Поиск путей повышения эффективности противоопухолевых вакцин на основе модифицированных дендритных клеток тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат наук Марков, Олег Владимирович

• Марков, Олег Владимирович
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Марков, Олег Владимирович

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. МОЛЕКУЛЯРНЫЕ И КЛЕТОЧНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ФОРМИРОВАНИЯ ДЕНДРИТНЫМИ КЛЕТКАМИ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ИММУННОГО ОТВЕТА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Основы функционирования ДК: связь ДК с врожденным и приобретенным типами иммунитета

1.2. Происхождение и субпопуляции ДК

1.2.1. Предшественники ДК (преДК)

1.2.2. Субпопуляции ДК

1.2.2.1. Плазмацитоидные ДК

1.2.2.2. Классические ДК

Классические ДК мыши

Классические ДК человека

1.3. Функции ДК

1.3.1. Презентация антигенов ДК с помощью молекул МНС II

1.3.2. Кросс-презентация АГ с помощью молекул МНС I

1.3.3. Процессинг АГ и образование комплексов с МНС 1

1.3.3.1. Вакуолярный путь процессинга АГ

1.3.3.2. Цитозольный путь процессинга АГ

1.3.4. Кросс-дрессинг ДК

1.3.5. Индукция функции кросс-презентации ДК

1.4. Уход опухоли от иммунного надзора путем подавления функций ДК

1.4.1. Опухолевая строма

1.4.2. Механизмы подавления опухолью функций ДК

1.4.2.1. Подавление опухолью миграции ДК

1.4.2.2 Роль воспаления в подавлении функции ДК и прогрессии опухоли

1.4.2.3. Роль экзосом, выделяемых опухолевыми клетками, в подавлении функций ДК

1.4.3. Роль опухолевого окружения в подавлении функций ДК

1.4.3.1. Цитокины и ростовые факторы при опухолевой прогрессии

1.4.3.2. Влияние гипоксии при опухолевой прогрессии на функции ДК

1.4.3.3. Влияние измененного метаболизма опухолевых клеток на функцию ДК

1.5. Инициация противоопухолевого ответа с помощью ДК, нагруженных ОАГ

1.5.1. Нагрузка ДК ОАГ и ко-стимулирующими молекулами или экспрессирующими

их конструкциями

1.5.1.1. Физические методы доставки АГ в ДК

1.5.1.2. Вирусные системы доставки АГ в ДК

1.5.1.3. Химические вектора для доставки АГ в ДК

1.5.1.4. Сигналы запуска противоопухолевого иммунного ответа

1.5.2. Применение ДК, нагруженных ОАГ, в терапии злокачественных новообразований

1.5.2.1. Эффективность ДК вакцин на мышиных моделях опухолевой прогрессии in vivo

1.5.2.2. Исследование способности ДК пациентов, страдающих опухолями различного типа, активировать противоопухолевые Т-лимфоциты ex vivo

1.5.2.3. Эффективность ДК вакцин в клинических испытаниях

Заключение

ГЛАВА 2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

2.1. МАТЕРИАЛЫ

2.1.1. Реактивы и препараты

2.1.2. Оборудование

2.1.3. Плазмиды

2.1.4. Буферы и растворы

2.1.5. Клеточные культуры

2.1.6. Лабораторные животные

2.1.7. Опухолевые модели

2.1.8. Липосомы

2.2 МЕТОДЫ

2.2.1. Гель-электрофорез

2.2.1.1. Электрофорез в агарозном геле

2.2.1.2.Электрофорез в ПААГ в денатурирующих условиях

2.2.2. Получение первичных культур опухолевых клеток

2.2.3. Выделение суммарной клеточной РНК

2.2.4. Выделение предшественников ДК мыши из костного мозга

2.2.5. Получение незрелых ДК из костно-мозговых предшественников ДК

2.2.6. Получение первичной культуры спленоцитов из селезенки мыши

2.2.7. Иммунофлуоресцентное окрашивание клеток антителами

2.2.8. Приготовление комплексов катионных липосом и нуклеиновых кислот

2.2.9. Физико-химическая характеристика липосом и липоплексов

2.2.10. Агглютинация с конканавалином А

2.2.11. Трансфекция pEGFP, PHK-EGFP, РНК-Кребс-2, PHK-LLC и РНК-В16 в предшественники ДК и незрелые ДК мьппи

2.2.12. Проточная цитометрия

2.2.13. Получение лизата клеток Кребс-2 и В16 и нагрузка ДК

2.2.14. Трансплантация опухолей

2.2.15. Исследование in vivo противоопухолевой активности ДК, нагруженных РНК в комплексах с липосомами ex vivo

2.2.16. Измерение уровней цитокинов в культуральной среде и сыворотке крови экспериментальных животных

2.2.17. Определение цитотоксической активности Т-лимфоцитов in vitro методом МТТ-теста

2.2.18. Реакция аллогенных смешанных лимфоцитов

2.2.19. Праймирование Т-лимфоцитов in vivo с помощью маннозилированных липосом

2.2.20. Состав вакцин и схемы вакцинации мышей ДК

2.2.21. ОТ-ПЦР в режиме реального времени

2.2.22. Статистический анализ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЯ

3.1. Приготовление ДК вакцины

3.2. Определение способности ДК активировать противоопухолевые ответы ex vivo и ш vivo

3.3. Исследование трансфекционной активности поликатионных липосом

3.3.1. Поликатионные липиды и липосомы

3.3.2. Доставка плазмидной ДНК в костно-мозговые предшественники ДК и незрелые ДК с помощью катионных липосом

3.3.3. Доставка PHK-EGFP в костно-мозговые предшественники ДК и незрелые ДК мыши с помощью катионных липосом

3.3.4. Исследование противоопухолевого потенциала ДК, трансфицированных опухолевой РНК с помощью катионных липосом ex vivo, на метастатической модели меланомы В16 мыши

3.3.5. Влияние липоплексов, содержащих РНК-В16, на иммуномодулирующие свойства ДК

3.3.6. Исследование способности ДК, нагруженных липоплексами с РНК-В16,

активировать опухолеспецифические ЦТЛ

3.4. Исследование мультикомпонентных маннозилированных липосом с целью получения высокоэффективных противоопухолевых ДК вакцин

3.4.1. Состав маннозилированных липосом

3.4.2. Физико-химические характеристики маннозилированных липосом и липоплексов

3.4.3. Исследование специфичности взаимодействия маннозилированных липосом с конканавалином А

3.4.4. Характеристика ДК

3.4.5. Доставка плазмидной ДНК в костно-мозговые предшественники ДК и незрелые ДК с помощью маннозилированных липосом

3.4.6. Доставка РНК в костно-мозговые преДК и незрелые ДК с помощью маннозилированных липосом

3.4.7. Подавление роста метастазов на модели метастатической меланомы В16 мыши с помощью ДК, нагруженных липоплексами МЛ/РНК-В16 ex vivo

3.4.8. Иммуномодулирующий эффект ДК, нагруженных липоплексами МЛ/РНК-В16

3.4.9. Аллостимуляторная активность ДК, нагруженных липоплексами

3.4.10. Таргетная доставка липоплексов МЛ/РНК-В16 ш vivo

3.5. Исследование эффективности профилактических и терапевтических дендритно-клеточных вакцин в лечении опухолей

3.5.1. Экспериментальные модели и схемы лечения опухолей с помощью ДК

3.5.2. Сравнение противоопухолевой активности профилактической и терапевтической схем лечения ДК на различных опухолевых моделях

3.5.3. Иммунологические характеристики организма-опухоленосителя после лечения профилактическими и терапевтическими ДК вакцинами

3.5.4. Оценка экспрессии транскрипционных факторов Tbet, RORy, GATA3 и Foxp3

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - антиген

АПК - антиген-представляющие клетки в/в - внутривенно

ГМ-КСФ - гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор

ДК - дендритные клетки

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

кДНК - комплиментарная дезоксирибонуклеиновая кислота

кДК - классические дендритные клетки

НК - нуклеиновая кислота

мРНК - матричная рибонуклеиновая кислота

ОАГ - опухолеспецифические антигены, опухолеассоциированные антигены

ОТ-ПЦР - обратная транскрипция и полимеразная цепная реакция

пДК — плазмациотидные дендритные клетки

преДК - предшественники дендритных клеток

ИЛ - интерлейкин

ИП — индекс пролиферации

ИФН - интерферон

КонА - конканавалин А

ЛПС - липополисахарид

М-КСФ — макрофагальный колониестимулирующий фактор МЛ - маннозилированные липосомы MP - маннозный рецептор o.e. - относительная единица

