Подходы к повышению эффективности биотерапии злокачественных новообразований на основе дендритных клеток тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Кескинов, Антон Артурович

• Кескинов, Антон Артурович
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Кескинов, Антон Артурович

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 История открытия дендритных клеток

1.2 Морфо-функциональные особенности дендритных клеток

1.3 Роль дендритных клеток в канцерогенезе

1.4 Биотерапия рака с использованием дендритных клеток

1.5 Индуцированные опухолью патологические изменения

дендритных клеток

1.6 Роль Интерлейкина-15 в физиологии иммунных клеток

1.7 Роль Активина А в биологии дендритных клеток

1.8 Влияние химиотерапии злокачественных новообразований

на дендритные клетки

Глава 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Биологический материал

2.2 Получение и культивирование дендритных клеток человека

2.3 Получение и культивирование дендритных клеток мыши

2.4 Получение и культивирование Т клеток

2.5 Культивирование опухолевых клеток

2.6 Оценка пролиферации CD4+ Т-лимфоцитов

2.7 Иммуноферментный анализ

2.8 Проточная цитофлуориметрия и клеточный сортинг

2.9 Оценка инфильтрации тканей ДК и другими иммунными клетками

2.10 Изучение индуцированных опухолью изменений

в дендритных клетках in vitro

2.11 Совместное культивирование опухолевых клеток с незрелыми ДК

мыши с использованием полупроницаемых матриц-вставок

2.12 Изучение индуцированных опухолью изменений

в дендритных клетках in vivo

2.13 Изучение влияния Интерлейкина-15 (ИЛ-15) на жизнеспособность дендритных клеток в присутствии опухоли in vitro

2.14 Изучение влияния Интерлейкина-15 (ИЛ-15) на жизнеспособность дендритных клеток в присутствии опухоли in vivo

2.15 Изучение влияния Активина А на дендритные клетки мыши in vitro

2.16 Регуляция влияния опухолевого микроокружения

на дендритные клетки мыши in vivo с помощью сверхнизких

доз препарата паклитаксел

2.17 Окрашивание гематоксилин и эозином

2.18 Окрашивание на клеточную гибель методом TUNEL

2.19 Микроскопия

2.20 Статистический анализ

Глава 3 РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1 Индуцированные опухолью изменения в дендритных клетках

3.2 Влияние Интерлейкина-15 (ИЛ-15) на жизнеспособность

дендритных клеток в присутствии опухоли

3.3 Роль Активина А в улучшении эффективности терапии

дендритными клетками

3.4 Регуляция влияния опухолевого микроокружения на дендритные клетки

in vivo с помощью сверхнизких доз препарата паклитаксел

Глава 4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Подходы к повышению эффективности биотерапии злокачественных новообразований на основе дендритных клеток»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

В 2014 году в России было выявлено 566970 новых случаев злокачественных новообразований (54,2% у женщин, 45,8% у мужчин), что на 21,1% больше по сравнению с 2004 годом (468029). На конец 2014 года в территориальных онкологических учреждениях России состояли на учете 3291035 больных (2013 год - 3098855). Совокупный показатель распространенности составил 2252,4 на 100000 населения.

Согласно данным Росетата, смертность от злокачественных новообразований в 2014 году составляла 290182 человек или 198,7 случаев на 100000 населения. В 2015 году было зарегистрировано 293499 случаев гибели пациентов от злокачественных новообразований, что составило 200,6 случаев на 100000 населения.

Благодаря успехам фундаментальных исследований в медицинской среде сформировалось целостное понимание особой роли, которую играет иммунная система в онкологическом процессе. Очевидно, что одной из причин развития опухоли является нарушение нормального иммунного ответа. Однако опухоль представляет собой сложную биологическую систему, тесно связанную с организмом, в котором она возникла и развивается. При этом опухолевые клетки находятся в окружении разнообразных по своей природе факторов, которые формируют микроокружение опухоли. К клеточным и гуморальным факторам микроокружения опухоли относятся различные клетки и структуры, простые химические вещества и сложные макромолекулы, способные прямо и опосредованно влиять на иммунную систему больного.

Стимуляция ответа опухолеспецифических иммунокомпетентных клеток способна существенно ограничивать процесс роста и распространения злокачественных клеток в организме. Однако известно о негативном влиянии микроокружения опухоли, которое напрямую поляризует иммунокомпетентные клетки в толерогенные подтипы благодаря секреции ряда факторов, тем самым усугубляя злокачественный процесс в организме больного.

В этой связи особую актуальность приобретает поиск новых средств, направленных на устранение дисбаланса иммунной функции организма путем направленного воздействия на выведенные опухолью из строя иммунокомпетент-ные клетки.

Дендритные клетки (ДК) являются основными антигенпредставляющими клетками в организме и играют ключевую роль в инициировании и поддержании противоопухолевого иммунитета. Для успешного выполнения своих функции ДК используют механизмы врожденного и приобретенного звеньев иммунной системы. Данная популяция клеток обладает уникальной по своей силе способностью инициировать Т клеточный противоопухолевый ответ за счет презентации опухолевых антигенов наивным Т клеткам с целью их последующей активации. По мере изучения физиологии ДК были получены обнадеживающие результаты экспериментальных исследований на животных, которые привели к успешным методическим разработкам в области использования клеток человека для получения вакцин на основе ДК. Все это сформировало научную основу для проведения клинических исследований препаратов дендритных клеток у онкологических пациентов. К сожалению, в настоящее время лечение этими биопрепаратами демонстрирует весьма скромные клинические результаты [1]. По этой причине препараты ДК чаще находят применение в качестве вторичной профилактики рецидивов после применения основного метода лечения злокачественного новообразования. Также не получил широкого применения в клинической практике как отдельный метод терапии рака несколько иной по сути подход — адоптивная клеточная терапия, при которой пациентам проводится введение культивированных ex vivo незрелых ДК с целью восстановления сниженного количества ДК.

Среди причин, обусловивших весьма низкую эффективность введения ДК в организм пациентов с злокачественными новообразованиями, особая роль принадлежит негативному влиянию выделяемых опухолью факторов на ДК.

Изучение физиологии ДК убедительно продемонстрировало, что функции ДК при раке могут угнетаться, что снижает сопротивляемость организма неопластическому процессу [2]. Эти исследования показали, что поляризованные в опу-

холевом микроокружении ДК становятся иммуносупрессорными и толерогенны-ми, тем самым они способствуют прогрессированию опухоли [3]. Эти наблюдения обуславливают необходимость поиска способов достижения функциональной полноценности и устойчивости к негативному воздействию опухоли ДК в организме пациентов, в том числе путем введения вакцин на основе ДК.

Поэтому успех в разработке инновационных биопрепаратов для терапии онкологических заболеваний во многом зависит от фундаментального понимания механизмов образования, созревания и поддержания функциональной активности ДК.

Цель и задачи исследования

Целью настоящей работы была разработка способов повышения эффективности биотерапии рака с использованием дендритных клеток.

Исходя из цели исследования, были сформулированы следующие задачи:

1. Изучить ключевые негативные эффекты воздействия опухоли на дендритные клетки.

2. Продемонстрировать эффективность предварительной обработки дендритных клеток Интерлейкином-15 с целью увеличения жизнеспособности в рамках биотерапии онкологических заболеваний.

3. Изучить эффект от использования Активина А для усиления эффективности биопрепаратов дендритных клеток.

4. Определить значимость комбинированной биотерапии дендритными клетками и сверхнизкими дозами препарата паклитаксел в лечении опухолей.

Научная новизна работы

В данной работе было исследовано три новых подхода для эффективного повышения жизнеспособности и функциональной активности препаратов ДК. Было продемонстрировано, что обработка ДК Интерлейкином-15 ведет к увеличению эффективности препаратов ДК in vivo путем повышения функциональной активности ДК и их резистентности к апоптозу. Показан новый способ усиления индукции цитотоксических Т-лимфоцитов дендритными клетками in vivo путем

их предварительной стимуляции Активином А. Кроме того, был продемонстрирован противоопухолевый эффект при сочетанной терапии ДК и сверхнизкими дозами препарата паклитаксел в экспериментальной модели.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные в исследовании результаты расширяют теоретические представления о механизмах повышения эффективности терапии злокачественных новообразований препаратами на основе дендритных клеток путем снижения негативного влияния опухолевого микроокружения на вводимые ДК. В рамках данной работы были разработаны новые подходы комбинированной терапии злокачественных новообразований, эффективно усиливающие противоопухолевое действие препаратов на основе ДК, что нашло дальнейшее подтверждение в экспериментальных моделях на животных. Один из предложенных методов — терапия сверхнизкими (1/20 от МПД) дозами препарата паклитаксел, был адаптирован для применения у онкологических пациентов и в настоящее время проходит предварительные клинические испытания в клинике Deutsches Krebsforschungszentrum г. Гайдельберг (ФРГ).

Методы и методология исследования

В диссертационной работе использовались мононуклеарные клетки периферической крови человека от здоровых доноров, клетки костного мозга экспериментальных животных (мышь C57BL6), а также линии опухолевых клеток. Методы исследования включали: получение культуры дендритных клеток, культивирование клеток опухолевых линий человека и мыши, иммуноферментный анализ секреции Интерферона-у Т клетками, исследование пролиферации Т клеток с использованием инкорпорации ßH-Тимидина, проточную цитометрию, выделение белков и РНК из культур ДК, Вестерн-Блоттинг, полимеразную цепную реакцию с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР), окрашивание методом TUNEL и гематоксилин-эозином.

Положения, выносимые на защиту

1. Опухоль оказывает выраженный угнетающий эффект на дендритные клетки, что приводит к активации апоптоза дендритных клеток, их функциональной недостаточности и поляризации в туморогенные регуляторные дендритные клетки.

2. Предварительная обработка дендритных клеток Интерлейкином-15 существенно улучшает эффективность биопрепаратов дендритных клеток in vivo, в том числе благодаря повышению экспрессии противоапоптотических белков BCL-2 и MCl-1.

3. Активин А значимо повышает противоопухолевую активность дендритных клеток в экспериментальных моделях меланомы и легочной карциномы. При этом под воздействием Активина А ДК секретируют белки APRIL и BAFF, которые усиливают пролиферацию и выживаемость активированных Т клеток.

4. Терапия сверхнизкими дозами препарата паклитаксел тормозит образование регуляторных дендритных клеток. Сочетанная терапия сверхнизкими дозами препарата паклитаксел и препаратами дендритных клеток обладает синергичным угнетающим эффектом на процесс роста опухоли и образования метастазов in vivo.

Степень достоверности и апробация результатов

В работе использованы уникальные модели in vivo, которые позволяют оценить динамику лечебного эффекта после предварительной обработки ДК при применении исследуемых веществ. При этом ДК, использованные в данных моделях, не проходили обработку специфическим антигеном перед введением in vivo, что позволило оценить комплексный потенциал от различных веществ вне зависимости от конкретного типа опухолевого антигена. Такой подход обеспечивает адекватность модели задачам исследования. Диссертационная работа выполнена с применением современных методов на разнообразных объектах. По результатам исследований опубликованы статьи в рецензируемых научных изданиях, таких как: Cancer Immunol Immunother (2016 г.); Immunobiology (2015 г.) Cancer Microenviron (2015 г.); Int J Cancer (2014 г.); J Vaccines Vaccin (2014 г.), Россий-

ский Биотерапевтичекий журнал (2016 и 2017 гг.) и ряд глав в специализированных изданиях.

Материалы работы были представлены на научных конференциях Cancer Immunotherapy and Immunomonitoring (Любляна, апрель 2015 г.), The Cancer Vaccine Institute's 2nd International Symposium (Лондон, май 2015 г.), заседаниях факультета экспериментальной патологии университета г.Питтсбург (март и сентябрь 2015 г.), 7th Intl Conference on Tumor Microenvironment (Тель-Авив, октябрь 2015 г.).

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 История открытия дендритных клеток

Развитие опухоли напрямую связано с подавлением нормального иммунного ответа. Дендритные клетки (ДК) являются ключевыми антиген представляющими клетками (АПК). Поэтому они участвуют в регуляции врожденного и адаптивного иммунитета. Данная популяция обладает уникальной по своей силе способностью инициировать Т клеточный противоопухолевый ответ за счет презентации опухолевых антигенов (рисунок 1).

