Реакции нуклеофильного замещения в нитроаренах в синтезе фторсодержащих бензазолов и бензазинов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Жумабаева, Гульзар Акуновна

• Жумабаева, Гульзар Акуновна
• кандидат химических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат химических наук Жумабаева, Гульзар Акуновна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. БЕНЗАЗОЛЫ И БЕНЗАЗИНЫ: БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

И МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ (литературный обзор)

1. Биологическая активность бензазолов и бензазинов.

2. Бензазолы и бензазины: методы получения, основанные на Б^-реакциях в активированных аренах.

2.1. Методы получения индолов.

2.2. Методы получения хинолинов.

2.3. Методы получения 1,2,4-бензотриазинов.

ГЛАВА 2. ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ:.

2. Фторсодержащие бензазолы и бензазины: Методы получения, основанные на реакциях нуклеофильного замещения во фторсодержащих нитроаренах.

2.1. Реакции викариозного нуклеофильного замещения водорода в ряду 3-фтор-нитроаренов.

2.2. Синтез фторсодержащих индолов.

2.3. Синтез фторсодержащих хинолин-2,3-дикарбоксилатов.

2.4. Реакции SnH нитроаренов как метод построения фторсодержащих 1,2,4-бензотриазинов.

3. Фторсодержащие 3-фенил-1,2,4-бензотриазины: методы получения и функцио-нализации.

4. Биологическая активность фторсодержащих бензазолов и бензазинов.

4.1. Прогноз биологической активности фторсодержащих 1,2,4-бензотриазинов и индолов.

4.2. Результаты биологических испытаний.

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Реакции нуклеофильного замещения в нитроаренах в синтезе фторсодержащих бензазолов и бензазинов»

Химия фторсодержащих соединений — одна из динамично развивающихся отраслей органического синтеза. Многие фторорганические соединения проявляют высокую биологическую активность, достаточно отметить фторхинолоны, хорошо известные на мировом фармацевтическом рынке как высокоэффективные антибактериальные препараты, противоопухолевые - 5-фторурацил и его нуклеозиды, противогрибковый -флюконазол, антималярийный - 5-фторпримахин, фторсодержащие хиноксалины — новый класс ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, обладающие анти-ВИЧ активностью (Патент США 5723461, Европейский патент 708093). Необычные свойства фторорганических соединений, их повышенная растворимость в липидах, легкость проникновения через клеточные мембраны и способность ингибировать специфические энзимы привлекают внимание химиков и биологов.

Интерес к фторированным азагетероциклам значительно возрос в связи с выявлением аналогий между фторсодержащими аренами и урацилами (например, 2,4-дифтортолуолом и тимином), - как в характере распределения электронной плотности в молекулах, так и способности атома фтора к образованию водородных связей F.H, определяющих комплиментарно сть взаимодействия нуклеиновых оснований [1]. н„с сн. н3с" у н О н„с

- Н^ /Сн, N N 3

-О

СН,

Анализ литературных данных, а также результатов исследований, полученных ранее в УГТУ-УПИ, показывают, что разработка новых методологий синтеза фторсодержащих азагетероциклов как потенциальных биологически активных соединений является актуальным и перспективным направлением исследования.

В последние два десятилетия методология нуклеофильного замещения водорода (SnH) становится все более значимым инструментом построения и функционализации аренов и гетаренов. В настоящее время накоплен значительный материал, показывающий широкие синтетические возможности Sn''-реакций. Особенно важна роль Snh-реакций в тех случаях, когда вытеснение атома (атомов) водорода под действием нук-леофилов происходит при наличии в кольце легко уходящих групп, - это увеличивает индекс функционализации, создает предпосылки для построения конденсированных структур. Циклизации, включающие стадию нуклеофильного замещения водорода в ряду электронодефицитных нитроаренов, являются эффективным методом построения конденсированных гетероциклов.

В данной работе впервые сделана попытка применения методологии нуклеофильного замещения водорода (Snh), для построения неизвестных ранее фторсодержа-щих бензазолов и бензазинов, в частности индолов, хинолинов и 1,2,4-бензотриазинов.

