Фторсодержащие бензазолы: синтез и свойства тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Романова, Светлана Александровна

• Романова, Светлана Александровна
• кандидат химических наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат химических наук Романова, Светлана Александровна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. БЕНЗАЗОЛЫ: ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ.

1.1. Особенности таутомерии бензазолов.

1.2. Реакционная способность бензазолов.

1.3. Некоторые данные по биологической активности галогенсодержащих бензазолов.

ГЛАВА 2. ФТОРСОДЕРЖАЩИЕ БЕНЗАЗОЛЫ: МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА.

2.1. Методы синтеза и строение бензазолов.

2.1.1. Краткий обзор основных методов получения.

2.2. Фторсодержащие бензофуроксаны.

2.2.1. Методы получения фторсодержащих бензофуроксанов и особенности строения.

2.2.2. Реакции нуклеофильного замещения во фторсодержащих бензофуроксанах.

2.2.3. Реакции электрофильного замещения во фторсодержащих бензофуроксанах.

2.2.4. Трансформации фторсодержащих бензофуроксанов бейрутская реакция).

2.3. Фторсодержащие бензимидазолы: синтез и реакции.

2.4. Фторсодержащие бензотриазолы: синтез и реакции.

ГЛАВА 3. БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ФТОРСОДЕРЖАЩИХ

БЕНЗАЗАЛОВ.

ГЛАВА 4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фторсодержащие бензазолы: синтез и свойства»

Азолы занимают важное место в химии гетероциклических соединений. Их уникальные свойства, в том числе биологическая активность, привлекают пристальное внимание исследователей. Производные азолов используются в качестве радиосенсибилизаторов, анестетиков, пестицидов и гербицидов, красителей, пластификаторов, ионных жидкостей. Однако наибольшее распространение бензазолы получили в химии лекарственных препаратов. Производные бензимидазольного ряда зарекомендовали себя как эффективные лекарственные средства широкого спектра действия. Спазмолитик дибазол - расслабляет гладкие мышцы кровеносных сосудов и внутренних органов; омепразол - высокоэффективный препарат с противоязвенным эффектом; меденбазол — антигельми нтный препарат, бемитил оказывает психостимулирующее действие; бендамустин - противораковый препарат; дроперидол - нейролептик.

ОМе О

Омепразол з

ВгН

Мебендазол

Бемитил ch2)2ci но

СН2)2С1 в n'^ni 5 о F о

Бендамустин

Дроперидол

5,6-Динитробензимидазол может выступать антиметаболитом 5,6-диметил-бензимидазола в структуре витамина В12 [1]. Нитро- и 2-трифторметилбензимидазолы рассматриваются как наиболее перспективные антимикробные и противопротозойные средства [2, 3]. Некоторые препараты на основе 2-меркапто-5-нитробензимидазола инги-бируют выделение желудочной кислоты [4]. 6-Нитробензимидазолы и 6-нитробензо-триазолы, присоединенные к остаткам Сахаров по N-1, рассматриваются как эффективные аналоги аденозин монофосфата АМФ [5]. Так, действие препаратов на основе бензимида-зола и бензотриазола основано на их способности выступать антиметаболитами или метаболитами пуриновых оснований.

В последние годы установлена важная роль окиси азота (И) в биохимических процессах, что поддерживает постоянный интерес к новым гетероциклическим соединениям, содержащим в своем составе NO-группы. В этой связи, в настоящей работе основное внимание уделено изучению N-оксидов 2,1,3-оксадиазолов (бензофуроксанов). Исследованию их трансформаций в организме посвящен ряд обзоров [6,7]. Установлено, что в присутствии тиолов в организме из них генерируется нитрозил анион (N0"), способный вступать в биохимические реакции [8].

Соединения 1 и 2 рассматриваются как эффективные противотрипаносомные препараты [9]. Бензофуроксаны также запатентованы как антилейкемические и иммуностимулирующие средства [10]. Нитропроизводные бензофуроксанов проявляют высокую антибактериальную, антигрибковую, фунгицидную, фунгистатическую и инсектицидную активность [10-13]. Нитропроизводные бензофуроксанов и бензофуразанов обладают способностью ингибировать синтез нуклеиновых кислот в лимфоцитах, что позволяет рассматривать их в качестве потенциальных антилейкемических средств и иммунодепрессан-тов [14]. Производные бензофуроксана, такие как фуразанобензофуроксан, фуроксанобен-зофуроксан и фуроксанобензотиадиазол, обладают кардиотропной активностью [15].

