Третичные лимфоидные структуры при опухолевом росте (экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Рустамханов Расул Айдарович

• Рустамханов Расул Айдарович
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Рустамханов Расул Айдарович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 ИММУННАЯ СИСТЕМА, РАК И ТРЕТИЧНЫЕ ЛИМФОИДНЫЕ СТРУКТУРЫ

1.2 ОРГАНОГЕНЕЗ ТРЕТИЧНЫХ ЛИМФОИДНЫХ СТРУКТУР

1.3 РОЛЬ ТРЕТИЧНЫХ ЛИМФОИДНЫХ СТРУКТУР В ИММУННЫХ РЕАКЦИЯХ

1.4 РАЗЛИЧИЯ ВТОРИЧНЫХ ЛИМФОИДНЫХ ОРГАНОВ И ТРЕТИЧНЫХ ЛИМФОИДНЫХ СТРУКТУР

1.5 ФЕНОМЕН НЕОЛИМФОГЕНЕЗА

1.6 ЛИМФОГЕННОЕ МЕТАСТАЗИРОВАНИЕ САРКОМ

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 ХАРАКТЕРИСТИКА ЖИВОТНЫХ

2.2 ПЕРЕВИВНАЯ ОПУХОЛЬ

2.3 ПРЕДВАРИТЕЛЬНЫЕ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.4 ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ

2.5 ПЕРЕВИВКА ОПУХОЛИ

2.6 ЦВЕТНАЯ ЛИМФОГРАФИЯ

2.7 СОНОЛИПОДЕСТРУКЦИЯ

2.8 МИКРОХИРУРГИЧЕСКОЕ ПРЕПАРИРОВАНИЕ И ЗАБОР МАТЕРИАЛА

2.9 МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.9.1 МАКРОМОРФОМЕТРИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.9.2 ГИСТОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.9.3 МИКРОМОРФОМЕТРИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.10 ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.11 МЕТОДЫ СТАТИСТИЧЕСКОЙ ОБРАБОТКИ

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 РЕЗУЛЬТАТЫ ПРЕДВАРИТЕЛЬНОГО ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО

ИССЛЕДОВАНИЯ

3.2 РЕЗУЛЬТАТЫ ОСНОВНОГО ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО

ИССЛЕДОВАНИЯ

3.3 МАКРОМОРФОМЕТРИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НАТИВНЫХ,

СИНГАЛЬНЫХ И ТРЕТИЧНЫХ ЛИМФАТИЧЕСКИХ УЗЛОВ

3.4 МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НАТИВНЫХ,

СИГНАЛЬНЫХ И ТРЕТИЧНЫХ ЛИМФАТИЧЕСКИХ УЗЛОВ

3.5 МИКРОМОРФОМЕТРИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НАТИВНЫХ,

СИГНАЛЬНЫХ И ТРЕТИЧНЫХ ЛИМФАТИЧЕСКИХ УЗЛОВ

3.6 ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ НАТИВНЫХ,

СИГНАЛЬНЫХ И ТРЕТИЧНЫХ ЛИМФАТИЧЕСКИХ УЗЛОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

Индукция формирования новых лимфатических узлов (ЛУ), способных осуществлять высокоэффективный иммунный ответ, может оказаться прорывом в лечении злокачественных новообразований с использованием методов иммунотерапии (Kobayashi Watanabe Т., 2010).

Третичные лимфоидные структуры (ТЛС) - это эктопические лимфоидные органы, которые развиваются в области хронического воспаления, в том числе в опухолях. Были идентифицированы ключевые общие характеристики между вторичным лимфоидным органогенезом и ТЛС-новообразованием. Механизмы, лежащие в основе роли ТЛС в адаптивном противоопухолевом иммунном ответе, находятся на стадии расшифровки. Представлены корреляции между присутствием ТЛС у пациентов со злокачественными новообразованиями, доказывающие, что ТЛС могут быть благоприятным прогностическим фактором, что вызывает большой интерес к исследованию роли при злокачественной патологии (Sautës-Fridman а et а1., 2019).

Классическое формирование эффективного адаптивного иммунного ответа на опухоль возникает во вторичных лимфоидных органах (ВЛО), где в главном комплексе гистосовместимости молекулярно-пептидные комплексы представлены CD4 + Т- и CD8 + Т-клетками, зрелыми дендритными клетками (Ме11тап I. et а1., 2011).

В-клетки активируются в ВЛО после связывания с антигеном в первичных фолликулах и получения сигнала от СЭ4+ Т-клетки, далее происходит пролиферация и образование вторичного лимфоидного фолликула, который в последующем становится зародышевым центром. Эти шаги необходимы для пролиферации и дифференцировки лимфоцитов в эффекторные Т-клетки и В-клетки памяти, которые мигрируют в опухоль и приводят к разрушению клеток опухоли (Ме11тап I. et а1., 2011).

Однако исследование опухолевого микроокружения показало, что регуляция противоопухолевой защиты, происходят не только во ВЛО, но также и непосредственно рядом с опухолью в составе организованных клеточных агрегатов, напоминающих ВЛО, получившими термин ТЛС (Drayton D.L. et al., 2006; Dieu-Nosjean, M.-C. et al., 2016).

ТЛС, как проявление лимфоидного неогенеза, происходит из периферической лимфоидной ткани при длительном воздействии воспалительных сигналов, опосредованных хемокинами и цитокинами. Они развиваются при различных патофизиологических состояниях, включая аутоиммунные и инфекционные болезни, аллотрансплантацию органов, воспалительные заболевания и опухоли (Aloisi F. Pujol-Borrell R., 2006; Lucchesi D., Bombardieri M., 2013; Pitzalis C. et al., 2014; Dieu-Nosjean M.-C. et al., 2014).

Исследования на мышах показали, что ТЛС образуются в окружении инфицированных органов, способствуют уничтожению патогенов посредством адаптивных иммунных реакции, опосредованных антителами (Moyron-Quiroz J.E. et al., 2004; Moyron-Quiroz J.E. et al., 2006).

ТЛС, также называемые эктопическими лимфатическими узлами, присутствуют в местах хронической микробной инфекции, хронического отторжения аллотрансплантата, аутоиммунного воспаления и опухолей как у мышей, так и у человека (Dieu-Nosjean M.C. et al., 2014; Pitzalis C. et al., 2014; Buckley C.D. et al., 2015).

Многие современные исследования подтверждают тот факт, что третичные лимфоидные структуры, кластеры иммунных клеток, обнаруженные вокруг опухолевой ткани, связаны с противоопухолевым иммунитетом, но клеточный состав в каждой ТЛС и то, влияет ли клеточный состав ТЛС на прогноз пациента, недостаточно изучены (Li H. et al., 2020; Yamaguchi K. et al., 2020).

Эти результаты показывают, что ТЛС-иммуномодулирующая терапия может быть потенциальной стратегией для эффективной иммуноопосредованной супрессии опухоли (Li H. et al., 2020).

Третичные лимфоидные структуры играют ключевую роль в иммунном микроокружении при меланоме, обеспечивая различные фенотипы Т-клеток. Следует изучить терапевтические стратегии для индукции образования третичных лимфоидных структур для улучшения ответа на иммунотерапию рака (Cabrita R. et al., 2020).

Несмотря на значительное количество научных работ, посвященных лимфатической системе, до сих пор остаются вопросы, требующие ответа, расшифровки и, возможно, иной трактовки. Особенно это касается онкологических заболеваний, для которых характерно вовлечение лимфоидной ткани в патологический процесс (Ганцев Ш.Х., 2011).

В работах профессора Ганцева Ш.Х. впервые описан феномен неолимфогенеза при раке молочной железы - образование новых ЛУ упрощенного строения при вытеснении метастазами опухоли ткани ранее существовавших лимфатических узлов (Ганцев Ш.Х., 2009).

Предполагается, что появление вновь образованных ЛУ при злокачественных опухолях можно рассматривать с позиций сложных механизмов взаимодействия иммунной системы с опухолью и ее метастазами. В частности, в третичных лимфатических узлах у онкологических больных выявлены изменения экспрессии генов, кодирующих определенные провоспалительные цитокины, хемокины и рецепторы, что может оказывать влияние на процесс распространения злокачественных клеток (Ганцев Ш.Х., 2009; Gantsev S.K. et al., 2013).

Изучение третичных лимфатических узлов на моделях перевивных опухолей на данный момент является малоизученной областью в экспериментальной онкологии.

Цель исследования

Изучить специфику третичных лимфатических узлов при злокачественной патологии в эксперименте.

Задачи исследования:

1. Разработать методику выделения и визуализации третичных лимфоузлов при экспериментальном опухолевом процессе in vivo.

2. Изучить особенности развития третичных лимфатических узлов при опухолевом росте в эксперименте.

3. Определить морфологические особенности третичных лимфатических узлов при опухолевом росте в эксперименте.

4. Выявить иммуногистохимические признаки третичных лимфатических узлов при росте опухоли в эксперименте.

Научная новизна

1. Впервые разработана методика визуализации и выделения третичных лимфоузлов при экспериментальном опухолевом процессе in vivo.

2. Впервые определено, что образование третичных лимфатических узлов связанно с лимфогенным метастазированием, в частности с развитием метастатического блока сигнального лимфатического узла.

3. Впервые при экспериментальном опухолевом процессе гистологическим и микроморфометрическим методами исследования выявлены особенности строения лимфоидных фолликулов, краевого и промежуточных синусов, а также кровоснабжения третичных лимфатических узлов, в сравнении с нативными и сигнальными лимфоузлами.

4. Впервые описаны иммуногистохимические характеристики третичных лимфатических узлов при злокачественном росте в эксперименте.

Теоретическая и практическая значимость работы

Результаты, полученные в ходе проведенного исследования, расширяют и углубляют знания по вопросам образования третичных лимфоидных структур в условиях in vivo, позволяют приблизиться к пониманию сложных

механизмов взаимодействия иммунной системы с опухолью, лежащих в основе лимфогенного метастазирования неопластических клеток.

Разработанный метод визуализация «новой» лимфоидной ткани у животных-опухоленосителей может быть использован для изучения её патофизиологических функций в условиях опухолевого роста и иммунотерапевтических воздействий in vivo.

Новые данные о морфологических и ИГХ особенностях ТЛС целесообразно использовать в учебном процессе в курсе онкологии, патологической анатомии, патологической физиологии, а также учитывать при проведении экспериментальных исследований, направленных на изучение взаимодействия опухоли с лимфатической (иммунной) системой. Методология и методы диссертационного исследования Методологической основой настоящей работы явилось применение методов научного познания. Экспериментальная часть работы выполнена на достаточном для получения достоверных результатов количестве материала с использованием макро-, микроморфометрических, гистологических, иммуногистохимических и статистических методов исследования.

Положения, выносимые на защиту:

1. Разработана методика визуализации и препарирования третичных лимфоузлов при экспериментальном опухолевом процессе in vivo.

2. Выявлены основные гистологические и иммуногистохимические признаки третичных лимфатических узлов в виде: меньшего количества и размера лимфоидных фолликулов; меньшей выраженности коркового слоя; в 3,5 раза большей, по сравнению с НЛУ средней суммарной площади кровеносных сосудов; специфической экспрессии CD3, CD4, CD20, CD30 при ИГХ исследовании.

Степень достоверности результатов

Определяется достаточным количеством экспериментального материала, включенного в исследование, формированием групп сравнения, сопоставимых по своим характеристикам, современными методами

исследования, корректно подобранными вариантами статистической обработки. Сформулированные положения, выносимые на защиту, выводы и практические рекомендации обоснованы, аргументированы и являются логическим заключением комплексного анализа полученных результатов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Третичные лимфоидные структуры при опухолевом росте (экспериментальное исследование)»

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены

на:

1. Международной конференции в рамках мероприятий саммитов ШОС и БРИКС «Современные достижения экспериментальной и клинической онкологии» (Уфа, 2015).

2. Ученом Совете лечебного факультета ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России (Уфа, 2016).

3. Совместном заседании кафедр онкологии с курсами онкологии и патологической анатомии ИДПО, патологической анатомии и патологической физиологии ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России (Уфа, 2016).

4. Заседании проблемной комиссии «Онкология, гематология» ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России 13.02.2020, протокол №1.

5. Заседании Академии наук Республики Башкортостан, посвященном Дню российской науки, в формате видеоконференции (Уфа, 2021).

6. Региональной конференции Общества онкологов Республики Башкортостан (Уфа, 2021).

Внедрение результатов работы

Полученные в результате проведенного исследования данные используются в учебном процессе для преподавания дисциплин онкология и патологическая анатомия, по темам:

• Фундаментальные основы канцерогенеза и метастазирования

• Неолимфогенез, перераспределение потоков лимфы при блокаде

сторожевого лимфатического узла

• Иммуногистохимические исследования, экспрессия ключевых

маркеров иммунокомпетентных клеток в лимфатическом узле при

онкологическом процессе.

