Факторы прогноза выживаемости у больных раком предстательной железы после радикальной простатэктомии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Черняев, Виталий Александрович

• Черняев, Виталий Александрович
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Черняев, Виталий Александрович

Оглавление

Введение

Глава 1 Обзор литературы

1.1 Клинико-морфологические факторы прогноза

1.2 Серологические факторы прогноза

1.2.1 Простатический специфический антиген (ПСА)

1.2.2 Сосудистый эндотелиальный фактор роста (УЕвР)

1.2.3 Интерлейкин-6

1.2.4 Эндоглин и ТвР-р

1.3 Прогностические модели

Глава 2 Материалы и методы

2.1 Характеристика больных

2.2 Лечение больных раком предстательной железы сТ1-ЗЫ0-1М0

2.3 Методы статистической обработки данных

Глава 3 Результаты

3.1. Результаты гистологического исследования операционного материала

3.2 Результаты хирургического лечения больных раком предстательной железы

3.2.1 Непосредственные результаты радикальной простатзктомии

3.2.2 Рецидивы рака предстательной железы после радикального хирургического лечения

3.2.3 Выживаемость больных раком предстательной железы после радикального хирургического лечения

3.2.3.1 Факторы, влияющие на выживаемость без ПСА-рецидива, у больных раком предстательной железы после радикальной простатзктомии

3.2.3.2 Факторы, влияющие на выживаемость без метастазов, у больных раком предстательной железы после радикальной простатзктомии

3.2.3.3 Факторы, влияющие на специфическую выживаемость больных раком предстательной железы после радикальной простатзктомии

3.2.3.4 Факторы, влияющие на общую выживаемость больных раком предстательной железы после радикальной простатзктомии

3.3 Потенциальные серологические факторы прогноза выживаемости без ПСА-рецидива у больных раком предстательной железы, подвергнутых радикальной простаткотомии

3.3.1 Сосудистый эндотелиальный фактор роста (УЕвР)

3.3.2 Рецептор сосудистого эндотелиального фактора роста 2 типа (УЕОРГ12)

3.3.3 Рецептор сосудистого эндотелиального фактора роста 3 типа (УЕОРЯЗ)

3.3.4 Интерлейкин -6 (ИЛ-6)

3.3.5 Эндоглин (СО 105)

3.3.6 Трансформирующий фактор роста-бета 1 (ТвР-РО

Глава 4 Дискуссия

4.1 Клинические факторы прогноза

4.2 Лечебные факторы прогноза

4.3 Морфологические факторы прогноза

4.4 Молекулярные факторы прогноза

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

Список сокращений

ИЛ-6 - интерлейкин

HJI-6sR - растворимый рецептор интерлейкина

КТ - компьютерная томография

ЛГРГ - релизинг-гормон люгеинизирующего гормона

МАБ - максимальная андрогенная блокада

МРТ - магнитно-резонанстная томография

МС - Масс-спектрометрия

ПРИ - пальцевое ректальное исследование

ПСА - простатический специфический антиген

РПЖ - рак предстательной железы

СОД - суммарная очаговая доза

ТРУЗИ - трансректальное ультразвуковое исследование

УЗКТ - ультразвуковая компьютерная томография

ANN - artificial neural network (искусственная нейронная сеть)

AUC - aria under curve (площадь под кривой)

CI - confidential intervals (доверительные интервалы)

ELISA (enzyme linked immunoabsorbent assay) - иммуно-ферментный анализ HR - hazard ratio (отношение рисков)

NPV - negative predictive value (прогностическая ценность отрицательного ответа) PPV - positive predictive value (прогностическая ценность положительного ответа) PSA density - PSAD - плотность ПСА PSA doubling time - PSADT - время удвоения ПСА

ROC - receiving operating characteristics (полученные оперативные параметры)

TD - tumor density - плотность опухолевой ткани

TGF-(31 - трансформирующий фактор роста - бета

VEGF - сосудистый эндотелиальный фактор роста

VEGFR - рецептор сосудистого эндотелиального фактора роста

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Факторы прогноза выживаемости у больных раком предстательной железы после радикальной простатэктомии»

Введение

Актуальность темы

Внедрение в широкую клиническую практику определения уровня простатического специфического антигена (ПСА) привело к увеличению доли локализованных форм рака предстательной железы среди впервые выявленных случаев заболевания. В связи с этим значительно увеличилось количество кандидатов для радикального лечения, в том числе -хирургического. У 15-30% больных, подвергнутых радикальной простатэктомии, при наблюдении в течение 5 лет и более отмечается повышение уровня ПСА [1,2], что расценивается как биохимический рецидив рака простаты. В 34% случаев повышение ПСА транслируется в появление клинически определяемых метастазов, которые служат причиной смерти 43% пациентов [2].

Теоретически больные группы высокого риска должны находиться под более тщательным наблюдением или могут являться кандидатами для адъювантной терапии с целью улучшения результатов лечения. В связи с этим весьма актуально выделение группы больных, имеющих высокий риск прогрессирования и смерти от рака простаты после радикальной простатэктомии.

Многие исследовательские группы занимались изучением различных факторов прогноза течения аденокарциномы предстательной железы после хирургического лечения. Наиболее часто среди прогностически значимых признаков упоминаются стадия заболевания, уровень простатического специфического антигена (ПСА) и показатель Глисона [3-7]. Некоторые авторы упоминают возможное влияние на прогноз ангиолимфатической и периневральной опухолевой инвазии, что не находит подтверждения в других сериях наблюдений [8-10].