Последние два десятилетия отмечены бурным развитием химии фторсодержащих соединений. Важные результаты достигнуты в области создания биологически активных препаратов: антибактериальных (ципрофлоксацин, пефлоксацин, офлоксацин и другие фторхинолоны), противогрибковых (флюконазол), противоопухолевых (фторурацил и его нуклеозиды) и других. Необычные свойства фторорганических соединений, их повышенная растворимость в липидах и способность проникать через клеточные мембраны привлекают пристальное внимание химиков и биологов. Анализ литературных данных и результатов исследований, полученных ранее в УГТУ-УПИ, указывают на то, что разработка новых методологий синтеза и структурной модификации фторсодержащих азагетеро-циклов остаются актуальным направлением исследований в плане поиска ингибиторов ферментов с целью создания химиопрепаратов для лечения бактериальных и вирусных инфекций. Научные исследования, проводимые на кафедре органической химии УГТУ-УПИ в течение 10-15 лет, направлены на модификацию фторхинолоновых антибиотиков и фторсодержащих азагетероциклов, в основном азинового ряда, с целью расширения спектра их биологического действия, улучшения фармакокинетических и токсикологических характеристик. Настоящая работа является практически первым исследованием но фтор-содержащим бензазолам.

Цель работы. Разработка методов синтеза и структурной модификации фторсодержащих бензазолов; • изучение их физико-химических свойств (таутомерии, реакций электрофильного и нуклеофильного замещения в бензокольцо, трансформации гетероцик-ла), а также биологической активности.

Новизна и научное значение. В рамках данной работы впервые осуществлен синтез фторсодержащих бензазолов: бензимидазолов, бензотриазолов, бензофуроксанов и бензофуразанов, а также хиноксалинов на их основе. Изучена таутомерия и особенности перегруппировки Боултона-Катрицкого в ряду бензофуроксанов, что позволило осуществить синтез ранее недоступных нитропроизводных бензофуразанов и бензотриазолов. Исследовано влияние аннелированных фрагментов на относительную подвижность атомов фтора в реакциях нуклеофильного замещения. Впервые получен 1-амино-5,6-дифтор-бензотриазол, из которого генерирован 1,2-дегидро-4,5-дифторбензол; найдены условия реакций циклоприсоединения с этим активным интермедиатом, открывающие новый путь к получению фторсодержащих карбо- и гетероциклических систем.

Практическое значение работы. В результате исследования разработаны эффективные методы синтеза ранее неизвестных фторсодержащих бензазолов: бензимидазолов, бензотриазолов, бензофуроксанов, бензофуразанов и конденсированных систем на их основе. Осуществлен синтез новых конденсированных систем на основе 2-меркапто-5,6-дифторбензимидазола. Получены соединения, обладающие высокой противовирусной активностью в отношении возбудителя кори, а также особо опасных вирусов (оспы, Мар-бург).

Работа состоит из введения, четырех глав и приложения.

Первая глава содержит обзор литературы, посвященный обобщению литературных данных о таутомерии бензазолов (влиянии растворителя, заместителей, рН среды на соотношение таутомерных форм), химической активности, подробно рассмотрены основные виды трансформаций. Рассмотрены конкретные примеры использования галогенсодержа-щих бензазолов в качестве лекарственных препаратов.

Вторая глава включает в себя описание синтеза исследуемых бензазолов, изучение особенностей таутомерии для симметричных и несимметричных систем, а также реакции нуклеофильного и электрофильного замещения, перегруппировку Боултона-Катрицкого в бензофуроксанах и трансформации фторсодержащих бензазолов в другие классы карбо- и гетероциклические соединения.

Третья глава содержит данные по биологической активности соединений, синтезированных в данной работе. Приведены результаты исследования противовирусной активности (корь, Марбург, оспа), проведена корреляция "структура—активность".