На базах: кафедры онкологии с курсами онкологии и патологической анатомии ИДПО Федерального государственного бюджетного учреждения высшего образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации и кафедры патологической анатомии Федерального государственного бюджетного учреждения высшего образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Публикации

Результаты диссертационного исследования опубликованы в 12 печатных работах, из них 5 статей в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации (1 статья - в журнале, входящем в международную реферативную базу SCOPUS), один атлас.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 143 страницах компьютерного текста и состоит из введения, глав обзора литературы, материала и методов исследования, результатов собственного исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы из 286 источников (79 отечественных и 207 - зарубежных авторов). Работа проиллюстрирована 33 таблицами, 61 рисунком.

Благодарности

Благодарю своих научных руководителей - академика Академии наук Республики Башкортостан, доктора медицинских наук, профессора Ш.Х. Ганцева за выбор темы и постоянную помощь при выполнении работы и доктора медицинских наук, профессора О.В. Зайратьянца за помощь в описании и понимании в разделах морфологии.

Огромную благодарность выражаю рецензентам за проделанную большую работу, за их критические замечания, после исправления которых данная работа вышла на публичную защиту.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Иммунная система, рак и третичные лимфоидные структуры

Способность иммунной системы влиять на прогрессирование опухоли является известным фактом, который впервые получил клиническое подтверждение более 100 лет назад, когда доктор Уильям Коли ввел дезагрегированные бактериальные компоненты в опухоль и отметил, что последующее воспаление обычно связано с регрессом опухоли. С тех пор наше понимание отдельных компонентов и общего взаимодействия иммунной системы значительно расширилось. Это привело к развитию четкого понимания того, как компоненты врожденного и адаптивного иммунитета распознают опухоли и реагируют на них, и использования этой информации для разработки иммунотерапевтических средств против опухолей. Однако клинические неудачи также углубили наши знания о том, как опухоли могут адаптироваться, чтобы избежать или подавить иммунные ответы, что, в свою очередь, привело к дальнейшему развитию иммунотерапии (Bullock T.N.J., 2021).

Иммунотерапия - это мощный терапевтический подход, способный научить иммунную систему бороться с раком. Ключевым игроком в этом процессе является микроокружение опухоли, которое представляет собой динамический объект, характеризующийся сложным набором опухолевых и стромальных клеток, а также популяциями иммунных клеток, перемещающихся к месту опухоли через эндотелиальный барьер. Понимание этой многогранной динамики имеет решающее значение для изучения тесных взаимодействий между раком и иммунной системой и для оценки эффективности новых видов иммунотерапии, таких как ингибиторы иммунных контрольных точек и продукты на основе адаптивных клеток (Parlato S. et al., 2021).

Многие, если не все опухоли человека экспрессируют антигены, которые могут распознаваться аутологичными Т-лимфоцитами (Van den

Eynde B.J., van der Bruggen P., 1997). У больных раком циркулируют противоопухолевые антитела и Т-лимфоциты (Reuschenbach M. et al., 2005). Опухоли часто инфильтрируются воспалительными клетками, в основном лимфоцитами и макрофагами. Многие исследования подтверждают мнение о том, что это воспаление сопровождает иммунную реакцию хозяина против опухоли. Было показано, что инфильтрирующие опухоль В- и Т-лимфоциты могут быть направлены против опухолевых антигенов (Punt C.J. et al., 1994; Coronella-Wood J., Hersh E., 2003; Lurquin C. et al., 2005; Mizukami M. et al., 2005). В некоторых типах опухолей, таких как меланома и карцинома яичников, колоректального рака и молочной железы, наличие инфильтрирующих опухоль Т-клеток было связано с более благоприятным клиническим развитием (Zhang L. et al., 2003; Pages F. et al., 2005; Mahmoud S.M.A. et al., 2011; Taylor R.C. et al., 2007). В целом эти наблюдения показывают, что у больных раком могут возникать спонтанные адаптивные иммунные реакции против своей опухоли. Эти ответы были тщательно изучены, главным образом, путем идентификации их антигенов-мишеней. Однако мало что известно о механизмах, запускающих эти реакции, о том, на какой стадии болезни и где они возникают, и как они поддерживаются. Принято считать, что эти события происходят в лимфатических узлах, расположенных на путях лимфооттока от опухоли.

Вторичные лимфоидные органы, которые включают лимфатические узлы, селезенку и лимфоидные ткани, связанные со слизистой оболочкой, являются основными участками активации лимфоцитов во время адаптивных иммунных ответов (Ruddle N.H., Akirav E.M., 2009). В отсутствие антигенной стимуляции покоящиеся B-лимфоциты собираются вокруг сети фолликулярных дендритных клеток (FDC), образуя четко распознаваемые структуры, называемые фолликулами. Вне этих фолликулов зоны Т-клеток содержат в основном покоящиеся Т-клетки, дендритные клетки (ДК) и фибробластные ретикулярные клетки. Чтобы достичь лимфатических узлов, находящиеся в состоянии покоя лимфоциты, циркулирующие в крови,

прикрепляются к специализированным кровеносным сосудам, расположенным рядом с зонами B- и T-клеток, венулами высокого эндотелия (HEV). Специфичность этого связывания в основном опосредуется 1-селектином (CD62L), экспрессирующимся на наивных лимфоцитах и лимфоцитах центральной памяти и их рецепторах, адресинах периферических узлов (PNAd), которые представляют собой сульфатированные гликопротеины, избирательно экспрессируемые на эндолюминальной стороне HEV. Мигрирующие В-клетки привлекаются к фолликулам хемокином CXCL13, секретируемым в основном FDC, тогда как миграция Т-лимфоцитов в зоны Т-клеток в основном контролируется CCL19 и CCL21, продуцируемыми преимущественно фибробластными ретикулярными клетками.

После антигенной стимуляции В-клетки активно размножаются в зародышевых центрах фолликулов. Активированные хелперные Т-клетки мигрируют внутри фолликула, и взаимодействие с этими фолликулярными хелперными Т-клетками индуцируют экспрессию индуцированной активацией цитидиндезаминазы (AID) в В-клетках зародышевого центра (King C. et al., 2008). Этот фермент контролирует соматическую гипермутацию в вариабельной области генов иммуноглобулинов (Ig), что вносит дополнительное разнообразие в репертуар антител. Конкурентное взаимодействие с FDC, которые представляют антиген в ограниченном количестве, приводит к клональному отбору В-клеток с наивысшим сродством к Ig. AID также управляет переключением изотипа, что приводит к преимущественной продукции IgG, IgA или IgE (Durandy A., 2003; Longerich S. et al., 2006).

В большинстве случаев инфекционной агрессии согласованное действие врожденного и адаптивного иммунитета приводит к устранению возбудителя и восстановлению целостности тканей. Несоблюдение этого правила приводит к хроническому воспалению, характеризующемуся лимфомоноцитарной инфильтрацией и попыткам ограничить инфекцию

путем инкапсуляции или образования гранулемы. Кроме того, в воспаленной области развиваются эктопические лимфоидные структуры, также называемые третичными лимфоидными структурами или органами. Это явление называется лимфоидным новообразованием (неолимфогенез). Эти структуры напоминают B- и T-клеточные области лимфатических узлов, поскольку они содержат фолликулы, содержащие B-клетки и FDC, и отдельные области T-клеток, содержащие зрелые DC, кластеры T-клеток и соседние HEV-подобные кровеносные сосуды. Считается, что это явление улучшает адаптивные ответы против персистирующих антигенов (Aloisi F., Pujol-Borrell R., 2006; Carragher D.M. et al., 2008). Эктопические лимфоидные структуры обнаруживаются при многих хронических инфекционных заболеваниях, таких как гастрит, вызванный Helicobacter, хронический гепатит HCV и артрит Лайма. Лимфоидный неогенез также часто наблюдается при неинфекционных хронических воспалительных заболеваниях, включая многие аутоиммунные заболевания, такие как тиреоидит, ревматоидный артрит и рассеянный склероз, а также при хроническом отторжении аллотрансплантата (Aloisi F., Pujol-Borrell R., 2006). Было показано, что эти структуры могут принимать ответы B- и T-клеток, направленные на антигены, экспрессируемые в пораженной ткани (Thaunat O. et al., 2005; Weinstein J.S. et al., 2008; Humby F. et al., 2009).

Молекулярные механизмы, которые приводят к лимфоидному новообразованию, изучены лишь частично. Они похожи на те, которые приводят к образованию новых вторичных лимфоидных органов во время внутриутробного развития. Это развитие управляется клетками гемопоэтического происхождения, клетками-индукторами лимфоидной ткани (LTi), которые заставляют эндотелиальные клетки экспрессировать PNAd и становиться HEV, и стромальными клетками, чтобы дифференцироваться в FDC и фибробластные ретикулярные клетки. Неизвестно, вносят ли LTi-подобные клетки вклад в формирование эктопических лимфоидных структур. Был предложен альтернативный

механизм, с помощью которого активированные лимфоциты замещают LTi (Aloisi F., Pujol-Borrell R., 2006; Marinkovic T. et al., 2006).

Злокачественные опухоли напоминают хронические инфекции, аутоиммунные заболевания и хроническое отторжение трансплантата тем, что в них происходит стойкая иммунная инфильтрация, которая не может устранить антигенный стимул. Поэтому не удивительно, что при ряде неопластических заболеваний было зарегистрировано наличие эктопических лимфоидных структур. Было обнаружено, что при немелкоклеточном раке легкого выявляются подобные структуры, объединяя B-клеточные фолликулы, HEV, связанный с обогащенными наивными T-клетками, и кластеры зрелых DC и T-клеток, плотность которых была связана с лучшим прогнозом (Dieu-Nosjean M.-C. et al., 2008; de Chaisemartin L. et al., 2011). При колоректальном раке были обнаружены эктопические лимфоидные структуры, наличие которых коррелирует с лучшим прогнозом (Coppola D. et al., 2011). Во всех этих опухолях лимфоидный неогенез, по-видимому, связан с воспалительным инфильтратом.

Наряду с вышеупомянутыми проводились многочисленные исследования показывающие, что наличие Т-лимфоцитов при раке, как правило, является хорошим прогностическим признаком (Galon J. et al., 2006; Erdag G. et al., 2012; Fridman W.H. et al., 2012).

Основная идея этого прогностически благоприятного события заключается в том, что Т-клетки распознают что-то иное в трансформированных клетках, что очень похоже на то, как они распознают клетки, инфицированные вирусом. Это различие обычно представляет собой изменение аминокислотной последовательности нормального белка, которое возникает из-за мутации в ДНК раковой клетки. Т-клетка может заглядывать внутрь раковой клетки, потому что основные молекулы гистосовместимости (MHC, экспрессируемые всеми ядросодержащими клетками) захватывают фрагменты белков (называемых антигенами), которые подвергаются деградации внутри клетки, и переносят их на поверхность клетки. Там они

могут быть проверены Т-клетками через их Т-клеточный рецептор (TCR). Если есть совпадение, Т-клетка реактивируется; если нет, он идет дальше. Кодирующие мутации приводят к появлению неоантигенов или «новых» антигенов, и включение TCR с высокой аффинностью называется сигналом 1 при активации Т-клеток.

Т-клетки (и В-клетки) являются частью адаптивного иммунного ответа. Он называется адаптивным, потому что он относительно гибкий и долговечный, но медленно запускается. Напротив, врожденный иммунитет сопоставим с глазами и ушами иммунной системы и служит системой сигнализации. Врожденный иммунитет готов быстро реагировать на «оскорбления» и на короткое время ограничивать распространение инфекций, а также инициировать воспаление, которое поддерживает и задействует адаптивные иммунные ответы. Эти медиаторы воспаления являются важным аспектом иммунологии опухолей, поскольку они могут обеспечивать как биомаркеры иммунитета в микроокружении опухоли, так и сами могут использоваться в качестве иммунотерапевтических средств. Есть несколько критических элементов адаптивного иммунитета, которые особенно важны для иммунологии рака. Во-первых, это процесс генетической рекомбинации, в результате которой развиваются В-клеточные и Т-клеточные рецепторы, приводящий к чрезвычайно разнообразному репертуару, который может реагировать на соответствующие им лиганды. Приблизительно 2,5х107 потенциальные комбинации TCR. Эта специфичность позволяет Т-клеткам распознавать различия в пептидах, представленных на поверхности клеток, а также распознавать плохо представленные пептиды (в каждой клетке происходит сильная деградация белка, которая обеспечивает субстрат для молекул МНС, и, учитывая, что существует около 100 000 молекул МНС на каждой ячейке, существует значительный «шум», который необходимо различать «сигналу» на поверхности ячейки). Эта специфичность снижает нецелевые эффекты, которые могут возникать при интенсивно активированных, по своей сути

неспецифических реакциях врожденного иммунитета. Во-вторых, Т- и В-клетки обладают функцией памяти. Иммунные ответы, возникающие после первичных ответов, быстрее и сильнее из-за увеличения доли клонов Т-клеток с соответствующей антигенной специфичностью.