При тщательном анализе различных подгрупп пациентов ряд исследователей отмечает существенное различие степени влияния на прогноз заболевания некоторых факторов, таких как экстракапсулярная экстензия и врастание опухоли в семенные пузырьки [типа Hopkins и др.]. Это свидетельствует о необходимости принимать во внимание не отдельно взятые признаки, а целый комплекс предикторных факторов при составлении прогноза заболевания. Как показывает мировой опыт, даже моделирование течения опухолевого процесса с учетом многих признаков, не позволяет точно рассчитать риск рецидива рака простаты после хирургического лечения. Одной из причин высокой частоты ошибок прогнозирования, достигающей, в среднем, 20-30%, является различие популяций больных. В связи с этим актуальна разработка внутренних моделей, основанных на анализе результатов лечения собственных выборок пациентов.

Складывается впечатление, что только клинико-морфологические признаки опухоли не дают полного представления о ее характере. Многочисленные работы последних лет направлены на выделение потенциальных биомаркеров течения заболевания на уровне генов, экспрессируемых ими белков и продуктов их деградации, оцениваемых в ткани опухоли, сыворотке крови и моче различными методами. Перспективным представляется изучение прогностической значимости плазменных концентраций ряда ростовых факторов, в том числе -трансформирующего фактора роста - бета 1 (TGF-ßl) и его корецептора эндоглина (CD 105) [Shariat et al., Svatek R.S. et al.], факторов ангиогенеза -сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и его рецепторов (VEGFR), интерлейкина-6 (ИЛ-6) и его растворимого рецептора (HJI-6sR) и прочих. Полученные разными исследователями данные, касающиеся прогностической значимости перечисленных биомаркеров, неоднозначны.

Таким образом, ряд вопросов, касающихся прогнозирования течения рака предстательной железы после радикальной простатэктомии остается не

до конца изученным. Необходимо выделение новых прогностических факторов, потенциально способных повысить точность существующих моделей течения заболевания. Все перечисленное обуславливает актуальность настоящего исследования.

Цель исследования

Выделить факторы прогноза выживаемости больных раком предстательной железы Т1-ЗМ)-1М0, подвергнутых радикальной простатэктомии.

Задачи исследования

1. Оценить частоту рецидивов рака предстательной железы Т1-ЗМ)-1М0 после радикальной простатэктомии.

2. Оценить отдаленную выживаемость больных раком предстательной железы ТЬЗМММО после радикальной простатэктомии.

3. Выделить факторы прогноза выживаемости больных раком предстательной железы Т1-ЗМ)-1М0 после радикальной простатэктомии.

4. На основании проведенного анализа разработать модель течения рака предстательной железы Т1-ЗЫ0-1М0 после радикальной простатэктомии.

5. Оценить влияние плазменных концентраций сосудистого эндотелиального фактора роста (УБвР), его рецепторов 2 и 3 типов (УЕвРК2 и УЕвРЯЗ), трансформирующего фактора роста (31 (ТОР-|31) и его корецептора СБ 105 (Епс^Пп), а также интерлейкина-6 (ИЛ-6) на выживаемость больных раком предстательной железы Т1-ЗМ)-1М0 после радикальной простатэктомии.

Научная новизна

На репрезентативной выборке оценена частота и сроки развития рецидивов рака предстательной железы сТ1-31^0-1М0 после радикальной простатэктомии. Доказано, что появление ПСА-рецидива во всех случаях предшествует развитию диссеминации опухоли и смерти от рака простаты. Оценена отдаленная общая, специфическая, безметастатическая и без-ПСА-рецидивная выживаемость данной категории пациентов. Выделены независимые факторы неблагоприятного прогноза выживаемости. Разработаны модели, позволяющие прогнозировать выживаемость без ПСА-рецидива и без метастазов, у больных раком предстательной железы сТ1-ЗМЫМО после радикальной простатэктомии. Впервые в отечественной литературе доказано, что факторами неблагоприятного прогноза выживаемости без ПСА-рецидива являются высокие предоперационные концентрации УЕвР, УЕОРЯ-2, УЕОРЯ-З в плазме крови. Выделены прогностически значимые пограничные значения данных маркеров.

Практическая значимость

Выделены факторы риска выявления рака простаты категории рТ>Т2 и рЫ+. Показано, что данные предоперационного обследования не позволяют прогнозировать риск наличия опухолевых клеток по краю операционного разреза после радикальной простатэктомии при раке простаты Т1-ЗМ)-1М0, что обусловлено высокой частотой ошибок клинического стадирования. Доказано, что неоадъювантная гормонотерапия не показана больным раком простаты Т1-ЗМ)-1М0, являющихся кандидатами для радикальной простатэктомии так как не улучшает результатов лечения. Продемонстрировано, что выполнение радикальной простатэктомии с сохранением нервных пучков и шейки мочевого пузыря допустимо у больных раком простаты с категорией сТ2, ПСА<10 нг/мл и биопсийной суммой Глисона <7. Определены дальнейшие направления поиска молекулярных факторов прогноза оперированных больных раком простаты.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Черняев, Виталий Александрович

Выводы

1. Рецидивы рака предстательной железы сТ1-ЗМ)-1М0 развиваются у 16,5% (только ПСА-рецидивов - 12,9%, местных рецидивов - 2,3%, диссеминации - 1,3%) больных, в среднем, через 17,6 месяца после радикальной простатэктомии. Появление ПСА-рецидива во всех случаях предшествует развитию диссеминации опухоли и смерти от рака простаты.

2. Пятилетняя общая, специфическая, безметастатическая и без-ПСА-рецидивная выживаемость больных раком простаты Т1-ЗМ)-1М0, подвернутых радикальной простатэктомии, составляет 99,5%, 99,1%, 93,8%) и 78,7%) соответственно.