Четвертая глава включает в себя экспериментальную часть. В конце диссертации содержатся выводы по проделанной работе. Кроме того, работа включает приложение, в котором приведены данные рентгеноструктурного анализа для синтезированного соединения.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Романова, Светлана Александровна

1. Разработаны эффективные методы синтеза фторсодержащих бензазолов: бензимидазолов, бензотриазолов, бензофуроксанов на основе 3,4-дифторанилина.2. Исследована таутомерия асимметричных фторсодержащих бензофуроксанов: установлены факторы, влияющие на таутомерное равновесие; определены энергетические характеристики изомеризационных превращений.3. Исследованы реакции нуклеофильного замещения фтора в бензазолах. Показано, что при обычных условиях они возможны только в ряду бензофуроксанов, за счет активирующего влияния N-оксидной группы, причем легкость нуклефильного замещения зависит от природы нуклеофила и заместителей в бензольном кольце.4. Исследованы реакции электрофильного замещения в ряду фторированных бензазолов. Обнаружена перегруппировка Боултона-Катрицкого в ряду фторсодержащих бензофуроксанов, позволяющая осуществить синтез ранее недоступных нитропроизводных бензофуразанов и бензотриазолов.5. Впервые осуществлен синтез 1-амино-5,6-дифторбензотриазола, из которого генерирован 1,2-дегидро-4,5-дифторбензол. Найдены условия реакций циклоприсоединения с его участием, открывающие путь к получению ранее недоступных фторсодержащих гетеро- и карбоциклических систем.6. Обнаружены новые семейства фторсодержащих бензимидазолов: производные

2-ароил-3-метил-6,7-дифторбенз[4,5]-имидазо[2,1-Ь][1,3]-тиазолов, которые активны в отношении вируса кори и производные 2-фенацилтиобензимидазолов -

перспективные ингибиторы репродукции особо опасных вирусов типа Марбург.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Романова, Светлана Александровна, 2004 год

1. Pawelkiwicz J., Zodrow К. Precursors of nucleotide cyanocobalamins. 1.. Synthesis of nucleotide cyanocobalamin by Coiynebacterium diphtherial // Acta Microbiol. Polonica, 1957, №6, P. 9-15.

2. Kazimierczuk Z, Upcrofit J.A., Upcroft P., Gorska A., Starosciak В., Laudy A. Synthesis, antiprotozoal and antibacterial activity of nitro- and halogeno substituted benzimidazole derivatives // Аса Biochimica Polonica, 2002, Vol. 49, № I, P. 185-195.

3. Stefanska J. Z., Gralewska R., Starosciak B.J., Kazimierczuk Z. Antibacterial activity of substituted azoles and their nucleosides // Pharmazie, 1999, Vol. 54, P. 879-884.

4. M. Backlund, L. Weidolf, M. Ingelman-Sundberg, Structural and mechanistic aspects of transcriptional induction of cytochrome P450 1A1 by benzimidazole derivatives in rat hepatoma H4IIE cells // Eur. J. Biochem., 1999, Vol. 261, P. 66-71.

5. Gyula S., Kornelia S., Gyoergy V., Laszlo O. Synthesis and enzymatic activity of some new purine ring system analogues of adenosine 3', 5'-cyclic monophosphate // J. Med. Chem., 1992, Vol. 35, № 24, P. 4549-4556.

6. Paton R.M. Organic NO donors // Compr. Heterocyclic Chem. II, 1996, Vol. 4, P. 229.

7. Sliwa W., Mianowska B. Fused foroxans // Chem. Papers, 1988, Vol. 42, P. 697-716.

8. Wang P.G., Xian M., Tang X., Wu X., Wen Z., Cai Т., Janczuk A.J. Nitric oxide donors: chemical activities and biological applications // Chem. Rev., 2002, Vol. 102, P. 1091-1134.

9. Ghosh P.B., Whitehouse M.W. Potential antileukemic and immunosuppressive drugs II. Further studies with benzo-2,l,3-oxadiazoles (benzofurazans) and their N-oxides (benzofurox-ans) // J. Med. Chem., 1969, Vol. 12, № 3, P. 505-507.

10. Jph. Pat. 77 07055, R. Iwamoto, H. Sakata, K. Okumura, A. Hongo, S. Sekiguchi, Chem. Abstr., 1977, 87, 128883d.

11. M. A. Bianco, Atti Accad. Csi. Torino. CI. Svi. Fis., mat., nat., 1974, № 3, P. 479-481.

12. Holland Pat. 65 10031, N. V. Matschappij, Chem. Abstr., 1966, 64,11216h.

13. M.W. Whitehouse, P.B. Ghosh, Biochem. Pharmacol., 1968, № 7, P. 158-167.

14. Madana C., Di Stilo A., Visentin S., Fruttero R., Gasko A., Chigo D., Bosia A. NO donor and biological properties of different benzofuroxans // Pharm. Res., 1999, Vol. 16, № 6, P. 956-960.

15. Ponzio G. Untersuchungen uber Dioxime // Ber., 1928, Bd. 61, P. 1316-1328.

16. Hammick D.L., Edwardes W.A.M., Steiner E.R. The constitution of benzofurazan and ben-zofurazan oxide // J. Chem. Soc., 1931, P. 3308-3313.