Существует две основных классификации Т-клеток: цитотоксические Т-клетки, которые экспрессируют корецептор CD8 и отвечают на молекулы MHC класса I. Эти клетки высвобождают литические гранулы, которые вызывают апоптоз в клетках-мишенях, и цитокины, которые могут способствовать воспалению в TME; и хелперные Т-клетки, которые экспрессируют корецептор CD4 и отвечают на молекулы MHC класса II. Молекулы МНС класса II чаще экспрессируются на антигенпрезентирующих клетках (макрофагах, дендритных клетках и В-клетках) в TME, а CD4 + Т-клетки продуцируют цитокины, которые поддерживают эффекторную активность цитотоксических Т-клеток, могут превращать макрофаги в клетки, убивающие опухоль (Hung K. et al., 1998), и может сделать TME более доступным для иммунных клеток. Существует еще один тип CD4+ Т-лимфоцитов, который можно найти в опухоли, называемый регуляторными Т-лимфоцитами (Treg). Таким образом, скоординированный ответ цитотоксических и хелперных Т-клеток обладает способностью распознавать, реагировать и устранять рак. Если ответ будет достаточно сильным, он может искоренить основное заболевание. Прямая убивающая активность цитотоксических Т-клеток делает их очевидным первым выбором для разработки противораковых вакцин. Адъюванты включают в вакцины, чтобы попытаться имитировать поддержку цитотоксических Т-клеток, которая обычно обеспечивается врожденным иммунитетом. Лучшее понимание взаимодействий между подмножествами Т-клеток подтверждает необходимость в подходах, которые также включают активацию хелперных Т-клеток.

В-клетки являются вторым звеном адаптивного иммунного ответа. Антитела, продуцируемые из В-клеток, несомненно, были бы полезны для

диагностики и лечения рака, но какая-либо прямая роль В-клеток в развитии рака не была хорошо изучена. В костном мозге гемопоэтические стволовые клетки служат общими лимфоидными предшественниками и на протяжении всей жизни постоянно дают начало В-клеткам (Burger J.A., Wiestner A., 2018). Развитие и дифференцировка B-клеток впоследствии регулируются рецептором B-клеток (BCR). При выходе из костного мозга развитие B-клеток происходит в B-клеточных фолликулах во вторичных лимфоидных органах (SLOS), где зародышевые центры (GC) развиваются в ответ на столкновение с антигеном. Зрелые В-клетки подвергаются процессу, известному как соматическая гипермутация (SHM), при котором индуцированные ферментом мутации вводятся в вариабельные области тяжелой и легкой цепей для дальнейшего разнообразия иммунологического репертуара. Тот же фермент опосредует рекомбинацию с переключением иммунологического класса (CSR), заменяя константную область ц на другую область тяжелой цепи с образованием IgA, IgE или IgG. Положительно отбираются клетки с наивысшим сродством к B-клеточным рецепторам (BCR) (для выживания клетки требуется передача сигналов через BCR, отрицательный отбор происходит, когда рецептор B-клеточного антигена связывает аутоантиген и, следовательно, претерпевает клеточную гибель) и подвергается клональной экспансии в зародышевом центре. Эти B-клетки с переключением классов могут затем давать долгоживущие плазматические клетки или B-клетки памяти (Shaffer A.L. et al., 2002). Зародышевые центры, которые обычно находятся в SLOS, такие как селезенка и лимфатические узлы, также могут встречаться в опухолях как третичные лимфоидные структуры (TLS); об этом сообщалось при раке толстой кишки, рак молочной железы и немелкоклеточном раке легкого (Pages F. et al., 2005; Dieu-Nosjean M.C. et al., 2008; Gottlin E.B. et al., 2011). Образование de novo эктопической лимфоидной ткани может происходить в очаге воспаления потенциально в любой системе органов (Drayton D.L. et al., 2006). Имеются доказательства

того, что адаптивная иммунная система может запускаться независимо от SLOS в этих TLS при NSCLC (Dieu-Nosjean M.C. et al., 2008).

Воспаление, связанное с раком, которое присутствует на разных стадиях онкогенеза, способствует геномной нестабильности, эпигенетической модификации, индукции пролиферации раковых клеток, усилению антиапоптотических путей рака, стимуляции ангиогенеза и, в конечном итоге, распространению рака (Hanahan D., Weinberg R.A., 2011). Исследования, проведенные в течение последних двух десятилетий, показали, что воспалительные иммунные клетки играют важную роль в воспалении, связанном с раком. Усилия были сосредоточены на понимании того, как иммунные клетки влияют на судьбу опухоли на разных стадиях заболевания: ранняя неопластическая трансформация, клинически обнаруженные опухоли, метастатическое распространение и терапевтическое вмешательство (Gonzalez H. et al., 2018).

1.2 Органогенез третичных лимфоидных структур

Органы иммунной системы разделяются на первичные (центральные) и вторичные (периферические). Существует два первичных органа иммунной системы - это красный костный мозг, в котором происходит образование функционально зрелых В-лимфоцитов, и тимус, в котором образуются функционально зрелые Т-лимфоциты. К вторичным лимфоидным органам (ВЛО) относятся селезенка и лимфатические узлы (ЛУ), а также миндалины (парные небные и трубные, непарные глоточная и язычная), пейеровы бляшки в тонком кишечнике и червеобразный отросток, представляющие собой агрегаты лимфоидных фолликулов. Кроме того, в слизистых оболочках пищеварительного, респираторного, мочеполового трактов и коже имеются одиночные лимфоидные фолликулы и диффузно расположенные лимфоциты. В связи с этим, выделяют лимфоидную ткань, ассоциированную с кожей (skin-associated lymphoid tissue - SALT), и лимфоидную ткань, ассоциированную со слизистыми оболочками (mucosa associated lymphoid

tissue - MALT). Лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистыми оболочками, разделяется на лимфоидную ткань, ассоциированную с кишечником (gut-associated lymphoid tissue - GALT) и лимфоидную ткань, связанную с бронхами (bronchus-associated lymphoid tissue - BALT), и другие виды лимфоидной ткани (Павленко В.И., Саяпина И.Ю., 2017).

ВЛО стратегически размещены в строго определенных местах организма, в совокупности образуя сложную сеть, обеспечивающую непрерывное иммунное наблюдение внутренних органов, слизистых оболочек и крови. Отдельно взятые ВЛО имеют высокоорганизованную конфигурацию (структуру, форму), способствующую взаимодействию клеток иммунной системы и формированию иммунного ответа (Drayton D.L. et al., 2006; Randall T.D. et al., 2008; Van de Pavert S.A., Mebius R.E., 2010).

Процесс формирования ВЛО генетически обусловлен и происходит в период эмбриогенеза. Хотя ЛУ и пейеровы бляшки формируются пренатально, органогенез лимфоидной ткани слизистых оболочек, такой как бронхиальной лимфоидной ткани (BALT) и более пластичных лимфоидных тканей, включая GALT, реализуется постнатально. Таким образом, существует континуум лимфоидной ткани, от основных (элементообразующих) ВЛО, предопределенных (детерменированных) во время онтогенеза, до высокопластичных, индуцируемых и переходных (неустойчивых) лимфатических структур, возникающих в более поздний (постнатальный) период жизни живого организма (Van de Pavert S.A., Mebius R.E., 2010, Dieu-Nosjean M.-C. et al., 2014).

Следует отметить, что органогенез вторичных лимфоидных тканей может повторно реализовываться в организме взрослого человека во время лимфоидного неогенеза. Эти эктопические лимфоидные структуры формируются в воспаленных тканях как часть определенного патологического процесса - онкологического заболевания, аутоиммунной реакции, инфицирования или отторжения аллотрансплантата. Третичные лимфоидные структуры (ТЛС) представляют собой эктопические

лимфоидные агрегаты, появляющиеся в результате неолимфогенеза, возникающего при хроническом воспалении. В частности, ТЛС обнаруживаются в опухолях, где они генерируют локальные и системные противоопухолевые реакции (Sautès-Fridman C. et al., 2016).

Термин «Третичные лимфоидные структуры» может относиться к структурам различной организации - от простого скопления лимфоцитов до сложных сегрегированных структур, в значительной степени напоминающих ВЛО (Aloisi F., Pujol-Borrell R., 2006; Carragher D.M. et al., 2008; Neyt K. et al., 2012; Stranford S., Ruddle N.H., 2012; Lu T.T., Browning J.L., 2014; Pitzalis C. et al., 2014). Формирование ТЛС начинается от простых агрегатов В- и Т-лимфоцитов, до образования высоко упорядоченных лимфоидных фолликулов (Takemura S. et al., 2001; Manzo A. et al., 2005; Cantaert T. et al., 2008). Результаты неолимфогенеза зависят как от характера заболевания, вызвавшего этот процесс, так и особенностей иммунного ответа (Guo J. et al., 2016). В многочисленных обзорных публикациях обсуждается состав и возможное происхождение третичных лимфоидных структур в норме и патологии. Обнаружена корреляция между высокой плотностью ТЛС и длительной выживаемостью пациентов во многих случаях (Messina J.L. et al., 2012). В отличие от первичных или вторичных лимфоидных клеток структуры или органы, ТЛС не формируются пренатально и не присутствуют в нормальных условиях, хотя богатые лимфоцитами узлы могут быть обнаружены в отсутствие болезни (Dieu-Nosjean M.C. et al., 2014; Pimenta E.M., Barnes B.J., 2014). ТЛС очень похожи на лимфатические узлы, как по структуре, так и по развитию, а организация и целостность ТЛС поддерживаются стромальными клетками (Denton A.E. et al., 2019).

Хорошо развитые ТЛС содержат B-клеточные фолликулы с активно реплицирующимися B-клеточными герминативными центрами (GC), окруженными областью T-клеток. В ТЛС вкраплены высокие эндотелиальные венулы (HEV) и мембранный белок, ассоциированный с лизосомальными клетками дендритных клеток (DC-LAMP) + дендритные

клетки (DC). Присутствие ТЛС обычно связано с негативным прогностическим исходом, таким как ревматоидный артрит, синдром Шегрена и тиреоидит Хашимото, где увеличение количества ТЛС связано со степенью тяжести заболевания. Однако ТЛС, ассоциированные с опухолью, часто ассоциируются с хорошим прогностическим исходом при большинстве раковых заболеваний, включая рак молочной железы, колоректальный (CRC) и рак легких. (Dieu-Nosjean M.C. et al., 2014). Имеются обширные данные о прогностической ценности присутствия ТЛС при многих видах рака (Sautes-Fridman C. et al., 2016; Lin L. et al., 2019; Sautes-Fridman C. et al., 2019).

1.3 Роль третичных лимфоидных структур в иммунных реакциях

Проведенные исследования проливают свет на функции таких структур при различных заболеваниях и их роль в прогрессировании патологического процесса или разрешении заболевания. Данные одних ученых подтверждают наличие взаимосвязи между присутствием опухолеспецифических (опухолеассоциированных) ТЛС и благоприятным прогнозом у пациентов с различными онкологическими заболеваниями, что дает возможность предположить участие ТЛС в эффективных локальных противоопухолевых иммунных реакциях. Однако, определяющих доказательств в пользу содействия ТЛС иммунным процессам in vivo на данный момент нет, а имеющиеся в настоящее время сведения носят главным образом коррелятивный характер (Sautès-Fridman C. et al., 2016; Colbeck E.J. et al., 2017).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Рустамханов Расул Айдарович, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абрамова, М.В. Динамика клеточного состава брыжеечных лимфатических узлов мыши после их облучения изотопом 131Сб / М.В. Абрамова, П.Г. Магомедова // Морфология. - 2010. - Т. 137, № 4. - С. 12-13.

2. Абрамова, М.В. Морфологические аспекты изменения структурной организации и клеточного состава брыжеечных лимфоузлов белых мышей, облученных потоком гамма-частиц / М.В. Абрамова, П.Г. Магомедова // Морфология. - 2008. - Т. 133, № 2. - С. 6.

3. Александрова, Л.И. Планиметрическая характеристика лимфатических узлов при экспериментальном воздействии переменного электромагнитного поля промышленной частоты / Л.И. Александрова, М.Ю. Капитанова, Н.Г. Краюшкина // Морфология. - 2010. - Т. 137, № 4. - С. 14.

4. Анатомия человека: в 2 т. / М.Р. Сапин [и др.]; под ред. М.Р. Сапина. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012.