Цель работы. Изучение конкурентных процессов нуклеофильного замещения водорода и фтора в нитроаренах, поиск условий реализации схем элиминационного (викариозного) и окислительного замещения водорода с целью разработки методов направленного синтеза ранее неизвестных фторсодержащих бензазолов и бензазинов, предназначенных для тестирования в качестве биологически активных веществ.

Научная новизна.

Реализованы реакции нуклеофильного замещения водорода в 3-фторнитро-аренах под действием викариозного нуклеофила - хлорметилфенилсульфона, позволившие осуществить синтез ранее недоступных фторсодержащих 2-арил- и 3-сульфонил-индолов, а также хинолин-2,3-дикарбоксилатов.

Впервые в ряду фторсодержащих нитроаренов реализованы реакции нуклеофильного замещения водорода и циклоконденсации с участием нитрогруппы, открывшие путь к синтезу ранее неизвестных 5- и 7-фторзамещенных 3-амино-1,2,4-бензо-триазинов.

Показано, что в зависимости от природы заместителя R и условий реакции в результате конкурентных SnH- и Бм^-процессов в 4-К-замещенных 3-фторнитробензолах образуются 5-фтор и (или) 7-фторзамещенные 1,2,4-бензотриазины.

Разработаны методы синтеза и функционализации фторсодержащих 3-фенил-1,2,4-бензотриазинов; получены представительные выборки веществ, перспективных для дальнейшего биологического тестирования.

Практическое значение работы. Разработаны методы получения ранее неизвестных фторсодержащих бензазолов и бензазинов: 2-арилиндолов, 3-сульфонил-индолов, хинолин-2,3-дикарбоксилат-М-оксидов, хинолин-2,3-дикарбоксилатов, 3-ами-но-1,2,4-бензотриазинов и 3-фенил-1,2,4-бензотриазинов. В результате биологических испытаний найдены соединения, обладающие выраженной противовирусной и умеренной туберкулостатической активностью. Результаты исследования подтверждают целесообразность поиска биологически активных соединений в рядах фторсодержащих бен-зазолов и бензазинов, а, следовательно, и поиск новых подходов и эффективных методов их получения.

Работа состоит из введения, трех глав, выводов, списка использованных источников и приложения.

Первая глава содержит краткий обзор литературных данных по методам получения и биологической активности нефторированных производных, а также имеющиеся ограниченные сведения о фторсодержащих бензазолах и бензазинах — аналогах соединений, изучаемых в данной работе.

Во второй главе представлены исследования, направленные на разработку методов получения фторсодержащих индолов, хинолинов и 1,2,4-триазинов, в которых ключевой стадией синтеза являются реакции нуклеофильного замещения в нитроаре-нах. Обсуждаются методы получения и функционализации фторсодержащих 3-фенил-1,2,4-бензотриазинов. Представлены данные предварительного прогноза и результаты биологических испытаний синтезированных соединений.

Третья глава включает в себя экспериментальную часть.

В работе приведены выводы о проделанной работе, список цитируемой литературы (105 ссылок), а также приложения по данным рентгеноструктурного анализа.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Жумабаева, Гульзар Акуновна

выводы

1. Исследованы конкурентные реакции нуклеофильного замещения водорода и фтора в ряду фторсодержащих нитроаренов. Показано, что наиболее уязвимым к нуклео-фильной атаке является атом углерода связи C-F в пора-положении, а также незамещенный углерод в о/?то-положении к нитрогруппе.

2. Впервые в ряду 4-11-3-фторсодержащих нитроаренов проведено региоселективное замещение водорода викариозным нуклеофильным агентом - анионом хлорметил-фенилсульфона. Показана возможность синтеза 4-11-6-фенилсульфонилметил-3-фторнитробензолов, на основе которых разработаны методы получения ранее недоступных фторсодержащих индолов и хинолинов.

3. Показано, что в результате конкурентных Э^-реакций в 4-11-3-фторсодержащих нитроаренах образуются изомерные 5- и 7-фторзамещенные 1,2,4-бензотриазины, причем соотношение изомеров зависит от природы заместителя R и условий реакции. В случае 2-фторсодержащих нитроаренов доминирующим оказывается процесс Sn,/w°- замещения, ведущий к образованию 5-фторзамещенных 1,2,4-бензо-триазинов.