17. Хмельницкий Л.И., Новикова C.C., Годовикова Т.И. Химия фуроксанов: Строение и синтез. М.: Наука, 1996, С. 328.

18. Mallory F.B., Manatt S.L., Wood C.S. Evidence for the transient existence of 1,2-dinitroso-alkenes. IIL Amer. Chem. Soc., 1966, Vol. 88, P. 61-64.

19. Calzoferri G., Glieter R., Knauer K.H., Martin H.-D., Schmidt E. Photochromism of 4-substi-tuted benzofuroxans // Angew. Chem., 1974, Bd. 86, S. 52-53.

20. Dahlqvist K.-I., Forsen S. Application of density matrix methods to the study of spin exchange II. Evaluation of the interconversion barrier in benzofuroxan // J. Magn. Reson., 1970, Vol. 2, №1, P. 61-68.

21. Mallory F.B., Wood C.S. Furazan oxides. II. Evidence for equilibria of benzofurazan oxides with o-dinitrosobenzenes. // J. Org. Chem., 1962, Vol. 27, № 11, P. 4109-4111.

22. Mallory F.B., Schneller K.E., Wood C.S. Aromatic nitroso compounds. I. A new 1,4-rearrangement. // J. Org. Chem., 1961, Vol. 26, № 19, P. 3312-3316.

23. Bulacinski A.B., Scriven E.F.V., Suschitzky H. Reaction of benzofuroxan withp-anisylazide. Trapping of the o-dinitroso intermediate // Tetrahedron Lett., 1975, Vol. 41, P. 3577-3578.

24. Mallory F.B., Manatt S.L., Wood C.S. The rates of some degenerate rearrangements as determined by nuclear magnetic resonance spectroscopy // J. Amer. Chem. Soc., 1965, Vol. 87. № 23, P. 5433-5438.

25. Englert G. Proton resonance study of 4,7-dibromobenzofurazan and 4,7-dibromo-benzofuroxan //Ztschr. Elektrochem., 1961, Bd. 65, S. 854-863.

26. Englert G. Proton resonance investigation of some furoxans // Ztschr. Naturforsch., B, 1961, Bd. 16, S. 413-414.

27. Englert G. Molecular structure studies with nuclear magnetic resonance spectroscopy // Ztschr. Anal. Chem., 1961, Bd. 181, S. 447-455.

28. Katrizky A.R., Oksne S., Harris R.K. The Structure of Benzofuroxans // Chem. Ind., 1961. Vol. 26, P. 990-992.

29. Mallory F.B., Wood C.S. Furazan oxides. I. The structure of benzofurazan oxide // Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1961, Vol. 47, P. 697-700.

30. Diehl P., Christ H.A., Mallory F.B. NMR 13C study of benzofuroxan ring // Helv. Chim. Acta, 1965, Vol. 45, P. 504-506.

31. Anet F.A., Yavari I. Carbon-13 NMR Spectra of Benzofuroxan and Related Compounds // Org. Magn. Reson., 1976, Vol. 8, P. 158-160.

32. Yavari I., Botto R.E., Roberts J.D. Nitrogen-15 nuclear magnetic resonance spectroscopy. Furazans and related systems // J. Org. Chem., 1978, Vol.- 43, № 12, P. 2542-2544.

33. Gasco A., Boulton A.J. Furazans and furazans oxides. Part IV. The structures and tautomer-ism of some unsymmetrically substituted fiiroxans // J. Chem. Soc., Perkin Trans. II, 1973, Vol. 12, P. 1613-1617.

34. Boulton A.J., Katrizky A.R., Sewell M.J., Wallis B. N-oxides and related compounds. Part XXXI. The nuclear magnetic resonance spectra and tautomerism of some substituted benzofu-roxans // J. Chem. Soc., B, 1967, Vol. 9, P. 914-919.

35. Brent C.R. A thermo-chemical study of the C-N and N-0 bond energy in tetramethylene fu-roxan and cyclohexadione dioxime // Ph. D. thesis. New Orleans (USA): Tulane Univ., 1963: Diss. Abstr., 1964, Vol. 24, P. 3108.

36. Boulton A.J., Gripper Gray A.C., Katrizky A.R. Heterocyclic rearrangements. Part IV. Fu-roxano- and furazanobenzofuroxan // J. Chem. Soc., 1965, Vol. 11, P. 5958-5964.

