ил)бензазолов. Изучены конкурентные реакции замещения атомов фтора в новых фторсодержащих азагетероциклах.

5. Выявлены соединения с противоопухолевой, антибактериальной и туберкулостатической активностью, перспективные для углубленного изучения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Носова, Эмилия Владимировна, 2000 год

1. Фадеева Н.И., Шульгина М.В., Глушков Р.Г. Молекулярно-биологические особенности антибактериального действия производных 4-хинолон-З-карбоновой кислоты // Хим.- фарм. журнал,- 1993. № 5. - С. 4-19.

2. Smith J.T., Lewin C.S. The quinolones / Ed. T.V. Andriole. N.Y.: Academic Press. 1988. - P. 23-82.

3. Rosen T. // Progress in Medicinal Chemistry. / Eds G.P. Ellis, G.B. West. Amsterdam-N.Y.- Oxford: Elsevier. 1990. - Vol. 27. - P. 235-295.

4. Leysen D.C., Zhang M.Q., Haemers A., Bollaert W. Synthesis of antibacterial 4-quino-lone-3-carboxylic acids and their derivatives // Pharmazie. 1991. - Vol. 46. - № 7. - P. 485-501.

5. Leysen D.C., Zhang M.Q., Haemers A., Bollaert W. Synthesis of antibacterial 4-quino-lone-3-carboxylic acids and their derivatives // Pharmazie. 1991. - Vol. 46. - № 8. - P. 557-572.

6. Radl S., Bouzard D. Recent advances in the synthesis of antibacterial quinolones // Heterocycles. 1992. - Vol. 34. - № 11. - P. 2143-2177.

7. Petersen U., Bartel S., Bremm K.-D., Himmler Т., Krebs A., Schenke T. The synthesis and biological properties of 6-fluoroquinolonecarboxylic acids // Bull. Soc. Chim. Belg. 1996. -Vol. 105.-№ 10-11.-P. 683-699.

8. Мокрушина Г.А., Алексеев С.Г., Чарушин B.H., Чупахин О.Н. Направленный синтез фторхинолонкарбоновых кислот // ЖВХО. -1991. Т. 36. - № 4. С. - 447-455.

9. Нагибина Н.Н., Сидорова Л.П., Клюев Н.А., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. Применение методологии 1,3-диполярного циклоприсоединения для синтеза новых фторхинолонов //ЖОрХ. 1997. - Т.ЗЗ. - № 10. - С. 1548-1555.

10. Нагибина Н.Н., Чарушин В.Н., Сидорова Л.П., Клюев Н.А. Молекулярные перегруппировки 1,2,3-триазолинов адцуктов 7-азидо-6-фторхинолона-4 с алкенами // ЖОрХ. - 1998. - Т.34. - № з. С. 461-474.

11. Wentland М.Р. The new generation of quinolones / Eds C. Siporin, C.L. Heifetz, J.M. Domagala. N.-Y. London: Marcel Dekker. 1990. - P. 1-43.

12. Shen L.L. Quinolone Antibacterial Agents / Eds D.C. Hooper, J.S. Wolfson. Second

13. Edition. Washington: American Society for Microbiology. 1993. - P. 77-95.

14. Пат. 2199645 Канада. МКИ CI С 07 D215/56. Preparation of quinolonecarboxylates from oxotetrahydroquinolines. / Ian E., Khashayar К., Tao X., Leoung Т., Regis C.S.H., Fat T.T., Bo L. Заявл. 11.03.97; опубл. 11.09.98; С. A. 1999.-Vol. 131. -87832t.

15. Пат. 11158150 Япония. МКИ CI С 07 D215/56. Preparation of 5-amino-l-cyclopropyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acids as microbicides. / Yusuke H., Kazuto U. Заявл. 26.11.97; опубл. 15.06.99; С. А, 1999.-Vol. 131. -44749h.

16. Мокрушина Г. А., Чарушин B.H., Чупахин O.H. Взаимосвязь структуры и антибактериальной активности в ряду фторхинолонов // Хим.-фарм. журн. 1995. -№9.-С. 5-19.

17. Hayakawa I., Hiramitsu Т., Tanaka Y. Synthesis and antibacterial activities of substituted 7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyridol,2,3-i/,e.[l,4]benzoxazine-6-carboxylic acids // Chem. Pharm. Bull. 1984. - Vol. 32. - № 12. - P. 4907-4913.