4. Разработаны методы синтеза и функционализации фторсодержащих 3-фенил-1,2,4-бензотриазинов на основе 3,4-дифторнитробензола, в результате получены представительные выборки веществ, перспективных для дальнейшего биологического тестирования.

5. Обнаружены новые семейства фторсодержащих 3-фенил-1,2,4-бензотриазинов с выраженной активностью в отношении ортопоксвирусов, фторсодержащих 3-суль-фонилиндолов с выраженной активностью в отношении вируса гриппа А и умеренной туберкулостатической активностью.

Заключение

Бензазолы и бензазины обладают разнообразными биологическими активностями. Ряд препаратов на их основе находят применение в медицине в качестве эффективных лекарственных средств.

Благодаря возможности введения различных функционализированных заместителей в о/иио-положение к нитрогруппе, перспективно применение 8ыН-реакций в синтезе бензаннелированных азолов и азинов. Для всех описанных синтезов характерна одна общая черта - первоначальная атака нуклеофила по незамещенному атому угле

ТТ »Т рода нитроарена с образованием с -аддуктов. Пути дальнейших превращений а -аддуктов и образования конечных продуктов циклизации зависят от природы субстрата, нуклеофильного реагента и окислителя.

Известно достаточно широкое разнообразие методов синтеза производных индолов на основе 8нП-реакций в нитроаренах. Однако, данные о получении хинолинов и 1,2,4-бензотриазинов с использованием 8кН-реакций немногочисленны. Сведения о фторсодержащих бензазолах и бензазинах также весьма ограничены.

Все сказанное выше позволяет говорить о целесообразности поиска новых подходов к синтезу и функционализации ранее неизвестных фторсодержащих бензазолов и бензазинов и перспективах поиска потенциальных биологически активных соединений на их основе.

ГЛАВА 2. ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

2. Фторсодержащие бензазолы и бензазины: методы получения, основанные на реакциях нуклеофильного замещения во фторсодержащих нитроаренах

Эффективным способом функционализации электронодефицитных нитроаренов является нуклеофильное замещение водорода (Sn11) - ключевая стадия синтеза для построения конденсированных соединений на их основе. С одной стороны, нитрогруппа, активирует ароматический субстрат к нуклеофильной атаке, с другой стороны, сама может участвовать в формировании гетероцикла. Это обстоятельство позволяет использовать нитроарены для синтеза бензаннелированных азолов или азинов путем нук

IT леофильного замещения водорода (Sn ) в элиминационном (викариозном) или окислительном вариантах.

В данной работе объектами исследования были выбраны фторнитробензолы 1-3 и замещенные фторнитробензолы 4-6, содержащие остатки спиртов и циклоалкилами-нов. sN'p« sN<p« v f /1 ^ v no2

1 ч н n

Ч Н no2 sn'p*>

9 Н n s n'p*° sn'pso

4 5 6

3,4-Дифторнитробензол 1 получали из ортяо-дифторбензола. В результате ipso-замещения фтора в нитробензолах 1-3 спиртами в присутствии NaOH или циклоалки-ламинами в ДМСО синтезированы фторзамещенные нитроарены 4-6 - ключевые ин-термедиаты для синтеза целевых соединений.

Введение атома фтора в нитроарены существенно изменяет их реакционную способность. Это происходит вследствие значительных отличий физических параметров фтора по сравнению с водородом или другими галогенами, например, хлором (см. таблицу 1).

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Жумабаева, Гульзар Акуновна, 2008 год

1. Т. S. Evans and К. R. Seddon. Hydrogen bonding in DNA a return to the status quo. J. Chem. Comm., 1997, 2023-2024.

2. M. Д. Машковский. Лекарственные средства. Том 1 и 2, 1998, 2, 592; 1, 292; 265; 2, 315; 314; 370; 377.

3. R. Campos and J. S. Woo. Ageneral synthesis of substituted indoles from cyclic enol ethers and enol lactones. Org. Lett., 2004, 6, 79-82.