3. Независимыми факторами неблагоприятного прогноза выживаемости без ПСА-рецидива являются высокий исходный уровень ПСА, операционный показатель Глисона>7 и поражение регионарных лимфоузлов. Снижение выживаемости без ПСА-рецидива при наличии данных факторов риска транслируется в уменьшение безметастатической, специфической и общей выживаемости.

4. Использование модели, основанной на сочетании выделенных факторов риска (ПСА<10 нг/мл уз >10 нг/мл, сумма Глисон <7 уб >7, категория рМ) уб рИ+) позволяет прогнозировать выживаемость без ПСА-рецидива с точностью 72%.

5. Факторами неблагоприятного прогноза выживаемости без ПСА-рецидива являлись высокие предоперационные концентрации УЕОР, УЕОРЯ-2, УЕвРЯ-З в плазме крови.

Практические рекомендации

1. Для предоперационной оценки риска выявления рака простаты категории рТ>Т2 возможно использование исходного уровня ПСА, категории сТ и суммы Глисона. Дооперационными предикторами рИ+ являются уровень ПСА и категория сТ.

2. Данные предоперационного обследования не позволяют прогнозировать риск наличия опухолевых клеток по краю операционного разреза после радикальной простатэктомии при раке простаты Т1-ЗМ0-1М0, что обусловлено высокой частотой ошибок клинического стадирования.

3. Неоадъювантная гормонотерапия не показана больным раком простаты Т1-ЗЖ)-1М0, являющихся кандидатами для радикальной простатэктомии так как не оказывает влияние на степень местной распространенности опухолевого процесса, не уменьшает риск регионарного метастазирования и не коррелирует с состоянием края резекции.

4. Выполнение радикальной простатэктомии с сохранением нервных пучков и шейки мочевого пузыря не повышает риск выявления опухолевых клеток по краю хирургического разреза, не увеличивает риск рецидива и не оказывает влияния на выживаемость больных раком простаты с категорией сТ2, ПСА<10 нг/мл и биопсийной суммой Глисона <7.

5. Необходимо дальнейшее изучение прогностической значимости плазменных концентраций ИЛ-6 и ТОР-(31 у больных клинически локализованным и местно-распространенным раком простаты, являющихся кандидатами для радикальной простаткэтомии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Черняев, Виталий Александрович, 2013 год

Список литературы

1. Stephenson AJ, Wood DP, Kattan MW. et al. Location, extent and number of positive surgical margins do not improve accuracy of predicting prostate cancer recurrence after radical prostatectomy. J Urol. 2009;182:1357-63.

2. DAmico AV, Moul J, Carroll PR, Sun L, Lubeck D, Chen MH. Prostate specific antigen doubling time as a surrogate end point for prostate cancer specific mortality following radical prostatectomy or radiation therapy. J Urol. 2004 Nov; 172(5 Pt 2):S42-6; discussion S46-7.

3. Karakiewicz PI, Eastham JA, Graefen M. et al. Prognostic impact of positive surgical margins in surgically treated prostate cancer: multi-institutional assessment of 5831 patients. Urology. 2005;66:1245-50

4. Stephenson A.J., P.T. Scardino, J.A. Eastham et al., Preoperative nomogram predicting the 10-year probability of prostate cancer recurrence after radical prostatectomy, J Natl Cancer Inst 98 (2006), pp. 715-717.

5. Stephenson A.J., P.T. Scardino and J.A. Eastham et al. Postoperative nomogram predicting the 10-year probability of prostate cancer recurrence after radical prostatectomy, J Clin Oncol 23 (2005), pp. 7005-7012.

6. Bianco F.J. Jr., M.W. Kattan, P.T. Scardino et al. Radical prostatectomy nomograms in black American men: accuracy and applicability, J Urol 170 (2003), pp. 73-76.

7. Shahrokh F. Shariat, JoseA. Karam, JochenWalz, Claus G. Roehrborn,FrancescoMontorsi,VitalyMargulis, Fred Saad, KevinM. Slawin, and Pierre I. Karakiewicz. Improved Prediction of Disease Relapse after Radical Prostatectomy through a Panel of Preoperative Blood-Based Biomarkers. Clin Cancer Res 2008; 14(12) June 15, 2008.

8. May M., Kaufmann O., Hammermann F. Et al. Prognostic impact of lymphovascular invasion in radical prostatectomy specimens. BJU 2006 v 99 Is3 pp 539-544.

9. Maru N et al, Villers A, McNeal JE, Redwine EA, Freiha FS, Stamey ТА. The role of perineural space invasion in the local spread of prostatic adenocarcinoma. J Urol, 142: 763-8.

10. Faruk Özcan Correlation of Perineural Invasion on Radical Prostatectomy Specimens with Other Pathologic Prognostic Factors and PSA Failure.// Eur Urol 2001;40:308-312.

11. Harris R. Screening for prostate cancer: an update of the evidence for the US Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2002; 137:917-29.

12.Чиссов В.И., Старинский B.B., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2009 году (заболеваемость и смертность). М.: ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена Минздравсоцразвития России», 2011.

13.EAU Guidelines 2012

14. Chun K.F.-N., Steuber Т., Erbesdobler A. et al. Development and Internal Validation of a Nomogramm Predicting the Probability of Prostate Cancer Gleason Sum Upgrading Between Biopsy and Radical Prostatectomy Pathology .//Eur Urol. - 2006. - v. 49. - pp. 820-826.

15. Müntener M., J. Epstein, D. Hernandez et al.: Prognostic Significance of Gleason Score Discrepancies between Needle Biopsy and Radical Prostatectomy, J. Eur. Urology, 2008, Vol. 53, Issue 4, pp. 767-776.