18. Atarashi S., Tsurumi H., Fujiwara Т., Hayakawa I. Assymmetric reduction of 7,8-difluoro-3-methyl-2H-l,4-benzoxazine. Synthesis of a key intermediate of S-(-)ofloxacin (DR-3355) //J. Heterocycl. Chem. -1991. Vol. 28. - № 2. - P. 329-331.

19. Atarashi S., Yokohama S.,Yamazaki K., Sakano K., Imamuro M., Hayakawa I. Synthesis and antibacterial activities of optically active ofloxacin and its fluoromethyl derivative // Chem. Pharm. Bull. 1987. - Vol. 35. -№ 5. - P. 1896-1904.

20. Taguchi M., Kondo H., Inoue Y., Kawahata Y., Jinbo Y., Sakamoto F., Tsukamoto G. Synthesis and antibacterial activity of new tetracyclic quinolone antibacterials // J. Med. Chem. 1992. - Vol. 35. - № 1. - P. 94-99.

21. Пат. 0469339 Япония. МКИ CI A 61 Kl/535. Anti-AIDS virus agents contaning pyridonecarboxylic acid derivative. / Narita H., Hori Т., Todo Y., Furuta Y., Takano S. Заявл. 06.07.90; опубл. 04.03.92; С. A. 1992. - Vol. 117. - 137670x.

22. Пат. 424802 Европа. МКИ CI С 07 C333/06. Preparation of quinolinoisothiazole derivatives as antitumor agents. / Chu D.T.W., Daniel Т., Plattner J., Jacob J., Klein J.L., ShenL.L. Заявл. 23.10.89; опубл. 02.05.91; С. A. -1991. Vol.115. - 136090e.

23. Chu D.T.W., Hallas R., Clement J.J., Alder J.J., McDonald E., Platner J.J. Sinthesis and antitumor activities of quinolone antineoplastic agents // Drugs Exp. Clin. Res. 1992. -Vol. 18.-№7.-P. 275-282.

24. Мокрушина Г.А., Носова Э.В., Липунова Г.Н., Чарушин В.Н. Полициклические фторхинолоны //ЖОрХ. 1999. - Т. 35. - № 10. - С. 1447-1463.

25. Kondo Н., Taguchi М., Inoue Y., Sakamoto F., Tsukamoto G. Synthesis and antibacterial activity of thiazolo-, oxazolo- and imidazolo3,2-a.[l,8]naphthyridinecarboxylic acids // J. Med. Chem. 1990. - Vol 33. - № 7. - P. 2012-2015.

26. Ziegler C.B., Morgan D.B., Fenton T.J., Lin Y. The sinthesis and biological activity of 8-fluoro-9-(4-methyI-l-piperazinyl)-6-oxo-6H-benzoc.quinolizine-5-carboxylic acid // J. Heterocycl. Chem. 1990. - Vol. 27. - № 3. - P. 587-589.

27. Coppola G.M., Damon R.E. Novel heterocycles. 6. The condensation of ethyl o-fluorobenzoyl acetate with cyclic imino ethers // J. Heterocycl. Chem. 1980. - Vol. 17. -№8.-P. 1729-1731.

28. Пат. 58392 Европа. МКИ CI С 07 D513/04. Substituted carboxylic acid derivatives. / Matsumura S., Kise M., Ozaki M., Tada S., Kazuno K., Watanabe H., Kunimoto K., Tsuda M., Enomoto H. Заявл. 18.02.81; опубл. 25.08.82; С. A. 1983. - Vol. 98. - 53877w.

29. Солоутин В.И., Базиль И.Т., Скрябина З.Е., Шуров С.Н., Перевалов С.Г. Реакции 5,6,7,8-тетрафтор-2-этоксикарбонил(карбокси)хромонов с гидразинами и о-фенилендиамином//ЖОрХ. 1995. - Т.31. - № 5. - С. 718-725.

30. Пат. 0491090 Япония. МКИ CI С 07 D498/16. Preparation of tetracyclic compounds as antibacterials. / Nishimura Y., Nakano J., Matsumoto J., Nakamuro S. Заявл. 03.08.90; опубл. 24.03.92; С. A. 1992. - Vol.117. - 111622h.