4. R. Silvestri and G. Martino. Novel indolyl aryl sulfones active against HIV-1 carrying NNRTI resistance mutations synthesis and SAR studies. J. Med. Chem., 2003, 46, 12, 24822493.

5. J. M. Berry, T. D. Bradshaw, and I. R. R. Ficher. 4-(l-Arylsulfonylindil-2-yl)-4-hydroxy-cyclohexa-2,5-dien-l-ones and related agents as potent and selective antitumor agents.

6. J. Med. Chem., 2005, 48, 2, 639-644.

7. T. Meyer, T. D. Lemike, and D. Geffken. Synthesis and antibacterial activity of 5- and 6-hydroxy substituted 4-aminoquinolines and derivatives. Pharmazie, 2001, 56, 9, 691-695.

8. WO, 03 11,832, Al., Chem. Abstrs., 2003,138, 153448v.

9. L. Savini, L. Chiasserini, and A. Gaeta. Synthesis and anti-tubercular evaluation of 4-quinolylhydrazones. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2002,10, 2193-2198.

10. WO, 6 703 320, Al., Chem. Abstrs., 1969, 71, 91337v.

11. W. H. Yanko, H. S. Mosher, and F. C. Whitmore. Some 7-substituted 4-aminoquinoline derivatives. J. Amer. Chem. Soc., 1946, 68, 113-116.

12. R. C. Elderfield, H. E. Mertel, R. T. Mitch, and I. M. Wempen. Synthesis of primaquine and certain of its analogs. J. Amer. Chem. Soc., 1955, 77, 4816-4819.

13. WO, 2 806 909, Al., Chem. Abstrs., 1979, 90, 22838q.

14. J. G. Erickson, P. F. Wiley and V. P. Wystrach, in The 1,2,3 and 1,2,4-Triazines, Tetrazi-nes and Pentazines. Interscience Publishers. Inc., New York, 1956, 44.

15. J. K. Horner J and D. W. Henry. Analogs of 3-amino-7-chloro-l,2,4-benzotriazine 1-oxide as antimalarial agents. J. Med. Chem., 1968,11, 946-949.

16. M. F. Reich, P. F. Fabio, V. J. Lee, N. A. Kuck, and R. T. Testa. Pyrido3,4-e.-l,2,4-triazines and related heterocycles as potential antifungal agents. J. Med. Chem., 1989, 32, 11, 24742485.

17. E. M. Zeman, V. K. Hirst, and M. J. Lemmon. Enhancement of radiation-induced tumor cell killing by the hypoxic cell toxin SR 4233. Radiother. Oncol., 1988,12,209-218.

18. G. D. Daves, R. K. Ribins, and С. C. Cheng. The structure of fervenulin, a new antibiotic. J. Org. Chem., 1961,26,5256-5257.

19. D. Bouzard. Recent developments in the chemistry of quinolones. Antibiotic and. antiviral compounds. Chemical synthesis and modification. Ed. R. Krohn, H.A. Kirst, H. Maag, Wienhiem, N.Y.: VCH Publishers Inc., 1993, 187-203.

20. J. Parsch and J. W. Engels. C-F—H-C Hydrogen bonds in ribonucleic acids. J. Am. Chem. Soc., 2002,124, 20, 5664-5672.

21. C. Klebba, J. W. Engels, and S. A. Klein. Retrovirally expressed anti-HIV ribosymes confer a selective survival advantage on CD 4+ T cells in vitro. Gene Therapy, 2000, 7, 5, 408-416.

22. O. N. Chupakhin, V. N. Charushin, and van der Plas H. C. Nucleophilic Aromatic Substitution of Hydrogen. Academic Press, New York, 1994, 367.

23. M. Makosza and K. Wojciechowski. Nucleophilic aromatic substitution of hydrogen as a tool for the synthesis of indole and quinoline derivatives. Heterocycles, 2001, 54, I, 445-474.

24. M. Makosza and K. Woiziechowski. Nucleophilic substitution of hydrogen in heterocyclic Chemistry. Chem. Rev., 2004,104,2631-2666.