ПГЕ - простагландин Е

ПКФ - простатическая кислая фосфатаза

РНК - рибонуклеиновая кислота

ТКР - Т-клеточный рецептор

Трег - Т регуляторные клетки

ФНО - фактор некроза опухоли

ФРО - фактор роста опухоли

ЭПР - эндоплазматический ретикулум

ЦТЛ - цитотоксические Т-лимфоциты

AFP - alphafetoprotein, альфафетопротеин

СЕА - carcinoembryonic antigen, карциноэмбриональный антиген CLIP - класс ¡¡-ассоциированный Ii пептид

CLP - common lymphoid progenitors, общие лимфоидные предшественники CMP - common myeloid progenitors, общие миелоидные предшественники СОХ - cyclooxygenase, циклооксигеназа

DMEM - Dulbecco's modified Eagle medium, среда Игла, модифицированная Дульбекко

dNTP - дезоксирибонуклеотидтрифосфаты

DOPE — 1,2-диолеоил-5и-глицеро-3-фосфоэтаноламин

DTH - delayed type hypersensitivity (IV), реакция гиперчувствительности (IV) типа

EGFP - enhanced green fluorescent protein, зеленый флуоресцирующий белок

FDA USA - Food and Drug Administration USA, Управление по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов США

FBS - fetal bovine serum, эмбрионическая телячья сыворотка

FITC - fluorescein isothiocyanate, флюоресцеин изотиоцианат

GMP - granulocyte-macrophage progenitors, гранулоцитарно-макрофагальные предшественники

HLA - human leucocyte antigen, человеческий лейкоцитарный антиген

IMDM - Iscove's modified Dulbecco's medium, среда Дульбекко, модифицированная по способу Исков

KLH - keyhole limpet hemocyanin, гемоцианин лимфы Fissurella apertura LDH - lactate dehydrogenase, лактат-дегидрогеназа LF - Lipofectamine

Lin - lineage markers, линейно-специфический маркер

LLC - Lewis lung carcinoma, карцинома легких Льюис

LSM - lymphocyte separation medium, среда для отделения лимфоцитов

MDP - macrophage-dendritic cell progenitors, предшественники макрофагов-дендритных клеток

MDSC - myeloid-derived suppressor cells, супрессорные клетки миелоидного происхождения

MFI — mean fluorescence intensity, средняя интенсивность флуоресценции МНС - major histocompatibility complex, главный комплекс гистосовместимости MIIC - МНС II компартмент

N/P соотношение — соотношение количества аминогрупп в поликатионных липидах к количеству фосфатных групп в нуклеиновой кислоте

NK - natural killer cells, натуральные (естественные) киллеры

PBS - phosphate buffered saline, фосфатно-солевой буфер

P.D.I. - polydispersity index, индекс полидисперсности

РЕ - phycoerythrin, фикоэритрин

RFU — relative fluorescent unit, относительная флуоресцентная единица

SVV - survivin, сурвивин

siPHK - малая интерферирующая РНК

ТАМ - tumor-associated macrophages, опухоль-ассоциированные макрофаги

Thl - Т-хелперные клетки 1 типа

Th2 - Т-хелперные клетки 2 типа

Thl 7 - Т-хелперные клетки 17 типа

ТЕ - transfection efficiency, эффективность трансфекции

TLR - toll-like receptor, толл-подобный рецептор

VEGF - vascular endothelial growth factor, васкулярный эндотелиальный ростовой фактор w/s - without stimulation, без стимулирования w/t - without treatment, без обработки

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Поиск путей повышения эффективности противоопухолевых вакцин на основе модифицированных дендритных клеток»

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время в терапии онкологических заболеваний выделяются методы, основанные на активации иммунной системы. Среди них особое место занимают подходы на основе дендритных клеток (ДК), способных запускать и поддерживать опухолеспецифический Т- и B-клеточный иммунные ответы [1]. ДК являются профессиональными антиген-презентирующими клетками (АПК), главная функция которых заключается в захвате чужеродных антигенов, их процессинге и презентации на клеточной поверхности в комплексах с молекулами главного комплекса гистосовместимости (МНС) первого и второго типа наивным Т-клеткам. В результате такого взаимодействия происходит созревание и активация опухолеспецифических цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ), способных проникать в места локализации опухоли, идентифицировать опухолевые клетки и уничтожать их. Помимо этого запускается Т-хелперные ответы первого и второго типа, стимулирующие Т- и В-клеточные звенья противоопухолевого иммунного ответа. Дополнительная стимуляция лимфоцитов цитокинами, секретируемыми ДК, способствует пролиферации клонов опухолеспецифических ЦТЛ. В настоящее время разработка вакцин на основе ДК, позволяющих эффективно лечить онкологические заболевания и преодолевать вызванный опухолью иммунодефицит, является крайне актуальной.

В экспериментах in vivo было показано, что ДК, нагруженные опухолеспецифическими антигенами (ОАГ) в виде белков, РНК, ДНК или вирусных конструкций, кодирующих ОАГ, способны вызывать активацию иммунной системы при их введении в организм-опухоленоситель [2-4]. Были получены многообещающие результаты - уменьшение скорости роста опухоли, сокращение количества метастазов, увеличение выживаемости животных-опухоленосителей, запуск опухолеспецифического цитотоксического Т-клеточного иммунного ответа на опухолевых моделях [5-9] и в клинических испытаниях [10-14]. В 2010 году Управлением по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов США (FDA USA) была одобрена первая и пока единственная в мире терапевтическая клеточная вакцина Sipuleucel-T против метастатической кастрат-резистентной опухоли простаты. Вакцина представляет собой ДК, нагруженные рекомбинантным гибридным белком на основе простатической кислой фосфатазы и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора [15]. На сегодняшний день результаты клинических испытаний ДК и противоопухолевых вакцин на их основе являются менее впечатляющими по своей эффективности по сравнению с данными экспериментов in vivo и оставляют такие нерешенные проблемы, как поиск иммуногенных источников ОАГ для ДК, векторов для доставки ОАГ в ДК, обладающих

высокой эффективностью и низкой собственной иммуногенностью, а также адаптация протоколов лечения с помощью ДК опухолей различного гистологического типа.

Целью настоящей работы являлась разработка новых средств противоопухолевой терапии на основе модифицированных дендритных клеток, способных эффективно экспрессировать и презентировать опухолеспецифические антигены и запускать высокоэффективный противоопухолевый цитотоксический Т-клеточный ответ.

В ходе исследования решались следующие задачи:

1. Поиск липосомальных композиций, обеспечивающих высокоэффективную доставку ОАГ в костно-мозговые предшественники ДК и незрелые ДК мыши ex vivo и опосредующих высокий противоопухолевый потенциал ДК вакцин in vivo.

2. Поиск липосомальных композиций, адресованных к маннозным рецепторам на поверхности ДК, обеспечивающих эффективную избирательную доставку ОАГ в костно-мозговые предшественники ДК и незрелые ДК мыши ex vivo и in vivo, опосредующих способность ДК эффективно презентировать ОАГ и генерировать клоны противоопухолевых цитотоксических Т-лимфоцитов.

3. Выбор схем лечения с помощью вакцин на основе модифицированных ДК опухолей различных гистологических типов, обеспечивающих запуск высокоэффективного противоопухолевого иммунного ответа.

Научная новизна и практическая значимость работы. Разработаны противоопухолевые ДК вакцины на основе ДК, нагруженных суммарной опухолевой РНК в комплексах с катионными липосомами, состоящими из катионных липидов 2X3 (1,26-бис(холест-5-ен-ЗР-илоксикарбониламино)-7,11,16,20-тетраазагексакозан тетрагидрохлорид) или 2D3 (1,26-бис( 1,2-ди-0-тетрадецил-гас-глицерин)-7,11,16,20-тетраазагексакозан тетрагидрохлорид), содержащих в своей структуре два остатка холестерина или дитетрадецилглицерина, соединенных спермином, и липида-хелпера DOPE (1,2-диолеоил-5«-глицеро-3-фосфоэтаноламина), обладающих высоким противоопухолевым и антиметастатическим действием.

Разработаны противоопухолевые ДК вакцины на основе ДК, нагруженных суммарной опухолевой РНК в комплексе с «адресными» липосомами, направленными к маннозным рецепторам ДК. Липосомы состояли из катионного липида 2X3, липида-хелпера DOPE и маннозилированного липоконъюгата 3-[6-(a-D-маннопиранозилокси)гексил]амино-4- {6-[гас-2,3-ди(тетрадецилокси)проп-1 -илоксикарбамоил]гексил}аминоциклобут-3-ен-1,2-дион. Такие ДК вакцины обладали

высоким антиметастатическим потенциалом и стимулировали запуск опухолеспецифического ЦТЛ ответа in vivo.