31. Chu D.T.W., Lico I.M., Claiborne A.K. Structure-activity relationship of quinolone antibacterial agents. The effects of C2-substitution // Drugs Exp. Clin. Res. 1990. - Vol. 16.-№ 5.-P. 215-224.

32. Пат. 4767762 США. МКИ С 07 D401/14. Tricyclic quinoline and naphthyridin antibacterials. / Chu D.T.W. Заявл. 11.12.86; опубл. 30.08.88; С. A. 1988. - Vol. 108. -167015b.

33. Ceccetti V., Fravolini A., Sabatini S., Tabarrini O., Xin T. Dibenzol,6.naphtyridinediones as modified quinolone antibacterials // Eur. J. Med. Chem. 1998. - Vol. 33. - № 11. - P. 899-903.

34. Fujita M., Egawa H., Kataoka M., Miyamoto Т., Nakano J., Matsumoto J. Imidazo- and triazoloquinolones as antibacterial agents. Synthesis and structure-activity relationships // Chem. Pharm. Bull. 1995. - Vol. - 43. - № 12. - P. 2123-2132.

35. Ilavsky D., Heleyova K., Nadaska J., Bobosik V. Gould-Jacob reaction of 5- and 6-amino-2-substituted benzoxazoles. I. Reaction with diethyl ethoxymethylene-malonate // Collect. Czech. Chem. Commun. 1996. - Vol. 61. - № 2. - P.268-275.

36. Nishimura J., Minamida A., Matsumoto J. An intramolecular cyclization of 7-substituted 6-fluoro-l,8-naphthiridine and quinoline derivatives // J. Heterocycl. Chem. 1988. - Vol. 25. - № 2. - P. 479-485.

37. Cooper C.S., Tufano M.D., Donner P.K., Chu D.T.W. The synthesis and in vitro antibacterial activity of conformationally restricted quinolone antibacterial agents // Bioorg. Med. Chem. 1996. - Vol. 4. - № 8. - P. 1307-1315.

38. Пат. 0770478 Япония. МКИ CI С 09 D5/14. Microbicidal compositians and preparation of microbicidal materials with them. / Kashivabaro S., Sato M. Заявл. 03.09.93; опубл. 14.03.95; С. A. 1995. - Vol.123. - 41008k.

39. Пат. 04221383 Япония. МКИ CI С 07 D471/14. Preparation of pyrazinol,2-/.[l,7]phenantroline-9-carboxylic acid compounds. / Nagamatsu Т., Asahara N., Masuda K., Yajima M., Takagi J. Заявл. 21.12.90; опубл. 11.08.92; С. A. 1993. - Vol. 118. -169118k.

40. Lee J.K., Chang S.J. Quinolone (II): synthesis of fluoro-substituted pyrido3,2-h.quinolone derivatives as potential antibacterials // Korean J. Med. Chem. 1994. - Vol 4. - № 2. -P.92-100.

41. Lee J.K., Lee S.H., Chang S.J. New quinolones.I. Synthesis of new pyrido3,2-A.quinoline derivatives and their antibacterial activities // Bull. Korean Chem. Soc. 1992. - Vol.13. -№ 5.- P.571-573.

42. Пат. 4719302 США. МКИ CI С 07 D471/14. Preparation and testing of 1,7-phenantrolines as medicinal fungicides. / Skotnicki J.S., Strike D.P., Steinbaugh B.A.

43. Заявл. 13.10.86; опубл. 12.01.88; С. А. 1988. - Vol.108. - 150456b.

44. Пат. 9726262 Европа. МКИ CI С 07 D498/06. Preparation of pyrido3,2,l-y.-l,3,4-benzoxadiazines as antibacterial agents. / Dorgan R.G. Заявл. 17.01.96; опубл. 24.07.97; С. A 1997. - Vol.127. - 161843h.

45. Пат. 28020 Германия. МКИ CI С 07 D498/04. Preparation of S-(-)-9,10-difluoro-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido-l,2,3-<i,e.-l,4-benzoxazine-6-carboxylic acids. / Antons S., Beitzke В. Заявл. 08.08.94; опубл. 15,02.96; С. A. 1996. - Vol.124. -317187y.

46. Katsuhiro K., Shohgo A., Youichi K., Makoto Т., Isao H. Synthesis and antibacterial activity of novel pyridobenzoxazine analogs // Chem. Pharm. Bull. 1998. - Vol. 46. - № 11.-P. 1710-1715.