25. J. Miller. Aromatic nucleophilic substitution. Elsevier publ., Amsterdam. 1968.

26. Z. Wrobel. Synthesis of 4-arylsulfonylquinolines by double condensation of allyl aryl sul-fones with nitroarenes. Eur. J. Org. Chem., 2000, 521-525.

27. J. Miller. Aromatic nucleophilic substitution. Amsterdam, London, Elsevier, 1968, 374.

28. Z. Wrobel and M. Makosza. Conversion of l-(o-nitroaryl)alkyl p-tolylsulfones into isoxa-zoles. Heterocycles, 1995, 40, 1, 187-190.

29. M. K. Bernard, B. Szafran, U. Wrzeciono and M. Makosza. Azoles, 26. Stellvertretende nu-cleophile substitution von wasserstoff in nitropyrazolderivaten. Liebigs. Ann. Chem., 1989, 545-549.

30. K. Woiziechowski and M. Makosza. Synthesis of benzosultams via intramolecular vicarious nucleophilic substitution of hydrogen. Synthesis, 1992, 571-576.

31. M. Vlachou, A. Tsotinis, L. R. Kelland and D. E. Thurston. A new ring-forming methodology for the synthesis of bioactive pyrroloquinoline derivatives. Heterocycles, 2002, 54, 1, 129-133.

32. R. B. Davis and L. C. Pizzini. Condensation of aromatic nitro compounds with acrylaceto-nitriles. II Some p-substituted nitrobenzenes. J. Org. Chem., 1960,25, 1884-1888.

33. R. B. Davis, L. C. Pizzini and J. D. Benigni. The condensation of aromatic nitro compounds with arylacetonitriles. I. Nitrobenzene. J. Am. Chem. Soc., 1960, 82, 2913-2915.

34. К. Ингольд. Теоретические основы органической химии. 1973, 641, 328.

35. M. Makosza and К. Stalinski. Oxidative nucleophilic substitution of hydrogen in nitroarenes. Chem.-Eur. J., 1997,3, 12, 2025-2031.

36. M. Makosza and K. Stalinski. Oxidative nucleophilic substitution of hydrogen with2.phenylpropanenitrile carbanion in heterocyclic nitroarenes. Synthesis-Stuttgart, 1998, 11, 1631-1634.

37. M. Makosza and K. Stalinski. Oxidative nucleophilic substitution of hydrogen in nitroarenes with phenylacetonitrile derivatives. Tetrahedron, 1998, 54, 8797-8810.

38. M. Makosza and K. Stalinski. Oxidative nucleophilic substitution of hydrogen in nitroarenes. A short review. Pol. J. Chem., 1999,73, 151-161.

39. P. Hepp. Ueber trinitroderivate des benzols und toluols. Liebigs. Ann. Chem., 1882, 215, 344-375.

40. F. Terrier. Nucleophilic aromatic displacement: the influence of the nitro group. VCH Publisher. Inc. New Yore, 1991,460.

41. И. M. Сосонкин, Г. JI. Калб. Окисление анионных о-комплексов. ЖОрХ, 1974, 6, 13331334.

42. Е. В: Малыхин, В. Д. Штейнгарц. Замещение атома водорода в ароматическом кольце оксигруппой при взаимодействии нитронафталинов с супероксидом калия. ЖОрХ, 1981,17, 11,2402-2410.

43. Е. В Малыхин, А. А. Штарх, В. Д. Штейнгарц. Взаимодействие ароматических, соединений с нуклеофильными реагентами в среде жидкого аммиака. ЖОрХ, 1982, 18, 9, 1898-1904.

44. М. Wozniak, A. Baranski, and В. Szpakiewicz. Regioselectivity of the animation of some3.nitropyridines by liquid ammonia/ potassium permanganate. Liebigs. Ann. Recueil., 1991, 875-878.

45. M. Makosza and M. Sypniewski. Oxidative versus vicarious nucleophilic substitution of hydrogen in the reaction of dithiane derivatives with nitroarenes. Tetrahedron, 1994, 50, 49134920.