низме человека. Дендропоэз начинается в костном мозге, где из гемопоэтической стволовой клетки (ГСК) образуется клетка-предшественник гранулоцитов, моноцитов и дендритных клеток (ГМДП), которая развивается в клетку-предшественник моноцита и дендритной клетки (МДП). В крови из МДП развиваются плазмоцитоидная ДК (пДК) и классическая ДК (кДК)

В 1868 году Langerhans впервые описал ДК как «разветвленные клетки, напоминающие нейроны» в коже. В последствие они были названы в его честь — Клетки Лангерганса (КЛ). Функциональное предназначение ДК оставалось загадкой еще более века. С помощью электронной микроскопии Silberberg подтвердил, что при взаимодействии с антигеном КЛ достигают лимфатических узлов и участвуют в иммунных реакциях [4-9].

Таким образом, стало понятно, что клетки Лангерганса представляют собой новую популяцию клеток, обладающих иммунологической функцией. В 1960-х годах термин «дендритные клетки» использовался, чтобы охарактеризовать различные популяции клеток в коже [10-13], в том числе и КЛ, в силу их морфологических особенностей [14]. Только в 1973 году термин «дендритные клетки» был применен R. Steinman и Z.Cohn для обозначения нового класса иммунных клеток [15]. Их работа признается основополагающей для целенаправленного изучения дендритных клеток [16].

1.2 Морфо-функциональные особенности дендритных клеток

Популяции ДК присутствуют в разных средах организма. Например, они составляют до 1% от общего числа клеток мононуклеарной фракции в периферической крови [17]. ДК обладают характерными морфологическими и физиологическими особенностями, отличающими их от других иммунокомпетентных клеток. С точки зрения фенотипа, ДК мыши и человека отличаются рядом маркеров. У мышей все ДК экспрессируют CD11c и молекулы Главного Комплекса Гисто-совместимости (ГКГС) класса II, однако отмечается вариативность экспрессии поверхностных маркеров CD4 и CD8 [17].

ДК в организме человека представлены гетерогенной популяцией клеток миелоидного (CD4+CD1a+CD11chighBDCA-1/CD1c+ и CD4+CD1 a-CD 11 clowBDCA-3/CD141+ — т.н. миелоидные ДК) и лимфоидного (MHC II+CD11c-CD4+ CD45RA+CD123+ILT3+ILT1- — т.н. плазмоцитоидные ДК) происхождения [17]. Ряд авторов также выделяет воспалительные (HLA-DR+ CD11c+ BDCA1+ CD1a+

Fc£RI+ CD206+ CD172a+CD14+CD11b+) ДК, дифференцирующиеся из моноцитов in

situ при воспалении [18-20]. Кроме того, ДК различаются по степени зрелости, что отражает способность выполнять их главную функцию — представление антигенов. В соответствии с данным критерием можно выделить: клетки-предшественники, незрелые клетки и зрелые ДК. Процесс созревания ДК сопровождается повышением экспрессии молекул ГКГС II класса, костимуляторных молекул и секрецией провоспалительных цитокинов ИЛ-12, ФНО-а, ИЛ-1 и ИЛ-6 [21; 22].

В свою очередь, в контексте онкологических исследований ДК можно подразделить на функциональные (успешно выполняющие свои функции) ДК, функционально неполноценные ДК и регуляторные ДК [3]. Следует отметить, что функционально неполноценные ДК обычно не обладают иммуносупрессорным действием, поскольку они оказываются в равной степени неспособными к активации Т клеток и к подавлению пролиферации активированных Т клеток, равно как и усилению дифференцировки Т клеток в Т регуляторные клетки.

Для регуляторных ДК характерна экспрессия маркеров PD-L1, PD-L2, B7-H3, B7-H4, CD103 и ILT3/4, увеличение секреции иммунорегуляторных факторов и цитокинов (ИЛ-10, ИЛ-ip, ТРФ-Р, IDO, аргиназа I, iNOS) и снижение секреции провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-12, ИЛ-15, ФНО-а, ИЛ-1а) [2; 23; 24; 25]. В регуляторных ДК также отмечается снижение экспрессии CD11c, молекул ГКГС II класса и костимуляторных молекул CD80 и CD86, наряду с повышенным уровнем экспрессии CD11b [26].

1.3 Роль дендритных клеток в канцерогенезе

Одна из современных концепций (концепция трех «Е») предполагает трех-стадийную динамику иммунологических взаимоотношений между опухолью и организмом: удаление (elimination), равновесие (equilibrium) и ускользание (escape) [27]. При этом стоит отметить, что иммунная система обладает различными механизмами для уничтожения опухолевых клеток. Однако опухолевые клетки и/или инфильтрирующие опухоль лимфоциты характеризуются экспрессией иммуносупрессорных молекул, в частности CTLA4, PD1, PD-L1 и т.д. Именно

опухолевое микроокружение является ключевым фактором, обуславливающим ослабление эффекта противоопухолевого иммунного ответа [28; 29].

На первой фазе «локальное воспаление», происходящее в зоне неопластической трансформации, способствует миграции эффекторов врожденного иммунитета (нейтрофилов, макрофагов, NKT-клеток, у5Т клеток), цитокины которых служат хемоаттрактантами для незрелых ДК. Далее незрелые ДК поглощают апоптотические остатки опухолевых клеток и мигрируют в периферические лимфоузлы, где происходит процессинг и презентация иммунодоминантных пептидов MHC-рестриктированным CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитам.

В экспериментальных моделях и последовавших за ними клинических исследованиях была доказана особая роль ДК в обработке и презентации опухолевых антигенов антигенспецифическим Т клеткам и инициировании противоопухолевого иммунного ответа [30; 31]. ДК экспрессируют большое количество не-клональных патоген-распознающих рецепторов (pattern recognition receptors — PRRs), необходимых для улавливания и передачи «сигналов опасности» к эф-фекторным клеткам адаптивного иммунитета. К PRR относят мембранные С-лектины, Toll-подобные рецепторы (Toll-like receptors — TLR) и NOD-подобные рецепторы (NOD-like receptors — NLR), а также сенсорные молекулы для ДНК/РНК. Процесс распознавания опухоль-ассоциированных антигенов (ОАА) незрелыми дендритными клетками происходит на основе рецепторного аппарата (Fc-рецепторы, С-лектины, Toll-подобные рецепторы (TLR), рецепторы для компонентов комплимента и др.). На миелоидных ДК наиболее полно представлены С-лектины и TLR. В функциональной активности ДК важное значение имеют рецепторы лектинового типа (DEC-205 или CD205, макрофагальный маннозный рецептор или CD206, лангерин или CD207, DC-SIGN или CD209). С-лектины — это трансмембранные белковые молекулы, взаимодействующие со специфическими углеводсодержащими структурами ОАА и играющие ключевую роль в осуществлении межклеточных контактов [32]. Важной особенностью DC-SIGN ^D209) рецептора является его способность связываться с молекулой межклеточной адгезии ICAM-3 — лигандом р2 — интегринов, что определяет его участие в процес-

сах сосудистого роллинга и миграции миелоидных предшественников дендритных клеток из кровотока в ткань [33]. Присутствие С-лектиновых молекул на поверхности дендритных клеток дает им возможность, в отличие от многих других клеток организма, осуществлять большую работу по эндоцитозу. Созревание ДК сопровождается быстрым снижением поверхностной экспрессии рецепторов к воспалительным хемокинам, а вместо них экспрессируются рецепторы хемоки-нов, направляющих клетки в лимфатические узлы. Важную роль среди этих рецепторов отводят CCR7 — рецептору к лимфоидным (конституциональным) хемокинам CCL19 и CCL21 [34]. Кроме того, сами ДК продуцируют CCL19, который привлекает наивные Т лимфоциты в непосредственную близость к ДК для презентации антигенов.

Антигены, поступившие экзогенным (эндосомальным) и эндогенным (про-теосомальным) путем, презентируются в составе молекул главного комплекса ги-стосовместимости, которые распознают в антигенах определенные последовательности аминокислот, более короткие, чем те, которые распознаются Т клеточными рецепторами. Между антигенпрезентирующей ДК и антигенспецифическим T-лимфоцитом образуется иммунный синапс — сложный комплекс молекул адгезии, антигенпредставления и костимуляции, в котором происходит обмен информации между двумя клетками (рисунок 2). Помимо способности ДК распознавать паттерны патогенности и активировать Т клетки, ДК обладают дополнительными возможностями для стимуляции образования цитотоксических лимфоцитов, которые позволяют представлять антиген в комплексе не только с молекулами ГКГС II класса, но и ГКГС I класса. Данный процесс получил название перекрестное представление (cross-presentation) [35]. В этом случае отмечается мощная стимуляция экспансии и дифференцировки эффекторных Т-лимфоцитов и Т-лимфоцитов памяти. Одновременно с представлением антигена запускается цито-киновый каскад и включается второй активационный сигнал, опосредованный поверхностными молекулами костимуляции В7 (CD80, CD86) на зрелых ДК.

Рисунок 2 — А) ДК и T клетка, образующие иммунный синапс. Б) Образование иммунологического синапса: характеризуется взаимодействием ГКГС и Т клеточного рецептора, рекрутированием молекул адгезии (LFA-1, ICAM) и структурной перестройкой клеточной мембраны путем полимеризации ^актина. CD8+ CTL-лимфоциты, активированные под влиянием антигенного стимула и цитоки-нов, секретируемых ДК, направляются непосредственно к месту локализации опухоли с целью ее элиминации путем апоптоза. Опосредованный CD8+ ответ в дальнейшем поддерживается активированными ДК CD4+ ТЫ лимфоцитами. В случае благоприятного развития событий происходит элиминация опухоли (Markey К. и соавт., 2015)

Помимо активации Т клеток, ДК также обладают способностью стимулировать наивные В-лимфоциты и В-лимфоциты памяти, МК-клетки и МО-клетки [36-38]. ДК могут участвовать в активации МК-клеток (естественных киллеров) несколькими путями:

1) для плазмоцитоидных ДК характерная продукция интерферона (ИНФ) I типа, необходимого для активации МК-клеток [39];

2) миелоидным ДК свойственна секреция интерлейкинов (1Ь-12, ^-15, IL-18), участвующих в стимуляции цитотоксичности, пролиферации и продукции ИНФ-у NK-клетками [40];

3) потенциирование эффекторной активности NK-клеток через их взаимодействие с костимулирующими молекулами ДК [40].

Резюмируя, можно кратко обобщить, что ДК участвуют в уничтожении опухолевых клеток как посредством активации эффекторных клеток специфического иммунитета (CTL), так и через клетки с неспецифической цитотоксично-стью (NK-клетки или N0 клетки).

Во многих исследованиях отмечается тот факт, что ДК, помимо их главной роли «дирижеров» врожденного и адаптивного иммунного ответа, могут осуществлять прямое цитотоксическое действие на опухолевые клетки в качестве эффекторных клеток («киллерные ДК») [41].

Механизм уничтожения опухолевых клеток дендритными клетками заключается в активации рецепторов программированной смерти, выделении перфори-нов, гранзима В и монооксида азота. Вместе с нейтрофилами, макрофагами, Т-лимфоцитами, МО-клетками, киллерные ДК могут участвовать в уничтожении опухолевых клеток и способствовать миграции эффекторов воспаления в опухолевую ткань. Некоторые исследователи считают перспективным создание ДК-вакцин на основе этих клеток для терапии онкозаболеваний [42].

Дальнейшие исследования привели к обнаружению ДК в самих опухолях, что обусловило необходимость изучения их участия в процессе развития и прогрессии опухоли.

Первоначально была доказана прогностическая значимость числа инфильтрирующих опухоль ДК у пациентов с злокачественными новообразованиями. Многочисленные клинические наблюдения показали, что инфильтрация солидных опухолей ДК коррелировала с лучшим прогнозом [43]. Такая корреляция отмечалась при Т клеточной лимфоме кожи [44], раке легкого [19], раке желудка [45-47], раке пищевода [48], раке ободочной и прямой кишки [49], раке языка [50], раке носоглотки [51], раке щитовидной железы [52], меланоме [53; 54], раке шей-

ки матки [55; 56], феохромоцитоме и параганглиоме [57], а также эпителиальных опухолях кожи [58; 59].