Впервые показано, что профилактические противоопухолевые вакцины на основе ДК, нагруженных суммарной опухолевой РНК в комплексах с катионными липосомами, более эффективны в отношении метастазирующих опухолей, тогда как терапевтические ДК вакцины эффективны в отношении неметастазирующих опухолей.

Основные положения, выносимые на защиту.

1) Созданы противоопухолевые вакцины на основе ДК, нагруженных с помощью «адресных» катионных липосом РНК, кодирующей ОАГ, и показана их высокая противоопухолевая и антиметастатическая активности.

2) Профилактические ДК вакцины эффективны в отношении метастазирующих опухолей, терапевтические ДК вакцины эффективны в отношении неметастазирующих опухолей.

3) Противоопухолевая эффективность ДК вакцины определяется ее способностью запускать и регулировать цитотоксический Т-клеточный и Thl/Th2/Thl7 ответы, а также низким уровнем активации регуляторных Т-клеток.

Публикации и апробация работы. По материалам диссертации опубликовано 3 публикации в рецензируемых научных журналах, цитируемых в базах Web of Science и SCOPUS. Результаты работы были представлены на конференциях: 11th Young Scientist Forum "Biochemistry for Tomorrow's Medicine" (Турин, Италия 2011); 36th FEBS Congress "Biochemistry for Tomorrow's Medicine" (Турин, Италия 2011); 31st European School of Medicinal Chemistry (Урбино, Италия 2011); 38th FEBS Congress "Mechanisms in Biology" (Санкт-Петербург, Россия 2013); Фундаментальные науки - медицине (Новосибирск, Россия 2013), "Science of the Future" (Санкт-Петербург, Россия 2014), Russian-British Seminar "Targeting the RNA World: The Future of Nucleic Acid Therapeutics" (Санкт-Петербург, Россия 2015), 4th Meeting of the CNRS Laboratoire International Associe NUCPROT "Biogenesis, structure and reactivity of nucleic acids protein assembles important for health and desease" (Новосибирск, Россия 2015).

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, изложения результатов и их обсуждения, заключения, выводов и списка цитированной литературы. Работа изложена на 156 страницах, содержит 36 рисунков и 4 таблицы. Библиография содержит 305 литературных источников.

ГЛАВА 1. МОЛЕКУЛЯРНЫЕ И КЛЕТОЧНЫЕ МЕХАНИЗМЫ

ФОРМИРОВАНИЯ ДЕНДРИТНЫМИ КЛЕТКАМИ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ИММУННОГО ОТВЕТА (ОБЗОР

ЛИТЕРАТУРЫ)

Известно, что микроокружение опухоли подавляет иммунную систему, за счет чего опухоль уходит от иммунного надзора. Опухоль и ее микроокружение продуцируют разнообразные цитокины и хемокины, препятствующие созреванию антиген-презентирующих клеток (АПК) и Т-лимфоцитов, что в конечном итоге, приводит к подавлению функциональной активности Т-клеточного звена противоопухолевого иммунного ответа. Иммуносупрессия под действием веществ, выделяемых опухолевым окружением, приводит к неэффективности стандартных подходов лечения опухолевых заболеваний. Поэтому в настоящее время актуальна разработка методов лечения опухолевых заболеваний, основанных на активации иммунной системы организма. Среди множества существующих подходов одним из наиболее эффективных способов преодоления иммунодефицита, задействующих собственные ресурсы организма, являются вакцины на основе дендритных клеток.

В обзоре литературы будут рассмотрены молекулярные и клеточные механизмы активации ДК противоопухолевого иммунного ответа; противодействие опухоли и ее окружения способности ДК к подавлению опухолевого роста, а также успехи в применении ДК в виде вакцин на моделях опухолевой прогрессии in vivo и в клинической практике.

1.1. Основы функционирования ДК: связь ДК с врожденным и приобретенным типами иммунитета

Дендритные клетки (ДК) имеют костномозговое происхождение и представлены во всех тканях организма. Основной задачей ДК является опознавание чужеродных или собственных патогенных антигенов (АГ) и передача полученной информации клеткам приобретенного иммунитета (наивным Т-лимфоцитам) с помощью презентации АГ в комплексе с молекулами главного комплекса гистосовместимости (МНС) на поверхности ДК.

ДК являются ключевыми клетками, связывающими между собой древний низкоспецифичный врожденный и эволюционно новый высокоспецифичный приобретенный типы иммунитета. ДК происходят из костно-мозговых предшественников,

являющихся общими для моноцитов, макрофагов и гранулоцитов - основных клеточных факторов врожденного иммунитета. Поэтому становится понятным, почему ДК обладают общими с ними свойствами, прежде всего фагоцитозом, т.е. способностью поглощать твердые частицы (клетки, апоптотические тельца, белки и др.). Действительно, практически все клетки врожденного иммунитета, за исключением эозинофилов и натуральных киллеров (ЫК), используют фагоцитоз в качестве одного из важных механизмов уничтожения мишеней (бактерий, чужеродных или собственных инфицированных или опухолевых клеток) [16]. ДК используют фагоцитоз наряду с пиноцитозом и рецептор-опосредованным эндоцитозом для поглощения АГ с целью последующего процессинга и презентации.

Клетки врожденного иммунитета характеризуются неспецифическим механизмом распознавания своих мишеней, используя для этого рецепторы, идентифицирующие не отдельные молекулы (эпитопы АГ, как в случае клеток приобретенного иммунитета Т-лимфоцитов), а группы молекул, сигнализирующих о чужеродности или агрессивности их носителей [17]. Так, большинство клеток врожденного иммунитета экспрессируют на своей поверхности лектины, распознающие концевые остатки Сахаров протеогликанов. ДК также имеют на своей клеточной поверхности большое количество С-лектинов, прежде всего маннозных рецепторов (СЭ206), связывающихся с концевыми остатками маннозы [18]. Интересно, что маннозные рецепторы также широко экспрессируются макрофагами.

Другим свойством, объединяющим ДК с клетками врожденного иммунитета, а именно с фагоцитами (моноцитами и макрофагами), является способность презентировать АГ в комплексах с молекулами МНС лимфоцитам. Однако ДК являются профессиональными антиген-представляющими клетками (АПК), они в 10-100 раз более эффективны в стимуляции Т-лимфоцитов по сравнению с другими АПК (моноцитами, макрофагами, В-лимфоцитами) [19-21]. Только ДК способны наиболее эффективно кросс-презентировать АГ, то есть представлять экзогенные АГ в комплексах с молекулами МНС I СВ8+ Т-лимфоцитам, запуская специфичный к таким АГ цитотоксический Т-клеточный ответ [22]. Кроме того, только ДК способны представлять АГ наивным Т-лимфоцитам в лимфоидных органах [23].

Другим клеточным фактором врожденного иммунитета являются натуральные киллеры (№С), имеющие лимфоцитарное происхождение, но отличающиеся от лимфоцитов приобретенного иммунитета более примитивными распознающими механизмами и единственным способом уничтожения клеток-мишеней -

перфоринзависимым цитолизом с участием перфорина и гранзима, выделяемого 1ЧК [17]. В последнее время было показано, что ДК тесно взаимодействуют с №С. Так, ДК способны стимулировать пролиферацию и продукцию цитокинов ЫК, а также усиливать их цитотоксичность. Активированные №С, в свою очередь, играют большую роль в элиминировании незрелых толерогенных ДК. С другой стороны, 1ЧК могут вызывать созревание ДК и влиять на поляризацию Т-клеточных ответов. При узнавании мишени 1ЧК вьщеляют ФНО-а и ИФН-у, способствующие созреванию ДК и поляризации ТЫ ответа. Более того, данные цитокины способствуют усилению кросс-презентации АГ ДК Т-лимфоцитам. Таким образом, взаимосвязь ДК с ЫК имеет большое значение для генерации эффективного опухолеспецифического приобретенного иммунного ответа [24].

Для формирования антигенспецифического приобретенного иммунного ответа незрелые ДК выходят из костного мозга и по кровотоку мигрируют в периферические ткани. Там ДК захватывают чужеродные или свои АГ, процессируют их и выставляют на своей поверхности в комплексах с молекулами МНС I и МНС П. В то же время в периферических тканях на ДК действуют патогенные агенты и/или воспалительные цитокины, которые приводят к созреванию ДК. Зрелые ДК, нагруженные АГ, мигрируют в лимфатические узлы через афферентные лимфатические сосуды, где взаимодействуют с наивными СБ4+ и Т-лимфоцитами [25] (Рис. 1).