16. Oefelein MG., Smith ND., Grayhack JT, et al. Long-term results of radical retropubic prostatectomy in men with high grade carcinoma of the prostate. J Urol. 1997; 158: 1460-5.

17. Han M, Partin AW, Zahurak M, et al. Biochemical (prostate specific antigen) recurrence probability following radical prostatectomy for clinically localized prostate cancer. J Urol. 2003; 169:517-23.

18. Sab- WA, Tefilli MV, Grignon DJ, et al: Gleason score 7 prostate cancer: A heterogeneous entity? Correlation with pathologic parameters and disease-free survival. Urology 2000; 56:730-734.

19. Quinn DI, Henshall SM, Haynes A-M, et al. Prognostic significance of pathologic features in localized prostate cancer treated with radical prostatectomy: implications for staging systems and predictive models. J Clin Oncol 2001, 19:3692-3705.

20. Lau WK, Blute ML, Bostwick DG, et al: Prognostic factors for survival of patients with pathological Gleason score 7 prostate cancer: Differences in outcome between primary Gleason grades 3 and 4. J Urol 2001; 166:1692-1697.

21. Theiss M, Wirth MP, Manseclc A, et al. Prognostic significance of capsulai-invasion and capsular penetration in patients with clinically localized prostate cancer undergoing radical prostatectomy. Prostate 1995, 27:13-17.

22. Paulson DF. Impact of radical prostatectomy in the management of clinically localized disease. J Urol. 1994; 152(5 Pt2): 1826-30.

23. Pfitzenmaier J, Pahernik S, Tremmel T et al: Positive surgical margins after radical prostatectomy: do they have an impact on biochemical or clinical progression? BJU Int 2008; 102: 1413.

24. Cheng L, Darson MF, Bergstralh EJ, et al. Correlation of margin status and extraprostatic extension with progression of prostate carcinoma. Cancer 1999; 86: 1775- 82.

25.Simon MA, Kim S, Soloway MS. Prostate specific antigen recurrence rates are low after radical retropubic prostatectomy and positive margins. J Urol. 2006; 175:140-4.

26. Pettus JA, Weight CJ, Thompson CJ, et al. Biochemical failure in men following radical retropubic prostatectomy: impact of surgical margin status and location. J Urol. 2004; 172:129-32.

27.Vis AN, Roemeling S, Kranse R, et al. Should we replace the Gleason score with the amount of high-grade prostate cancer? Eur Urol. 2007; 51:931 -9.

28. Jayachandran J, Banez LL, Levy DE, et al. SEARCH Database Study Group. Risk stratification for biochemical recurrence in men with positive surgical

margins or extracapsular disease after radical prostatectomy: results from the SEARCH database. J Urol. 2008; 179:1791-6.

29. Mann MJ, DeCastro GJ, Desai M, et al. Predictive significance of surgical margin status after prostatectomy for prostate cancer during PSA era. Urology. 2008; 72:1203-7.

30. Lowe BA, and Lieberman SF, Disease recurrence and progression in untreated pathologic stage T3 prostate cancer: selecting the patient for adjuvant therapy. J Urol 1997;158: 1452-1456.

31. Swanson GP, Riggs M, Hermans M. Pathologic findings at radical prostatectomy: risk factors for failure and death. Urol Oncol. 2007;25:110-4.

32. Salomon L, Anastasiadis AG, Johnson CW, et al. Seminal vesicle involvement after radical prostatectomy: predicting risk factors for progression. Urology 2003, 62(2):304-9.

33. Dorin RP, Lieskovsky G, Fairey AS, Cai J, Daneshmand S. Outcomes after radical prostatectomy for patients with clinical stages T1-T2 prostate cancer with pathologically positive lymph nodes in the prostate-specific antigen era. Urol Oncol. 2012 Apr 17. [Epub ahead of print]

34. Vesely S, Jarolim L, Schmidt M, Minarik I, Dusek P, Babjuk M. Parameters derived from the postoperative decline in ultrasensitive PSA improve the prediction of radical prostatectomy outcome. World J Urol. 2012 Jun 10.

36. Khan MA, Partin AW, Mangold LA, et al. Probability of biochemical recurrence by analysis of pathologic stage, Gleason score, and margin status for localized prostate cancer. Urology. 2003; 62:866-71.

37. Pierorazio PM, Epstein JI, Humphreys E, et al. The significance of a positive bladder neck margin after radical prostatectomy: the American Joint Committee on Cancer Pathological Stage T4 designation is not warranted. JUrol.2010 ; 183:151-7.

38. Pierorazio PM, Kinnaman MD, Wosnitzer MS, et al. Prostate volume and pathologic prostate cancer outcomes after radical prostatectomy. Urology 2007;70:696-701.

39. Palisaar RJ, Graefen M, Karakiewicz PI, et al. Assessment of clinical and pathologic characteristics predisposing to disease recurrence following radical prostatectomy in men with pathologically organ-confined prostate cancer. Eur Urol 2002;41:155-61.

40. Wolters T, Roobol MJ, van Leeuwen PJ, et al. Should Pathologists Routinely Report Prostate Tumour Volume? The Prognostic Value of Tumour Volume in Prostate Cancer. Eur Urol 2009; Epub 2009 Jul 29.

41. Luke T. Lavallee, Rodney H. Breau, Mark A. Preston et al. The association between tumour density and prostate cancer recurrence following radical prostatectomy. Can Urol Assoc J 2011;5(6):397-401.