47. Dax S.L., Wei C.-C. Quinolone antibacterials: a hydroxymethilation-intramolecular cyclization route to pyrido3,2,l-/j.-l,3,4-benzoxadiazines // J. Org. Chem. 1992. - Vol. 57. - № 2. - P. 744-746.

48. Пат. 03133983 Япония. МКИ CI С 07 D471/06. Solubilization of pyridobenzoxazinecarboxylic acids and their salts. / Takakura I., Yamakawa Т., Kitayama I., Fujishima J. Заявл. 20.10.89; опубл. 07.06.91; С. A. -1991. Vol.115. - 214833г.

49. Пат. 9813370 Европа. МКИ С1 С 07 D498/06. Preparation of pyridobenzoxazine derivatives as antibacterial agents. / Takemura M., Takahashi H., Kawakami К. Заявл. 27.09.96; опубл. 02.04.98; С. A. 1998. - Vol.128. - 244057b.

50. Пат. 106489 Европа. МКИ CI С 07 D401/04. Naphthiridine- and quinolinecarboxylic acid esters as bactericides. / Culbertson T.P., Mich T.F., Domagala J.M., Nicols J.B. Заявл. 09.09.82; опубл. 25.04.84; С. A. 1884.-Vol. 101. - 72740р.

51. Пат. 9420105 Европа. МКИ CI А 61 К31/7. Benzoheterocyclic interleukin-1 -inhibitors, compositions contaning them, and their therapeutic use. / Adachi M., Tamaoka H., Ono Y. Заявл. 10.03.93; опубл. 15.09.94; С. A. 1995. - Vol.122. - 17199g.

52. Kata M., Vilimszky Z., Dombi G., Varga J. Development and investigation of preparations contaning kitasamycin and flumequine // Acta Pharm. Hung. 1994. Vol. 64. № 2. P.51-56.

53. Пат. 228661 Европа. МКИ CI С 07 D498/16. Preparation of isoxazolopyridobenzoxazinesand isothiazolopyrido-benzoxazines as bactericides. / Chu D.T.W. Заявл. 23.12.85; опубл. 15.07.87; С. A. 1988. - Vol. 108. - 21912n.

54. Jinbo Y., Kondo H., Taguchi M., Inoue Y., Sakamoto F., Tsukamoto G. Synthesis and antibacterial activity of new series of thiazolopyrazine-incorporated tetracyclic quinolone antibacterial agents // J. Med. Chem. 1994. - Vol. 37. - № 17. - P. 2791-2796.

55. Koga H., Itoh A., Murayama S., Susue S., Irikura I. Novel amino substituted 3-quinolinecarboxylic acid antibacterial agents: synthesis and structure-activity relationships // J. Med. Chem . 1984 - Vol. - 27. - № 9. - P.l 103-1109.

56. Grohe K., Heitzer H. Synthese von l-amino-4-chinolon-3-carbonsauren // Liebigs Ann. Chem. 1987. - № 10. - P. 871-879.

57. Aizikovich A.Ya., Nikonov M.V., Kodess M.I., Korotaev V.Yu., Charushin V.N., Chupakhin O.N. Novel 1-trifluoromethyl substituted 1,2-ethylenediamines and their use for the synthesis of fluoroquinolones // Tetrahedron. 2000. - Vol. 56. - P. 1923-1927.

58. Jinbo Y., Taguchi M., Kondo H., Taguchi M., Tsujishita H., Kotera Y., Sakamoto F., Tsukamoto G. Synthesis and antibacterial activity of new series of tetracyclic pyridone carboxylic acids // J. Med. Chem. 1993. - Vol. 36. - № 18. - P. 2621-2626.

59. Jinbo Y., Taguchi M., Inoue Y., Kondo H.,Miyasaka Т., Tsujishita H., Sakamoto F., Tsukamoto G. Synthesis and antibacterial activity of new series of tetracyclic pyridone carboxylic acids // J. Med. Chem. 1993. - Vol. 36. - № 21. - P. 3148-3153.

60. Inoue Y., Kondo H., Taguchi M., Jinbo Y., Sakamoto F., Tsukamoto G. Synthesis and antibacterial activity of new series of thiazolopyrazine-incorporated tetracyclic quinolone antibacterials // J. Med. Chem. 1994. - Vol. 37. - № 5. - P. 586-592.