Например, была показана корреляция между регрессией первичной мелано-мы кожи и степенью инфильтрации опухоли клетками Лангерганса [60-63]. Также сообщалось о более интенсивной инфильтрации опухоли ДК на ранних стадиях рака простаты [64].

Полученные экспериментальные и клинические данные послужили научной основой для развития терапевтического направления с использованием препаратов дендритных клеток в качестве адоптивной и иммуногенной терапии онкологических больных путем усиления иммунного ответа [65].

1.4 Биотерапия рака с использованием дендритных клеток

Биотерапия рака препаратами ДК как метод лечения появилась в середине 1990-х годов. В это время широкое клиническое применение получила вакцинотерапия препаратами ДК. Данный метод можно отнести к активной специфической иммунотерапии, в основе которой лежит стимуляция иммунного ответа пациента на опухоль. Вакцинация (вакцинотерапия) при раке может использоваться с адъювантной (после хирургического лечения при отсутствии клинически определяемых отдаленных метастазов) и лечебной целью (в случае диссеминации опухоли). В основе метода лежит введение ДК, обработанных опухолеассоцииро-ванными антигенами ex vivo для индукции противоопухолевого иммунного ответа. Стоит отметить, что применение препаратов ДК в этом контексте является в большей степени вакцинотерапией, поскольку направлено не на предотвращение возникновения заболевания, а на борьбу с развившейся опухолью. Первые клинические испытания с использованием вакцин ДК, нагруженных опухолевыми антигенами были проведены у пациентов с меланомой [66], B-клеточной лимфомой [67] и раком предстательной железы [68]. У многих пациентов наблюдалось развитие иммунного ответа, опосредованное Т клетками, и регрессия опухоли [69; 70]. К 2003 году сообщалось о 98 клинических исследованиях с использованием вакцин ДК, участие в которых приняло более 1000 пациентов [71]. К 2010 году

количество пациентов, которым проводилась вакцинотерапия ДК увеличилось более чем в три раза [72; 73].

Высокая вариабельность опухолеспецифических антигенов привела исследователей к необходимости разрабатывать вакцины на основе ДК, нагруженных полными опухолевыми лизатами, содержащими множество значимых антигенов. При таком подходе Т клеткам презентируется широкий спектр ОАА и повышается возможность индуцировать выраженный иммунный ответ. Данный подход привел к повышению эффективности и снижению токсичности этого вида терапии при различных типах рака [74-76]. Среди лимитирующих факторов данного подхода стоит выделить ограниченное количество клеточного материала опухоли и наличие различных нерелевантных антигенов в препарате, которые могут приводить к аутоиммунному ответу.

Существует также альтернативный подход, основанный на генетической модификации ДК с целью повышения экспрессии специфических антигенов. Основными ограничениями данного подхода в отношении использования РНК-трансфекции являются необходимость сложных технических манипуляций, сравнительно низкая эффективность трансфекции и короткая продолжительность эффекта вследствие биодеградации. ДНК-трансфекция обладает рядом преимуществ, однако до сих пор проводятся работы по поиску наиболее эффективного способа доставки ДНК-конструкции в ДК и предотвращению аутоиммунных реакций и мутаций при использовании вирусных векторов [77].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кескинов, Антон Артурович, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Zhong, H. Optimizing dendritic cell-based immunotherapy for cancer / H. Zhong, M.R. Shurin, B. Han // Expert Rev Vaccines. — 2007. — Vol. 6, N 3. — P. 333-45.

2. Ma, Y. Tumor associated regulatory dendritic cells / Y. Ma, G.V. Shurin, D.W. Gutkin, M.R. Shurin // Semin Cancer Biol. — 2012. — Vol. 22, N 4. — P. 298306.

3. Shurin, G.V. Immunosuppressive mechanisms of regulatory dendritic cells in cancer / G.V. Shurin, Y. Ma, M.R. Shurin // Cancer Microenviron. — 2013. — Vol. 6, N 2. — P. 159-67.

4. Silberberg, I. Ultrastructural studies of Langerhans cells in contact sensitive and irritant reactions to mercuruc chloride (abstr.) / I. Silberberg // Clin Res. — 1971. — Vol. 19. — P. 715.

5. Silberberg, I. Ultrastructural features of Langerhans cells at sites of negative and positive contact allergic patch test reactions (abstr.) / I. Silberberg // Clin Res.

— 1972. — Vol. 20. — P. 419.

6. Silberberg, I. Apposition of mononuclear cells to langerhans cells in contact allergic reactions. An ultrastructural study / I. Silberberg // Acta Derm Venereol. — 1973. — Vol. 53, N 1. — P. 1-12.

7. Silberberg, I. Circulating Langerhans cells in a dermal vessel / I. Silberberg, R.L. Baer, S.A. Rosenthal // Acta Derm Venereol. — 1974. — Vol. 54, N 2. — P. 81-5.

8. Silberberg, I. The role of Langerhans cells in allergic contact hypersensitivity. A review of findings in man and guinea pigs / I. Silberberg, R.L. Baer, S.A. Rosenthal // J Invest Dermatol. — 1976. — Vol. 66, N 4. — P. 210-7.

9. Silberberg, I. Dermal and intravascular Langerhans cells at sites of passively induced allergic contact sensitivity / I. Silberberg, R.L. Baer, S.A. Rosenthal et al. // Cell Immunol. — 1975. — Vol. 18, N 2. — P. 435-53.

10. Zelickson, A.S. The Langerhans Cell / A.S. Zelickson // J Invest Dermatol.

— 1965. — Vol. 44. — P. 201-12.

11. Zelickson, A.S. The effect of sunlight on human epidermis. A quantitative electron microscopic study of dendritic cells / A.S. Zelickson, J. Mottaz // Arch Dermatol. — 1970. — Vol. 101, N 3. — P. 312-5.

12. Zelickson, A.S. Epidermal dendritic cells. A quantitative study / A.S. Zelickson, J.H. Mottaz // Arch Dermatol. — 1968. — Vol. 98, N 6. — P. 652-9.

13. Prunieras, M. Interactions between keratinocytes and dendritic cells / M. Prunieras// J Invest Dermatol. — 1969. — Vol. 52, N 1. — P. 1-17.

14. Birbeck, M.S. An electron microscopy study of basal melanocytes and high-level clear cells (Langerhans cells) in vitiligo / M.S. Birbeck, A.S. Breathnach, J.D. Everall // J Invest Dermatol. — 1961. — Vol. 37. — P. 51-64.

15. Steinman, R.M. Identification of a novel cell type in peripheral lymphoid organs of mice. I. Morphology, quantitation, tissue distribution / R.M. Steinman, Z.A. Cohn // J Exp Med. — 1973. — Vol. 137, N 5. — P. 1142-62.

16. van Spriel, A.B. Dendritic cell science: more than 40 years of historyn / A.B. van Spriel, E.C. de Jong // J Leukoc Biol. — 2013. — Vol. 93, N 1. — P. 33-8.

17. Sato, K. Dendritic cells: nature and classification / K. Sato, S. Fujita// Al-lergol Int. — 2007. — Vol. 56, N 3. — P. 183-91.

18. Wollenberg, A. Expression and function of the mannose receptor CD206 on epidermal dendritic cells in inflammatory skin diseases / A. Wollenberg, M. Mommaas, T. Oppel et al. // J Invest Dermatol. — 2002. — Vol. 118, N 2. — P. 327-34.

19. Guttman-Yassky, E. Major differences in inflammatory dendritic cells and their products distinguish atopic dermatitis from psoriasis / E. Guttman-Yassky, M.A. Lowes, J. Fuentes-Duculan et al. // J Allergy Clin Immunol. — 2007. — Vol. 119, N 5. — P. 1210-7.

20. Segura, E. Human inflammatory dendritic cells induce Th17 cell differentiation / E. Segura, M. Touzot, A. Bohineust et al. // Immunity. — 2013. — Vol. 38, N 2. — P. 336-48.

21. Lutz, M.B. Immature, semi-mature and fully mature dendritic cells: which signals induce tolerance or immunity? / M.B. Lutz, G. Schuler // Trends Immunol. — 2002. — Vol. 23, N 9. — P. 445-9.

22. Menges, M. Repetitive Injections of Dendritic Cells Matured with Tumor Necrosis Factor a Induce Antigen-specific Protection of Mice from Autoimmunity / M. Menges, S. RoBner, C. Voigtlander et al. // J Exp Med. — 2002. — Vol. 195, N 1. — P. 15-22.

23. Manavalan, J.S. High expression of ILT3 and ILT4 is a general feature of tolerogenic dendritic cells / J.S. Manavalan, P.C. Rossi, G. Vlad et al. // Transpl Immunol. — 2003. — Vol. 11, N 3-4. — P. 245-58.

24. Papenfuss, T.L. Estriol generates tolerogenic dendritic cells in vivo that protect against autoimmunity / T.L. Papenfuss, N.D. Powell, M.A. McClain et al. // J Immunol. — 2011. — Vol. 186, N 6. — P. 3346-55.

25. Qian, C. Naturally occurring CD1c+ human regulatory dendritic cells: immunoregulators that are expanded in response to E. coli infection / C. Qian, X. Cao // Eur J Immunol. — 2012. — Vol. 42, N 6. — P. 1388-92.

26. Shurin, G.V. Regulatory dendritic cells in the tumor immunoenvironment / G.V. Shurin, C.E. Ouellette, M.R. Shurin // Cancer Immunol Immunother. — 2012. — Vol. 61, N 2. — P. 223-30.

27. Dunn, G.P. The three Es of cancer immunoediting / G.P. Dunn, L.J. Old, R.D. Schreiber // Annu Rev Immunol. — 2004. — Vol. 22. — P. 329-60.

28. Wei, T. Increased expression of immunosuppressive molecules on intra-tumoral and circulating regulatory T cells in non-small-cell lung cancer patients / T. Wei, J. Zhang, Y. Qin et al. // Am J Cancer Research. — 2015. — Vol. 5, N 7. — P. 2190-2201.

29. Schreiber, R.D. Cancer immunoediting: integrating immunity's roles in cancer suppression and promotion / R.D. Schreiber, L.J. Old, M.J. Smyth // Science. — 2011. — Vol. 331, N 6024. — P. 1565-70.

30. Shurin, M.R. Dendritic cells presenting tumor antigen / M.R. Shurin // Cancer Immunol Immunother. — 1996. — Vol. 43, N 3. — P. 158-64.

31. Schuler, G. Dendritic cells as adjuvants for immune-mediated resistance to tumors / G. Schuler, R.M. Steinman // J Exp Med. — 1997. — Vol. 186, N 8. — P. 1183-7.

32. van Kooyk, Y. C-type lectins on dendritic cells: key modulators for the induction of immune responses / Y. van Kooyk // Biochem Soc Trans. — 2008. — Vol. 36, Pt 6. — P. 1478-81.

33. Garcia-Vallejo, J.J. Glycodendrimers prevent HIV transmission via DC-SIGN on dendritic cells / J.J. Garcia-Vallejo, N. Koning, M. Ambrosini et al. // Int Immunol. — 2013. — Vol. 25, N 4. — P. 221-33.

34. Hansson, M. Dendritic cells express CCR7 and migrate in response to CCL19 (MIP-3beta) after exposure to Helicobacter pylori / M.Hansson, A. Lundgren, K. Elgbratt et al. // Microbes Infect. — 2006. — Vol. 8, N 3. — P. 841-50.

35. Joffre, O.P. Cross-presentation by dendritic cells / O.P. Joffre, E. Segura, A. Savina, S. Amigorena // Nat Rev Immunol. — 2012. — Vol. 12, N 8. — P. 557-569.

36. Wykes, M. Dendritic cell-B-cell interaction: dendritic cells provide B cells with CD40-independent proliferation signals and CD40-dependent survival signals / M. Wykes, G. Macpherson // Immunology. — 2000. — Vol. 100, N 1. — P. 1-3.

37. Zaini, J. T0X40 ligand expressed by DCs costimulates NKT and CD4(+) Th cell antitumor immunity in mice / J. Zaini, S. Andarini, M. Tahara et al.// J Clinical Investigation. — 2007. — Vol. 117, N 11. — P. 3330-3338.

38. Lion, E. NK Cells: Key to Success of DC-Based Cancer Vaccines? / E. Lion, E.L.J.M. Smits, Z.N. Berneman, V.F.I. Van Tendeloo// The OncologisVol. — 2012.