46. M. Makosza, K. Stalinski, and C. Klerka. Oxidative nucleophilic substitution of hydrogen in nitrobenzene with 2-phenylpropionitrile carbanion and potassium permanganate oxidant. J: Chem. Commun., 1996, 7, 837-838.

47. A. Wennerstrom. Meisenheimer compounds from 2,6-dimethoxyphenylsilver and 1,3,5-trinitrobenzene. Acta Chem. Scand, 1971, 25, 2341-2349.

48. M. И. Калинкин, 3. H. Парнес, B.E. Пузанов, А. Д. Хмелинская, С. M. Шейн, Д. Н. Кур-санов. Окисление анионных а-комплексов. ЖОрХ, 1973, 11, 2354-2359.

49. W. Adam, M. Makosza, C.G. Zhao, and M. Surowiec. On the mechanism of the dimethyldi-oxirane oxidation of oH-adducts (Meisenheimer complexes) generated from nitroarenes and carbanions. J. Org. Chem., 2000,65, 1099-1101.

50. N. V. Rajan Babu, B. L. Chenard, and M. A. Petti. Nucleophilic addition of silyl enol ethers to aromatic nitro compounds: a facile synthesis of .alpha-nitroaryl carbonyl. J. Org. Chem., 1984, 49,4571-4572.

51. M. Makosza and J. Winiarski. Vicarious nucleophilic substitution of hydrogen. Acc. Chem. Res., 1987,20,282-289.

52. M. Makosza and A. Kwast. Vicarious nucleophilic substitution of hydrogen. Mechanism and orientation. J. Phys. Org. Chem., 1998,11, 11, 341-349.

53. J. Golinski and M. Makosza. "Vicarious" nucleophilic substitution of hydrogen in aromatic nitro compounds. Tetrahedron Lett., 1978,19, 3495-3498.

54. T. Glinka and M. Makosza. On the mechanism of the vicarious nucleophilic substitution of hydrogen in nitroarenes.Org. Chem., 1983,48,3860-3861.

55. M. Makosza and K. Woiziechowski. Application of vicarious nucleophilic substitution in organic synthesis. Liebigs. Ann. Recueil., 1997, 1805-1816.

56. M. Makosza and S. Ludwiczar. Vicarious nucleophilic substitution of hydrogen in nitro-phenols and polynitroarenes. Examples of nucleophilic addition to nitrocyclohexadieno-nenitronate anions. J. Org. Chem., 1984, 49,4562-4563.

57. M. Makosza and G. S. Tomasz. On the mechanism of the vicarious nucleophilic substitution of hydrogen in nitroarenes. 1983,48,3860-3861.

58. M. Makosza, T. Glinka, and J. Kinowski. Specific ortho orientation in the vicarious substitution of hydrogen in aromatic nitro compounds with carbanion of chloromethyl phenyl sul-fone. Tetrahedron, 1984, 40, 10, 1863-1868.

59. M. Макоша. Викариозное нуклеофилное замещение водорода в нитрозамещенных пирролах, азолах и бензаннелированных системах на их основе. Химия гетероциклических соединений. 2002, 4, 435-449.

60. M. Makosza, J. Golinski and J. Baran. Reactions of organic anions. Part 109. Vicarious nu-cleophilic substitution of hydrogen in nitroarenes with carbanions of .alpha-haloalkyl phenyl sulfones. J. Org. Chem., 1984,49, 1488-1494.

61. G. P. Stahly, B.C. Stahly, and К. С Lilie. Synthesis of 2-(4-nitroaryl)propionate esters. J. Org. Chem., 1984, 49, 578-579.

62. M. Makosza, K. Sienkiewicz, and K. Woiziechowski. Vicarious nucleophilic substitution of hydrogen in nitroarenes by carbanions of alkyl dichloroacetates. Some new transformations of chloro(nitroaryl)acetates. Synthesis, 1999, 850-863.

63. M. Makosza, and Z. Owczarczyk. Reactions of organic anions. 161. Dihalomethylation of nitroarenes via vicarious nucleophilic substitution of hydrogen with trihalomethyl carbanions. J. Org. Chem., 1989,54,5094-5100.