42. Lukes M, Urban M et al. Prostate-specific antigen: current status. Folia Biol 2001;47:41-9.

43. Antenor JAV, Han M et al. Relationship between initial prostate specific antigen level and prostate cancer detection in screening study. J Urol 2004; 172:903.

44. Hull GW, Rabbani F, Abbas F, et al. Cancer control with radical prostatectomy alone in 1,000 consecutive patients. J Urol 2002, 167:528-34.

45. Campbell-Walsh urology, 9th edition.

46. John A. Taylor, Stacey G. Koff, Deborah A. Dauser and David G. McLeod. The relationship of ultrasensitive measurements of prostate-specific antigen levels to prostate cancer recurrence after radical prostatectomy. B J U International, 2006, 98,540-543.

47. Rena D. Malik, Judith D. Goldberg, Tsivia Hochman, Herbert Lepor. Three-Year Postoperative Ultrasensitive Prostate-Specific Antigen Following Open Radical Retropubic Prostatectomy Is a Predictor for Delayed Biochemical Recurrence. European Urology, 60(201 1): 548 - 553.

48. Nicholson B, Theodorescu D (2004). Angiogenesis and prostate cancer tumor growth. J Cell Biochem 91:125-150.

49. Fong GH, Rossant J, Gertsenstein M, Breitman ML (1995). Role of the Flt-1 receptor tyrosine kinase in regulating the assembly of vascular endothelium. Nature 376:66-70.

50. George DJ, Regan MM, Oh WK, Tay MFI, Manola J, Decalo N, et al. (2004). Radical prostatectomy lowers plasma vascular endothelial growth factor levels in patients with prostate cancer. Urology 63:327-332.

51. Walsh K, Sherwood RA, Dew TK, Mulvin D (1999). Angiogenic peptides in prostatic disease. BJU Int 84:1081-1083.

52. Duque JL, Loughlin ICR, Adam RM, Kantoff PW, Zurakowski D, Freeman MR

(1999). Plasma levels of vascular endothelial growth factor are increased in patients with metastatic prostate cancer. Urology 54:523-527.

53. Jones A, Fujiyama C, Turner K, Fuggle S, Cranston D, Bicknell R, et al.

(2000). Elevated serum vascular endothelial growth factor in patients with hormoneescaped prostate cancer. BJU Int 85:276-280.

54. Shariat SF, Anwuri VA, Lamb DJ, Shah NV, Wheeler TM, Slawin KM (2004). Association of preoperative plasma levels of vascular endothelial growth factor and soluble vascular cell adhesion molecule-1 with lymph node status and biochemical progression after radical prostatectomy. J Clin Oncol 22:1655-1663.

55. Caine GJ, Lip GY, Stonelake PS, Ryan P, Blann AD: Platelet activation, coagulation and angiogenesis in breast and prostate carcinoma. Thromb Haemost. 2004; 92: 185-90.

56. Трапезникова М.Ф., Шибаева A.H., Яншин A.A. и др. Сосудистый эндотелиальный фактор роста и инсулиноподобный фактор роста при раке простаты. Урология (2004) 1:17-21.

57. Peyromaure М, Goulvestre С, Fulla Y, Grabar S, Debre В, Dinh-Xuan AT (2005). Serum levels of vascular endothelial growth factor in patients undergoing prostate biopsy for suspicion of prostate cancer. Urology 66:687-691.

58. Трапезникова М.Ф., Шибав A.M., Казанцева И.А., Миронова O.C., Гуревич JI.Е., Морозов А.В. и др1. (2005). Сосоудистый эндотелиальный

фактор роста у пациентов с раком предстательной железы и доброкачественной гиперплазией простаты. Вестник Российской академии мед.наук 5:14-16.

59. Botelho F, Pina F, Figueiredo G, Cruz F, Lunet N (2010). Vascular endothelial growth factor (VEGF) and prostatic pathology. International Braz J Urol.

60. Germano G, Allavena P, Mantovani A. Cytokines as a key component of cancer-related inflammation. Cytokine 2008; 43: 374-379

61. Culig Z, Puhr M. Interleukin-6: A multifunctional targetable cytokine in human prostate cancer. Mol Cell Endocrinol 2011; Jun 1 [Epub ahead of print].

62. Culig Z, Steiner H, Bartsch G, Hobisch A. Interleukin-6 regulation of prostate cancer cell growth. J Cell Biochem 2005; 95: 497-505.

63. Hong DS, Angelo LS, Kurzrock R. Interleukin-6 and its receptor in cancer: implications for translational therapeutics. Cancer 2007; 110: 1911-1928

64. Hobisch A, Rogatsch H, Hittmair A, Fuchs D, Bartsch G, Klocker H, Bartsch G, Culig Z. Immunohistochemical localization of interleukin-6 and its receptor in benign, premalignant and malignant prostate tissue. J Pathol 2000; 191: 239-244.

65. Nakashima J, Tachibana M, Horiguchi Y, Oya M, Ohigashi T, Asakura H, Murai M. Serum interleukin 6 as a prognostic factor in patients with prostate cancer. Clin Cancer Res 2000; 6: 2702-2706.

66. Baillargeon J, Platz EA, Rose DP, Pollock BH, Ankerst DP, Haffner S, Higgins B, Lokshin A, Troyer D, Hernandez J, Lynch S, Leach RJ, Thompson IM. Obesity, adipokines, and prostate cancer in a prospective population-based study.

Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006; 15: 1331-1335.

67. Lee SO, Lou W, Hou M, de Miguel P, Gerber L, Gao AC. Interleukin-6 promotes androgen-independent growth in LNCaP human prostate cancer cells. Clin Cancer Res 2003; 9: 370-376.