— Vol. 17, N 10. — P. 1256-1270.

39. Gary-Gouy, H. Type I interferon production by plasmacytoid dendritic cells and monocytes is triggered by viruses, but the level of production is controlled by distinct cytokines / H. Gary-Gouy, P. Lebon, A.H. Dalloul // J Interferon Cytokine Res.

— 2002. — Vol. 22, N 6. — P. 653-9.

40. Walzer, T. Natural-killer cells and dendritic cells: «l'union fait la force» / T. Walzer, M. Dalod, S.H. Robbins et al. // Blood. — 2005. — Vol. 106, N 7. — P. 2252-8.

41. Hanke, N. Dendritic cell tumor killing activity and its potential applications in cancer immunotherapy / N. Hanke, D. Alizadeh, E. Katsanis, N. Larmonier // Crit Rev Immunol. — 2013. — Vol. 33, N 1. — P. 1-21.

42. Larmonier, N. Killer dendritic cells and their potential for cancer immunotherapy / N. Larmonier, J. Fraszczak, D. Lakomy et al. // Cancer Immunol Immunother.

— 2010. — Vol. 59, N 1. — P. 1-11.

43. Becker, Y. Anticancer role of dendritic cells (DC) in human and experimental cancers — a review / Y. Becker // Anticancer Res. — 1992. — Vol. 12, N 2. — P. 511-20.

44. Igisu, K. Langerhans cells and their precursors with S100 protein in mycosis fungoides / K. Igisu, S. Watanabe, Y. Shimosato, A. Kukita // Jpn J Clin Oncol. — 1983. — Vol. 13, N 4. — P. 693-702.

45. Okuyama, T. Interrelation between tumor-associated cell surface glycopro-tein and host immune response in gastric carcinoma patients / T. Okuyama, Y. Maehara, Y. Kakeji et al. // Cancer. — 1998. — Vol. 82, N 8. — P. 1468-75.

46. Tsujitani, S. Langerhans cells and prognosis in patients with gastric carcinoma / S. Tsujitani, T. Furukawa, R. Tamada et al. // Cancer. — 1987. — Vol. 59, N 3.

— P. 501-5.

47. Tsujitani, S. Infiltration of dendritic cells in relation to tumor invasion and lymph node metastasis in human gastric cancer / S. Tsujitani, Y. Kakeji, A. Watanabe et al. // Cancer. — 1990. — Vol. 66, N 9. — P. 2012-6.

48. Matsuda, H. Immunohistochemical evaluation of squamous cell carcinoma antigen and S-100 protein-positive cells in human malignant esophageal tissues / H. Matsuda, M. Mori , S. Tsujitani et al. // Cancer. — 1990. — Vol. 65, N 10. — P. 2261-5.

49. Ambe, K. S-100 protein-positive dendritic cells in colorectal adenocarcinomas. Distribution and relation to the clinical prognosis / K. Ambe, M. Mori, M. Enjoji // Cancer. — 1989. — Vol. 63, N 3. — C. 496-503.

50. Goldman, S.A. Peritumoral CD1a-positive dendritic cells are associated with improved survival in patients with tongue carcinoma / S.A. Goldman, E. Baker,

R.J. Weyant et al. // Arch Otolaryngol Head Neck Surg. — 1998. — Vol. 124, N 6. — P. 641-6.

51. Nomori, H. Histiocytes in nasopharyngeal carcinoma in relation to prognosis / H. Nomori, S. Watanabe, T.Nakajima et al. // Cancer. — 1986. — Vol. 57, N 1. — P. 100-5.

52. Schroder, S. Dendritic/Langerhans cells and prognosis in patients with papillary thyroid carcinomas. Immunocytochemical study of 106 thyroid neoplasms correlated to follow-up data / S. Schroder, W. Schwarz, W. Rehpenning et al. // Am J Clin Pathol. — 1988. — Vol. 89, N 3. — P. 295-300.

53. Facchetti, F. Langerhans cells in various benign and malignant pigment-cell lesions of the skin / F. Facchetti, C. de Wolf-Peeters, H. de Greef, V.J. Desmet // Arch Dermatol Res. — 1984. — Vol. 276, N 5. — P. 283-7.

54. Stene, M.A. Quantitative alterations in cutaneous Langerhans cells during the evolution of malignant melanoma of the skin / M.A. Stene, M. Babajanians, S. Bhuta, A.J. Cochran // J Invest Dermatol. — 1988. — Vol. 91, N 2. — P. 125-8.

55. Bethwaite, P.B. Infiltration by immunocompetent cells in early stage invasive carcinoma of the uterine cervix: a prognostic study / P.B. Bethwaite, L.J. Holloway, A. Thornton, B. Delahunt // Pathology. — 1996. — Vol. 28, N 4. — P. 321-7.

56. Nakano, T. Prognostic significance of Langerhans' cell infiltration in radiation therapy for squamous cell carcinoma of the uterine cervix / T. Nakano, K. Oka, T. Arai et al. // Arch Pathol Lab Med. — 1989. — Vol. 113, N 5. — P. 507-11.

57. Furihata, M. Immunohistochemical characterization of HLA-DR-antigen positive dendritic cells in phaeochromocytomas and paragangliomas as a prognostic marker / M. Furihata, Y. Ohtsuki // Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol. — 1991. — Vol. 418, N 1. — P. 33-9.

58. Smolle, J. Langerhans cell density in epithelial skin tumors correlates with epithelial differentiation but not with the peritumoral infiltrate / J. Smolle, H.P. Soyer, R. Ehall et al. // J Invest Dermatol. — 1986. — Vol. 87, N 4. — P. 477-9.

59. Chen, H.D. Occurrence of Langerhans cells and expression of class II antigens on keratinocytes in malignant and benign epithelial tumors of the skin: an im-munohistopathologic study with monoclonal antibodies / H.D. Chen, Y.M. Zhao, G. Sun, C.Y. Yang // J Am Acad Dermatol. — 1989. — Vol. 20, N 6. — P. 1007-14.

60. Kornstein, M.J. Immunoperoxidase localization of lymphocyte subsets in the host response to melanoma and nevi / M.J. Kornstein, J.S. Brooks, D.E. Elder // Cancer Res. — 1983. — Vol. 43, N 6. — P. 2749-53.

61. McGovern, V.J. Spontaneous regression of melanoma / V.J. McGovern // Pathology. — 1975. — Vol. 7, N 2. — P. 91-9.

62. Nestor, M.S. Identification and quantification of subsets of mononuclear inflammatory cells in melanocytic and other human tumors / M.S. Nestor, A.J. Cochran // Pigment Cell Res. — 1987. — Vol. 1, N 1. — P. 22-7.

63. Poppema, S. In situ analysis of the mononuclear cell infiltrate in primary malignant melanoma of the skin / S. Poppema, E.B. Brocker, L. de Leij et al. // Clin Exp Immunol. — 1983. — Vol. 51, N 1. — P. 77-82.

64. Bigotti, G. Distribution of Langerhans cells and HLA class II molecules in prostatic carcinomas of different histopathological grade / G. Bigotti, A. Coli, D. Castagnola // Prostate. — 1991. — Vol. 19, N 1. — P. 73-87.

65. Esche, C. The use of dendritic cells for cancer vaccination / C. Esche, M.R. Shurin, M.T. Lotze // Curr Opin Mol Ther. — 1999. — Vol. 1, N 1. — P. 72-81.

66. Mukherji, B. Induction of antigen-specific cytolytic T cells in situ in human melanoma by immunization with synthetic peptide-pulsed autologous antigen presenting cells / B. Mukherji, N.G. Chakraborty, S. Yamasaki et al. // Proc Natl Acad Sci U S A. — 1995. — Vol. 92, N 17. — P. 8078-82.

67. Hsu, F.J. Vaccination of patients with B-cell lymphoma using autologous antigen-pulsed dendritic cells / F.J. Hsu, C. Benike, F. Fagnoni et al.// Nat Med. — 1996. — Vol. 2, N 1. — P. 52-8.

68. Murphy, G. Phase I clinical trial: T-cell therapy for prostate cancer using autologous dendritic cells pulsed with HLA-A0201-specific peptides from prostate-

specific membrane antigen / G. Murphy, B. Tjoa, H. Ragde et al. // Prostate. — 1996.

— Vol. 29, N 6. — P. 371-80.

69. Engleman, E.G. Dendritic cells in the treatment of cancer / E.G. Engleman // Biol Blood Marrow Transplant. — 1996. — Vol. 2, N 3. — P. 115-7.

70. Engleman, E.G. Dendritic cells: potential role in cancer therapy / E.G. Engleman // Cytotechnology. — 1997. — Vol. 25, N 1-3. — P. 1-8.

71. Ridgway, D. The first 1000 dendritic cell vaccinees / D. Ridgway// Cancer Invest. — 2003. — Vol. 21, N 6. — P. 873-86.

72. Anguille, S. Clinical use of dendritic cells for cancer therapy / S. Anguille, E.L. Smits, E. Lion et al. // Lancet Oncol. — 2014. — Vol. 15, N 7. — e257-67.

73. Zhong, H. Low-dose paclitaxel prior to intratumoral dendritic cell vaccine modulates intratumoral cytokine network and lung cancer growth / H. Zhong, B. Han , I.L. Tourkova et al. // Clin Cancer Res. — 2007. — Vol. 13, N 18 Pt 1. — P. 5455-62.

74. Yu, J.S. Vaccination with tumor lysate-pulsed dendritic cells elicits antigen-specific, cytotoxic T-cells in patients with malignant glioma / J.S.Yu, G. Liu, H. Ying et al. // Cancer Res. — 2004. — Vol. 64, N 14. — P. 4973-9.

75. Janikashvili, N. Personalized dendritic cell-based tumor immunotherapy / N. Janikashvili, N. Larmonier, E. Katsanis // Immunotherapy. — 2010. — Vol. 2, N 1.

— P. 57-57.

76. Wang, Z.-Y. Protective antitumor immunity induced by tumor cell lysates conjugated with diphtheria toxin and adjuvant epitope in mouse breast tumor models / Z.-Y. Wang, Y. Xing, B. Liu et al. // Chinese J Cancer. — 2012. — Vol. 31, N 6. — P. 295-305.

77. Shurin, M.R. Genetically modified dendritic cells in cancer immunotherapy: a better tomorrow? / M.R. Shurin, M. Gregory, J.C. Morris, A.M. Malyguine// Expert Opin Biol Ther. — 2010. — Vol. 10, N 11. — P. 1539-53.

78. Azizi, A. Viral peptide immunogens: current challenges and opportunities / A. Azizi , F. Diaz-Mitoma // J Pept Sci. — 2007. — Vol. 13, N 12. — P. 776-86.

79. Cheever, M.A. PROVENGE (Sipuleucel-T) in prostate cancer: the first FDA-approved therapeutic cancer vaccine / M.A. Cheever, C.S. Higano // Clin Cancer Res. — 2011. — Vol. 17, N 11. — P. 3520-6.

80. Sims, R.B. Development of sipuleucel-T: autologous cellular immunotherapy for the treatment of metastatic castrate resistant prostate cancer / R.B. Sims// Vaccine. — 2012. — Vol. 30, N 29. — P. 4394-7.

81. Титов, К.С. Технологии клеточной иммунотерапии в лечении больных со злокачественными новообразованиями / К.С. Титов, И.Ж. Шубина, В.А. Хайленко и др. // Вестник Российского государственного медицинского университета. — 2014. — N 1. — C. 42-47.

82. Носов, Д.А. Вакцинотерапия на основе дендритных клеток у больных почечно-клеточным раком / Д.А. Носов, Г.З. Чкадуа, В.Б. Матвеев и др. // Онко-урология. — 2010. — N 6(2). — C. 22-31.

83. Лукашина, М.И. Дендритные вакцины в терапии колоректального рака / М.И. Лукашина, В.А. Алиев, И.В.Самойленко и др. // Вестник Российского онкологического научного центра имени Н.Н. Блохина РАМН. — 2008. — Vol. 19, N 3. — C. 35-41.

84. Бармашов, А.Е. Иммунологическая эффективность вакцины «Мела-вак» / А.Е. Бармашов, Л.Ф. Морозова, О.С. Бурова et al. // Российский биотерапевтический журнал. — 2013. — Vol. 2, N 12.