5. Анатомо-физиологическое обоснование биопсии сигнальных лимфатических узлов у пациентов с раком молочной железы / А.В. Поступаленко, А.Г. Белова, И.Н. Генадникова, В.Е. Стрелка // Украшськ. наук.-мед. молод1жний журнал. - 2013. - Спец. випуск. - С. 28-30.

6. Ахадова, З.А. Гистологические показатели шейных лимфатических узлов / З.А. Ахадова // Морфология. - 2010. - Т. 137, № 4. - С. 21.

7. Бахмет, А.А. Морфологическая характеристика селезенки, паховых лимфатических узлов и лимфоидных бляшек тонкой кишки крыс при эмоциональном стрессе, а также в условиях воздействия некоторых олигопептидов: автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.03.01 / Бахмет Анастасия Анатольевна. - М., 2010. - 46 с.

8. Бахмет, А.А. Морфологические особенности некоторых органов иммунной системы крыс Вистар при стрессе и воздействии пептида, вызывающего дельта-сон / А.А. Бахмет, Е.В. Коплик // Морфология. - 2007. - Т. 131, № 3. - С. 58.

9. Белкин, А.Д. Содержание белков регуляторов апоптоза bcl-2 и bad в регионарных лимфатических узлах печени при воздействии магнитного поля 50 гц / А.Д. Белкин // Гигиена и санитария. - 2015. - № 1. - С. 112-114.

10. Белушкина, Н.Н. Молекулярные основы патологии апоптоза / Н.Н. Белушкина, С.Е. Северин // Архив патологии. — 2001. — Т. 63, № 1. — С. 51-60.

11. Бердоносов, С.С. Ионизирующее излучение и окружающая среда / С.С. Бердоносов // Соросовский образовательный журнал. - 2001. - № 5. - С. 124129.

12. Бибик, Е.Ю. Изменения органометрических показателей подмышечных лимфатических узлов после употребления в пищу бензоата натрия на фоне ионизирующего излучения / Е.Ю. Бибик, Д.А. Мороз // Украинский морфологический альманах. - 2013. - Т. 11, № 1. - С. 33-35.

13. Бибик, Е.Ю. Особенности морфометрических индексов лимфатических узлов после хронического воздействия ионизирующего излучения и бензоата натрия в эксперименте / Е.Ю. Бибик, Д.А. Мороз // Научные ведомости. Серия Медицина. Фармация. - 2013. - № 25. - С. 161-164.

14. Большаков, О.П. Дидактические и этические аспекты проведения исследований на биомоделях и на лабораторных животных / О.П. Большаков, Н.Г. Незнанов, Р.В. Бабаханян // Качественная клиническая практика. - 2002. - № 1. -С. 58-61.

15. Бородин, Ю.И. Периферические лимфоидные структуры: образование и функция / Ю.И. Бородин, О.В. Горчакова, В.Н. Горчаков // Морфология. - 2016. - № 4. - С. 90-96.

16. Видякина, М.А. Морфология лимфатических узлов кишечника крупного рогатого скота / М.А. Видякина, А.Б. Панфилов // Российские морфологические ведомости. - 2000. - № 3-4. - С. 43-47.

17. Видякина, М.А. Характеристика клеточного состава брыжеечных лимфоузлов у телят / М.А. Видякина // Науке нового века - знания молодых:

тезисы докладов II научной конференции аспирантов и соискателей. - Киров: ВГСХА, 2001. - С. 51-52.

18. Волкова, Л.В. Акцидентальная инволюция лимфоидных органов и оценка межклеточных взаимодействий / Л.В. Волкова // Морфология. - 2007. - Т. 131, № 3. - С.62.

19. Выренков, Е.Я. Лимфатическая система человека в норме и патологии / Выренков Е.Я. // Лимфатическая система в норме и патологии. - М., 1967. - С. 18-54.

20. Ганцев, Ш.Х. Аксиллярный лимфатический аппарат при раке молочной железы: атлас / Ш.Х. Ганцев. - М.: МИА, 2011. — 194 с.

21. Ганцев, Ш.Х. Новое к теории метастазирования рака и подходам к его лечению / Ш.Х. Ганцев // Креативная хирургия и онкология. - 2010. - № 4. - С. 5-11.

22. Ганцев, Ш.Х. Новые технологии диагностики и лечения рака молочной железы / Ш.Х. Ганцев // Креативная хирургия и онкология. - 2009. - № 1. - С. 6-9.

23. Герасимов, А.Н. Медицинская статистика / А.Н. Герасимов. — М.: МИА, 2007. — 480 с.

24. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. — М.: Практика, 1998. — 459 с.

25. Головацкий, А.С. Особенности рециркуляции лимфоцитов через посткапилярные венулы паракортикальной зоны лимфатических узлов при антигенной стимуляции / А.С. Головацкий, М.Р. Сапин // Морфология. - 2001. - Т. 119, № 1. - С. 40-45.

26. Горчаков, В.Н. Морфологические методы исследования сосудистого русла / В.Н. Горчаков. - Новосибирск: Изд-во СО РАМН, 1997. - 440 с.

27. Горчакова, О.В. Морфологические особенности лимфоузла, претерпевшего возрастные изменения, после озоно- и фитотерапии / О.В. Горчакова, Н.В. Кутафьева, В.Н. Горчаков // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2015. - № 12. - С. 1613-1616.

28. Гусейнов, Т.С. Влияние гидрологических факторов на морфогенез иммунных органов / Т. С. Гусейнов, С.Т. Гусейнова // Морфология. - 2007. - Т. 131, № 3. - С. 65.

29. Гусейнов, Т.С. Реакция соматических лимфатических узлов на воздействие сульфидных ванн в эксперименте / Т.С. Гусейнов, Р.М. Рагимов, М.А. Магомедов // Архив анатомии, гистологии, эмбриологии. - 1991. - Т. 100, № 3. -С. 46-50.

30. Дмитриев, Д.А. Современные методы изучения влияния загрязнения окружающей среды на иммунную систему / Д.А. Дмитриев, Е.Г. Румянцева // Гигиена и санитария. - 2002. - № 3. - С. 68-71.

31. Канеда, А. Ингибирование клеточной инвазии и индуцирование аноикоза в клетках меланомы у мышей при помощи противовоспалительного препарата DTCM-глутаримида / А. Канеда, Ш.Х. Ганцев, К. Умезава // Креативная хирургия и онкология. - 2012. - № 3. - С. 4-9.

32. Кащенко, С.А. Органометрические показатели лимфатических узлов крыс разных возрастных групп / С.А. Кащенко, О.Н. Петизина // Мир медицины и биологии. - 2011. - № 1. - С. 290-1.

33. Клетки и органы иммунной системы: учебное пособие / сост.: В.И. Павленко, И.Ю. Саяпина. - Благовещенск: 2017. - 121 с.

34. Кобзарь, А.И. Прикладная математическая статистика. Для инженеров и научных работников / А.И. Кобзарь. — М.: ФИЗМАТЛИТ, 2006. — 816 с.

35. Ковалев, А.А. Метастатический каскад как терапевтическая и хирургическая мишень / А.А. Ковалев // Здоровье Украины. - 2011. - № 4 (17). - С. 26-28.

36. Коненков, В.И. Лимфология / В.И. Коненков, Ю.И. Бородин, М.С. Любарский. - Новосибирск: Манускрипт, 2012. - 1096 с.

37. Копнин, Б.П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров : ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза / Б.П. Копнин // Биохимия. — 2000. — Т. 65. — С. 5-53.

38. Криволапов, Ю.А. Морфологическая диагностика лимфом / Ю.А. Криволапов, Е.Е. Леенман. — СПб.: Коста, 2006. — 208 с.

39. Лушников, Е.Ф. Гибель клетки (апоптоз) / Е.Ф. Лушников, А.Ю. Абросимов. — М.: Медицина, 2001. — 192 с.

40. Мороз, Д.А. Влияние хронического воздействия ионизирующего излучения и бензоата натрия на морфогенез подмышечных лимфатических узлов в эксперименте / Д.А. Мороз // Украинский медицинский альманах. - 2013. - Т. 16, № 1. - С. 145-147.

41. Морфофункциональная характеристика капсулы регионарных лимфатических узлов некоторых млекопитающих / В.Ю. Чумаков, Е.Ю. Складнева, А.Е. Медкова [и др.] // Успехи современного естествознания. - 2004. -№8. - С. 82-83.

42. Ноздрачев, А.Д. Анатомия крысы (Лабораторные крысы) / А.Д. Ноздрачев, Е.Л. Поляков. - СПб.: Издательство «Лань», 2001. - 464 с.

43. Петизина, О.Н. Влияние Имунофана на строение подмышечных лимфатических узлов крыс / О.Н. Петизина // Украинский медицинский альманах. - 2011. - Т. 14, № 6. - С. 157-159.

44. Петренко, В.М. Морфогенез периваскулярных лимфоидных узелков / В.М. Петренко // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2011. - Вып. 3. - С. 17-21.

45. Петренко, В.М. О морфогенезе брыжеечных лимфатических узлов у новорожденных белых крыс / В.М. Петренко // Успехи современного естествознания. - 2011. - № 9. - С. 49-51.

46. Петренко, В.М. Развитие подвздошноободочных лимфатических узлов / В.М. Петренко, А.М. Зуев // Иммуногенез илимфоток (структурно-функциональные основы / под ред. д.м.н., проф. В.М. Петренко, д.м.н., проф. А.В.

Борисова, д.м.н., проф. Г.И. Лобова. - СПб.: СПбГМА им. И.И. Мечникова, 2003. -Вып. 3. - С. 34-36.

47. Петренко, В.М. Эволюция и онтогенез лимфатической системы / В.М. Петренко. - СПб.: СПбГМА, ДАЕН, 2003. - 336 c.

48. Петров, С.В. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека / С.В. Петров, Н.Т. Райхлин. - Казань: DESIGNstudio «RED», Казань, 2012. - 624 с.

49. Пинегин, Б.В. Нейтрофилы: структура и функция / Б.В. Пинегин, А.Н. Маянский // Иммунология. - 2007. - № 6. - С. 374-382.

50. Практикум по патологической физиологии / под ред. проф. С.М. Павленко. - М.: Медицина, 1966. - 220 с.

51. Препарат лимфотест для интраоперационной диагностики сторожевых лимфатических узлов / А.А. Панкратов, Т.Н. Андреева, Р.И. Якубовская [и др.] // Российский биотерапевтический журнал. - 2016. - Т. 15, № 1.

- С. 83-84.

52. Привес, М.Г. Анатомия человека / М.Г. Привес. - М.: Медицина, 1985. - 454 с.

53. Пугач, П.В. Влияние длительности этаноловой интоксикации самок крыс на иммунные органы их потомства / П.В. Пугач, С.В. Круглов // Медицина и образование в Сибири. - 2015. - № 2. - С. 37.

54. Райхлин, Н.Т. Регуляция и проявление апоптоза в физиологических условиях и в опухолях / Н.Т. Райхлин, А.Н. Райхлин // Вопросы онкологии. - 2002.

- Т. 48. - С. 159-71.

55. Робинсон, М.В. Апоптоз клеток иммунной системы / М.В. Робинсон, В.А. Труфанов // Успехи современной биологии. — 1991. — Т. 111, № 2.

- С. 246-259.

56. Ройт, А. Иммунология / А. Ройт, Дж. Бростофф, Д. Мейл. - М.: Издательство Мир, 2000. - 582 с.

57. Сапин, М.Р. Внеорганные пути транспорта лимфы / М.Р. Сапин, Э.И. Борзяк. - М.: Медицина, 1982. - 264 с.

58. Сапин, М.Р. Иммунная система человека / М.Р. Сапин, Л.Е. Этинген. - М.: Медицина, 1996. - 304 с.

59. Сапин, М.Р. Иммунная система, стресс и иммунодефицит / М.Р. Сапин, Д.Б. Никитюк. - М.: «Джангар», 2000. - 184 с.

60. Сапин, М.Р. Лимфатический узел / М.Р. Сапин, Н.А. Юрина, Л.Е. Этинген. - М.: Медицина, 1978. - 272 с.

61. Сарафанова, Л.А. Пищевые добавки: энциклопедия / Л.А. Сарафанова. - Изд. 2-е. - СПб.: Гиорд, 2004. - 808 с.

62. Сепиашвили, Р.И. Апоптоз в иммунологических процессах / Р.И. Сепиашвили, М.Г. Шубич // Аллергология и иммунология. - 2000. - № 1. - С. 1523.

63. Смирнова, Т.С. Временная организация сложного узелка лимфатического узла / Т.С. Смирнова, Л.В. Ермолина // Архив анатомии. - 1988. -№ 9. - С. 58-64.

64. Способ моделирования неолимфогенеза в эксперименте: пат. № 2422914 РФ / Ганцев Ш.Х. - зарег. 27.06. 2011.