ФНО

ICAM-1 |

ТКР CD40L

мне и Т-хелпер

Л» '

CD40L

CD4° В-клетка

w

DC-SIGN

SLAM

В7-1

W»

Зрелая ДК

соао ^ И/

Презентация АГ иа

-МНС I

Vткр J

CD8 ЦТЛ

LFA-3 j. /

В7-2 Г"

Кросс-презентация АГ

Рис. 1. Взаимодействие ДК с CD4* и CD8" Т-лимфоцитами [26].

При взаимодействии с ДК наивные Т-лимфоциты могут дифференцироваться в антиген-специфические эффекторные Т клетки с различными функциями. Например, CD4+ Т-лимфоциты могут стать Т хелперами 1 (Thl), 2 (Th2) и 17 (Thl7) типов, а также Т регуляторными клетками (Трег). Их главные функции заключаются в стимуляции цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ), активации В-лимфоцитов, продуцирующих под их действием антитела, регуляции аутоиммунных и провоспалительных ответов, а также подавлении функции других лимфоцитов, соответственно. Наивные CD8+ Т-лимфоциты дифференцируются в ЦТЛ, способные специфически узнавать и уничтожать опухолевые клетки [27]. Таким образом, ДК способны как напрямую, так и опосредованно специфически запускать, программировать и регулировать Т- и В-клеточные противоопухолевые иммунные ответы.

1.2. Происхождение и субпопуляции ДК

ДК представляют собой гетерогенную популяцию клеток, берущую начало от отдельной от других лейкоцитов гематопоэтической линии костно-мозговых предшественников [28]. Существует несколько субпопуляций ДК, различающихся происхождением, фенотипом, локализацией, путям миграции и функциям, и, как результат, эффектами на врожденный и приобретенный иммунитеты [29]. Эти субпопуляции можно объединить в две главные группы: классические ДК (кДК) и плазмацитоидные ДК (пДК).

1.2.1. Предшественники ДК (преДК)

Считается, что преДК берут начало от костно-мозговых предшественников, теряющих по мере созревания потенциал развития в клетки других типов. Данный процесс называется коммитированием. Наиболее ранними коммитированными преДК являются клональные общие миелоидные предшественники (СМР), которые были обнаружены у мыши и человека [30] (Рис. 2). СМР дают начало эритроцитам, гранулоцитам, мегакариоцитам, моноцитам, макрофагам, ДК и плазмацитоидным ДК [31,32].

Коммитирование СМР приводит к потере их способности развиваться в эритроциты — образуются гранулоцитарно-макрофагальные предшественники (GMP). Далее GMP теряют способность дифференцироваться в гранулоциты и мегакариоциты, однако сохраняют возможность образовывать моноциты, макрофаги, ДК и плазмацитоидные ДК.

Рис. 2. Костно-мозговые предшественники ДК [33].

Эти промежуточные предшественники, называющиеся предшественниками макрофагов/ДК (MDP), дают начало общим преДК (CDP), которые в свою очередь дифференцируются в предшественники кДК (пре-кДК) и плазмацитоидные ДК (пДК) [34].

Пре-кДК, характеризующиеся фенотипом Lin"CDl 1с+МНС Н+, покидают костный мозг и по кровотоку попадают в лимфоидные органы, где дифференцируются в лимфоидно-резидентные CD8+ и CDllb+ кДК, но не в пДК и макрофаги. Они также попадают и в нелимфоидные органы, такие как печень, почки, легкие и кишечник, где дают начало CD103+ и CDllb+ кДК [35,36]. Таким образом, пре-кДК являются непосредственными предшественниками кДК, которые постоянно мигрируют из костного мозга на периферию для дифференцировки в кДК периферических тканей и резидентные ДК лимфоидных органов.

Ранее предполагалось, что CD8 является маркером ДК лимфоидного происхождения, однако, позже было показано, что при адоптивном переносе СМР и CLP (общих лимфоидных предшественников) в облученных животных CD8+ ДК могут дифференцироваться из обоих типов предшественников. Поэтому термины лимфоидные и миелоидные ДК уже не используются. В здоровом организме большинство ДК, включая

CD8+ и CD8" субпопуляции, имеют миелоидное происхождение, поскольку количество СМР в этих условиях в 10 раз превышает CLP; общие лимфоидные предшественники обеспечивают наработку около половины ДК тимуса и лишь небольшой части ДК селезенки [37].

Клетки Лангерганса отличаются от других субпопуляций ДК, поскольку самообновляются вне зависимости от костного мозга и дифференцируются из предшественников, заселивших кожу еще в пренатальном периоде развития [38]. Однако в воспалительных условиях, когда популяция клеток Лангерганса сильно истощается, эти клетки могут развиваться из моноцитов крови [39]. В условиях воспаления моноциты также могут дифференцироваться в кДК селезенки [40].

1.2.2. Субпопуляции ДК

1.2.2.1. Плазмацитоидные ДК

пДК представляют немногочисленную субпопуляцию ДК (0.3-0.5% клеток периферической крови человека или клеток лимфоидных органов мыши), обладающую сходным происхождением с классическими ДК, но отличающуюся жизненным циклом. В основном пДК накапливаются в крови и лимфоидных органах и проникают в лимфатические узлы по кровотоку [28]. пДК экспрессируют низкий уровень МНС II и ко-стимулирующих молекул. Для пДК мыши характерен фенотип CD1 lclowCDl ltfCD45R/B220+ [41,42], для пДК человека - Lin"CDl lc~CD123(IL-3 Ra)+ [43].

пДК называют клетками, продуцирующими интерфероны I типа (ИФН-а/р), поскольку они секретируют большие количества интерферонов I типа при взаимодействии патогенных нуклеиновых кислот с толл-подобными рецепторами TLR3, TLR7, TLR8 и/или TLR9, экспрессирующимися в пДК [44-46]. Продукция интерферонов в этом случае может быть в 1000 раз более высокой, чем в других клетках [47]. пДК способны также секретировать цитокины: ФНО-a (человек), ИЛ-12, ИЛ-ip и ИЛ-6 (мышь) при TLR-индуцированной активации.

Большинство пДК развиваются из общих костно-мозговых преДК (CDP), обладающих как ДК, так и лимфоидным потенциалом, и экспрессирующих цитокиновые рецепторы Flt3 (CD 135), M-CSFR (CD115) и низкие уровни c-Kit (CD117) [48] (Рис. 2).

В нормальных условиях пДК у мыши локализуются в лимфоидных органах и крови, а также в печени, легких и коже; скорость пролиферации пДК очень низкая. У человека пДК помимо печени и крови обнаруживаются в первичных, вторичных и третичных

лимфоидных органах. Они могут мигрировать из лимфоидных органов по кровотоку в Т-клеточные зоны вторичных лимфоидных тканей и маргинальную зону селезенки. При патологических состояниях пДК покидают костный мозг, органы или кровяное русло и инфильтрируют воспаленные ткани, где взаимодействуют с сигналами опасности (чужеродными АГ, патогенными агентами и т.д.) и высвобождают большие количества интерферонов I типа [49]. В этом случае запускается защитный иммунитет, поскольку интерфероны I типа усиливают кросс-презентирующую способность классических ДК, а также активируют другие иммунные клетки, такие как В-, Т-лимфоциты и натуральные киллеры (НК). Таким образом, активированные пДК играют важную роль для врожденного и приобретенного типов иммунного ответа [50].

1.2.2.2. Классические ДК

Классическими ДК (кДК) называются все ДК за исключением плазмацитоидных ДК. Их можно обнаружить в большинстве лимфоидных и нелимфоидных тканей. кДК способны идентифицировать повреждение тканей, захватывать собственные или чужеродные АГ, процессировать их и высокоэффективно презентировать антигены Т-лимфоцитам. Таким образом, кДК способны индуцировать иммунитет к любым чужеродным АГ, проникающим в ткани, а также запускать толерантность к собственным АГ.

кДК конститутивно экспрессируют гематопоэтические маркеры СЭ45, МНС II, БкЗ и СБ 11с, а линейно-специфические маркеры Т- и В-лимфоцитов, натуральных киллеров, гранулоцитов и эритроцитов у них отсутствуют [28]. Классические ДК можно классифицировать по месту локализации на мигрирующие нелимфоидные кДК и лимфоидно-резидентные кДК, не покидающие лимфоидные органы всю жизнь.