85. Балдуева, И.А. Клиническое исследование (II фаза) вакцины на основе аутологичных дендритных клеток с иммунологическим адъювантом у больных с меланомой кожи / И.А. Балдуева, В.М. Моисеенко, Т.Л. Нехаева и др. // Вопросы онкологии. . — 2012. — Vol. 58, N 2. — C. 212-221.

86. Бажанов, С.П. Применение специфической противоопухолевой вакцины на основе аутологичных дендритных клеток в комплексном лечении больных со злокачественными полушарными глиомами / С.П. Бажанов, М.В. Филатов, А.Ю. Улитин // Бюллетень сибирской медицины. — 2008. — N 5.

87. Yamanaka, R. Vaccination of recurrent glioma patients with tumour lysate-pulsed dendritic cells elicits immune responses: results of a clinical phase I/II trial

/ R. Yamanaka, T. Abe, N. Yajima et al. // Br J Cancer. — 2003. — Vol. 89, N 7. — P. 1172-9.

88. Santin, A.D. HPV16/18 E7-pulsed dendritic cell vaccination in cervical cancer patients with recurrent disease refractory to standard treatment modalities / A.D. Santin, S. Bellone, M. Palmieri et al. // Gynecologic Oncology — Vol. 100, N 3. — p. 469-478.

89. Ma, Y. Dendritic Cells in the Cancer Microenvironment / Y. Ma, G.V. Shurin, Z. Peiyuan, M.R. Shurin // J Cancer. — 2013. — Vol. 4, N 1. — P. 36-44.

90. Fridman, W.H. The immune microenvironment of human tumors: general significance and clinical impact / W.H. Fridman, M.C. Dieu-Nosjean, F. Pages et al. // Cancer Microenviron. — 2013. — Vol. 6, N 2. — P. 117-22.

91. Becker, Y. Success and failure of dendritic cell (DC) anticancer activity may be modulated by nitric oxide synthetase (NOS) gene expression: a hypothesis / Y. Becker // In Vivo. — 1993. — Vol. 7, N 3. — P. 285-8.

92. Becker, Y. Dendritic cell activity against primary tumors: an overview / Y. Becker // In Vivo. — 1993. — Vol. 7, N 3. — P. 187-91.

93. Chaux, P. Dendritic cells and immune function in cancer / P. Chaux// Pathol Biol (Paris). — 1995. — Vol. 43, N 10. — P. 897-903.

94. Shurin, R.M. Immunobiology of Dendritic Cells in Cancer: Tumor-Induced Immune Suppression: Mechanisms and Therapeutic Reversal/ R.M. Shurin, A.A. Keskinov, S.G. Chatta; eds. I.D. Gabrilovich, A.A. Hurwitz. — New York, NY: Springer New York, 2014. — P. 151-184.

95. Alcalay, J. Variations in the number and morphology of Langerhans' cells in the epidermal component of squamous cell carcinomas / J. Alcalay, L.H. Goldberg, J.E.Jr. Wolf, M.L. Kripke // Arch Dermatol. — 1989. — Vol. 125, N 7. — P. 917-20.

96. Lissoni, P. Circulating dendritic cells in early and advanced cancer patients: diminished percent in the metastatic disease / P. Lissoni, L. Vigore, R. Ferranti et al. // J Biol Regul Homeost Agents. — 1999. — Vol. 13, N 4. — P. 216-9.

97. Ratta, M. Dendritic cells are functionally defective in multiple myeloma: the role of interleukin-6 / M. Ratta, F. Fagnoni, A. Curti et al. // Blood. — 2002. — Vol. 100, N 1. — P. 230-7.

98. Tabarkiewicz, J. CD1c+ and CD303+ dendritic cells in peripheral blood, lymph nodes and tumor tissue of patients with non-small cell lung cancer / J. Tabarkiewicz, P. Rybojad, A. Jablonka, J. Rolinski // Oncol Rep. — 2008. — Vol. 19, N 1. — P. 237-43.

99. Shurin, M.R. Regulation of dendropoiesis in cancer / M.R. Shurin// Clin Immunol Newsletter. — 1999. — Vol. 19, N 10/11. — P. 135-139.

100. Shurin, G.V. Neuroblastoma-derived gangliosides inhibit dendritic cell generation and function / G.V. Shurin, M.R. Shurin, S. Bykovskaia et al. // Cancer Res. — 2001. — Vol. 61, N 1. — P. 363-9.

101. Shurin, G.V. Human prostate cancer blocks the generation of dendritic cells from CD34+ hematopoietic progenitors / G.V. Shurin, M. Aalamian,

G. Pirtskhalaishvili et al. // Eur Urol. — 2001. — Vol. 39. — Suppl 4. — P. 37-40.

102. Rughetti, A. Recombinant tumor-associated MUC1 glycoprotein impairs the differentiation and function of dendritic cells / A. Rughetti, I. Pellicciotta, M. Biffoni et al. // J Immunol. — 2005. — Vol. 174, N 12. — P. 7764-72.

103. Ogden, A.T. Defective receptor expression and dendritic cell differentiation of monocytes in glioblastomas / A.T. Ogden, D. Horgan, A. Waziri et al. // Neurosurgery. — 2006. — Vol. 59, N 4. — P. 902-9; discussion 909-10.

104. Hasebe, H. Dysfunctional regulation of the development of monocyte-derived dendritic cells in cancer patients / H. Hasebe, H. Nagayama, K. Sato et al. // Bi-omed Pharmacother. — 2000. — Vol. 54, N 6. — P. 291-8.

105. O'Toole, A. Tumour microenvironment of both early- and late-stage colorectal cancer is equally immunosuppressive / A. O'Toole, A.J. Michielsen, B. Nolan et al. // Br J Cancer. — 2014. — Vol. 111, N 5. — P. 927-32.

106. Gabrilovich, D.I. Production of vascular endothelial growth factor by human tumors inhibits the functional maturation of dendritic cells / D.I. Gabrilovich,

H.L. Chen, K.R. Girgis et al. // Nat Med. — 1996. — Vol. 2, N 10. — P. 1096-103.

107. Chomarat, P. IL-6 switches the differentiation of monocytes from dendritic cells to macrophages / P. Chomarat, J. Banchereau, J. Davoust, A.K. Palucka // Nat Immunol. — 2000. — Vol. 1, N 6. — P. 510-4.

108. O'Donnell, R.K. Distribution of dendritic cell subtypes in primary oral squamous cell carcinoma is inconsistent with a functional response / R.K. O'Donnell, R. Mick, M. Feldman et al. // Cancer LetVol. — 2007. — Vol. 255, N 1. — P. 145-52.

109. Takagi, S. Dendritic cells, T-cell infiltration, and Grp94 expression in cholangiocellular carcinoma / S. Takagi, S. Miyagawa, E. Ichikawa et al. // Hum Pathol. — 2004. — Vol. 35, N 7. — P. 881-6.

110. Furihata, M. Prognostic significance of CD83 positive, mature dendritic cells in the gallbladder carcinoma / M. Furihata, Y. Ono, K. Ichikawa et al. // Oncol Rep. — 2005. — Vol. 14, N 2. — P. 353-6.

111. Aso, T. Immunohistochemical analysis of CD83, CD8 and CD4 positive cells in renal cell carcinoma / T. Aso, Y. Ogawa, M. Naoe et al. // Nihon Hinyokika Gakkai Zasshi. — 2004. — Vol. 95, N 4. — P. 645-50.

112. Esche, C. Tumor's other immune targets: dendritic cells / C. Esche, A. Lokshin, G.V. Shurin et al. // J Leukoc Biol. — 1999. — Vol. 66, N 2. — P. 336-44.

113. Katsenelson, N.S. Human small cell lung carcinoma and carcinoid tumor regulate dendritic cell maturation and function / N.S. Katsenelson, G.V. Shurin, S.N. Bykovskaia et al. // Mod Pathol. — 2001. — Vol. 14, N 1. — P. 40-5.

114. Kiertscher, S.M. Tumors promote altered maturation and early apoptosis of monocyte-derived dendritic cells / S.M. Kiertscher, J. Luo, S.M. Dubinett, M.D. Roth // J Immunol. — 2000. — Vol. 164, N 3. — P. 1269-76.

115. Onishi, H. Dysfunctional and short-lived subsets in monocyte-derived dendritic cells from patients with advanced cancer / H. Onishi, T. Morisaki, E. Baba et al. // Clin Immunol. — 2002. — Vol. 105, N 3. — P. 286-95.

116. Onishi, H. Evaluation of a dysfunctional and short-lived subset of mono-cyte-derived dendritic cells from cancer patients / H. Onishi, T. Morisaki, H. Kuroki et al. // Anticancer Res. — 2005. — Vol. 25, N 5. — P. 3445-51.

117. Esche, C. Tumor necrosis factor-alpha-promoted expression of Bcl-2 and inhibition of mitochondrial cytochrome c release mediate resistance of mature dendritic cells to melanoma-induced apoptosis / C. Esche, G.V Shurin, J.M. Kirkwood et al. // Clin Cancer Res. — 2001. — Vol. 7, N 3 Suppl. — P. 974s-979s.

118. Balkir, L. Comparative analysis of dendritic cells transduced with different anti-apoptotic molecules: sensitivity to tumor-induced apoptosis / L. Balkir, I.L. Tourkova, V.P. Makarenkova et al. // J Gene Med. — 2004. — Vol. 6, N 5. — P. 537-44.

119. Pinzon-Charry, A. Spontaneous apoptosis of blood dendritic cells in patients with breast cancer / A. Pinzon-Charry, T. Maxwell, M.A. McGuckin et al. // Breast Cancer Res. — 2006. — Vol. 8, N 1. — R5.

120. Yang, T. Glioma-associated hyaluronan induces apoptosis in dendritic cells via inducible nitric oxide synthase: implications for the use of dendritic cells for therapy of gliomas / T. Yang, T.F. Witham, L. Villa et al. // Cancer Res. — 2002. — Vol. 62, N 9. — P. 2583-91.

121. Peguet-Navarro, J. Gangliosides from human melanoma tumors impair dendritic cell differentiation from monocytes and induce their apoptosis / J. Peguet-Navarro, M. Sportouch, I. Popa et al. // J Immunol. — 2003. — Vol. 170, N 7. — P. 3488-94.

122. Ishida, A. Mucin-induced apoptosis of monocyte-derived dendritic cells during maturation / A. Ishida, M. Ohta, M. Toda et al. // Proteomics. — 2008. — Vol. 8, N 16. — P. 3342-9.

123. Kusume, A. Suppression of dendritic cells by HMGB1 is associated with lymph node metastasis of human colon cancer / A. Kusume, T. Sasahira, Y. Luo et al. // Pathobiology. — 2009. — Vol. 76, N 4. — P. 155-62.

124. Ni, X.Y. TGF-beta of lung cancer microenvironment upregulates B7H1 and GITRL expression in dendritic cells and is associated with regulatory T cell generation / X.Y. Ni, H.X. Sui, Y. Liu et al. // Oncol Rep. — 2012. — Vol. 28, N 2. — P. 61521.

125. Muz, B. The role of hypoxia in cancer progression, angiogenesis, metastasis, and resistance to therapy / B. Muz , P. de la Puente, F. Azab, A.K. Azab // Hypoxia.

— 2015. — Vol. 3. — P. 83-92.

126. Leblond, M.M. Hypoxia induces macrophage polarization and re-education toward an M2 phenotype in U87 and U251 glioblastoma models / M.M. Leblond, A.N. Gerault, A. Corroyer-Dulmont et al. // Oncoimmunology. — 2016. — Vol. 5, N 1.

— P. e1056442.

127. Qu, X. Hypoxia inhibits the migratory capacity of human monocyte-derived dendritic cells / X. Qu, M.X. Yang, B.H. Kong et al. // Immunol Cell Biol. — 2005. — Vol. 83, N 6. — P. 668-73.

128. Fischer, K. Inhibitory effect of tumor cell-derived lactic acid on human T cells / K. Fischer, P. Hoffmann, S. Voelkl et al. // Blood. — 2007. — Vol. 109, N 9. — P. 3812-3819.

129. Dong, H. Metabolic Influences That Regulate Dendritic Cell Function in Tumors / H. Dong, T.N.J. Bullock // Frontiers in Immunology. — 2014. — Vol. 5. — P. 24.