37. Harris R.K., Katrizky A.R., Oksne S., Bailey A.S., Peterson W.G. N-oxides and Related compounds. Part XIX. Proton resonance spectra and the structure of benzofuroxan and its ni-tro-derivatives //J.Chem. Soc., 1963, Vol. 1, P. 197-203.

38. Britton D., Noland W. Benzofuroxans. The crystal and molecular structure of 5-chloro-benzofurazan 1-oxide and 5-bromobenzofiirazan 1-oxide // J. Org. Chem., 1962, Vol. 27, № 9, P. 3218-3223.

39. Boyer J.H., Buriks R.S. Aromatic o-dinitroso compounds. 6,7-Dinitrosoquinoxalines // J. Amer. Chem. Soc., 1960, Vol. 82, № 9, P. 2216-2217.

40. Kartizky A.R., Lazowski J.M. Prototropic Tautomerism of Heteroaromatic Compounds: 1. General Discussion and Methods of Study 11 Adv. Heterocyclic Chem., 1963, Vol. 1, P. 312345.

41. Kartizky A.R., Lazowski J.M. Prototropic Tautomerism of Heteroaromatic Compounds: 3. Five Member Rings with One Hetero Atom // Adv. Heterocyclic Chem., 1963, Vol. 2, P. 1112.

42. Ларина JI.И. Спектроскопия ЯМР и строение замещенных азолов. Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук, Иркутск, 2003, С. 47.

43. Chang К.С., Grunwald Е. Bifunctional proton transfer of the conjugate base of uracil compared with that of imidazole in aqueous solution // J. Amer. Chem. Soc., 1976, Vol. 98, № 12, P. 3737-3738.

44. In-Sook Han Lee, Eun Нее Jeoung Synthesis of 2-aryl- and 2-heteroaryl derivatives ofben-zimidazole // J. Heterocyclic Chem., 1996, Vol. 33, P. 1711-1716.

45. Katrizky A.R., Lagowski I.M. Prototropic Tautomerism of Heteroaromatic Compounds: 3. Five Member Rings with two or More Hetero Atoms // Adv. Heterocyclic Chem., 1963, Vol. 27, P. 2-14.

46. Elguero I., Mazzin C., Katrizky A.R., Linda P. The tautomerizm of heterocycles // Adv. Heterocyclic С hem., 1976, Supplement 1.

47. Escande A., Laposset I., Faure R, Vincent E.I., Elguero I. Les benzazoles (indazole, ben-zimidazole, benzotriazole) structure moleculaire et proprietes // Tetrahedron, 1974, Vol. 30, № 16, P. 2903-2909.

48. Escande A., Laposset I. Structure crystalline et moleculaire du benzotriazole // Acta Crystal-lor., B, 1974, Vol. 30, P. 1490-1495.

49. Nesmeyanov A.N., Babin V.N., Fedorov L.A., Rybinskaya M.I., Fedin E.I. NMR studies of tautomerism of benzotriazole // Tetrahedron, 1969, Vol. 25, № 19, P. 4667-4670.

50. Tomas F., Abboud J.-L.M., Laynez J., Notario R., Nilsson S.O., Catalan J., Claramunt R.M., Elguero J. Tautomerism and aromaticity in 1,2,3-triazoles: the case of benzotriazole // J. Amer. Chem. Soc., 1989, Vol. 111, P. 7348-7353.

51. Stewart J.J.P. Optimization of parameters for semiempirical methods I. Method // J. Comput. Chem., 1989, Vol. 10, P. 209-220.

52. Stewart J.J.P., Optimization of parameters for semiempirical methods II. Applications // J. Comput. Chem., 1989, Vol. 10, P. 221-264.

53. Dewar M.J.S., Zoebisch E.G., Healy E.F., Stewart J.J.P. AMi: a new general-purpose quantum mechanical molecular model // J. Amer. Chem. Soc., 1985, Vol. 107, № 13, P. 39023909.

54. Katrizky A.R., Yannakopoupolou K. Ab initio and semiempirical calculations on the tautomeric equilibria of N-unsubstituted and N-substituted benzotriazoles // J. Org. Chem., 1990, Vol. 55, P. 5683-5687.

55. Lindsay-Smith J.R., Sadd J.S. Isomerism of 1- and 2-(NN-disubstituted aminome-thil)benzotriazoles; an investigation by nuclear magnetic resonance spectroscopy // J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1975, Vol. 12, P. 1181-1184.