Классические ДК мыши

кДК нелимфоидных тканей составляют 1-5% клеток тканей в зависимости от конкретного органа и состоят из двух субпопуляций: СОЮЗ+СВ11Ь~ и СБ11Ь+ кДК (Рис. 3). СВ103+С011Ь~ кДК заселяют большинство соединительных тканей. В процентном отношении СЭ103+ кДК среди общего количества кДК составляют около 20-30%. Следует отметить, что СОЮЗ+СВ11Ь~ ДК имеют то же происхождение, что и СБ8+ лимфоидно-резидентные ДК, и выполняют схожие функции. Это главные АПК, способные наиболее эффективно кросс-презентировать АГ наивным Т-лимфоцитам по сравнению с другими субпопуляциями ДК [51] (Рис. 3).

кДК мыши

Рис. 3. Субпопуляции классических ДК мыши.

Как нелимфоидные CDllb+ кДК, так и лимфоидно-резидентные кДК, играют главную роль в презентации АГ с помощью молекул МНС И. По сравнению с CD8+ кДК в них с более высокой эффективностью экспрессируются гены, которые кодируют белки, вовлеченные в презентацию экзогенных АГ с помощью молекул МНС II [52] (Рис. 3).

В эпидермальном слое кожи существует третья субпопуляция кДК - клетки Лангерганса. Они составляют 2-4% от общего количества эпидермальных клеток,

л

плотность составляет приблизительно 200-1000 клеток/мм [53]. Клетки Лангерганса характеризуются низким уровнем экспрессии МНС II, средним уровнем CDllc и очень высоким уровнем CD207 (лектиновым лангерином С-типа). Их главная функция заключается в обеспечении противовирусного иммунитета. Клетки Лангерганса способны запускать противовирусный CD8+ Т-клеточный ответ против разнообразных вирусных патогенов за исключением цитолитических вирусов, таких как вирусы простого герпеса и осповакцины, поскольку они обладают способностью индуцировать апоптоз ДК, в том числе и клеток Лангерганса [54].

Резидентные кДК лимфоидных органов дифференцируются и проводят всю свою жизнь внутри лимфоидных органов (селезенка, лимфатические узлы). кДК селезенки представлены исключительно лимфоидно-резидентными ДК, в то время как лимфатические узлы помимо этих клеток также содержат мигрирующие кДК из нелимфоидных органов. Резидентные кДК лимфоидных тканей в основном состоят из двух субпопуляций, CD8+ и CD1 lb+ кДК [55] (Рис. 3).

CD8+ ДК составляют 20-40% от кДК селезенки и лимфатических узлов. CD8+ ДК экспрессируют CD8a, но не CD8aP, который в основном экспрессируется CD8+ Т-лимфоцитами. В отличие от мигрирующих ДК, которые прибывают в лимфатические узлы в зрелом состоянии, лимфоидные CD8+ кДК в нормальном состоянии являются фенотипически незрелыми. Созревание резидентных кДК лимфоидных органов происходит при их стимуляции продуктами микробного происхождения или при выделении кДК из лимфоидных тканей и культивировании in vitro [28].

CDllb+ ДК преобладают среди лимфоидно-резидентных популяций кДК во всех лимфоидных тканях за исключением тимуса. Эти клетки продуцируют высокие уровни хемокинов CCL17 и CCL22, привлекающие CD4+ Т-клетки [28].

Классические ДК человека

Главное отличие кДК человека от кДК мыши заключается в совершенно отличающемся спектре поверхностных маркеров. кДК человека подразделяются на кДК крови и нелимфоидных тканей, а также резидентные кДК лимфоидных тканей (Рис. 4). Человеческие кДК крови характеризуются Lin~MHC-II+CDl 1с+ фенотипом, хотя у человека CDllc также экспрессируется на большинстве моноцитов и макрофагов. У человека в кровотоке представлены две субпопуляции кДК, экспрессирующие неперекрывающиеся маркеры CDlc (BDCA1) или CD 141 (BDCA3). CDlc+ ДК являются доминирующей субпопуляцией ДК периферической крови, тогда как CD141+ ДК формируют короткоживущую популяцию [28] (Рис. 4).

Рис. 4. Субпопуляции классических ДК человека.

К кДК нелимфоидных тканей относятся CDla+CD14" ДК, CDla"CD14+ ДК [56], отдельная субпопуляция CD141+ ДК, берущая начало от CD141+ ДК периферической крови и экспрессирующая самые высокие уровни Flt3 среди кожных ДК [57]. Также к кДК нелимфоидных тканей относят клетки Лангерганса, характеризующиеся экспрессией маркеров CD45, МНС И, адгезионных молекул эпителиальных клеток (ЕрСАМ) и лектинового лангерина, а также CD 1а, члена семейства CD1 белков, обладающих свойством презентировать липидные антигены Т клеткам [28] (Рис. 4)

Резидентные кДК лимфоидных тканей состоят из субпопуляций CDlc+ и CD141+ кДК, имеющих сходство с ДК крови. Было показано присутствие CD141+ и CDlc+ кДК в резидентной и мигрирующей фракции кДК лимфатических узлов. Это говорит о том, что кожные CD1414" и CDlc+ кДК способны мигрировать в лимфатические узлы [57]. Клетки лимфатических узлов также включают МНС IIhighCD 11 cintEpCAM+CD 1 а+ клетки, EpCAM~CDla+ клетки и CD206+ клетки, классифицированные, как мигрирующие клетки Лангерганса, мигрирующие кожные CDla+ ДК и кожные CD14+ ДК, соответственно [58] (Рис. 4). Большинство кДК тимуса человека характеризуются фенотипом CDllc+CDllb-CD45ROlow, у них отсутствуют миелоидные маркеры, экспрессирующиеся на CD141+ ДК человека и CD8+ ДК мыши.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Марков, Олег Владимирович, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Palucka, К., Ueno, Н., Fay, J., Banchereau, J. Dendritic cells and immunity against cancer // J. Intern. Med. - 2011. - V. 269. - P. 64-73.

2. DeMatos, P., Abdel-Wahab, Z., Vervaert, C., Hester, D., Seigier, H. Pulsing of dendritic cells with cell lysates from either B16 melanoma or MCA-106 fibrosarcoma yields equally effective vaccines against B16 tumors in mice // J. Surg. Oncol. - 1998. - V. 68. - P. 79-91.

3. Minami, Т., Nakanishi, Y., Izumi, M., Harada, Т., Нага, N. Enhancement of antigen-presenting capacity and antitumor immunity of dendritic cells pulsed with autologous tumor-derived RNA in mice // J. Immunother. - 2003. - V. 26. - P. 420-431.

4. luting, Т., Steitz, J., Brück, J., Gambotto, A., Steinbrink, К., DeLeo, A.B., et al. Dendritic cell-based genetic immunization in mice with a recombinant adenovirus encoding murine TRP2 induces effective antimelanoma immunity // J. Gene. Med. - 1999. - V. 1. - P. 400-406.

5. Koido, S., Kashiwaba, M., Chen, D., Gendler, S., Kufe, D., Gong, J. Induction of antitumor immunity by vaccination of dendritic cells transfected with MUC1 RNA // J. Immunol. - 2000. - V. 165. - P. 5713-5719.

6. Yang, B.B., Jiang, H., Chen, J., Zhang, X., Ye, J.J., Cao, J. Dendritic cells pulsed with GST-EGFR fusion protein: effect in antitumor immunity against head and neck squamous cell carcinoma // Head Neck. - 2010. - V. 32. - P. 626-635.

7. Kim, B.R., Yang, E.K., Kim, D.Y., Kim, S.H., Moon, D.C., Lee, J.H., Kim, H.J., Lee, J.C. Generation of anti-tumour immune response using dendritic cells pulsed with carbonic anhydrase IX-Acinetobacter baumannii outer membrane protein A fusion proteins against renal cell carcinoma // Clin. Exp. Immunol. - 2012. - V. 167. - P. 73-83.

8. Zheng, X., Koropatnick, J., Chen, D., Yelenosi, Т., Ling, H., Zhang, X., Jiang, N., Navarro, В., et al. Silencing IDO in dendritic cells: a novel approach to enhance cancer immunotherapy in a murine breast cancer model // Int. J. Cancer. - 2013. - V. 132. - P. 967-977.

9. Matheoud, D., Baey, C., Vimeux, L., Tempez, A., Valente, M., Louche, P., Le Bon, A., Hosmalin, A., Feuillet, V. Dendritic cells crosspresent antigens from live B16 cells more efficiently than from apoptotic cells and protect from melanoma in a therapeutic model // PLoS One. -2011. - V. 6.-P. el9104.