65. Способ стадирования рака in vitro: пат. № 2333776 РФ / Ганцев Ш.Х. - зарег. 20.09.2008.

66. Субпопуляции Т - лимфоцитов в центральних и периферических лимфоидных органах при воспалении / Т.И. Дергачева, А.В. Шурлыгина, А.В. Юкляева [и др.] // Иммунология. - 2009. - Т. 30, № 2. - С. 101-104.

67. Суховершин, А.А. Региональные лимфатические узлы конечности при воспалении / А.А. Суховершин, О.В. Казаков, В.В. Асташов // Морфология. -

2008. - Т. 133, № 2. - С. 131.

68. Трахтенберг, И.М. Экологическая безопасность - глобальная социально-медицинская проблема / И.М. Трахтенберг // Гигиена и санитария. -

2009. - № 7 (63). - С. 32-37.

69. Туманов, А.В. Развитие вторичных лимфоидных органов / А.В. Туманов // Иммунология. - 2004. - № 2. - С. 120-128.

70. Учебно-методическое пособие по методам общей бактериологии / сост.: Д.А. Васильев, С.Н. Золотухин, А.А. Щербаков, Л.В. Карпунина. -Ульяновск: ГСХА, 2008. - 130 с.

71. Фильченков, А.А. Лимфангиогенез и метастазирование опухолей / А.А. Фильченков // Онкология. - 2009. - Т. 11, № 2. - С. 94-103.

72. Франк, Г.А. Проблемы морфологической классификации и диагностики опухолей мягких тканей / Г.А. Франк // Практическая онкология. -2004. - Т. 5, № 4. - С. 231-236.

73. Функциональная морфология лимфатических узлов / Ю.Н. Бородин, М.Р. Сапин, Л.Е. Этинген [и др.]. - Новосибирск: Наука, 1992. - 257 с.

74. Чехун, В. Метастазирование - quo vadis? / В. Чехун // Онкология. -2009. - Т. 11, № 2. - С. 84-85.

75. Чумаков, В.Ю. Гистоструктура капсул регионарных лимфатических узлов тощей кишки овец / В.Ю. Чумаков, Е.Л. Безрук // Возрастная физиология и патология сельскохозяйственных животных: материалы международной научной конференции. - Улан-Удэ: Изд-во БГСХА, 2003. - Ч. 1. - С. 112-113.

76. Чумаков, В.Ю. Миоциты стенки лимфатических сосудов сердца и органов головной кишки кролика / В.Ю. Чумаков, П.П. Шалаумов, А.В. Захаров // Вестник КрасГАУ - 2012. - № 5 (68). - С. 276-279.

77. Чумаков, В.Ю. Регионарные лимфатические узлы некоторых органов кролика / В.Ю. Чумаков. - Черногорск: Изд-во ООО «Риц», 2011. - 29 с.

78. Чумаков, В.Ю. Структурные особенности лимфатического русла мочевого пузыря домашних плотоядных при спонтанном уролитеазе и в условиях лимфотропной антибиотикотерапии / В.Ю. Чумаков, Е.Ю. Складнева. - Абакан: Хакасское книжное издательство, 2010. - 1 24 с.

79. Шабад, Л.М. Новый перевиваемый штамм саркомы крыс М1 / Л.М. Шабад, М.М. Блох // Бюллетень экспериментальной биологии. - 1947. - Т. 24, № 10. - С. 4.

80. 12-Chemokine gene signature identifies lymph node-like structures in melanoma: potential for patient selection for immunotherapy? / J.L. Messina [et al.] // Sci. Rep. - 2012. - № 2. - P. 765. doi:10.1038/srep00765

81. A chemokine expressed in lymphoid high endothelial venules promotes the adhesion and chemotaxis of naive T lymphocytes / M. Gunn [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1998. - Vol. 95. - P. 258-263.

82. A gene-rich cluster between the CD4 and triosephosphate isomerase genes at human chromosome 12p13 / M.A. Ansari-Lari [et al.] // Genome Res. — 1996. — Vol. 6, № 4. — P. 314—326. — DOI: 10.1101/gr.6.4.314.

83. A novel model for lymphocytic infiltration of the thyroid gland generated by transgenic expression of the CC chemokine CCL21 / A.P. Martin [et al.] // J. Immunol. - 2004. - Vol. 173, № 8. - P. 4791-8.

84. A unique cellular and molecular microenvironment is present in tertiary lymphoid organs of patients with spontaneous prostate cancer regression / M.L. García-Hernández [et al.] // Front. Immunol. - 2017. - № 8. - P. 563. doi: 10.3389/fimmu.2017.00563

85. Absence of functional lymphatics within a murine sarcoma: a molecular and functional evaluation / A.J. Leu [et al.] // Cancer Res. - 2000. - Vol. 60. - P. 43244327.

86. Aging and cancer: The role of macrophages and neutrophils / C. Jackaman [et al.] // Ageing Res. Rev. - 2017. - Vol. 36. - P. 105-116.

87. AID in somatic hypermutation and class switch recombination / S. Longerich [et al.] // Curr. Opin. Immunol. - 2006. - Vol. 1. - P. 164-74.

88. Alitalo, K. Lymphangiogenesis in development and human disease / K. Alitalo, T. Tammela, T. V. Petrova // Nature. - 2005. - № 438 (7070). - P. 946-53.

89. Aloisi, F. Lymphoid neogenesis in chronic inflammatory diseases / F. Aloisi, P.-R. Borrell // Nat. Rev. Immunol. - 2006. - Vol. 6. - P. 205-217.

90. Analysis of Immune Signatures in Longitudinal Tumor Samples Yields Insight into Biomarkers of Response and Mechanisms of Resistance to Immune

Checkpoint Blockade / P.L. Chen [et al.] // Cancer Discov. - 2016. - Vol. 6, № 8. - P. 827-837. doi: 10.1158/2159-8290.CD-15-1545

91. Anderson, A.O. Conduit for Privileged Communications in the Lymph Node / A.O. Anderson, S. Shaw // Immunology. - 2005. - Vol. 22, № 1. - P. 3-5.

92. Antigen-driven oligoclonal expansion of tumor-infiltrating B cells in infiltrating ductal carcinoma of the breast / J. Coronella [et al.] // J. Immunol. - 2002. -Vol. 169. - P. 1829.

93. Anti-tumor antibody produced by human tumor-infiltrating and peripheral blood B lymphocytes / C.J. Punt [et al.] // Cancer Immunol. Immunother. -1994. - Vol. 38. - P. 225-32.

94. Ariel, I.M. Incidence of Metastases to Lymph Nodes From Soft-Tissue Sarcomas / I.M. Ariel // Semin. Surg. Oncol. - 1988. - Vol. 4, № 1. - P. 27-29.

95. Artificial lymph nodes induce potent secondary immune responses in naive and immunodeficient mice / O. Noriaki [et al.] // J. Clin. Investig. - 2007. - Vol. 117. - P. 997-1007.

96. Association of PD-1, PD-1 ligands, and other features of the tumor immune microenvironment with response to anti-PD-1 therapy / J.M. Taube [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2014. - Vol. 20, № 19. - P. 5064-5074. doi:10.1158/1078-0432.CCR-13-3271;

97. B cells and tertiary lymphoid structures promote immunotherapy response / B.A. Helmink [et al.] // Nature. - 2020. - № 577 (7791). - P. 549-555. doi:10.103 8/s41586-019-1922-8

98. B cells are associated with survival and immunotherapy response in sarcoma / F. Petitprez [et al.] // Nature. - 2020. - № 577. - P. 556-560. https://doi.org/10.1038/s41586-019-1906-8

99. B lymphocyte autoimmunity in rheumatoid synovitis is independent of ectopic lymphoid neogenesis / T. Cantaert [et al.] // J. Immunol. - 2008. - Vol. 181. - P. 785-94. doi: 10.4049/jimmunol.181.1.785.

100. Balogh, P. Fibroblastic reticular cells of the peripheral lymphoid organs: unique features of a ubiquitous cell type / P. Balogh, V. Fisi, A.K. Szakal // Mol. Immunol. - 2008. - Vol. 46, № 1. - P. 1-7.

101. BCA-1 is highly expressed in Helicobacterpylori-induced mucosa-associated lymphoid tissue and gastric lymphoma / A.J. Grant [et al.] // J. Clin. Invest. -1999. - Vol. 104. - P. 49-54. doi: 10.1172/JCI6642.

102. Benjamini, E. Immunology, a short course / E. Benjamini, G. Sunshine, S. Leskowitz. - N. Y.: WILEYLISS, 1996. - 451 p.

103. Benjamini, Y. Controlling the false discovery rate: a practical and powerful approach to multiple testing / Y. Benjamini, Y. Hochberg // J. Royal Statist. Soc. Series B (Methodological). - 1995. - Vol. 57, № 1. - P. 289-300.

104. Biological prognostic factors in adult soft tissue sarcomas / A. Ottaiano [et al.] // Anticancer Res. - 2005. - Vol. 25. - P. 4519-4526.

105. Blazer, D.G. Is there a role for sentinel lymph node biopsy in the management of sarcoma? / D.G Blazer, M.S. Sabel, V.K. Sondak // Surg. Oncol. - 2003.

- Vol. 12, № 3. - P. 201-206.

106. Blimp-1 orchestrates plasma cell differentiation by extinguishing the mature B cell gene expression program // Immunity. - 2002. - Vol. 17, № 1. - P. 51-62. doi:10.1016/s1074-7613(02)00335-7

107. Bona, C. Textbook of immunology / C. Bona, F. Bonilla. - Harwood Acad. Publ., Amsterdam, 1996. - 406 p.

108. Bowen, J. Mitosis and apoptosis. Matters of life and death / J. Bowen, S. Bowen, A. Jones. — London: Chapman & Hall, 1998. — 240 p.

109. Bruno, T.C. New predictors for immunotherapy responses sharpen our view of the tumour microenvironment / T.C. Bruno // Nature. - 2020. - № 577 (7791).

- p. 474-476. doi:10.1038/d41586-019-03943-0

110. Bullock, T.N.J. Fundamentals of Cancer Immunology and Their Application to Cancer Vaccines / T.N.J. Bullock // Clin. Transl. Sci. - 2021. - Vol. 14.

- P. 120-131. https://doi.org/10.1111/cts.12856

111. Burger, J.A. Targeting B cell receptor signalling in cancer: preclinical and clinical advances / J.A. Burger, A. Wiestner // Nat. Rev. Cancer. - 2018. - Vol. 18, № 3. - P. 148-167. doi:10.1038/nrc.2017.121.

112. B-клетки связаны с выживаемостью и иммунотерапевтическим ответом при саркоме / F. Petitprez [et al.] // Nature. - 2020. - Vol. 577. - P. 556-560. doi.org/10.1038/s41586-019-1906-8

113. Cabanas, R.M. An approach for the treatment of penile carcinoma / R.M. Сabanas // Cancer. - 1977. - Vol. 39, № 2. - P. 456-459.

114. Cacciatore, M. Challenging epithelioid mesenchymal neoplasms: mimics and traps / M. Cacciatore, A.P. Dei Tos // Pathology. - 2014. - Vol. 46, № 2. - P. 126-134. doi: 10.1097/PAT. 0000000000000063

115. Carragher, D.M. Ectopic lymphoid tissues and local immunity / D.M. Carragher, J. Rangel-Moreno, T.D. Randall // Semin. Immunol. - 2008. - Vol. 20. - P. 26-42. doi:10.1016/j.smim.2007.12.004

116. CCL21 chemokine regulates chemokine receptor CCR7 bearing malignant melanoma cells / H. Takeuchi [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2004. - № 10. -P. 2351-8.

117. CD20 deficiency in humans results in impaired T cell-independent antibody responses / T.W. Kuijpers [et al.] // J. Clin. Invest. — 2010. — Vol. 120, № 1. — P. 214—222. D0I:10.1172/JCI40231.

118. CD20+ tumor-infiltrating lymphocytes have an atypical CD27- memory phenotype and together with CD8+ T cells promote favorable prognosis in ovarian cancer / J.S. Nielsen [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2012. - Vol. 18. - P. 3281-92. doi:10.1158/1078-0432.CCR-12-0234

119. CD30 (Ki-1) molecule: a new cytokine receptor of the tumor necrosis factor receptor superfamily as a tool for diagnosis and immunotherapy / B. Falini [et al.] // Blood. - 1995. - Vol. 85. - P. 1-14.

120. CD30 expression in normal and neoplastic lymphoid tissue: biological aspects and clinical implications / P.C. DeBruin [et al.] // Leukemia. - 1995. - № 9. - P. 1620-1627.