56. Katrizky A.R., Jozwiak A., Lue P., Yannapoulou K., Palenik G.J., Zhang Z.Y. Isomerization of N-(a-aminoalkyl)-l,2,4-triazoles and N-(a-aminoalkyl)tetrazoles // Tetrahedron, 1990, Vol. 46, № 2, P. 633-640.

57. Katrizky A.R., Yannapoulou К. The chemistry of N-substituted benzotriazoles. Part 18. A study of the influence of structure on the 1- to 2-(N,N-dialkylaminoalkyl)benzotriazole equilibrium // Heterocycles, 1989, Vol. 28, № 2, P. 1121-1134.

58. Katrizky A.R., Kuzmierkiewicz W., Perumal S. 183. Isomerization of N-a-(alkylthio)alkyl.-and N-[a-(arylthio)alkyl]benzotriazoles // Helvetica Chimica Acta, 1991, Vol. 74, P. 19361940.

59. Benson F., Savel W.L. The chemistry of the vicinal triazoles // Chem. Rev., 1950, Vol. 46, № 1, P. 1-68.

60. Katrizky A.R., Oerumal S., Savage G. P. An NMR study of the equilibria involved with ben-zotriazole, carbonyl compounds, and their adducts // J. Chem. Soc., Perkin Trans. II, 1990, P. 921-924.

61. Boulton A.I., Ghosh P.B. Benzofiiroxans // Adv. Heterocyclic Chem., 1969, Vol. 10, P. 1-41.

62. Ghosh P.B. Preparation and stud) of some 5- and 7-substituted 4-nitrobenzofurazans and their N-oxides. A retro-Boulton Katrizky rearrangement // J. Chem. Soc., B, 1968, P. 334339.

63. Malloiy F.B., Varimbi S.P. Furazan Oxides. III. An Unusual Type of Aromatic Substitution Reaction // J. Org. Chem., 1963, Vol. 28, № 6, P. 1656-1662.

64. Hardy W.B., Parent R.A. Pat. 1395886 (France), appl. 1964, publ. 1965; Chem. Abstr., 1965, 63,14875h.

65. Boulton A.J., Katrizky A.R. A New Heterocyclic Rearrangement // Proc. Chem. Soc., 1962, Vol. 7, P. 257.

66. Calleri M., Chowdhury S.A., Viterdo D. 6,7-Dinitro-6,6-dimethylbenzofurazan-4(5H)-one 3 oxide // Acta crystallogr., B, 1977, Vol. 32, P. 2236-2237.

67. Boulton A.J., Ghosh P.B., Katrizky A.R. Heterocyclic rearrangements. Part V. Rearrangement of 4-arylazo- and 4-nitrosobenzofuroxans: new synthesis of the benzotriazole and ben-zofiirazan ring systems // J. Chem. Soc., B, 1966, Vol. 11, P. 1004-1011.

68. Boulton A.J., Ghosh P.B., Katrizky A.R. Heterocyclic rearrangements. Part 6. Rearrange* ments of 4-acyl- and 4-iminoalkylbenzofuroxans: new synthesis of the anthranil and imidazole ring systems // J. Chem. Soc., C, 1966, Vol. 12, P. 1011-1015.

69. Clifford D.P., M. Sci. Thesis (England). Univ. of East Anglia, 1965, P. 25.

70. Богданов C.B., Королева И.Н. Нафтофуроксаны. V. Сульфирование и хлорирование нафтофуроксанов // Журнал общей химии, 1956, Вып. 26, С. 264-267.

71. Haddadin M.J., Issidirides С.Н. Enamines with isobenzofuroxan: a novel synthesis of qui-noxaline-di-N-oxides // Tetrahedron Lett., 1965, Vol. 6, № 36, P. 3253-3256.

72. Issidirides C.H., Haddadin M.J. Benzofurazan oxide. II. Reaction with enolate anions // J. Org. Chem., 1966, Vol. 31, P. 4067-4068.

73. Haddadin M.J., Issidirides C.H. Application of benzofurazan oxide to the synthesis of het-eroaromatic N-oxides // Heterocycles, 1976, Vol. 4, P. 767-816.

74. Ley K., Seng F. Synthesen unter verwendung von benzofuroxan // Synthesis, 1975, Vol. 7, P. 415-422.

75. Mason J.S., Tennant G. Synthesis of l-hydroxyquinoxalin-2-(lH)-one 4-N-oxides // Chem. Communs., 1971, Vol. 11, P. 586-587.