10. Salem, M.L. The use of dendritic cells for peptide-based vaccination in cancer immunotherapy // Methods Mol. Biol. - 2014. - V. 1139. - P. 479-503.

11. Vacchelli, E., Vitale, I., Eggermont, A., Fridman, W.H., Fucikova, J., Cremer, I., Galon, J., Tartour, E., at al. Trial watch: Dendritic cell-based interventions for cancer therapy // Oncoimmunology. - 2013. - V. 2. - P. e25771.

12. Phuphanich, S., Wheeler, C.J., Rudnick, J.D., Mazer, M., Wang, H., Nuno, M.A., Richardson, J.E., Fan, X., Ji, J., et al. Phase I trial of a multi-epitope-pulsed dendritic cell vaccine for patients with newly diagnosed glioblastoma // Cancer Immunol. Immunother. - 2012. - V. 62.-P. 125-135.

13. Lesterhuis, W.J., De Vries, I.J., Schreibelt, G., Schuurhuis, D.H., Aarntzen, E.H., De Boer, A., Scharenborg, N.M., Van De Rakt, M., et al. Immunogenicity of dendritic cells pulsed with CEA peptide or transfected with CEA mRNA for vaccination of colorectal cancer patients // Anticancer Res. - 2010. - V. 30. - P. 5091-5098.

14. Oshita, C., Takikawa, M., Kume, A., Miyata, H., Ashizawa, Т., Iizuka, A., Kiyohara, Y., Yoshikawa, S., et al. Dendritic cell-based vaccination in metastatic melanoma patients: Phase II clinical trial//Oncol. Reports. -2012. - V. 28.-P. 1131-1138.

15. Kantoff, P.W., Higano, C.S., Shore, N.D., Berger, E.R., Small, E.J., Penson, D.F., Redfern, C.H., Ferrari, A.C., et al. Sipuleucel-T immunotherapy for castrate resistant prostate cancer // N. Engl. J. Med. - 2010. - V. 363. - P. 411-422.

16. Greenberg, S., Grinstein, S. Phagocytosis and innate immunity // Curr. Opin. Immunol. -2002. - V. 14.-P. 136-145.

17. Ярилин, A.A. Основы иммунологии: учебник // M.: Медицина. - 1999. - С. 608.

18. Figdor, C.G., van Kooyk, Y., Adema, G.J. C-type lectin receptors on dendritic cells and Langerhans cells // Nat. Rev. Immunol. - 2002. - V. 2. - P. 77-84.

19. Fong, L., Engleman, E.G. Dendritic cells in cancer immunotherapy // Annu. Rev. Immunol. - 2000. - V. 18. - P. 245-273.

20. Massard, G., Tongio, M.M., Wihlm, J.M., Morand, J. The dendritic cell lineage: a ubiquitous antigen-presenting organization // Ann. Thorac. Surgeon. - 1996. - V. 61. - P. 252258.

21. Nussenzweig, M.C., Steinman, R.M., Gutchinov, В., Cohn, Z.A. Dendritic cells are accessory cells for the development of anti-trinitrophenyl cytotoxic T lymphocytes // J. Exp. Med.-1980.-V. 152.-P. 1070-1084.

22. Jung, S., Unutmaz, D., Wong, P., Sano, G., De los Santos, K., Sparwasser, T., Wu, S., Vuthoori, S., et al. In vivo depletion of CDllc+ dendritic cells abrogates priming of CD8+ T cells by exogenous cell-associated antigens // Immunity. - 2002. - V. 17. - P. 211-220.

23. Heath, W.R., Belz, G.T., Behrens, G.M., Smith, C.M., Forehan, S.P., Parish, I.A., Davey, G.M., Wilson, N.S., Carbone, F.R., Villadangos, J.A. Cross-presentation, dendritic cell subsets, and the generation of immunity to cellular antigens // Immunol. Rev. - 2004. - V. 199. -P. 9-26.

24. Bonaccorsi, I., Pezzino, G., Morandi, B., Ferlazzo, G. Novel perspectives on dendritic cell-based immunotherapy of cancer // Immunol. Lett. - 2013. - V. 155. - P. 6-10.

25. Banchereau, J., Briere, F., Caux, C., Davoust, J., Lebecque, S., Liu, Y.J., Pulendran, B., Palucka, K. Immunobiology of dendritic cells // Annu. Rev. Immunol. - 2000. - V. 18. - P. 767811.

26. Gogolak, P., Rethi, B., Hajas, G., Rajnavolgyi, E. Targeting dendritic cells for priming cellular immune responses // J. Mol. Recognit. - 2003. - V. 16. - P. 299-317.

27. Palucka, K., Banchereau, J. Cancer immunotherapy via dendritic cells // Nat. Rev. Cancer. - 2012. - V. 12. - P. 265-77.

28. Merad, M., Sathe, P., Helft, J., Miller, J., Mortha, A. The dendritic cell lineage: ontogeny and function of dendritic cells and their subsets in the steady state and the inflamed setting//Annu. Rev. Immunol. - 2013.-V. 31.-P. 563-604.

29. Ueno, H., Schmitt, N., Klechevsky, E., Pedroza-Gonzalez, A., Matsui, T., Zurawski, G., Oh, S., Fay, J., et al. Harnessing human dendritic cell subsets for medicine // Immunol. Rev. - 2010. - V. 234. - P. 199-212.

30. Kondo, M., Wagers, A.J., Manz, M.G., Prohaska, S.S., Scherer, D.C., Beilhack, G.F., Shizuru, J.A., Weissman, I.L. Biology of hematopoietic stem cells and progenitors: implications for clinical application // Annu. Rev. Immunol. - 2003. - V. 21. - P. 759-806.

31. Manz, M.G., Traver, D., Akashi, K., Merad, M., Miyamoto, T., Engleman, E.G., Weissman, I.L. Dendritic cell development from common myeloid progenitors // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2001. - V. 938. - P. 167-174.

32. Traver, D., Akashi, K., Manz, M., Merad, M., Miyamoto, T., Engleman, E.G., Weissman, I.L. Development of CD8a-positive dendritic cells from a common myeloid progenitor// Science. -2000. - V. 290. - P. 2152-2154.

33. Helft, J., Ginhoux, F., Bogunovic, M., Merad, M. Origin and functional heterogeneity of non-lymphoid tissue dendritic cells in mice // Immunol. Rev. - 2010. - V. 234. - P. 55-75.

34. Liu, K., Victora, G.D., Schwickert, T.A., Guermonprez, P., Meredith, M.M., Yao, K., Chu, F.F., Randolph, G.J., Rudensky, A.Y., Nussenzweig, M. In vivo analysis of dendritic cell development and homeostasis // Science. - 2009. - V. 324. - P. 392-397.

35. Diao, J., Winter, E., Cantin, C., Chen, W., Xu, L., Kelvin, D., Phillips, J., Cattral, M.S. In situ replication of immediate dendritic cell (DC) precursors contributes to conventional DC homeostasis in lymphoid tissue // J. Immunol. - 2006. - V. 176. - P. 7196-7206.

36. Ginhoux, F., Liu, K., Helft, J., Bogunovic, M., Greter, M., Hashimoto, D., Price, J., Yin, N., Bromberg, J., Lira, S.A., Stanley, E.R., Nussenzweig, M., Merad, M. The origin and development of nonlymphoid tissue CD103+ DCs // J. Exp. Med. - 2009. - V. 206. - P. 31153130.

37. Manz, M.G., Traver, D., Miyamoto, T., Weissman, I.L., Akashi. K. Dendritic cell potentials of early lymphoid and myeloid progenitors // Blood. - 2001. - V. 97. - P. 3333-3341.

38. Chorro, L., Sarde, A., Li, M., Woollard, K.J., Chambon, P., Malissen, B., Kissenpfennig, A., Barbaroux, J.B., Groves, R., Geissmann, F. Langerhans cell (LC) proliferation mediates neonatal development, homeostasis, and inflammation-associated expansion of the epidermal LC network // J. Exp. Med. - 2009. - V. 206. - P. 3089-3100.

39. Ginhoux, F., Tacke, F., Angeli, V., Bogunovic, M., Loubeau, M., Dai, X.M., Stanley, E.R., Randolph, G.J., Merad, M. Langerhans cells arise from monocytes in vivo // Nat. Immunol. -2006. - V. 7.-P. 265-273.

40. Naik, S.H., Metcalf, D., van Nieuwenhuijze, A., Wicks, I., Wu, L., O'Keeffe, M., Shortman, K. Intrasplenic steady-state dendritic cell precursors that are distinct from monocytes // Nat. Immunol. - 2006. - V. 7. - P. 663-671.