64. F. G. Bordwell, G. D. Cooper. The Effect of the Sulfonyl Group on the Nucleophilic Displacement of Halogen in a-Halo Sulfones and Related Substances. J. Amer.Chem. Soc., 1951,73,5184-5186.

65. M. Makosza, W. Danikiewicz, and K. Woiziechowski. Simple and general synthesis of hydroxy- and methoxy indoles via vicarious nucleophilic substitution of hydrogen. Liebigs Ann. Chem., 1988, 3, 203-208.

66. K. Woiziechowski and M. Makosza. Synthesis of 2-arylindoles via condensation of orto-aminobenzyl sulfones with aromatic aldehydes. Bull. Soc. Chim. Belg., 1996, 95, 671-673.

67. K. Woiziechowski and M. Makosza. A facile synthesis of 3-sulfonyl-substituted' indole derivatives. Synthesis, 1986, 651-653.

68. K. Wojciechowski and M. Makosza. New synthesis of substituted indole derivatives via vicarious nucleophilic substitution of hydrogen. Tetrahedron Lett., 1984, 25, 4793-4794.

69. N. V. Rajan Babu, B. L. Chenard and M. A. Petti. o-Nitroarylation of ketones and esters: An exceptionally facile synthesis of indoles, 2-indolinones, and arylacetic acids. J. Org. Chem., 1986, 51,1704-1712.

70. M. Makosza and H. Hoser. Intramolecular vicarious nucleophilic substitution of hydrogen in 3-nitrochloroacetanilides a synthesis of oxindole derivatives. Heterocycles, 1994, 37, 17011704.

71. N. Moskalev and M. Makosza. A novel method of indole ring system construction: One-pot synthesis of 4- and 6- nitroindole derivatives via base promoted reaction between 3-nitroaniline and ketones. Tetrahedron Lett., 1999, 40, 5395-5398.

72. N. Moskalev and M. Makosza. A novel simple method of synthesis of 2-amino-4-(-6-) nitro-indoles via base promoted condensation of m-nitroanilines with nitriles. Heterocycles, 2000, 52, 533-536.

73. Z. Wrobel and M. Makosza. Transformations of o-nitroarylallyl carbanions. Synthesis of quinoline N-oxides and N-hydroxyindoles. Tetrahedron, 1993, 49, 5315-5326.

74. M. Макоша. Викариозное нуклеофильное замещение водорода. Успехи химии, 1989, 58, 8, 1298-1316.

75. Z. Wrobel. Silane-mediated direct condensation of nitroarenes with cinnamyltype sulfones. The way to 2-aryl-4-X-quinolines and their hetero analogs. Tetrahedron, 1998, 54, 26072618.

76. K. Wojciechowski and M. Makosza. Synthesis of benzosultams via intramolecular vicarious nucleophilic substitution of hydrogen. Synthesis, 1992, 571-574.

77. K. Wojciechowski. Generation and reactions of aza-ortho-xylylenes. Pol. J. Chem., 1997, 71, 10,1375-1400.

78. K. Wojciechowski. Reactions of aza-ortho-xylylenes generated from 2,1-benzisothia-zoline 2,2-dioxides. Tetrahedron, 1993, 49, 7277-7286.

79. Z. Wrobel, A. Kwast, and M. Makosza. New synthesis of substituted quinoline N-oxides via cyclization of alkylidene o-nitroarylacetonitriles. Synthesis, 1993, 31-32.

80. M. Makosza and A. Tyrala. Reactions of nitroarylmethyl phenyl sulfones with diethyl maleate and fumarate. A new, simple synthesis of quinoline-2,3-dicarboxylic acid derivatives. Acta Chem. Scand., 1992,46, 689-691.

81. G. A. Kraus and N. Selvakumar. Preparation of a key tricyclic intermediate for the synthesis of pyrroloiminoquinone natural products. Synlett, 1998, 845-846.

82. G. A. Kraus andN. Selvakumar. Synthetic routes to pyrroloiminoquinone alkaloids. A direct synthesis of makaluvamine C. J. Org. Chem., 1998, 63, 9846-9849.