76. Mufarij N.A., Haddadin M.J., Issidorides C.H., McFarland J.W., Johnston J.D. The reaction of benzofurazan 1-oxides with enaminesb // J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1972, Vol. 7, P. 965-967.

77. Clayppol D.P., Sidani A.R., Flanagan K.J. Benzofurazans oxide. Reaction with sulfur enolate anions // J. Org. Chem., 1972, Vol. 37, № 15, P. 2372-2376.

78. Abushanab E., Alteri N.D. Quinoxaline 1,4-dioxides. Substituted effects on the reaction of benzofurazan 1-oxides with carbonyl compounds // J. Org. Chem., 1975, Vol. 40, № 2, P. 157-160.

79. Haddadin M.J., Agopian G., Issidorides C.H. Synthesis and photolysis of some substituted quinoxaline di-N-oxides // J. Org. Chem., 1971, Vol. 36, № 4, P. 514-518.

80. Boyer I.H., Ellzey S.E. Oxidation of nitrosoaromatic compounds with petoxytrifluoroacetic acid //J. Org. Chem., 1959, Vol. 24, P. 2038-2041.

81. Bailey A.S., Reach J.M., Prout C.K., Cameron T.S. Triphenylphosphine benzofuroxan reaction. I // J. Chem. Soc., C, 1969, Vol. 17, P. 2277-2281.

82. Boulton A.J., Gripper Gray A.C., Katrizky A.R. Heterocyclic rearrangements. Part VIII. Attempted intramolecular oxygen transfer in chlorofiirazanobenzofuroxans // J. Chem. Soc., B, 1967, Vol. 9, P. 909-911.

83. Boyer I.H., Ellzey S.E. Deoxiganation of Aromatic o-Dinitroso Derivatives by Phosphines // J. Org. Chem., 1961, Vol. 26, № 11, P. 4684-4685.

84. Nazer M.Z., Issidorides C.H., Haddadin M.J. Reactions of benzofuroxan oxide with amines -I: Reduction with diethylamine // Tetrahedron, 1979, Vol. 35, № 5, P. 681-685.

85. Lin S.K., Feng L.B. An ESR study of the oxygen transfer from excited heteroaromatic N-oxides to triethylamine to form diethyl nitroxide // Chem. Phys. Lett., 1986, Vol. 128, № 3, P. 319-322.

86. Moir M.E., Norris A.R. Kinetic studies of the reactions of 4-nitrobenzofuroxan with cyanide ion and isopropoxide ion in isopropanol // Can. J. Chem., 1980, Vol. 58, P. 1691-1696.

87. Takakis I.M., Hajimihalakis P.M. Preparation of benzofiiroxans and benzofiirazans of 2,3,4,5-tetrahydrobenzo(b)(l,4)dioxocin and related compounds // J. Heterocyclic Chem., 1990, Vol. 27, №2, P. 177-181.

88. Grimmett M.R. Imidazole and benzimidazole synthesis // Academic Press, N-Y, 1997, P. 265.

89. Groziak M.P., Ding H. Halogenated (acylamono)imidazoles and benzimidazoles for directed halogen-metal exchange-based functionalization// Acta Chim. Slov., 2000, Vol. 47, P. 1-18.

90. Джилкрист Т. Химия гетероциклических соединений // Москва, Мир, 1996, С. 463.

91. Katrizry A.R., Xiangfu Lan, Yang J.Z., Denisko O.V. Properties and synthetic utility of N-substituted benzotriazoles // Chem. Rev., 1998, Vol. 98, P. 409-548.

92. Katrizky A.R. The Continuing Magic of Benzotriazole: An Overview of Some recent Advances in Synthetic Methodology // J. Heterocycl. Chem., 1999, Vol. 36, P. 1501-1522.

93. Katrizky A.R., Wu J., Kuzmierkiewicz W., Rachwal S. A novel selective route to 1-substituted benzotriazoles via lithiation of simple 1-alkylbenzotriazoles // Liebigs. Ann. Chem., 1994, Bd. 1,S. 1-6.

94. Katrizky A.R., Jing Wu A simple, versatile synthetic route to N-l-aryl-, -heteroaryl-, -acylmethyl-, -carboxymethyl- and -alkyl-benzotriazoles via regiospecific or highly regioselec-tive substitutions of benzotriazole // Synthesis, 1994, P. 597-600.

95. Gasparini J.P., Grassend R., Marie J.C., Elguero J. Etude dans la serie des organosilyla-zoles. I. Action des halogenures d'alkyle, des chlorures d'acide et des cetones halogenees // J. Organomet. Chem., 1980, Vol. 188, № 2, P. 141-150.