41. O'Keeffe, M., Hochrein, H., Vremec, D., Caminschi, I., Miller, J.L., Anders, E.M., Wu, L., Lahoud, M.H., Henri, S., Scott, B., Hertzog, P., Tatarczuch, L., Shortman, K. Mouse plasmacytoid cells: Long-lived cells, heterogeneous in surface phenotype and function, that differentiate into CD8+ dendritic cells only after microbial stimulus // J. Exp. Med. - 2002. - V. 196.-P. 1207-1319.

42. Nakano, H., Yanagita, M., Gunn, M.D. CD1 lc(+)B220(+)Gr-l(+) cells in mouse lymph nodes and spleen display characteristics of plasmacytoid dendritic cells // J. Exp. Med. -2001.-V. 194. - P. 1171-1178.

43. Shortman, K., Liu, Y.J. Mouse and human dendritic cell subtypes // Nat. Rev. Immunol. -2002 .-V. 2.-P. 151-161.

44. Van Lint, S., Renmans, D., Broos, K., Dewitte, H., Lentacker, I., Heirman, C., Breckpot, K., Thielemans, K. The ReNAissanCe of mRNA-based cancer therapy // Expert Rev. Vaccines. - 2015. - V. 14. - P. 235-251.

45. Hanabuchi, S., Liu, Y.-J. In vivo role of pDCs in regulating adaptive immunity // Immunity. -2011.-V. 35.-P. 851-853.

46. Takagi, H., Fukaya, T., Eizumi, K., Sato, Y., Sato, K., Shibazaki, A., Otsuka, H., Hijikata, A., Watanabe, T., Ohara, O., Kaisho, T., Malissen, B., Sato, K. Plasmacytoid dendritic cells are crucial for the initiation of inflammation and T cell immunity in vivo // Immunity. -2011. - V. 35.-P. 958-971.

47. Liu, Y.J. IPC: professional type 1 interferon-producing cells and plasmacytoid dendritic cell precursors // Annu. Rev. Immunol. - 2005. - V. 23. - P. 275-306.

48. Reizis, B., Bunin, A., Ghosh, H.S., Lewis, K.L., Sisirak, V. Plasmacytoid dendritic cells: recent progress and open questions // Annu. Rev. Immunol. - 2011. - V. 29. - P. 163-183.

49. Pinto, A., Rega, A., Crother, T.R., Sorrentino, R. Plasmacytoid dendritic cells and their therapeutic activity in cancer // Oncoimmunology. - 2012. - V. 1. - P. 726-734.

50. Tel, J., de Vries, I.J. Potential applications for plasmacytoid dendritic cells in cancer immunotherapy // Immunotherapy. - 2012. - V. 4. - P. 979-982.

51. Joffre, O.P., Segura, E., Savina, A., Amigorena, S. Cross-presentation by dendritic cells //Nat. Rev. Immunol. - 2012. -V. 12. - P. 557-569.

52. Dudziak, D., Kamphorst, A.O., Heidkamp, G.F., Buchholz, V.R., Trumpfheller, C., Yamazaki, S., Cheong, C., Liu, K., Lee, H.W., Park, C.G., Steinman, R.M., Nussenzweig, M.C. Differential antigen processing by dendritic cell subsets in vivo // Science. - 2007. - V. 315. - P. 107-111.

53. Valladeau, J., Saeland, S. Cutaneous dendritic cells // Semin. Immunol. - 2005. - V. 17.-P. 273-283.

54. Merad, M., Ginhoux, F., Collin, M. Origin, homeostasis and function of Langerhans cells and other langerin-expressing dendritic cells // Nat. Rev. Immunol. - 2008. - V. 8. - P. 935-947.

55. Vremec, D., Zorbas, M., Scollay, R., Saunders, D.J., Ardavin, C.F., Wu, L., Shortman, K. The surface phenotype of dendritic cells purified from mouse thymus and spleen: investigation of the CD8 expression by a subpopulation of dendritic cells // J. Exp. Med. - 1992. -V. 176.-P. 47-58.

56. Nestle, F.O., Zheng, X.G., Thompson, C.B., Turka, L.A., Nickoloff, B.J. Characterization of dermal dendritic cells obtained from normal human skin reveals phenotypic and functionally distinctive subsets // J. Immunol. - 1993. - V. 151. - P. 6535-6545.

57. Haniffa, M., Shin, A., Bigley, V., McGovern, N.. Teo, P., See, P., Wasan, P.S., Wang, X.N., et al. Human tissues contain CD141hi crosspresenting dendritic cells with functional homology to mouse CD103+ nonlymphoid dendritic cells // Immunity. - 2012. - V. 37. - P. 6073.

58. Segura, E., Valladeau-Guilemond, J., Donnadieu, M.H., Sastre-Garau, X., Soumelis, V., Amigorena, S. Characterization of resident and migratory dendritic cells in human lymph nodes // J. Exp. Med. - 2012. - V. 209. - P. 653-660.

59. Cintolo, J.A., Datta, J., Mathew, S.J., Czerniecki, B.J. Dendritic cell-based vaccines: barriers and opportunities // Future Oncol. - 2012. - V. 8. - P. 1273-1299.

60. Neefjes, J., Jongsma, M.L., Paul, P., Bakke, O. Towards a systems understanding of MHC class I and MHC class II antigen presentation // Nat. Rev. Immunol. - 2011. - V. 11. - P. 823-836.

61. Kleijmeer, M., Ramm, G., Schuurhuis, D., Griffith, J., Rescigno, M., Ricciardi-Castagnoli, P., Rudensky, A.Y., Ossendorp, F., Melief, C.J., Stoorvogel, W., Geuze, H.J. Reorganization of multivesicular bodies regulates MHC class II antigen presentation by dendritic cells//J. Cell Biol.-2001.-V. 155.-P. 53-63.

62. Delamarre, L., Pack, M., Chang, H., Mellman, I., Trombetta, E.S. Differential lysosomal proteolysis in antigen-presenting cells determines antigen fate // Science. - 2005. - V. 307.-P. 1630-1634.

63. Rock, K.L., Goldberg, A.L. Degradation of cell proteins and the generation of MHC class I-presented peptides // Annu. Rev. Immunol. - 1999. - V. 17. - P. 739-779.

64. Koopmann, J.O., Albring, J., Hitter, E., Bulbuc, N., Spee, P., Neefjes, J., Hammerling, G.J., Momburg, F. Export of antigenic peptides from the endoplasmic reticulum intersects with retrograde protein translocation through the Sec61p channel // Immunity. - 2000. - V. 13. - P. 117-127.

65. Burgdorf, S., Scholz, C., Kautz, A., Tampe, R., Kurts, C. Spatial and mechanistic separation of cross-presentation and endogenous antigen presentation. Nat. Immunol. - 2008. -V. 9.-P. 558-566.

66. Basha, G., Omilusik, K., Chavez-Steenbock, A., Reinicke, A.T., Lack, N., Choi, K.B., Jefferies, W.A. A CD74-dependent MHC class I endolysosomal cross-presentation pathway // Nat. Immunol. - 2012. - V. 13. - P. 237-245.

67. Rock, K.L., Farfan-Arribas, D.J., Shen, L. Proteases in MHC class I presentation and cross-presentation // J. Immunol. - 2010. - V. 184. - P. 9-15.

68. Weimershaus, M., Maschalidi, S., Sepulveda, F., Manoury, B., van Endert, P., Saveanu, L. Conventional dendritic cells require IRAP-Rabl4 endosomes for efficient cross-presentation // J. Immunol. - 2012. - V. 188. - P. 1840-1846.

69. Saveanu, L., Carroll, O., Weimershaus, M., Guermonprez, P., Firat, E., Lindo, V., Greer, F., Davoust, J., Kratzer, R., Keller, S.R., Niedermann, G., van Endert, P. IRAP identifies an endosomal compartment required for MHC class I cross-presentation // Science. - 2009. - V. 325.-P. 213-217.

70. Kovacsovics-Bankowski, M., Rock, K.L. A phagosome-to-cytosol pathway for exogenous antigens presented on MHC class I molecules // Science. - 1995. - V. 267. - P. 243246.

71. Ackerman, A.L., Giodini, A., Cresswell, P. A role for the endoplasmic reticulum protein retrotranslocation machinery during crosspresentation by dendritic cells // Immunity. -2006.-V. 25.-P. 607-617.