130. Yang, L. Cancer-associated immunodeficiency and dendritic cell abnormalities mediated by the prostaglandin EP2 receptor / L. Yang, N. Yamagata, R. Yadav et al. // J Clinical Investigation. — 2003. — Vol. 111, N 5. — P. 727-735.

131. Liu, B. Cyclooxygenase-2 promotes tumor growth and suppresses tumor immunity / B. Liu, L. Qu, S. Yan // Cancer Cell International. — 2015. — Vol. 15. — P. 106.

132. Krengel, U. Molecular Recognition of Gangliosides and Their Potential for Cancer Immunotherapies / U. Krengel, P.A. Bousquet // Frontiers in Immunology. — 2014. — Vol. 5. — P. 325.

133. Yin, J. Altered sphingolipid metabolism induced by tumor hypoxia — New vistas in glycolipid tumor markers / J. Yin, K. Miyazaki, R.L. Shaner et al. // FEBS letters. — 2010. — Vol. 584, N 9. — P. 1872-1878.

134. Caldwell, S. Mechanisms of Ganglioside Inhibition of APC Function / S. Caldwell, A. Heitger, W. Shen et al. // J immunology (Baltimore, Md. 1950). — 2003. — Vol. 171, N 4. — P. 1676-1683.

135. Alcalay, J. Antigen-presenting activity of draining lymph node cells from mice painted with a contact allergen during ultraviolet carcinogenesis / J. Alcalay, M.L. Kripke // J Immunol. — 1991. — Vol. 146, N 6. — P. 1717-21.

136. Halliday, G.M. Langerhans cell migration into ultraviolet light-induced squamous skin tumors is unrelated to anti-tumor immunity / G.M. Halliday, V.E. Reeve, R.S. Barnetson // J Invest Dermatol. — 1991. — Vol. 97, N 5. — P. 830-4.

137. Halliday, G. M. Control of Langerhans' cell density by a skin tumour-derived cytokine / G.M. Halliday, A.D. Lucas, R.S. Barnetson // Immunology. — 1992. — Vol. 77, N 1. — P. 13-8.

138. Aalamian, M. Human prostate cancer regulates generation and maturation of monocyte-derived dendritic cells / M. Aalamian, G. Pirtskhalaishvili, A. Nunez et al. // Prostate. — 2001. — Vol. 46, N 1. — P. 68-75.

139. Chaux, P. Inflammatory cells infiltrating human colorectal carcinomas express HLA class II but not B7-1 and B7-2 costimulatory molecules of the T-cell activation / P. Chaux, M. Moutet, J. Faivre et al. // Lab InvesVol. — 1996. — Vol. 74, N 5. — P. 975-83.

140. Satthaporn, S. Dendritic cells are dysfunctional in patients with operable breast cancer / S. Satthaporn, A. Robins, W. Vassanasiri et al. // Cancer Immunol Im-munother. — 2004. — Vol. 53, N 6. — P. 510-8.

141. Kichler-Lakomy, C. Deficiences in phenotype expression and function of dentritic cells from patients with early breast cancer / C. Kichler-Lakomy, A.C. Budinsky, R. Wolfram et al. // Eur J Med Res. — 2006. — Vol. 11, N 1. — P. 712.

142. Gabrilovich, D.I. Dendritic cells in antitumor immune responses. I. Defective antigen presentation in tumor-bearing hosts / D.I. Gabrilovich, I.F. Ciernik, D.P. Carbone // Cell Immunol. — 1996. — Vol. 170, N 1. — P. 101-10.

143. Seliger, B. The Dark Side of Dendritic Cells: Development and Exploitation of Tolerogenic Activity That Favor Tumor Outgrowth and Immune Escape / B. Seliger, C. Massa // Frontiers in Immunology. — 2013. — Vol. 4. — P. 419.

144. Conrad, C. Plasmacytoid dendritic cells and regulatory T cells in the tumor microenvironment: A dangerous liaison / C. Conrad, M. Gilliet // Oncoimmunology. — 2013. — Vol. 2, N 5. — P. e23887.

145. Cox, K. Plasmacytoid dendritic cells (PDC) are the major DC subset innately producing cytokines in human lymph nodes / K. Cox, M. North, M. Burke et al. // J Leukoc Biol. — 2005. — Vol. 78, N 5. — P. 1142-52.

146. Aspord, C. Melanoma hijacks plasmacytoid dendritic cells to promote its own progression / C. Aspord, M.-T. Leccia, J. Charles, J. Plumas // Oncoimmunology. — 2014. — Vol. 3. — P. e27402.

147. Demoulin, S. Tumor microenvironment converts plasmacytoid dendritic cells into immunosuppressive/tolerogenic cells: insight into the molecular mechanisms / S. Demoulin, M. Herfs, P. Delvenne, P. Hubert // J Leukoc Biol. — 2013. — Vol. 93, N 3. — P. 343-52.

148. Gai, X.D.Potential role of plasmacytoid dendritic cells for FOXP3+ regulatory T cell development in human colorectal cancer and tumor draining lymph node / X.D. Gai, Y. Song, C. Li et al. // Pathol Res PracVol. — 2013. — Vol. 209, N 12. — P. 774-8.

149. Ito, T. Plasmacytoid dendritic cells prime IL-10-producing T regulatory cells by inducible costimulator ligand / T. Ito, M. Yang, Y.-H. Wang et al. // J Exp Medicine. — 2007. — Vol. 204, N 1. — P. 105-115.

150. Faget, J. ICOS-ligand expression on plasmacytoid dendritic cells supports breast cancer progression by promoting the accumulation of immunosuppressive CD4+ T cells / J. Faget, N. Bendriss-Vermare, M. Gobert et al. // Cancer Res. — 2012. — Vol. 72, N 23. — P. 6130-41.

151. Wilke, C.M. Antigen-presenting cell (APC) subsets in ovarian cancer / C.M. Wilke , I. Kryczek, W. Zou // Int Rev Immunol. — 2011. — Vol. 30, N 2-3. — P. 120-6.

152. Huang, X.-M. Role of plasmacytoid dendritic cells and inducible costimu-lator-positive regulatory T cells in the immunosuppression microenvironment of gastric cancer / X.-M. Huang, X.-S. Liu, X.-K. Lin et al. // Cancer Science. — 2014. — Vol. 105, N 2. — P. 150-158.

153. Sisirak, V. Impaired IFN-alpha production by plasmacytoid dendritic cells favors regulatory T-cell expansion that may contribute to breast cancer progression / V. Sisirak, J. Faget, M. Gobert et al. // Cancer Res. — 2012. — Vol. 72, N 20. — P. 5188-97.

154. Zhang, M. Splenic stroma drives mature dendritic cells to differentiate into regulatory dendritic cells / M. Zhang, H. Tang, Z. Guo et al. // Nat Immunol. — 2004. — Vol. 5, N 11. — P. 1124-33.

155. Dumitriu, I.E. Human dendritic cells produce TGF-beta 1 under the influence of lung carcinoma cells and prime the differentiation of CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T cells / I.E. Dumitriu, D.R. Dunbar, S.E. Howie et al. // J Immunol. — 2009. — Vol. 182, N 5. — P. 2795-807.

156. Ramos, R.N. Monocyte-derived dendritic cells from breast cancer patients are biased to induce CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T cells / R.N. Ramos, L.S. Chin, A.P. Dos Santos et al. // J Leukoc Biol. — 2012. — Vol. 92, N 3. — P. 673-82.

157. Ghiringhelli, F. Tumor cells convert immature myeloid dendritic cells into TGF-beta-secreting cells inducing CD4+CD25+ regulatory T cell proliferation / F. Ghiringhelli, P.E. Puig, S. Roux et al. // J Exp Med. — 2005. — Vol. 202, N 7. — P. 919-29.

158. Enk, A.H. Dendritic cells as mediators of tumor-induced tolerance in metastatic melanoma / A.H. Enk, H. Jonuleit, J. Saloga, J. Knop // Int J Cancer. — 1997. — Vol. 73, N 3. — P. 309-16.

159. Aspord, C. Breast cancer instructs dendritic cells to prime interleukin 13-secreting CD4+ T cells that facilitate tumor development / C. Aspord, A. Pedroza-Gonzalez, M. Gallegos et al. // J Exp Med. — 2007. — Vol. 204, N 5. — P. 1037-47.

160. Liu, Q. Tumor-educated CD11bhighIalow regulatory dendritic cells suppress T cell response through arginase I / Q. Liu, C. Zhang, A. Sun et al. // J Immunol. — 2009. — Vol. 182, N 10. — P. 6207-16.

161. Saint-Mezard, P. Psychological stress exerts an adjuvant effect on skin dendritic cell functions in vivo / P. Saint-Mezard, C. Chavagnac, S. Bosset et al. // J Immunol. — 2003. — Vol. 171, N 8. — P. 4073-80.

162. Seiffert, K. Neuroendocrine regulation of skin dendritic cells / K. Seiffert, R.D. Granstein // Ann N Y Acad Sci. — 2006. — Vol. 1088. — P. 195-206.

163. Makarenkova, V.P. Identification of delta- and mu-type opioid receptors on human and murine dendritic cells / V.P. Makarenkova, C. Esche, N.V. Kost et al. // J Neuroimmunol. — 2001. — Vol. 117, N 1-2. — P. 68-77.

164. Piemonti, L. Glucocorticoids affect human dendritic cell differentiation and maturation / L. Piemonti, P. Monti, P. Allavena et al. // J Immunol. — 1999. — Vol. 162, N 11. — P. 6473-81.

165. Maestroni, G.J. Dendritic cell migration controlled by alpha 1b-adrenergic receptors / G.J. Maestroni // J Immunol. — 2000. — Vol. 165, N 12. — P. 6743-7.

166. Bellik, L. Role of conventional treatments on circulating and monocyte-derived dendritic cells in colorectal cancer / L. Bellik, G. Gerlini, A. Parenti et al. // Clin Immunol. — 2006. — Vol. 121, N 1. — P. 74-80.

167. Shurin, M.R. ChemoImmunoModulation: immune regulation by the antineoplastic chemotherapeutic agents / M.R. Shurin, H. Naiditch, D.W. Gutkin et al. // Curr Med Chem. — 2012. — Vol. 19, N 12. — P. 1792-803.

168. Kaneno, R. Chemotherapeutic agents in low noncytotoxic concentrations increase immunogenicity of human colon cancer cells / R. Kaneno, G.V. Shurin, F.M. Kaneno et al. // Cell Oncol (Dordr). — 2011. — Vol. 34, N 2. — P. 97-106.

169. Shurin, M.R. Aging and the Dendritic Cell System: Implications for Cancer / M.R. Shurin, G.S. Chatta, G.V. Shurin // Critical Reviews in Oncolo-gy/Hematology. — 2007.

170. Tkach, A.V. Direct effects of carbon nanotubes on dendritic cells induce immune suppression upon pulmonary exposure / A.V. Tkach, G.V. Shurin, M.R. Shurin et al. // ACS Nano. — 2011. — Vol. 5, N 7. — P. 5755-62.

171. Tkach, A.V. Graphene Oxide, But Not Fullerenes, Targets Immunopro-teasomes and Suppresses Antigen Presentation by Dendritic Cells / A.V. Tkach, N. Yanamala, S. Stanley et al. // Small. — 2012.

172. Giri, J.G. Identification and cloning of a novel IL-15 binding protein that is structurally related to the alpha chain of the IL-2 receptor / J.G. Giri, S. Kumaki, M. Ahdieh et al. // Embo J. — 1995. — Vol. 14, N 15. — P. 3654-63.

173. Budagian, V. IL-15/IL-15 receptor biology: a guided tour through an expanding universe / V. Budagian, E. Bulanova, R. Paus, S. Bulfone-Paus // Cytokine Growth Factor Rev. — 2006. — Vol. 17, N 4. — P. 259-80.

174. Waldmann, T.A. The multifaceted regulation of interleukin-15 expression and the role of this cytokine in NK cell differentiation and host response to intracellular pathogens / T.A. Waldmann, Y. Tagaya // Annu Rev Immunol. — 1999. — Vol. 17. — P. 19-49.

175. Mattei, F. IL-15 is expressed by dendritic cells in response to type I IFN, double-stranded RNA, or lipopolysaccharide and promotes dendritic cell activation / F. Mattei, G. Schiavoni, F. Belardelli, D.F. Tough // J Immunol. — 2001. — Vol. 167, N 3. — P. 1179-87.