68. Kishimoto T, Akira S, Narazaki M, Taga T. Interleukin-6 family of cytokines and gpl30. Blood 1995; 86: 1243-1254.

69. Tawara K, Oxford JT, Jorcylc CL. Clinical significance of interleukin (IL)-6 in cancer metastasis to bone: potential of anti-IL-6 therapies. Cancer Manag Res 2011; 3: 177-189.

70. Twillie DA, Eisenberger MA, Carducci MA, Hseih WS, Kim WY, Simons JW. Interleukin-6: a candidate mediator of human prostate cancer morbidity. Urology 1995; 45: 542-549.

71. Shariat SF, Andrews B, Kattan MW, Kim J, Wheeler TM, Slawin KM. Plasma levels of interleukin-6 and its soluble receptor are associated with prostate cancer progression and metastasis. Urology 2001; 58: 1008-1015.

72. George DJ, Halabi S, Shepard TF, Sanford B, Vogelzang NJ, Small EJ, Kantoff PW. The prognostic significance of plasma interleukin-6 levels in patients with metastatic hormonerefractory prostate cancer: results from cancer and leukemia group B 9480. Clin Cancer Res 2005; 11: 1815-1820.

73. Michalaki V, Syrigos K, Charles P, Waxman J. Serum levels of IL-6 and TNF-alpha correlate with clinicopathological features and patient survival in patients with prostate cancer. Br J Cancer 2004; 90: 2312-2316.

74. Shariat SF, Karam JA, Walz J, Roehrborn CG, Montorsi F, Margulis V, Saad F, Slawin KM, Karakiewicz PI. Improved prediction of disease relapse after radical prostatectomy through a panel of preoperative blood-based biomarkers. Clin Cancer Res 2008; 14: 3785-3791.

75. Shariat SF, Walz J, Roehrborn CG, Zlotta AR, Perrotte P, Suardi N, Saad F, Karakiewicz PI. External validation of a biomarker-based preoperative nomogram predicts biochemical recurrence after radical prostatectomy. J Clin Oncol 2008; 26: 1526-1531.

76. Alcover J, Filella X, Luque P, Molina R, Izquierdo L, Auge JM, Alcaraz A. Prognostic value of IL-6 in localized prostatic cancer. Anticancer Res 2010; 30: 4369-4372.

77. Gordon, K.J. and Blobe, G.C. (2008) Role of transforming growth factor-beta superfamily signaling pathways in human disease. Biochim. Biophys. Acta 1782, 197-228.

78. Padua, D. and Massague, J. (2009) Roles of TGF beta in metastasis. Cell Res. 19, 89-102.

79. Derynck, R. and Zhang, Y.E. (2003) Smad-dependent and Smad-independent pathways in TGF-beta family signalling. Nature 425, 577-584.

80. Zavadil, J. and Bottinger, E.P. (2005) TGF-beta and epithelial-to-mesenchymal transitions. Oncogene 24, 5764-5774.

81. Zhang, Y.E. (2009) Non-Smad pathways in TGF-beta signaling. Cell Res. 19, 128-139.

82. Massague, J. (2008) TGF beta in cancer. Cell 134, 215-230.

83. Ikushima, H. and Miyazono, K. (2010) TGF beta signalling: a complex web in cancer progression. Nat. Rev. Cancer 10, 415-424.

84. Letamendia A, Lastres P, Botella LM, et al. Role of endoglin in cellular responses to transforming growth factor-h. A comparative study with betaglycan. JBiol Cheml998;273:33011A9.

85. Wikstrom P, Lissbrant IF, Stattin P, Egevad L, Bergh A. Endoglin (CD 105) is expressed on immature blood vessels and is a marker for survival in prostate cancer. Prostate 2002;51:268-275.

86. Fonsatti E, Jekunen AP, Kairemo KJ, Coral S, Snellman M, Nicotra MR et al. Endoglin is a suitable target for efficient imaging of solid tumors: in vivo evidence in a canine mammary carcinoma model. Clin Cancer Res 2000;6:2037-2043.

87. Eduardo Pérez-Gómez, Gaelle del Castillo, Juan Francisco Santibáñez, Jose Miguel López-Novoa, Carmelo Bernabéu, Miguel Quintanilla. The Role of the TGF-J3 Coreceptor Endoglin in Cancer. TheScientificWorldJOURNAL (2010) 10, 2367-2384.

88. Truong LD, Kadmon D, McCune BK, Flanders KC, Scardino PT, Thompson TC. Association of transforming growth factor-beta 1 with prostate cancer: An immunohistochemical study. Hum Pathol 1993;24:4 - 9.

89. Shariat SF, Kattan MW, Traxel E, Andrews B, Zhu IC, Wheeler TM, et al. Association of pre- and postoperative plasma levels of transforming growth factor beta(l) and interleukin 6 and its soluble receptor with prostate cancer progression. Clin Cancer Res 2004; 10:1992 - 9.

90. Shariat SF, Kim JH, Andrews B, Kattan MW, Wheeler TM, Kim 1Y, et al. Preoperative plasma levels of transforming growth factor beta(l) strongly predict clinical outcome in patients with bladder carcinoma. Cancer 2001;92: 2985-92.

91. Ivanovic V, Melman A, Davis-Joseph B, Valcic M, Geliebter J. Elevated plasma levels of TGF-beta 1 in patients with invasive prostate cancer. Nat Med 1995;1:282-4.

92. Fujita K, Ewing CM, Chan DY, Mangold LA, Partin AW, Isaacs WB, et al. Endoglin (CD 105) as a urinary and serum marker of prostate cancer. Int J Cancer 2009;124:664-9.