61. Гетероциклические соединения. T.5. Под ред. Эльдерфилда, пер. с англ. М.: ИЛ, 1961. с. 43.

62. Чернова Е.Ю., Мокрушина Г.А., Чупахин O.H., Котовская С.К., Ильенко В.И., Андреева О.Т., Боренко Е.И., Владыко Г.В., Коробченко JI.B. // Хим.- фарм. журн. -1991.-№ 1.-С. 50-52.

63. Moran D.B., Ziegler С.В., Dunne T.S., Kuck N.A., Lin Y. Synthesis of novel 5-fluoro analogues of norfloxacin and ciprofloxacin // J. Med. Chem. 1989. - Vol. 32. - № 6. -P.1313-1318.

64. Беллами А. Инфракрасные спектры сложных молекул. Издательство ИЛ. Москва. 1963.590 с.

65. К.И. Пашкевич, P.P. Латыпов, В.И. Филякова. Изв. АН СССР. Сер. хим. 1986. - С. 2576-78.

66. Elkaim L., Lacroix S. Trichloroacylhydrazones as new electrophiles and their application to pyrazole synthesis // Trans-Mediterranean Colloquium on Heterocyclic Chemistry. Marseille, February 1-5л 2000, p. 101.

67. Parikh V. D., Fray A. H., Kleinman E. F. Synthesis of 8,9-difluoro-2-methyl-6-oxo-l,2-dihydropyrrolo3,2,l-/j'.quinoline-5-carboxylic acid // J. Heterocyclic Chem. 1988. -Vol. 25,-№5.-P. 1567-1569.

68. Десенко C.M., Орлов В.Д., Шишкин О.В., Барыкин К.Э., Линдеман С.В., Стручков

69. Ю Т. Имин-енаминная таутомерия дигидроазолопиримидинов // ХГС. 1993. № 10. С. 1357-1363.

70. Кофман Т.П., Уварова Т.А., Карцева Г.Ю., Успенская T.JI. 6-Нитро- и 6-бромпроизводные 7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-тиразино1,5-а.пиримидина // ЖОрХ. 1997. Т. 33. Вып. 12. С. 1867-1876.

71. Вартаян М.М., Соловьева Т.Ю., Елисеев О.Л., Панина М.Е. Реакция 1,1-диацетилциклопропана с 3-амино-1,2,4-триазолом как новый метод синтеза 6-функционально замещенных 1,2,4-триазоло1,5-а.пиримидинов//Изв. АН. Сер. хим. 1993. №7. С. 1322.

72. Кривопалов В.П., Маматюк В.И, Мамаев В.П. Исследование методом ЯМР ГН и 13С азидотетразольной таутомерии 2-азидо-4-метилпиримидина // ХГС 1990. - № 12.-С. 1648-1654.

73. Уломский Е.Н., Русинов В.Л., Чупахин О.Н., Русинов Г.Л., Чернышев А.И., Александров Г.Г. Нитроазины. 7. Алкилирование 6-нитро-7-оксо-4,7-дигидроазоло5,1-с.[1,2,4]триазинов и определение строения продуктов реакции // ХГС.- 1987.-№11.-С. 1543-1550.

74. Cobb J., Cheeseman G.W.H. Carbon-13 NMR spectra of pyrrolol,2-a.quinoxaline, pyrrolo[l,2-a]pyrazine and inidazo[l,2-a]quinoxaline // Magnetic resonance in chemistry. -1986. Vol. 24. - P. 231-237.

75. Соколов В.А. Неотложные задачи фтизиатрии в условиях недостаточного финансирования и значительного распространения туберкулезной эпидемии // Противотуберкулезная работа в Уральском и Волго-Вятском регионах (материалы научой сессии). 2000. - С. 3.

76. Л. А. Каюкова, К. Д. Пралиев. Основные направления поиска новых противотуберкулезных средств (обзор) // Хим.-фарм. журн. 2000. - №1. - С. 12-19.

77. Suto M.J., Domagala J.M., Roland G.E., Mailloux G.B., Cohen M.A Fluoroquinolones: relationships between structural variations, mammalian cell cytotoxicity and antimicrobial activity// J. Med. Chem. 1992. - Vol. 35. - № 25. - P. 4745-4750.