176. Trentin, L. Interleukin-15: a novel cytokine with regulatory properties on normal and neoplastic B lymphocytes / L. Trentin, R. Zambello, M. Facco et al. // Leuk Lymphoma. — 1997. — Vol. 27, N 1-2. — P. 35-42.

177. Zhang, X. Potent and selective stimulation of memory-phenotype CD8+ T cells in vivo by IL-15 / X. Zhang, S. Sun, I. Hwang et al. // Immunity. — 1998. — Vol. 8, N 5. — P. 591-9.

178. Girard, D. Differential effects of interleukin-15 (IL-15) and IL-2 on human neutrophils: modulation of phagocytosis, cytoskeleton rearrangement, gene expression, and apoptosis by IL-15 / D. Girard, M.E. Paquet, R. Paquin, A.D. Beaulieu // Blood. — 1996. — Vol. 88, N 8. — P. 3176-84.

179. Kanai, T. IL-15 stimulates the expansion of AIDS virus-specific CTL / T. Kanai, E.K. Thomas, Y. Yasutomi, N.L. Letvin // J Immunol. — 1996. — Vol. 157, N 8. — P. 3681-7.

180. Waldmann, T.A. The biology of interleukin-2 and interleukin-15: implications for cancer therapy and vaccine design / T.A. Waldmann // Nat Rev Immunol. — 2006. — Vol. 6, N 8. — P. 595-601.

181. Mortier, E. IL-15Ralpha chaperones IL-15 to stable dendritic cell membrane complexes that activate NK cells via trans presentation / E. Mortier, T. Woo, R. Advincula et al. // J Exp Med. — 2008. — Vol. 205, N 5. — P. 1213-25.

182. Pelletier, M. Mechanisms involved in interleukin-15-induced suppression of human neutrophil apoptosis: role of the anti-apoptotic Mcl-1 protein and several kinases including Janus kinase-2, p38 mitogen-activated protein kinase and extracellular signal-regulated kinases-1/2 / M. Pelletier, C. Ratthe, D. Girard // FEBS LetVol. — 2002. — Vol. 532, N 1-2. — P. 164-70.

183. Tagaya, Y. Identification of a novel receptor/signal transduction pathway for IL-15/T in mast cells / Y. Tagaya, J.D. Burton, Y. Miyamoto, T.A. Waldmann // Embo J. — 1996. — Vol. 15, N 18. — P. 4928-39.

184. Armitage, R.J. IL-15 has stimulatory activity for the induction of B cell proliferation and differentiation / R.J. Armitage, B.M. Macduff, J. Eisenman et al. // J Immunol. — 1995. — Vol. 154, N 2. — P. 483-90.

185. Anguille, S. Short-term cultured, interleukin-15 differentiated dendritic cells have potent immunostimulatory properties / S. Anguille, E.L. Smits, N. Cools // J Transl Med. — 2009. — Vol. 7. — P. 109.

186. Pulendran, B. Dendritic cells generated in the presence of GM-CSF plus IL-15 prime potent CD8+ Tc1 responses in vivo / B. Pulendran, S. Dillon, C. Joseph et al. // Eur J Immunol. — 2004. — Vol. 34, N 1. — P. 66-73.

187. Mohamadzadeh, M. Interleukin 15 skews monocyte differentiation into dendritic cells with features of Langerhans cells / M. Mohamadzadeh, F. Berard, G. Es-sert et al. // J Exp Med. — 2001. — Vol. 194, N 7. — P. 1013-20.

188. Bykovskaia, S.N. The generation of human dendritic and NK cells from hemopoietic progenitors induced by interleukin-15 / S.N. Bykovskaia, M. Buffo, H. Zhang et al. // J Leukoc Biol. — 1999. — Vol. 66, N 4. — P. 659-66.

189. Oh, S. Coadministration of HIV vaccine vectors with vaccinia viruses expressing IL-15 but not IL-2 induces long-lasting cellular immunity / S. Oh, J.A. Berzof-sky, D.S. Burke et al. // Proc Natl Acad Sci U S A. — 2003. — Vol. 100, N 6. — P. 3392-7.

190. Zhang, M. Interleukin-15 combined with an anti-CD40 antibody provides enhanced therapeutic efficacy for murine models of colon cancer / M. Zhang, Z. Yao, S. Dubois et al. // Proc Natl Acad Sci U S A. — 2009. — Vol. 106, N 18. — P. 7513-8.

191. Yu, P. Simultaneous blockade of multiple immune system inhibitory checkpoints enhances antitumor activity mediated by interleukin-15 in a murine metastatic colon carcinoma model / P. Yu, J.C. Steel, M. Zhang et al. // Clin Cancer Res. — 2010. — Vol. 16, N 24. — P. 6019-28.

192. Fehniger, T.A. Fatal leukemia in interleukin 15 transgenic mice follows early expansions in natural killer and memory phenotype CD8+ T cells / T.A. Fehniger, K. Suzuki, A. Ponnappan et al. // J Exp Med. — 2001. — Vol. 193, N 2. — P. 219-31.

193. Sato, N. Development of an IL-15-autocrine CD8 T-cell leukemia in IL-15-transgenic mice requires the cis expression of IL-15Ralpha / N. Sato, H. Sabzevari, S. Fu et al.// Blood. — 2011. — Vol. 117, N 15. — P. 4032-40.

194. Salagianni, M. NK cell adoptive transfer combined with Ontak-mediated regulatory T cell elimination induces effective adaptive antitumor immune responses / M. Salagianni, E. Lekka, A. Moustaki et al. // J Immunol. — 2011. — Vol. 186, N 6. — P. 3327-35.

195. Klebanoff, C.A. IL-15 enhances the in vivo antitumor activity of tumor-reactive CD8+ T cells / C.A.Klebanoff, S.E. Finkelstein, D.R. Surman et al. // Proc Natl Acad Sci U S A. — 2004. — Vol. 101, N 7. — P. 1969-74.

196. Pereira, S.R. Changes in the proteomic profile during differentiation and maturation of human monocyte-derived dendritic cells stimulated with granulocyte

macrophage colony stimulating factor/interleukin-4 and lipopolysaccharide / S.R. Perei-ra, V.M. Faca, G.G. Gomes et al. // Proteomics. — 2005. — Vol. 5, N 5. — P. 1186-98.

197. Ruckert, R. Dendritic cell-derived IL-15 controls the induction of CD8 T cell immune responses / R. Ruckert, K. Brandt, E. Bulanova et al. // Eur J Immunol. — 2003. — Vol. 33, N 12. — P. 3493-503.

198. Ohteki, T. Critical role of IL-15-IL-15R for antigen-presenting cell functions in the innate immune response / T. Ohteki, K. Suzue, C. Maki et al.// Nat Immunol. — 2001. — Vol. 2, N 12. — P. 1138-43.

199. Jinushi, M. Autocrine/paracrine IL-15 that is required for type I IFN-mediated dendritic cell expression of MHC class I-related chain A and B is impaired in hepatitis C virus infection / M. Jinushi, T. Takehara, T. Tatsumi et al. // J Immunol. — 2003. — Vol. 171, N 10. — P. 5423-9.

200. Feau, S. Dendritic cell-derived IL-2 production is regulated by IL-15 in humans and in mice / S. Feau, V. Facchinetti, F. Granucci et al. // Blood. — 2005. — Vol. 105, N 2. — P. 697-702.

201. Dubsky, P. IL-15-induced human DC efficiently prime melanoma-specific naive CD8+ T cells to differentiate into CTL / P. Dubsky, H. Saito, M. Leogier et al. // Eur J Immunol. — 2007. — Vol. 37, N 6. — P. 1678-90.

202. Hardy, M.Y. NK cells enhance the induction of CTL responses by IL-15 monocyte-derived dendritic cells / M.Y. Hardy, A.J. Kassianos, A. Vulink et al. // Immunol Cell Biol. — 2009. — Vol. 87, N 8. — P. 606-14.

203. Siegel, P.M. Cytostatic and apoptotic actions of TGF-beta in homeostasis and cancer / P.M. Siegel, J. Massague // Nat Rev Cancer. — 2003. — Vol. 3, N 11. — P. 807-21.

204. Caulin, C. Chronic exposure of cultured transformed mouse epidermal cells to transforming growth factor-beta 1 induces an epithelial-mesenchymal transdifferentiation and a spindle tumoral phenotype / C. Caulin, F.G. Scholl, P. Frontelo et al. // Cell Growth Differ. — 1995. — Vol. 6, N 8. — P. 1027-35.

205. Oh, S.A. TGF-ß: Guardian of T Cell Function / S.A. Oh, M.O. Li // J immunology (Baltimore, Md.: 1950). — 2013. — Vol. 191, N 8. — P. 3973-3979.

206. Werner, F. Transforming growth factor-beta 1 inhibition of macrophage activation is mediated via Smad3 / F. Werner, M.K. Jain, M.W. Feinberg et al. // J Biol Chem. — 2000. — Vol. 275, N 47. — P. 36653-8.

207. Chen, M.L. Regulatory T cells suppress tumor-specific CD8 T cell cytotoxicity through TGF-beta signals in vivo / M.L. Chen, M.J. Pittet, L. Gorelik et al. // Proc Natl Acad Sci U S A. — 2005. — Vol. 102, N 2. — P. 419-24.

208. Hsiao, Y.-W. Tumor-Infiltrating Lymphocyte Secretion of IL-6 Antagonizes Tumor-Derived TGF-ß1 and Restores the Lymphokine-Activated Killing Activity / Y.-W. Hsiao, K.-W. Liao, S.-W. Hung, R.-M. Chu // J Immunology. — 2004. — Vol. 172, N 3. — P. 1508-1514.

209. Pickup, M. The roles of TGF[beta] in the tumour microenvironment / M. Pickup, S. Novitskiy, H.L. Moses // Nat Rev Cancer. — 2013. — Vol. 13, N 11. — P. 788-799.

210. Weiss, A. The TGFbeta superfamily signaling pathway / A. Weiss, L. Attisano // Wiley Interdiscip Rev Dev Biol. — 2013. — Vol. 2, N 1. — P. 47-63.

211. Massague, J. The logic of TGFbeta signaling / J. Massague, R.R. Gomis // FEBS Lett. — 2006. — Vol. 580.

212. Tsuchida, K. Signal transduction pathway through activin receptors as a therapeutic target of musculoskeletal diseases and cancer / K. Tsuchida, M. Nakatani, A. Uezumi et al. // Endocr J. — 2008. — Vol. 55.

213. Anderson, S.B. Identification of a novel pool of extracellular pro-myostatin in skeletal muscle / S.B. Anderson, A.L. Goldberg, M. Whitman // J Biol Chem. — 2008. — Vol. 283.

214. Adkins, H.B. Antibody blockade of the Cripto CFC domain suppresses tumor cell growth in vivo / H.B. Adkins, C. Bianco, S.G. Schiffer et al. // J Clin Invest. — 2003. — Vol. 112.

215. Razanajaona, D. Silencing of FLRG, an antagonist of activin, inhibits human breast tumor cell growth / D. Razanajaona, S. Joguet, A.S.Ay et al. // Cancer Res. — 2007. — Vol. 67, N 15. — P. 7223-9.

216. Hempen, P.M. Evidence of selection for clones having genetic inactivation of the activin A type II receptor (ACVR2) gene in gastrointestinal cancers / P.M. Hempen, L. Zhang, R.K. Bansal et al. // Cancer Res. — 2003. — Vol. 63.

217. Su, G.H. ACVR1B (ALK4, activin receptor type 1B) gene mutations in pancreatic carcinoma / G.H.Su, R. Bansal, K.M. Murphy et al. // Proc Natl Acad Sci USA. — 2001. — Vol. 98.

218. Hahn, S.A. DPC4, a candidate tumor suppressor gene at human chromosome 18q21.1 / S.A. Hahn, M. Schutte, A.T. Hoque et al. // Science. — 1996. — Vol. 271.

219. Tsuchida, K. Activin signaling as an emerging target for therapeutic interventions / K Tsuchida, M. Nakatani, K. Hitachi et al. // Cell Communication and Signaling. — 2009. — Vol. 7, N 1. — P. 1-11.