93. Karam JA, Svatek RS, Karakiewicz PI, Gallina A, Roehrborn CG, Slawin KM, et al. Use of preoperative plasma endoglin for prediction of lymph node metastasis in patients with clinically localized prostate cancer. Clin Cancer Res 2008;14:1418-22.

94. Svatek RS, Karam JA, Roehrborn CG, Karakiewicz PI, Slawin KM, Shariat SF. Preoperative plasma endoglin levels predict biochemical progression after radical prostatectomy. Clin Cancer Res 2008; 14:3362 - 6.

95. Kattan M.W., J.A. Eastham, A.M. Stapleton et al. A preoperative nomogram for disease recurrence following radical prostatectomy for prostate cancer, J Natl Cancer Inst 90 (1998), pp. 766-771.

96. Kattan M.W., T.M. Wheeler, P.T. Scardino. Postoperative nomogram for disease recurrence after radical prostatectomy for prostate cancer,J Clin Oncol 17 (1999), pp. 1499-1507.

97. Messing EM, Manola J, Sarosdy M, et al: Immediate hormonal therapy compared with observation after radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy in men with node-positive prostate cancer. N Engl J Med 341: 1781-1788, 1999.]

98. Vis AN, Roemeling S, Kranse R, et al. Should we replace the Gleason score with the amount of high-grade prostate cancer? Eur Urol. 2007; 51:931-9.

99. Graefen M., P.I. Karakiewicz, I. Cagiannos et al. Validation study of the accuracy of a postoperative nomogram for recurrence after radical prostatectomy for localized prostate cancer, J Clin Oncol 20 (2002), pp. 951-956.

100. Zincke PI, Bergstralh EJ, Larson-Keller JJ, Farrow GM, Myers RP, Lieber MM et al. Stage D1 prostate cancer treated by radical prostatectomy and adjuvant hormonal treatment: evidence for favorable survival in patients with DNA diploid tumors. Cancer 1992; 70: 311.

101. Pound CR, Partin AW, Eisenberger MA, Chan DW, Pearson JD, Walsh PC. Natural history of progression after PSA elevation following radical prostatectomy. JAMA. 1999 May 5;281 (17): 1591-7.

102. Grossfeld GD, Latini DM, Lubeck DP, Mehta SS, Carroll PR. Predicting recurrence after radical prostatectomy for patients with high risk prostate cancer. J Urol. 2003 Jan; 169(1): 157-63.

103. Han M, Partin AW, Pound CR et al. Long-term biochemical disease-free and cancer-specific survival following anatomic radical retropubic prostatectomy. The 15-year Johns Hopkins experience. Urol Clin North Am 2001;28(3):555-565.

104. M. H. Radwan, Y. Yan, J. R. Luly et al., "Prostate-specific antigen density predicts adverse pathology and increased risk of biochemical failure," Urology, vol. 69, no. 6, pp. 1121-1127, 2007.

105. S. J. Freedland, J. A. Wieder, G. S. Jack, F. Dorey, J. B. Delcemion, and W. J. Aronson, "Improved risk stratification for biochemical recurrence after radical prostatectomy using a novel risk group system based on prostate specific antigen density and biopsy Gleason score," Journal of Urology, vol. 168, no. 1, pp. 110115,2002.

106. S. J. Freedland, C. J. Kane, J. C. Presti et al., "Comparison of preoperative prostate specific antigen density and prostate specific antigen for predicting recurrence after radical prostatectomy: results from the search data base," Journal of Urology, vol. 169, no. 3, pp. 969-973, 2003.

107. S. A. Brassell, T. C. Kao, L. Sun, and J. W. Moul, "Prostate-specific antigen versus prostate-specific antigen density as predictor of tumor volume, margin status, pathologic stage, and biochemical recurrence of prostate cancer," Urology, vol. 66, no. 6, pp. 1229-1233, 2005.

108. Selli C., De Antoni P., Moro U. et al. Role of bladder neck preservation in urinary continence following radical retropubic prostatectomy.// Scand J Urol Nephrol. - 2004. - v. 38(1). - pp. 32-7.

109. Bianco F.J., Grignon D.J., Sab' W.A. et al. Radical prostatectomy with bladder neck preservation: impact of a positive margin.//Eur Urol. - 2003. - v. 43(5).-pp. 461-6.

110. Choi, Y.D.; Chung, J.S.; Yu, H.S.; Choi, K.H.; Kim, K.H.; Lee, Y.S.; Jeong, W.J.; Ham, W.S.; Choi, FI.Y.; Song, H.R.; Byun, S.S.; Seo, S.I.; Song, C.; Cho, J.S.; Lee, S.E.; Ahn, H.J.; Lee, E.S.; Kim, W.J.; Chung, M.K.; Jung, T.Y. 107 Preoperative nomograms for predicting extracapsular extension in radical prostatectomy with localised prostate cancer: a multi-institutional clinicopathologic study. European Urology Supplements, Volume 9, issue 2 (April, 2010), p. 66-67.

111. Алексеев Б.Я., Нюшко K.M., Калпинский A.C. и др. Частота и локализация метастазов в лимфатических узлах при выполнении

радикальной простатэктомии и расширенной тазовой лимфаденэктомии у больных раком предстательной железы. Опкоурология 2012, №1, 77-81.

112. http://prostate-cancer.org/glen-tisman-md-nomograms-prediction-of-lYmph-node-involvement-with-tumor/

113. McLeod DG, iversen P, See WA, et al. Casodex Early Prostate Cancer Trialists' Group. Bicalutamide 150 mg plus standard care vs standard care alone for early prostate cancer. BJU Int 2006 Feb;97(2):247-54.