83. H. Suzuki and T. Kawakami. Straightforward synthesis of some 2- or 3-substituted naftho-and quinolinol,2,4.triazines via the cyclocondensation of nitronaphthalenes and nitroquino-lines with guanidine base. J. Org. Chem., 1999,64,9,3361-3363.

84. H. Suzuki and T. Kawakami. A convenient synthesis of 3-amino-l,2,4-benzotriazine 1,4-dioxide (SR-4233) and related compounds via nucleophilic aromatic substitution between nitroarenes and guanidine base. Synthesis, 1997, 855-857.

85. T. Kawakami, K. Uehata, and H. Suzuki. NaH-Mediated one-pot cyclocondensation of 6 ni-troquinoline with aromatic hydrazones to form 1,2,4.triazino[6,5-/]quinolines and/or pyra-zolo [3.4-/]quino]ines. Organic Letters, 2000, 2, 3, 413-415.

86. K. Uehata, T. Kawakami, and H. Suzuki. A straightforward synthesis of some fused aza-arenes via nucleophilic displacement of a ring hydrogen atom in nitroarenes by aromatic hy-drazone anions. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,2002, 696-702.

87. О. М. Нефедов, А. И. Иоффе, Л. Г. Менчиков, Химия карбенов, Химия, Москва, 1990, 256.

88. R. A. Abramovitch and К. Schofield. Polyazabicyclic compounds. Part I. Preliminary experiments on the Bischler and the Bamberger synthesis. J. Chem. Soc. В, 1955, 2326-2336.

89. N. М. Halberstam, I. I. Baskin, V. A. Palyulin, N. S. Zefirov. Neural networks as a method for elucidating structure-property relationships for organic compounds. Russ. Chem. Rev., 2003, 72, 7, 629-649.

90. Т. А. Глориозова, Д. А. Филимонов, А. А. Лагунин, В. В. Поройков. Тестирование компьютерной системы предсказания спектра биологической активности PASS на выборке новых соединений. Хим.-фарм. журн., 1998,32, 12, 33-39.

91. В. В. Поройков, Д. А. Филимонов, А. В. Степанчикова и др. Оптимизация синтеза и фармакологического исследования веществ на основе компьютерного прогнозирования их спектра биологической активности .Хим.-фарм. жури., 1996, 30, 9, 20-23.

92. Д. А. Филимонов, В. В. Поройков, Е. И. Караичева. Компьютерное прогнозирование спектра биологической активности химических соединений по их структурной формуле: система PASS. Эксп. клин, фармакол., 1985,58, 2, 56-62.

93. А. М. Doweyko. The hypothetical active site lattice approach to modeling active sites from data on inhibitor molecules. J. Med. Chem., 1988,31, 1396.

94. M. Tishler, A. M. Doweyko. The synthesis and biological activity of S-alkyl phosphohomo-cysteine sulfoximides. Phosphorus and sulfur, 1989,43, 183.

95. A. M. Doweyko. The hypotetical active site lattice in vitro and in vivo explorations using a three-dimensional QSAR technique. J. Math. Chem., 1991, 7, 273.

96. A. M. Doweyko, W. B. Mattes. An application of 3D-QSAR to the analysis of the sequence specificity of DNA alkylation by uracil mustard. Biochemistry, 1992, 31, 9388.

97. A. M. Doweyko. Three dimensional pharmacofores from binding data. J. Med. Chem., 1994, 37, 1769.

98. S. Guccione. PARM, a new genetic algoritm for 3D QSAR studies. The QSAR and modeling society newsletter. 1998, 9, 17-18.

99. V. V. Poroikov, D. A. Filimonov, W. D. Ihlenfeldt, T. A. Gloriozova, A. A. Lagunin, Yu. V. Borodina, A. V. Stepanchikova, and M. C. Nicklaus. J. Chem. Inf. Сотр. Sci., 2003, 43, 1,228-236.

100. R. O. Baker, M. Bray, and J. W. Huggins .Antiviral Res., 2003, 57, 13-16.

101. J. Paragas, C. A. Whitehouse, T. P. Endy and et al, Antiviral Res., 2004, 62, 21-27.