121. CD4? follicular helper T cell infiltration predicts breast cancer survival /

C. Gu-Trantien [et al.] // J. Clin. Invest. - 2013. - Vol. 123. - P. 2873-92. doi: 10.1172/JCI67428

122. Chao, D.T. BCL-2 family: regulator of cell death / D.T. Chao, S.J. Korsmeyer // Ann. Rev. Immunol. — 1998. — Vol. 160. — P. 395-419.

123. Characteristics and clinical impacts of the immune environments in colorectal and renal cell carcinoma lung metastases: influence of tumor origin / R. Remark [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2013. - Vol. 19. - P. 4079-91. doi:10.1158/1078-0432.CCR-12-3847

124. Characteristics of tertiary lymphoid structures in primary cancers / J. Goc [et al.]// Oncoimmunology. - 2013. - № 2. - P. e26836. doi: 10.4161/onci.26836

125. Characterization of chemokines and adhesion molecules associated with T cell presence in tertiary lymphoid structures in human lung cancer / L. de Chaisemartin [et al.] // Cancer Res. - 2011. - Vol. 71. - P. 6391-9. doi:10.1158/0008-5472.CAN-11-0952

126. Chen, D.S. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle /

D.S. Chen // Immunity. - 2013. - Vol. 39, № 1. - P. 1-10.

127. Chen, J. Integrins and Their Extracellular Matrix Ligands in Lymphangiogenesis and Lymph Node Metastasis / J. Chen, J.S. Alexander, A.W. Orr // Int. J. Cell Biol. - 2012. - Article ID 853703. 12 p. doi: 10.1155/2012/853703.

128. Chronic inflammation caused by lymphotoxin is lymphoid neogenesis / A. Kratz [et al.] // J. Exp. Med. - 1996. - Vol. 183, № 4. - P. 1461-72.

129. Clonal expansion of CD8 T cells in the systemic circulation precedes development of ipilimumab-induced toxicities / S.K. Subudhi [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2016. - Vol. 113, № 42. - P. 11919-11924. doi: 10.1073/pnas.1611421113;

130. Coates, J.M. Cancer therapy beyond apoptosis: autophagy and anoikis as mechanisms of cell death / J.M. Coates, J.M. Galante, R.J. Bold // J. Surg. Res. - 2010. - Vol. 164. - P. 301-308.

131. Colocalization of antigen-specific B and T cells within ectopic lymphoid tissue following immunization with exogenous antigen / J.S. Weinstein [et al.] // J. Immunol. - 2008. - Vol. 181. - P. 3259-67.

132. Contrasting frequencies of antitumor and anti-vaccine T cells in metastases of a melanoma patient vaccinated with a MAGE tumor antigen / C. Lurquin [et al.] // J. Exp. Med. - 2005. - Vol. 201. - P. 249-57.

133. Coronella-Wood, J. Naturally occurring B-cell responses to breast cancer / J. Coronella-Wood, E. Hersh // Cancer Immunol. Immunother. - 2003. - Vol. 52. - P. 715-38.

134. Cottrell, T.R. PD-L1 and Emerging Biomarkers in Immune Checkpoint Blockade Therapy / T.R. Cottrell, J.M. Taube // Cancer J. - 2018. - Vol. 24, № 1. - P. 41-46. doi: 10.1097/PP0.0000000000000301

135. CYFIP2, a direct p53 target, is leptomycin-B sensitive / R.S. Jackson 2nd [et al.] // Cell Cycle. - 2007. - Vol. 6, № l. - P. 95-103.

136. Dabbs, D.J. Diagnostic immunohistochemistry / D.J. Dabbs. — N.Y.: Churchill Livingstone, 2002. — 673 p.

137. Dendritic cells in tumor-associated tertiary lymphoid structures signal a Th1 cytotoxic immune contexture and license the positive prognostic value of infiltrating CD8+ T cells / J. Goc [et al.] // Cancer Res. - 2014. - Vol. 74. - P. 705-15. doi:10.1158/0008-5472.CAN-13-1342

138. Differing activities of homeostatic chemokines CCL19, CCL21, and CXCL12 in lymphocyte and dendritic cell recruitment and lymphoid neogenesis / S. Luther [et al.] // J. Immunol. - 2002. - Vol. 169, № 1. - P. 424-33.

139. Dunn, O.J. Multiple comparisons using rank sums / O.J. Dunn // Technometrics. - 1964. - № 6. - P. 241-252.

140. Durandy, A. Activation-induced cytidine deaminase: a dual role in class-switch recombination and somatic hypermutation / A. Durandy // Eur. J. Immunol. -2003. - Vol. 33. - P. 2069-73.

141. Dynamic molecular changes associated with Epithelial-Mesenchymal Transition and subsequent Mesenchymal-Epithelial Transition in the early phase of

metastatic tumor formation / K. Aokage [et al.] // Int. J. Cancer. - 2011. - Vol. 128, № 7.

- P. 1585-1595. doi: 10.1002/ijc.25500.

142. Ectopic expression of the murine chemokines CCL21a and CCL21b induces the formation of lymph node-like structures in pancreas, but not skin, of transgenic mice / S.C. Chen [et al.] // J. Immunol. - 2002. - Vol. 168, № 3. - P. 1001-8.

143. Ectopic lymphoid neogenesis is strongly associated with activation of the IL—23 pathway in rheumatoid synovitis / J.D. Cañete [et al.] // Arthrit. Res. Ther. - 2015. - Vol. 17. - P. 173 doi: 10.1186/s13075-015-0688-0

144. Ectopic lymphoid structures function as microniches for tumor progenitor cells in hepatocellular carcinoma / S. Finkin [et al.] // Nat. Immunol. - 2015.

- Vol. 16. - P. 1235-44. doi: 10.1038/ni.3290

145. Ectopic lymphoid structures support ongoing production of class-switched autoantibodies in rheumatoid synovium / F. Humby [et al.] // PLoS Med. -2009. - № 6. - P. e1.

146. Ectopic lymphoid-like structures in infection, cancer and autoimmunity / C. Pitzalis [et al.] // Nat. Rev. Immunol. - 2014. - Vol. 14. - P. 447-62. doi: 10.1038/nri3700

147. Effector memory T cells, early metastasis, and survival in colorectal cancer / F. Pages [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2005. - Vol. 353. - P. 2654-66.

148. Embryonic FAP(+) lymphoid tissue organizer cells generate the reticular network of adult lymph nodes / A.E. Denton [et al.] // J. Exp. Med. - 2019. - Vol. 216.

- P. 2242-2252.

149. Escalating regulation of 5T4-specific IFN-y+ CD4+ T cells distinguishes colorectal cancer patients from healthy controls and provides a target for in vivo therapy / M. Scurr [et al.] // Cancer Immunol. Res. - 2013. - Vol. 1, № 6. - P. 10.1158/2326-6066.CIR-13-0035. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-13-0035

150. Estimating the population abundance of tissue-infiltrating immune and stromal cell populations using gene expression / E. Becht [et al.] // Genome Biol. -2016. - Vol. 17, № 1. - P. 218. doi: 10.1186/s13059-016-1070-5

151. Evan, G.I. Proliferation cell cycle and apoptosis in cancer / G.I. Evan, K.H. Vousden // Nature. — 2001. — Vol. 411. — P. 342-348.

152. Evidence for an antigen-driven humoral immune response in medullary ductal breast cancer / J. Coronella [et al.] // Cancer Res. - 2001. - Vol. 61. - P. 7889.

153. Existence of intratumoral tertiary lymphoid structures is associated with immune cells infiltration and predicts better prognosis in early-stage hepatocellular carcinoma / H. Li [et al.] // Aging (Albany NY). - 2020. - № 12. - P. 3451-3472. https://doi.org/10.18632/aging.102821

154. Ghielmini, M. Лимфомы. Основы для практикующих врачей / M. Ghielmini, S. Montoto. - Hertfordshire, UK, ESMO Press, 2012.

155. Gonzalez, H. Roles of the immune system in cancer: from tumor initiation to metastatic progression / H. Gonzalez, C. Hagerling, Z. Werb // Genes Dev. - 2018. - Vol. 32, № 19-20. - P. 1267-1284. doi:10.1101/gad.314617.118

156. Gretz, J.E. Lymph-borne chemokines and other low molecular weight molecules reach high endothelial venules via specialized conduits while a functional barrier limits access to the lymphocyte microenvironments in lymph node cortex / J.E. Gretz // J. Exp. Med. - 2000. - Vol. 192. - Р. 1425-40.

157. Guo, J. The pathological features of ectopic lymphoid neogenesis in idiopathic dacryoadenitis / J. Guo, J. Qian, R. Zhang // BMC Ophthalmol. - 2016. - Vol. 16. - P. 66. doi: 10.1186/s 12886-016-0250-0.

158. Gut microbiome influences efficacy of PD-1-based immunotherapy against epithelial tumors / B. Routy [et al.] // Science. - 2018. - № 359 (6371). - P. 9197. doi:10.1126/science.aan3706

159. Gut microbiome modulates response to anti-PD-1 immunotherapy in melanoma patients / V. Gopalakrishnan [et al.] // Science. - 2018. - № 359 (6371). - P. 97-103. doi: 10.1126/science.aan4236;

160. Hanahan, D. Hallmarks of cancer: the next generation / D. Hanahan, R.A. Weinberg // Cell. - 2011. - Vol. 144. - P. 646-674.

161. Helman, L.J. Mechanisms of sarcoma development / L.J. Helman, P. Meltzer // Nature Rev. Cancer. - 2003. - Vol. 3, №. 9. - P. 685-694.

162. Helper T cell-dominant tertiary lymphoid structures are associated with disease relapse of advanced colorectal cancer / K. Yamaguchi [et al.] // OncoImmunology. - 2020. - № 9. - P. 1. DOI: 10.1080/2162402X.2020.1724763

163. High endothelial venule blood vessels for tumor-infiltrating lymphocytes are associated with lymphotoxin p-producing dendritic cells in human breast cancer / L. Martinet [et al.] // J. Immunol. - 2013. - Vol. 191. - P. 2001-8. doi: 10.4049/jimmunol.1300872

164. High endothelial venule-like vessels and lymphocyte recruitment in diffuse sclerosing variant of papillary thyroid carcinoma / S. Low [et al.] // Pathology. -2016. - Vol. 48. - P. 666-74. doi:10.1016/j.pathol.2016.08.002

165. High endothelial venule-like vessels and lymphocyte recruitment in testicular seminoma / Y. Sakai [et al.] // Andrology. - 2014. - № 2. - P. 282-9. doi:10.1111/j.2047-2927.2014.00192.

166. High endothelial venules (HEVs) in human melanoma lesions: major gateways for tumor-infiltrating lymphocytes / L. Martinet [et al.] // Oncoimmunology. -2012. - № 1. - P. 829-39. doi:10.4161/onci.20492

167. High endothelial venules are rare in colorectal cancers but accumulate in extra-tumoral areas with disease progression / D.C. Bento [et al.] // Oncoimmunology. -2015. - № 4. - P. e974374. doi:10.4161/2162402X.2014.974374

168. High frequency of antitumor T cells in the blood of melanoma patients before and after vaccination with tumor antigens / C. Germeau [et al.] // J. Exp. Med. -2005. - Vol. 201. - P. 241-8.

169. Holness, C.L. Molecular cloning of CD68, a human macrophage marker related to lysosomal glycoproteins / C.L. Holness, D.L. Simmons // Blood. - 1993. -Vol. 81, № 6. - P. 1607-13.

170. Hugo, H. Epithelial-mesenchymal and mesenchymal-epithelial transitions in carcinoma progression / H. Hugo // J. Cell. Physiol. - 2007. - Vol. 213. - P. 374-383.

171. Human solid tumors contain high endothelial venules: association with T- and B-lymphocyte infiltration and favorable prognosis in breast cancer / L. Martinet

[et al.] // Cancer Res. - 2011. - Vol. 71. - P. 5678-87. doi:10.1158/0008-5472.CAN-11-0431

172. Human CC chemokine liver-expressed chemokine/CCL16 is a functional ligand for CCR1, CCR2 and CCR5, and constitutively expressed by hepatocytes / H. Nomiyama [et al.] // Int. Immunol. - 2001. - № 8. - P. 1021-1029.

173. Idelalisib and rituximab in relapsed chronic lymphocytic leukemia / R.R. Furman [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2014. - Vol. 370, № 11. - P. 997-1007. doi: 10.1056/NEJMoa1315226

174. Identification of tumor associated antigens recognized by IgG from tumor-infiltrating B cells of lung cancer: correlation between Ab titer of the patient's sera and the clinical course / M. Mizukami [et al.] // Cancer Sci. - 2005. - Vol. 96. - P. 882-8.

175. IFN-y-related mRNA profile predicts clinical response to PD-1 blockade / M. Ayers [et al.] // J. Clin. Invest. - 2017. - Vol. 127, № 8. - P. 2930-2940. doi: 10.1172/JCI91190;

176. IgE-mediated enhancement of CD4+ T cell responses in mice requires antigen presentation by CD11c+ cells and not by B cells / F. Henningsson [et al.] // PLOS ONE. — 2011. — Vol. 6, № 7. — P. e21760. doi:10.1371/journal.pone.0021760.