114. Shelley M.D., Kumar S., Wilt T. Et al. A systematic review and metaanalysis of randomised trials of neo-adjuvant hormone therapy for localised and locally advanced prostate carcinoma.// Cancer Treatment Reviews Volume 35, Issue 1, February 2009, Pages 9-17.

115. de la Taille A, Rubin MA, Buttyan R, Olsson CA, Bagiella E, Burchardt M, et al.: Is microvascular invasion on radical prostatectomy specimens a useful predictor of PSA recurrence for prostate cancer patients? Eur Urol. 2000; 38: 7984.

116. C. R. King, "Patterns of prostate cancer biopsy grading: trends and clinical implications," International Journal of Cancer, vol. 90, no. 6, pp. 305-311, 2000.

117. Zincke IT, Oesterling JE, Blute ML et al. Long-term (15 years) results after radical prostatectomy for clinically localized (stage T2c or lower) prostate cancer. J Urol 1994; 152(5 Pt 2): 1850-1857.

118. Blute ML, Bergstralh EJ, Iocca A. et al. Use of Gleason score, prostate specific antigen, seminal vesicle and margin status to predict biochemical failure after radical prostatectomy. J Urol. 2001; 165:1 19-25.

119. Kupelian P, Katcher J, Levin FI. et al. Correlation of clinical and pathologic factors with rising prostate-specific antigen profiles after radical prostatectomy alone for clinically localized prostate cancer. Urology. 1996;48:249- 60.

120. D'Amico AV, Whittington R, Malkowicz SB. et al. The combination of preoperative prostate specific antigen and postoperative pathological findings to

predict prostate specific antigen outcome in clinically localized prostate cancer. J Urol. 1998; 160(6 pt 1):2096-2101.

121. Tefilli MV, Gheiler EL, Tiguert R. et al. Prognostic indicators in patients with seminal vesicle involvement following radical prostatectomy for clinically localized prostate cancer. J Urol. 1998; 160(3 Pt l):802-6.

122. Tefilli MV, Gheiler EL, Tiguert R. et al. Should Gleason score 7 prostate cancer be considered a unique grade category?. Urology. 1999;53:372-377.

123. Daneshmand S, Quek ML, Stein JP, Lieskovsky G, Cai J, Pinski J, Skinner EC, Skinner DG. Prognosis of patients with lymph node positive prostate cancer following radical prostatectomy: long-term results.//J Urol. 2004 Dec; 172(6 Pt l):2252-5.

124. Boorjian SA, Thompson RH, Siddiqui S, Bagniewski S, Bergstralh EJ, Karnes RJ, Frank I, Blute ML. Long-term outcome after radical prostatectomy for patients with lymph node positive prostate cancer in the prostate specific antigen era. J Urol. 2007 Sep; 178(3 Pt l):864-70; discussion 870-1.

125. Pfitzenmaier J, Pahernik S, Tremmel T et al: Positive surgical margins after radical prostatectomy: do they have an impact on biochemical or clinical progression? BJU Int 2008; 102: 1413.

126. Cheng L, Darson MF, Bergstralh EJ, et al. Correlation of margin status and extraprostatic extension with progression of prostate carcinoma. Cancer 1999; 86: 1775- 82.

127. Pettus JA, Weight CJ, Thompson CJ, et al. Biochemical failure in men following radical retropubic prostatectomy: impact of surgical margin status and location. J Urol. 2004; 172:129-32.

128. Jayachandran J, Banez LL, Levy DE, et al. SEARCH Database Study Group. Risk stratification for biochemical recurrence in men with positive surgical margins or extracapsular disease after radical prostatectomy: results from the SEARCH database. J Urol. 2008; 179:1791-6.

129. Mann MJ, DeCastro GJ, Desai M, et al. Predictive significance of surgical margin status after prostatectomy for prostate cancer during PSA era. Urology. 2008; 72:1203-7.

130. Kupelian PA, Katcher J, Levin PIS, et al. Stage Tl-2 prostate cancer: a multivariate analysis of factors affecting biochemical and clinical failures after radical prostatectomy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1997; 37:1043-52.

131. Wright JL, Dalkin BL, True LD, Ellis WJ, Stanford JL, Lange PH, Lin DW. Positive surgical margins at radical prostatectomy predict prostate cancer specific mortality. J Urol. 2010 Jun;183(6):2213-8.

132. Alkhateeb S, Alibhai S, Fleshner N, Finelli A, Jewett M, Zlotta A, Nesbitt M, Lockwood G, Trachtenberg J. Impact of positive surgical margins after radical prostatectomy differs by disease risk group. J Urol. 2010 Jan; 183(1): 145-50.

133. Shikanov S, Song J, Royce C, Al-Ahmadie H, Zorn K, Steinberg G, Zagaja G, Shalhav A, Eggener S. Length of positive surgical margin after radical prostatectomy as a predictor of biochemical recurrence.// J Urol. 2009 Jul; 182( 1): 139-44. Epub 2009 May 17.

134. Albadine R, Hyndman ME, Chaux A, Jeong JY, Saab S, Tavora F, Epstein JI, Gonzalgo ML, Pavlovich CP, Netto GJ. Characteristics of positive surgical margins in robotic-assisted radical prostatectomy, open retropubic radical prostatectomy, and laparoscopic radical prostatectomy: a comparative histopathologic study from a single academic center.// Hum Pathol. 2012 Feb;43(2):254-60.

135. Quinn DI, Henshall SM, Brenner PC. et al. Prognostic significance of preoperative factors in localized prostate carcinoma treated with radical prostatectomy: importance of percentage of biopsies that contain tumor and the presence of biopsy perineural invasion. Cancer. 2003;97:1884-1893.