220. Chen, Y.G. Activin signaling and its role in regulation of cell proliferation, apoptosis, and carcinogenesis / Y.G. Chen, Q. Wang, S.L. Lin et al. // Exp Biol Med (Maywood). — 2006. — Vol. 231, N 5. — P. 534-44.

221. Sozzani, S. The yin and yang of Activin A / S. Sozzani, T. Musso // Blood.

— 2011. — Vol. 117, N 19. — P. 5013-5.

222. Robson, N.C. Activin-A attenuates several human natural killer cell functions / N. C. Robson, H. Wei, T. McAlpine et al. // Blood. — 2009. — Vol. 113, N 14.

— P. 3218-25.

223. Aleman-Muench, G.R. When versatility matters: activins/inhibins as key regulators of immunity / G.R. Aleman-Muench, G. Soldevila // Immunol Cell Biol. — 2012. — Vol. 90, N 2. — P. 137-48.

224. Ogawa, K. Activin A functions as a Th2 cytokine in the promotion of the alternative activation of macrophages / K. Ogawa, M. Funaba, Y. Chen, M. Tsujimoto // J Immunol. — 2006. — Vol. 177, N 10. — P. 6787-94.

225. Segerer, S.E. The glycoprotein-hormones activin A and inhibin A interfere with dendritic cell maturation / S.E. Segerer, N. Muller, J. Brandt et al. // Reprod Biol Endocrinol. — 2008. — Vol. 6. — P. 17.

226. Scutera, S. Production and function of activin A in human dendritic cells / S. Scutera, E. Riboldi, R. Daniele et al. // Eur Cytokine Netw. — 2008. — Vol. 19, N 1. — P. 60-8.

227. Musso, T. Activin A induces Langerhans cell differentiation in vitro and in human skin explants / T. Musso, S. Scutera, W. Vermi et al. // PLoS One. — 2008. — Vol. 3, N 9. — e3271.

228. Steele, T.A. Chemotherapy-induced immunosuppression and reconstitution of immune function / T.A. Steele // Leuk Res. — 2002. — Vol. 26, N 4. — P. 411-4.

229. Schlom, J. Cancer vaccines: moving beyond current paradigms / J. Schlom, P.M. Arlen, J.L. Gulley // Clin Cancer Res. — 2007. — Vol. 13, N 13. — P. 3776-82.

230. Emens, L.A. Timed sequential treatment with cyclophosphamide, doxoru-bicin, and an allogeneic granulocyte-macrophage colony-stimulating factor-secreting breast tumor vaccine: a chemotherapy dose-ranging factorial study of safety and immune activation / L.A. Emens, J.M. Asquith, J.M. Leatherman et al. // J Clin Oncol. — 2009. — Vol. 27, N 35. — P. 5911-8.

231. Mattarollo, S.R. Pivotal role of innate and adaptive immunity in anthracy-cline chemotherapy of established tumors / S.R. Mattarollo, S. Loi, H. Duret et al. // Cancer Res. — 2011. — Vol. 71, N 14. — P. 4809-20.

232. Tsavaris, N. Immune changes in patients with advanced breast cancer undergoing chemotherapy with taxanes / N. Tsavaris, C. Kosmas, M. Vadiaka et al. // Br J Cancer. — 2002. — Vol. 87, N 1. — P. 21-7.

233. Lake, R.A. Immunotherapy and chemotherapy--a practical partnership / R.A. Lake, B.W. Robinson // Nat Rev Cancer. — 2005. — Vol. 5, N 5. — P. 397-405.

234. Nowak, A.K. Combined chemoimmunotherapy of solid tumours: improving vaccines? / A.K. Nowak, R.A. Lake, B.W. Robinson // Adv Drug Deliv Rev. — 2006. — Vol. 58, N 8. — P. 975-90.

235. Coleman, S. Recovery of CD8+ T-cell function during systemic chemotherapy in advanced ovarian cancer / S. Coleman, A. Clayton, M.D. Mason et al. // Cancer Res. — 2005. — Vol. 65, N 15. — P. 7000-6.

236. Emens, L.A. Leveraging the activity of tumor vaccines with cytotoxic chemotherapy / L.A. Emens, E.M. Jaffee // Cancer Res. — 2005. — Vol. 65, N 18. — P. 8059-64.

237. Casares, N. Caspase-dependent immunogenicity of doxorubicin-induced tumor cell death / N. Casares, M.O. Pequignot, A. Tesniere et al. // J Exp Med. — 2005.

— Vol. 202, N 12. — P. 1691-701.

238. Ehrke, M.J. Protective specific immunity induced by doxorubicin plus TNF-alpha combination treatment of EL4 lymphoma-bearing C57BL/6 mice / M.J. Ehrke, S. Verstovsek, D.L. Maccubbin et al. // Int J Cancer. — 2000. — Vol. 87, N 1.

— P. 101-9.

239. Obeid, M. Calreticulin exposure dictates the immunogenicity of cancer cell death / M. Obeid, A. Tesniere, F. Ghiringhelli et al. // Nat Med. — 2007. — Vol. 13, N 1. — P. 54-61.

240. Tanaka, H. Dual therapeutic efficacy of vinblastine as a unique chemother-apeutic agent capable of inducing dendritic cell maturation / H. Tanaka, H. Matsushima, A. Nishibu et al. // Cancer Res. — 2009. — Vol. 69, N 17. — P. 6987-94.

241. Melief, C.J. Cancer immunotherapy by dendritic cells / C.J. Melief // Immunity. — 2008. — Vol. 29, N 3. — P. 372-83.

242. Scharovsky, O.G. Metronomic chemotherapy: changing the paradigm that more is better / O.G. Scharovsky, L.E. Mainetti, V.R. Rozados // Current Oncology. — 2009. — Vol. 16, N 2. — P. 7-15.

243. Ademuyiwa, F.O. Incorporation of antiangiogenic therapies in the treatment of metastatic breast cancer / F.O. Ademuyiwa, K.D. Miller // Clin Breast Cancer.

— 2008. — Vol. 8 Suppl 4. — S151-6.

244. Barber, E.L. The combination of intravenous bevacizumab and metronomic oral cyclophosphamide is an effective regimen for platinum-resistant recurrent ovarian cancer / E.L. Barber, E. Zsiros, J.R. Lurain et al. // J Gynecol Oncol. — 2013.

— Vol. 24, N 3. — P. 258-64.

245. Shiao, S.L. Immune microenvironments in solid tumors: new targets for therapy / S.L. Shiao, A.P. Ganesan, H.S. Rugo, L.M. Coussens // Genes Dev. — 2011.

— Vol. 25, N 24. — P. 2559-72.

246. Eralp, Y. Doxorubicin and paclitaxel enhance the antitumor efficacy of vaccines directed against HER 2/neu in a murine mammary carcinoma model / Y. Eralp, X. Wang, J.P. Wang et al. // Breast Cancer Res. — 2004. — Vol. 6, N 4. — R 275-83.

247. Mackall, C.L. T-cell immunodeficiency following cytotoxic antineoplastic therapy: a review / C.L. Mackall // Stem Cells. — 2000. — Vol. 18, N 1. — P. 10-8.

248. Rabinovich, G.A. Immunosuppressive strategies that are mediated by tumor cells / G.A. Rabinovich, D. Gabrilovich, E.M. Sotomayor // Annu Rev Immunol.

— 2007. — Vol. 25. — P. 267-96.

249. Ustinova, E.E. The role of TLR4 in the paclitaxel effects on neuronal growth in vitro / E.E. Ustinova, G.V. Shurin, D.W. Gutkin, M.R. Shurin // PLoS One.

— 2013. — Vol. 8, N 2. — e56886.

250. Shurin, G.V. Chemotherapeutic agents in noncytotoxic concentrations increase antigen presentation by dendritic cells via an IL-12-dependent mechanism / G.V. Shurin, I.L. Tourkova, R. Kaneno, M.R. Shurin // J Immunol. — 2009. — Vol. 183, N 1. — P. 137-44.

251. Donehower, R.C. The Clinical Development of Paclitaxel: A Successful Collaboration of Academia, Industry and the National Cancer Institute / R.C. Donehower // The Oncologist. — 1996. — Vol. 1, N 4. — P. 240-243.

252. Markman, M. Taxol: an important new drug in the management of epithelial ovarian cancer / M. Markman// Yale J Biol Med. — 1991. — Vol. 64, N 6. — P. 583-90.

253. Yen, W.C. A selective retinoid X receptor agonist bexarotene (Targretin) prevents and overcomes acquired paclitaxel (Taxol) resistance in human non-small cell lung cancer / W.C. Yen, M.R. Corpuz, R.Y. Prudente et al. // Clin Cancer Res. — 2004.

— Vol. 10, N 24. — P. 8656-64.

254. Hood, K.A. Peloruside A, a novel antimitotic agent with paclitaxel-like microtubule- stabilizing activity / K.A. Hood, L.M. West, B. Rouwe et al. // Cancer Res.

— 2002. — Vol. 62, N 12. — P. 3356-60.

255. Beulz-Riche, D. Effects of paclitaxel, cyclophosphamide, ifosfamide, ta-moxifen and cyclosporine on the metabolism of methoxymorpholinodoxorubicin in human liver microsomes / D. Beulz-Riche, J. Robert, C. Riche, D. Ratanasavanh // Cancer Chemother Pharmacol. — 2002. — Vol. 49, N 4. — P. 274-80.

256. Chuang, L.T. Effect of new investigational drug taxol on oncolytic activity and stimulation of human lymphocytes / L.T. Chuang, E. Lotzova, K.R. Cook et al. // Gynecol Oncol. — 1993. — Vol. 49, N 3. — P. 291-8.

257. Gangemi, R.M. Taxol cytotoxicity on human leukemia cell lines is a function of their susceptibility to programmed cell death / R.M. Gangemi, M. Tiso, C. Marchetti et al. // Cancer Chemother Pharmacol. — 1995. — Vol. 36, N 5. — P. 385-92.

258. Xiao, H. Insights into the mechanism of microtubule stabilization by Taxol / H. Xiao, P. Verdier-Pinard, N. Fernandez-Fuentes et al. // Proc Natl Acad Sci U S A.

— 2006. — Vol. 103, № 27. — P. 10166-73.

259. Glass-Marmor, L. Taxol (paclitaxel) induces a detachment of phosphofruc-tokinase from cytoskeleton of melanoma cells and decreases the levels of glucose 1,6-bisphosphate, fructose 1,6-bisphosphate and ATP / L. Glass-Marmor , R. Beitner // Eur J Pharmacol. — 1999. — Vol. 370, N 2. — P. 195-9.

260. Ferrari, S. Lack of dendritic cell mobilization into the peripheral blood of cancer patients following standard- or high-dose chemotherapy plus granulocyte-colony stimulating factor / S. Ferrari, B. Rovati, C. Porta et al. // Cancer Immunol Immunother.

— 2003. — Vol. 52, N 6. — P. 359-66.

261. Sevko, A. Application of paclitaxel in low non-cytotoxic doses supports vaccination with melanoma antigens in normal mice / A. Sevko, V. Kremer, C. Falk et al. // J Immunotoxicol. — 2012. — Vol. 9, N 3. — P. 275-81.

262. Guida, M. Immunotherapy for metastatic renal cell carcinoma: is it a therapeutic option yet? / M. Guida, G. Colucci // Ann Oncol. — 2007. — Vol. 18, Suppl 6. — Vi149-52.

263. Jarnjak-Jankovic, S. A full scale comparative study of methods for generation of functional Dendritic cells for use as cancer vaccines / S. Jarnjak-Jankovic, H. Hammerstad, S. Saeboe-Larssen et al. // BMC Cancer. — 2007. — Vol. 7. — P. 119.

264. Nierkens, S. Harnessing dendritic cells for tumor antigen presentation / S. Nierkens, E.M. Janssen // Cancers (Basel). — 2011. — Vol. 3, N 2. — P. 2195-213.

265. Fong, L. Dendritic cells in cancer immunotherapy / L. Fong, E.G. Eng-leman// Annu Rev Immunol. — 2000. — Vol. 18. — P. 245-73.

266. Sevko, A.L. Differences in dendritic cell activation and distribution after intravenous, intraperitoneal, and subcutaneous injection of lymphoma cells in mice / A.L. Sevko, N. Barysik, L. Perez et al. // Adv Exp Med Biol. — 2007. — Vol. 601. — P. 257-64.