177. Immunohistochemical quantification of lymph vessels, VEGF-C and VEGF receptor 3 in human sarcomas / N. Friedrichs [et al.] // Histopathology. - 2006. -Vol. 49, № 1. - P. 87-88.

178. Immunotype and immunohistologic characteristics of tumor-infiltrating immune cells are associated with clinical outcome in metastatic melanoma / G. Erdag [et al.] // Cancer Res. - 2012. - Vol. 72, № 5. - P. 1070-1080. doi:10.1158/0008-5472.CAN-11-3218

179. Impact of Lymph Node Metastasis Metachronous Vs Synchronous on the Prognosis of Soft Tissue Sarcomas / A.E.P. Rosciano [et al.] // 2012. Session: Soft Tissue Sarcoma. Poster N. 122. - 883 p.

180. Interaction of mature CD3+CD4+ T cells with dendritic cells triggers the development of tertiary lymphoid structures in the thyroid / T. Marinkovic [et al.] // J. Clin. Invest. - 2006. - Vol. 116. - P. 2622-32.

181. Intratumoral T cells, recurrence, and survival in epithelial ovarian cancer / L. Zhang [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2003. - Vol. 348. - P. 203-13.

182. Intratumoral tertiary lymphoid organ is a favourable prognosticator in patients with pancreatic cancer / N. Hiraoka [et al.] // Br. J. Cancer. - 2015. - Vol. 112. -P. 1782-90. doi: 10.1038/bjc.2015.145

183. Involvement of chemokine receptors in breast cancer metastasis / A. Muller [et al.] // Nature. - 2001. - Vol. 410. - P. 50-56.

184. Israels, L. Apoptosis / L. Israels, S. Israels // Oncologist. — 1999. — Vol. 4, № 4. — P. 332-339.

185. Jaffe, H.L. The regeneration of autoplastic lymph node transplants / H.L. Jaffe, M.N. Richter // J. Exp. Med. - 1928. - Vol. XLVII. - P. 977-983.

186. Joyce, J.A. T cell exclusion, immune privilege, and the tumor microenvironment / J.A. Joyce, D.T. Fearon // Science. - 2015. - № 348. - P. 74-80. doi:10.1126/science.aaa6204

187. Juiius, M. Distinct roles for CD4 and CD8 as coreceptors in antigen receptor signalling / M. Juiius, C. Maroun, L. Haughn // Immunol. Today. - 1993. - Vol. 14. - P. 177-182.

188. Kilpatrick, S.E. Soft tissue sarcomas: the usefulness and limitations of fine-needle aspiration biopsy / S.E. Kilpatrick, K.R. Geisinger // Am. J. Clin. Pathol. -1998. - Vol. 110. - P. 50-68.

189. King, C. T follicular helper (TFH) cells in normal and dysregulated immune responses / C. King, S.G. Tangye, C.R. Mackay // Annu Rev. Immunol. -2008. - Vol. 267. - P. 41-66.

190. Kobayashi, Y. Synthesis of artificial lymphoid tissues with immunological function / Y. Kobayashi, T. Watanabe // Trends Immunol. - 2010. - Vol. 31. - P. 422-428.

191. Kroeger, D.R. Tumor-infiltrating plasma cells are associated with tertiary lymphoid structures, cytolytic T-cell responses, and superior prognosis in ovarian cancer / D.R. Kroeger, K. Milne, B.H. Nelson // Clin. Cancer Res. - 2016. -Vol. 22. - P. 3005-15. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-2762

192. Lee, N.Y.-T. Metastasis of sarcomatouslesion in regional lymph node / N.Y.-T. Lee, T.M. Moore, C.P. Schwinn // J. Surg. Oncol. - 1982. - Vol. 20, № 1. - P. 5358.

193. Lichtman, A.H. Cellular and molecular immunology / A.H. Lichtman, A.K. Abbas. — Philadelphia: Saunders, 2003. — P. 324—325.

194. Local recurrence and assessment of sentinel lymph node biopsy in deep soft tissue leiomyosarcoma of the extremities / M.J. Lamyman [et al.] // Clin. Sarcoma Res. - 2011. - Vol. 1, № 1. - P. 7-15. doi: 10.1186/2045-3329-1-7.

195. Long-term survival for patients with non-small-cell lung cancer with intratumoral lymphoid structures / M.C. Dieu-Nosjean [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2008. - Vol. 26. - P. 4410-4417.

196. Lu, T.T. Role of the lymphotoxin/LIGHT system in the development and maintenance of reticular networks and vasculature in lymphoid tissues / T.T. Lu, J.L. Browning // Front. Immunol. - 2014. - № 5. - P. 47. doi:10.3389/fimmu.2014.00047

197. Lucchesi, D. The role of viruses inautoreactive B cell activation within tertiary lymphoid structures in autoimmune diseases / D. Lucchesi, M.J. Bombardieri // Leukoc. Biol. - 2013. - Vol. 94. - P. 1191-1199.

198. Lymphadenectomy and histologic subtype affect overall Survival of soft tissue sarcoma patients with nodal metastases / C. Sawamura [et al.] // Clin. Orthop. Relat. Res. - 2013. - Vol. 471, № 3. - P. 926-931. doi: 10.1007/s11999-012-2568-0.

199. Lymphangiogenesis and tumor metastasis / M.S. Pepper [et al.] // Cell Tissue Res. - 2003. - № 314. - P. 167-77.

200. Lymphatic metastasis in the absence of functional intratumor lymphatics / T.M. Padera [et al.] // Science. - 2002. - Vol. 296 (5574). - P. 1883-1886.

201. Lymphoid neogenesis in chronic rejection: evidence for a local humoral alloimmune response / O. Thaunat [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. - 2005. - Vol. 102. - P. 14723-8.

202. Lymphoid neogenesis in rheumatoid synovitis / S. Takemura [et al.] // J. Immunol. - 2001. - Vol. 167. - P. 1072-80. doi: 10.4049/jimmunol.167.2.1072.

203. Lymphoid organ development: from ontogeny to neogenesis / D.L. Drayton [et al.] // Nat. Immunol. - 2006. - № 7. - P. 344-53. doi: 10.1038/ni1330

204. Lymphotoxin beta receptor signaling is required for inflammatory lymphangiogenesis in the thyroid / G.C. Furtado [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. - 2007. - Vol. 104, № 12. - P. 5026-31.

205. Macrophage activation and polarization / F.O. Martinez [et al.] // Front. Biosci. - 2008. - № 1 (13). - P. 453-461.

206. Martin, T.R. Innate Immunity in the Lungs / T.R. Martin, C.W. Frevert // Proc. Am. Thor. Soc. - 2005. - № 2. - P. 403-411.

207. Massi, D. The biological significance of lymphangiogenesis in human tumours / D. Massi, O. Gokoz // Diagn. Histopathol. - 2010. - Vol. 16, № 6. - P. 295305.

208. Mazeron, J.J. Lymph nodes as sites of metastases from sarcomas of soft tissue / J.J. Mazeron, H.D. Suit // Cancer. - 1987. - Vol. 60. - P. 1800-1808.

209. Mechanisms regulating lymphocytic infiltration of the thyroid in murine models of thyroiditis / S.A. Lira [et al.] // Crit. Rev. Immunol. - 2005. - Vol. 25, № 4. -P. 251-62.

210. Mellman, I. Cancer immunotherapy comes of age / I. Mellman, G. Coukos, G. Dranoff // Nature. - 2011. - № 480. - P. 480-489.

211. Mesenchymal to epithelial transition in sarcomas / J. Yang [et al.] // Eur. J. Cancer. - 2014. - Vol. 50, № 3. - P. 593-601. doi: 10.1016/j. ejca.2013.11.006.

212. Multipeptide immune response to cancer vaccine IMA901 after singledose cyclophosphamide associates with longer patient survival / S. Walter [et al.] // Nat. Med. - 2012. - Vol. 18, № 8. - P. 1254-1261. doi:10.1038/nm.2883

213. Neoadjuvant immune checkpoint blockade in high-risk resectable melanoma / R.N. Amaria [et al.] // Nat. Med. - 2018. - Vol. 24, № 11. - P. 1649-1654. doi:10.103 8/s41591-018-0197-1

214. Neogenesis of lymphoid structures and antibody responses occur in human melanoma metastases / A. Cipponi [et al.] // Cancer Res. - 2012. - Vol. 72. - P. 3997-4007. doi:10.1158/0008-5472.CAN-12-1377

215. Nivolumab with or without ipilimumab treatment for metastatic sarcoma (Alliance A091401): two open-label, non-comparative, randomised, phase 2 trials / S.P. D'Angelo [et al.] // Lancet Oncol. - 2018. - Vol. 19, №. 3. - P. 416-426.

216. Nzula, S. Antigen-driven clonal proliferation, somatic hypermutation, and selection of B lymphocytes infiltrating human ductal breast carcinomas / S. Nzula, J.J. Going, D.I. Stott // Cancer Res. - 2003. - Vol. 63. - P. 3275-80.

217. Occurrence of tertiary lymphoid tissue is associated with T-cell infiltration and predicts better prognosis in early-stage colorectal cancers / G. Di Caro [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2014. - Vol. 20. - P. 2147-58. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-2590

218. Orchestration and prognostic significance of immune checkpoints in the microenvironment of primary and metastatic renal cell cancer / N.A. Giraldo [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2015. - Vol. 21. - P. 3031-40. doi:10.1158/1078-0432.CCR-14-2926

219. Osteosarcoma Pulmonary Metastasis Mesenchymal-to-Epithelial Transition and Suppression of Silencing of Autocrine Motility Factor Induces / Y. Niinaka [et al.] // Cancer Res. - 2010. - Vol. 70, № 22. - P. 9483-9493. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-09-3880.

220. Parkman, R. The biology of bone marrow transplantation for severe combined immunodeficiency / R. Parkman // Adv. Immunol. - 1991. - Vol. 49. - P. 381-388.

221. Pembrolizumab in advanced soft-tissue sarcoma and bone sarcoma (SARC028): a multicentre, two-cohort, single-arm, open-label, phase 2 trial / H.A. Tawbi [et al.] // Lancet Oncol. - 2017. - Vol. 18, №. 11. - P. 1493-1501.

222. Pepper, M.S. Lymphatic endothelium: morphological, molecular and functional properties / M.S. Pepper, M. Skobe // J. Cell Biol. - 2003. - Vol. 163. - P. 209-213.

223. Peripheral antigen display by lymph node stroma promotes T cell tolerance to intestinal self / J.-W. Lee [et al.] // Nat. Immunol. - 2007. - № 8. - P. 18190. doi:10.1038/ni1427

224. Persistence and responsiveness of immunologic memory in the absence of secondary lymphoid organs / J.E. Moyron-Quiroz [et al.] // Immunity. - 2006. - Vol. 25. - P. 643-654.

225. PI3K5 inhibition by idelalisib in patients with relapsed indolent lymphoma / A.K. Gopal [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2014. - Vol. 370, № 11. - P. 10081018. doi:10.1056/NEJMoa1314583

226. Pimenta, E.M. Role of tertiary lymphoid structures (TLS) in anti-tumor immunity: potential tumor-induced cytokines/chemokines that regulate TLS formation in epithelial-derived cancers / E.M. Pimenta, B.J. Barnes // Cancers. - 2014. - № 6. - P. 969-997.

227. Potentiation of a p53-SLP vaccine by cyclophosphamide in ovarian cancer: a single-arm phase II study / R. Vermeij [et al.] // Int. J. Cancer. - 2012. - Vol. 131, № 5. - P. E670-E680. doi:10.1002/ijc.27388

228. Predictive value of tertiary lymphoid structures assessed by high endothelial venule counts in the neoadjuvant setting of triple-negative breast cancer / I.H. Song [et al.] // Cancer Res. Treatm. - 2017. - Vol. 49. - P. 399-407. doi: 10.4143/crt.2016.215

229. Predictors of responses to immune checkpoint blockade in advanced melanoma / N. Jacquelot [et al.] // Nat. Commun. - 2017. - Vol. 8, № 1. - P. 592. doi:10.1038/s41467-017-00608-2;

230. Prevention of apoptosis by Bcl-2: release of cytochrome C from mitochondria blocked / J. Yang [et al.] // Science. - 1997. - Vol. 275. - P. 1129-1132.

231. Prognosisof Lymph Node Metastasis in Soft Tissue Sarcoma / K.A. Behranwala [et al.] // Ann. Surg. Oncol. - 2004. - Vol. 11, № 7. - P. 714-719.