96. White N.E., Kilpatrick M. Association of N-H Compounds. I. In Benzene // J. Phys. Chem., 1995, Vol. 59, № 10, P. 1044-1053.

97. Campbell C.D., Rees C.W. Reactive intermediates. I. Synthesis and oxidation of 1- and 2-aminobenzotriazoles// J. Chem. Soc., C, 1969, Vol. 5, P. 742-747.

98. Knight D.W., Little P.B. 1-Aminobenzotriazole functionalisation using directed metallation: new routes to chromanes and chromenes using intramolecular benzyne trapping by alcohols // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,2000, P. 2343-2355.

99. Hoffmann R.W. Dehydrobenzene and cycloalkynes // Academic Press, N-Y, 1967, P. 366.

100. Bouzard D. Recent developments in the chemistry of quinolones // Antibiotic and antiviral compounds. Chemical synthesis and modification. Ed. R. Krohn, H.A. Kirst, H. Maag, Wien-hiem, N.Y.: VCH Publishers Inc., 1993, P. 187-203.

101. Parsch J., Engels J.W. C-F—H-C Hydrogen bonds in ribonucleic acids // J. Am. Chem. Soc., 2002, Vol. 124, № 20, P. 5664-5672.

102. Abdel-Jalil Raid J., Al-Qawasmeh Raed A, Voelter W. Synthesis and properties of some 2,3-disubstituited 6-fluoro-7-(4-methyl-l-piperazinyl)quinoxaIines // J. Heterocycl, Chem., 2000, P. 1273-1275.

103. Мусатова И.С., Елина A.C., Подайкина E.H., Шипилова Л.Д., Якобсон Г.Г., Фурин Г.Г. Синтез и антибактериальная активность ди-И-окисей 6-фтор-2,3-диметил- и 2,3-бис(окси(ацетокси)-метил)хиноксалинов // ХФЖ, 1982, Вып. 38, С. 934-938.

104. Глушков Р.Г., Адамовская Е.В., Алейникова С.А., Радкевич Т.П., Шепилова Л.Д., Па-дейская Е.Н., Гуськова Т.А. Синтез и антибактериальная активность новых производных 1,4-ди-Ы-окисей хиноксалина // ХФЖ, 1994, С. 15-17.

105. Swan С. Some basically substituted derivatives of benzimidazole and lupinane // J. Chem. Soc., 1944, P. 274.

106. Campbell C.D., Rees C.W. Synthesis of benzotriazole // J. Chem. Soc. C, 1969, P. 742-747.

107. Pople J.A., Schneider W.G., Bernstein H.J. High Resolution Nuclear Magnetic Resonance // N Y, McGraw-Hill, 1959, P. 222-224.

108. Shanan-Atidi, Bar-Eli // J. Phys. Chem., 1970, Vol. 74, P. 961-974.

109. Kurasawa Y., Takada A., Kim H.S. Reaction of azole condensed quinoxaline N-oxides with acetic anhydrides // J. Heterocyclic Chem., 1995, Vol. 32, P. 1085.

110. Cheesman G.W.H., Cookson R.F. The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Eds. A. Weisberg and E.C. Taylor // N Y. Wiley Interscience, Chichester, 1979, Vol. 35.

111. Charushin V.N., Mokrushina G.A., Tkachev A.V. Nucleophilic substitutions in 6,7-difluoroquinoxalines // J. Fluor. Chem., 2001, Vol. 107, P. 71-80.

112. Котовская C.K., Чарушин B.H., Чупахин O.H., Кожевникова Е.О. Фторсодержащие гетероциклы И. Синтез хиноксалин-1,4-диоксидов //ЖОрХ. 1998. Т. 34, Выи. 3, С. 399404.

113. Птент США №5998605, МПК С 07 Н 19/052, опубл. 07.12.1999

114. Патент США №5840743, МПК С 07 D 405/04, А 61 К 31/215, опубл. 24.11.1998

115. Trave R., Bianchetti G. Synthesis of 1-ammobenzotriazol // Atti. Accad. Naz. Lincei, Rend. Classe Sci. fis. Mat. Nat., 1960, Vol. 28, P. 652-663.

116. Campbell C.D., Rees C.W. Part III. Oxidation of 1-Aminobenzotriazole with Oxidants other than Lead Tetra-acetate // J. Chem. Soc., C, 1969, P. 752-756.