232. Prognostic Factors for Patients with Localized Soft-Tissue Sarcoma Treated with Conservation Surgery and Radiation Therapy. An Analysis of 1225 Patients / G.K. Zagars [et al.] // Cancer. - 2003. - Vol. 97. - P. 2530-2543.

233. Randall, T.D. Development of secondary lymphoid organs / T.D. Randall, D.M. Carragher, J. Rangel-Moreno // Annu Rev. Immunol. - 2008. - Vol. 26. -P. 627-50. doi:10.1146/annurev.immunol.26.021607.090257

234. Reuschenbach, M. A systematic review of humoral immune responses against tumor antigens / M. Reuschenbach, M. von Knebel Doeberitz, N. Wentzensen // Cancer Immunol. Immunother. - 2009. - Vol. 58. - P. 1535-44.

235. Role of inducible bronchus associated lymphoid tissue (iBALT) in respiratory immunity / J.E. Moyron-Quiroz [et al.] // Nat. Med. - 2004. - № 10. - P. 927-934.

236. Ruddle, N.H. Secondary lymphoid organs: responding to genetic and environmental cues in ontogeny and the immune response / N.H. Ruddle, E.M. Akirav // J. Immunol. - 2009. - Vol. 18. - P. 2205-12.

237. Saito, T. SYT-SSX1 and SYT-SSX2 interfere with repression of E-cadherin by Snail and Slug: a potential mechanism for aberrant mesenchymal to epithelial transition in human synovial sarcoma / T. Saito, M. Nagai, M. Ladanyi // Cancer Res. - 2006. - Vol. 66, № 14. - P. 6919-6927.

238. Sarvaria, A. B cell regulation in cancer and anti-tumor immunity / A. Sarvaria, J.A. Madrigal, A. Saudemont // Cell Mol. Immunol. - 2017. - Vol. 14, № 8. -P. 662-674. doi:10.1038/cmi.2017.35

239. Selective expression of the chemokine receptor XCR1 on cross-presenting dendritic cells determines cooperation with CD8+T cells / B.G. Dorner [et al.] // Immunity. - 2009. - Vol. 31, № 5. - P. 823-833.

240. Shaping gene expression in activated and resting primary macrophages by IL-10 / R. Lang [et al.] // J. Immunol. - 2002. - № 169. - P. 2253-2263.

241. Sheets, E.E. The role of apoptosis in gynaecological malignancies / E.E. Sheets, J. Yeh // Ann. Med. — 1997. — Vol. 29, № 2. — P. 121-126.

242. Soroosh, P. Herpesvirus entry mediator (TNFRSF14) regulates the persistence of T helper memory cell populations / P. Soroosh, T. Doherty, T. So // J. Exp. Med. - 2011. - Vol. 208, № 4. - P. 797-809.

243. Stranford, S. Follicular dendritic cells, conduits, lymphatic vessels, and high endothelial venules in tertiary lymphoid organs: parallels with lymph node stroma / S. Stranford, N.H. Ruddle // Front. Immunol. - 2012. - № 3. - P. 350. doi: 10.3389/fimmu.2012.00350

244. Stromal cells in chronic inflammation and tertiary lymphoid organ formation / C.D. Buckley [et al.] // Annu Rev. Immunol. - 2015. - Vol. 33. - P. 715745. doi: 10.1146/annurev-immunol-032713-120252

245. Sustained interleukin-6 signalling leads to the development of lymphoid organ-like structures in the lung / S. Goya [et al.] // J. Pathol. - 2003. - Vol. 200, № 1. -P. 82-7.

246. Systematic microanatomical analysis of CXCL13 and CCL21 in situ production and progressive lymphoid organization in rheumatoid synovitis / A. Manzo [et al.] // Eur. J. Immunol. - 2005. - Vol. 35. - P. 1347-59. doi: 10.1002/eji.200425830.

247. Tertiary lymphoid organs in cancer immunology: mechanisms and the new strategy for immunotherapy / L. Lin [et al.] // Front. Immunol. - 2019. - № 10. - P. 1398.

248. Tertiary lymphoid organs in infection and autoimmunity / K. Neyt [et al.] // Trends Immunol. - 2012. - Vol. 33. - P. 297-305. doi:10.1016/j.it.2012.04.006

249. Tertiary lymphoid structures are associated with higher tumor grade in primary operable breast cancer patients / S.L. Figenschau [et al.] // BMC Cancer. -2015. - Vol. 15. - P. 101. doi :10.1186/s 12885-015-1116-1

250. Tertiary lymphoid structures improve immunotherapy and survival in melanoma / R. Cabrita [et al.] // Nature. - 2020. - № 577 (7791). - P. 561-565. doi:10.1038/s41586-019-1914-8

251. Tertiary lymphoid structures in cancer and beyond / M.-C. Dieu-Nosjean [et al.] // Trends Immunol. - 2014. - Vol. 35. - P. 571-80. doi: 10.1016/j.it.2014.09.006

252. Tertiary Lymphoid Structures in Cancer: Drivers of Antitumor Immunity, Immunosuppression, or Bystander Sentinels in Disease? / E.J. Colbeck [et al.] // Front. Immunol. - 2017. - № 8. - P. 1830. doi:10.3389/fimmu.2017.01830.

253. Tertiary Lymphoid Structures in Cancers: Prognostic Value, Regulation, and Manipulation for Therapeutic Intervention / C. Sautès-Fridman [et al.] // Front. Immunol. - 2016. - № 7. - P. 407. doi:10.3389/fimmu.2016.00407.

254. Tertiary lymphoid structures in the era of cancer immunotherapy / C. Sautes-Fridman [et al.] // Nat. Rev. Cancer. - 2019. - Vol. 19. - P. 307-325.

255. Tertiary lymphoid structures, drivers of the anti-tumor responses in human cancers / M.C. Dieu-Nosjean [et al.] // Immunol. Rev. - 2016. - Vol. 271, № 1.

- P. 260-75.

256. Textbook of bone metastases / C. Jasmin [et al.]. - 2005. - 555 p.

257. The Association of Intratumoral Germinal Centers with early-stage non-small cell lung cancer / E.B. Gottlin [et al.] // J. Thorac. Oncol. - 2011. - Vol. 6, №. 10.

- P. 1687-1690.

258. The central role of CD4(+) T cells in the antitumor immune response / K. Hung [et al.] // J. Exp. Med. - 1998. - Vol. 188, № 12. - P. 2357-2368. doi: 10.1084/jem.188.12.2357

259. The commensal microbiome is associated with anti-PD-1 efficacy in metastatic melanoma patients / V. Matson [et al.] // Science. - 2018. - № 359 (6371). -P. 104-108. doi:10.1126/science.aao3290

260. The density and type of MECA-79-positive high endothelial venules correlate with lymphocytic infiltration and tumour regression in primary cutaneous melanoma / G. Avram [et al.] // Histopathology. - 2013. - Vol. 63. - P. 852-61. doi: 10.1111/his.12235

261. The Emerging Role of B Cells in Tumor Immunity / P. Tsou [et al.] // Cancer Res. - 2016. - Vol. 76, № 19. - P. 5597-5601. doi:10.1158/0008-5472.CAN-16-0431

262. The gene encoding the T-cell surface protein T4 is located on human chromosome 12 / M. Isobe [et al.] // Proc. Nat. Acad. Sci. U S A. — 1986. — Vol. 83, № 12. — P. 4399—4402. — D0I:10.1073/pnas.83.12.4399.

263. The immune contexture in cancer prognosis and treatment / W.H. Fridman [et al.] // Nat. Rev. Clin. Oncol. - 2017. - Vol. 14, № 12. - P. 717-734. doi:10.1038/nrclinonc.2017.101

264. The immune contexture in human tumours: impact on clinical outcome / W.H. Fridman [et al.] // Nat. Rev. Cancer. - 2012. - Vol. 12, № 4. - P. 298-306. doi: 10.1038/nrc3245

265. The Immune system in cancer pathogenesis: Potential Therapeutic Approaches / P.H. Pandya [et al.] // J. Immunol. Res. - 2016. - 2016. - P. 4273943.

266. The impact of lymph node disease in extremity soft-tissue sarcomas: a population-based analysis / D. Johannesmeyer [et al.] // Am. J. Surg. - 2013. - Vol. 206, № 3. - P. 289-295. doi: 10.1016/j.amjsurg.2012.10.043.

267. The microenvironment of germ cell tumors harbors a prominent antigen-driven humoral response / S.N. Willis [et al.] // J. Immunol. - 2009. - Vol. 182. - P. 3310-7.

268. The mononuclear phagocyte system revisited / D.A. Hume [et al.] // J. Leukoc. Biol. - 2002. - Vol. 72. - P. 621-627.

269. The role of inflammatory chemokines in lymphoid neoorganogenesis in breast cancer / S.K. Gantsev [et al.] // Biomed. Pharmacother. - 2013. - Vol. 67, № 5. -P. 363-6.

270. Tumor necrosis factor receptor-associated factor (TRAF) 5 and TRAF2 are involved in CD30-mediated NFkappaB activation / S. Aizawa [et al.] // J. Biol. Chem. — 1997. — Vol. 272, № 4. — P. 2042—2045. DOI:10.1074/jbc.272.4.2042.

271. Tumor necrosis factor receptor-associated factor (TRAF)-1, TRAF-2, and TRAF-3 interact in vivo with the CD30 cytoplasmic domain; TRAF-2 mediates

CD30-induced nuclear factor kappa B activation / S. Ansieau [et al.] // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. — 1996. — Vol. 93, № 24. — P. 14053—14058. D01:10.1073/pnas.93.24.14053.

272. Tumor-infiltrating CD8+ lymphocytes predict clinical outcome in breast cancer / S.M.A. Mahmoud [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2011. - Vol. 29. - P. 1949-55.

273. Tumor-infiltrating lymphocytes predict sentinel lymph node positivity in patients with cutaneous melanoma / R.C. Taylor [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2007. - Vol. 25. - P. 869-75.

274. Tumor-on-a-chip platforms to study cancer-immune system crosstalk in the era of immunotherapy / S. Parlato [et al.] // Lab. Chip. - 2021. - Vol. 21, № 2. - P. 234-253. doi: 10.1039/d0lc00799d

275. Type, density, and location of immune cells within human colorectal tumors predict clinical outcome / J. Galon [et al.] // Science. - 2006. - № 313 (5795). -P. 1960-1964. doi: 10.1126/science.1129139

276. Ulutin, C. Cohort Study of Adult Rhabdomyosarcoma: A Single Institution Experience / C. Ulutin, B.H. Bakkal, O.A. Kuzhan // World J. Med. Sci. -2008. - Vol. 3, № 2. - P. 54-59.

277. Unique ectopic lymph node-like structures present in human primary colorectal carcinoma are identified by immune gene array profiling / D. Coppola [et al.] // Am. J. Pathol. - 2011. - Vol. 179. - P. 37-45. doi:10.1016/j.ajpath.2011.03.007

278. Unusual Metastases From Extremity Soft Tissue Sarcomas / M. Ryzewicz [et al.] // Orthopedics. - 2008. - Vol. 31, № 5. - P. 1-11.

279. Van de Pavert, S.A. New insights into the development of lymphoid tissues / S.A. Van de Pavert, R.E. Mebius // Nat. Rev. Immunol. - 2010. - № 10. - P. 664-74. doi: 10.1038/nri2832.

280. Van den Eynde, B.J. T cell-defined tumor antigens / B.J. Van den Eynde, P. van der Bruggen // Curr. Opin. Immunol. - 1997. - № 96. - P. 84-93.

281. Warren, S. Lymph node metastasis of sarcoma / S. Warren, R.W. Meyer // Am. J. Pathol. - 1938. - Vol. XIV. - P. 605-619.

282. Weiss, S.W. Enzinger and Weiss's soft tissue tumors / S.W. Weiss, J.R. Goldblum. - 5th ed. - 2008. - 1258 p.

283. WHO. Classification of Tumours of Soft Tissue and Bone / C. Fletcher [et al.]. - World Health Organization, 2013.

284. Yanagawa, T. Risk Factors for Lymphatic Metastasis of Malignant Bone and Soft-Tissue Tumors: A Retrospective Cohort Study of 242 Patients / T. Yanagawa, K. Saito, K. Takagishi // Medicine. - 2014. - Vol. 93, № 27. - P. 1-5. doi: 10.1097/MD.0000000000000225.

285. Yarchoan, M. Tumor Mutational Burden and Response Rate to PD-1 Inhibition / M. Yarchoan, A. Hopkins, E.M. Jaffee // N. Engl. J. Med. - 2017. - Vol. 377, № 25. - P. 2500-2501. doi:10.1056/NEJMc1713444

286. Zlotnik, A. Chemokines in neoplastic progression / A. Zlotnik // Semin. Cancer Biol. - 2004. - Vol. 14, № 3. - P. 181-185.