72. Zehner, M., Chasan, A.I., Schuette, V., Embgenbroich, M., Quast, T., Kolanus, W., Burgdorf, S. Mannose receptor polyubiquitination regulates endosomal recruitment of p97 and cytosolic antigen translocation for cross-presentation // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2011. - V. 108.-P. 9933-9938.

73. Boya, P., Kroemer, G. Lysosomal membrane permeabilization in cell death // Oncogene. - 2008. - V. 27. - P. 6434-6451.

74. Morel, S., Levy, F., Burlet-Schiltz, O., Brasseur, F., Probst-Kepper, M., Peitrequin,

A.L., Monsarrat, B., Van Velthoven, R., Cerottini, J.C., Boon, T., Gairin, J.E., Van den Eynde,

B.J. Processing of some antigens by the standard proteasome but not by the immunoproteasome results in poor presentation by dendritic cells // Immunity. - 2000. - V. 12. - P. 107-117.

75. Chapatte, L., Ayyoub, M., Morel, S., Peitrequin, A.L., Levy, N., Servis, C., Van den Eynde, B.J., Valmori, D., Levy, F. Processing of tumor-associated antigen by the proteasomes of dendritic cells controls in vivo T-cell responses // Cancer Res. - 2006. - V. 66. - P. 5461-5468.

76. Angeles, A., Fung, G., Luo, H. Immune and non-immune functions of the immunoproteasome // Front. Biosci. - 2012. - V. 17. - P. 1904-1916.

77. Vigneron, N., Van den Eynde, B.J. Proteasome subtypes and the processing of tumor antigens: increasing antigenic diversity // Curr. Opin. Immunol. - 2012. - V. 24. - P. 84-91.

78. Dannull, J., Lesher, D.T., Holzknecht, R., Qi, W., Hanna, G., Seigler, H., Tyler, D.S., Pruitt, S.K. Immunoproteasome down-modulation enhances the ability of dendritic cells to stimulate antitumor immunity // Blood. - 2007. - V. 110. - P. 4341-4350.

79. Yewdell, J.W., Dolan, B.P. Immunology: Cross-dressers turn on T cells // Nature. -2011.-V. 471.-P. 581-582.

80. Dolan, B.P., Gibbs, K.D.Jr., Ostrand-Rosenberg, S. Dendritic cells cross-dressed with peptide MHC class I complexes prime CD8+ T cells // J. Immunol. - 2006. - V. 177. - P. 60186024.

81. Li, L., Kim, S., Herndon, J.M., Goedegebuure, P., Belt, B.A., Satpathy, A.T., Fleming, T.P., Hansen, T.H., Murphy, K.M., Gillanders, W.E. Cross-dressed CD8a+/CD103+ dendritic cells prime CD8+ T cells following vaccination // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2012. - V. 109. -P. 12716-12721.

82. Dresch, C., Leverrier, Y., Marvel, J., Shortman, K. Development of antigen cross-presentation capacity in dendritic cells // Trends Immunol. - 2012. - V. 33. - P. 381-388.

83. Brigl, M., Brenner, M.B. CD1: antigen presentation and T cell function // Annu. Rev. Immunol. - 2004. - V. 22. - P. 817-890.

84. Pinzon-Charry, A., Maxwell, T., Lopez, J.A. Dendritic cell dysfunction in cancer: a mechanism for immunosupression // Immunol. Cell. Biol. - 2005. - V. 83. - P. 451-461.

85. Shurin, M.R., Shurin, G.V., Lokshin, A., Yurkovetsky, Z.R., Gutkin, D.W., Chatta, G., Zhong, H., Han, B., Ferris, R.L. Intratumoral cytokines/chemokines/growth factors and tumor infiltrating dendritic cells: friends or enemies? // Cancer Metastasis Rev. - 2006. - V. 25. - P. 333-356.

86. Kusmartsev, S., Gabrilovich, D.I. Effect of tumor-derived cytokines and growth factors on differentiation and immune suppressive features of myeloid cells in cancer // Cancer Metastasis Rev. - 2006 - V. 25. - V. 323-331.

87. Marigo, I., Dolcetti, L., Sefarini, P., Zanovello, P., Bronte, V. Tumor-induced tolerance and immune suppression by myeloid derived suppressor cells // Immunol. Rev. - 2008. - V. 222. -P. 162-179.

88. Sica, A., Bronte, V. Altered macrophage differentiation and immune dysfunction in tumor development // J. Clin. Invest. - 2007. - V. 117. - P. 1155-1166.

89. Töpfer, K., Kempe, S., Müller, N., Schmitz, M., Bachmann, M., Cartellieri, M., Schackert, G., Temme, A. Tumor evasion from T cell surveillance // J. Biomed. Biotechnol. -2011.-V. 2011.-P. 918471.

90. Benencia, F., Sprague, L., McGinty, J., Pate, M., Muccioli, M. Dendritic cells the tumor microenvironment and the challenges for an effective antitumor vaccination // J. Biomed. Biotechnol. - 2012. - V. 2012. - P. 425476.

91. Nagaraj, S., Gabrilovich, D.I. Tumor escape mechanism governed by myeloid-derived suppressor cells // Cancer Res. - 2008. - V. 6. - P. 82561-82563.

92. Thurnher, M., Radmayr, C., Ramoner, R., Ebner, S., Böck, G., Klocker, H., Romani, N., Bartsch, G. Human renal-cell carcinoma tissue contains dendritic cells // Int. J. Cancer. -1996-V. 68.-P. 1-7.

93. Bell, D., Chomarat, P., Broyles, D., Netto, G., Harb, G.M., Lebecque, S., Valladeau, J., Davoust, J., Palucka, K.A., Banchereau, J. In breast carcinoma tissue, immature dendritic cells reside within the tumor, whereas mature dendritic cells are located in peritumoral areas // J. Exp. Med. - 1999,-V. 190.-P 1417-1426.

94. Chaux, P., Moutet, M., Faivre, J., Martin, F., Martin, M. Inflammatory cells infiltrating human colorectal carcinomas express HLA class II but not B7-1 and B7-2 costimulatory molecules of the T-cell activation // Lab. Invest. - 1996. - V. 74. - P 975-983.

95. Ishida, T., Oyama, T., Carbone, D.P., Gabrilovich D.I. Defective function of Langerhans cells in tumor-bearing animals is the result of defective maturation from hematopoetic progenitors // J. Immunol. - 1998. - V. 161. - P. 4842-4852.

96. Almand, B., Resser, J.R., Lindman, B., Nadaf, S., Clark, J.I., Kwon, E.D., Carbone, D.P., Gabrilovich, D.I. Clinical significance of defective dendritic cells differentiation in cancer // Clin. Cancer Res. - 2000. - V. 6. - P. 1755-1766.

97. Lissoni, P., Malugani, F., Bonfanti, A., Bucovec, R., Secondino, S., Brivio, F., Ferrari-Bravo, A., Ferrante, R., Vigoré, L., et al. Abnormally enhanced blood concentrations of vascular endothelial growth factor (VEGF) in metastatic cancer patients and their relation to circulating

dendritic cells, IL-12 and endothelin-1 // J. Biol. Regul. Homeost. Agents. - 2001. - V. 15. - P. 140-144.

98. Gabrilovich, D. Mechanisms and functional significance of tumour-induced dendritic-cell defects // Nat. Rev. Immunol. - 2004. - V. 4. - P. 941-952

99. Shuurhius, D.H., Fu, N., Ossendorp, F., Melief, C.J. Ins and outs of dendritic cells // Int. Arch. Allergy Immunol. - 2006. - V. 140. - P. 53-72.

100. van Mierlo, G.J., Boonman, Z.F., Dumortier, H.M., der Boer, A.T., Fransen, M.F., Nouta, J., van der Voort, E.I., Offringa, R., Toes, R.E., Melief, C.J. Activation of dendritic cells that cross-present tumor-derived antigen licenses CD8+ CTL to cause tumor eradication // J. Immunol.-2004.-V. 173.-P. 6753-6759.

101. Boonman, Z.F., van Mierlo, G.J., Fransen, M.F., de Kiezer, R.J., Jager, M.J., Melief, C.J., Toes, R.E. Maintenance of immune tolerance depends on normal tissue homeostasis // J. Immunol. - 2005 - V. 175. - P. 4247-4254.

102. Becker, Y. Dendritic cell activity against primary tumors: An overview // In vivo. -1993.-V. 7. - P. 187-191.

103. Sandel, M.H., Dadabayev, A.R., Menon, A.G., Morreau, H. Melief, C.J., Offringa, R., van der Burg, S.H., Janssen-van Rhijn, et al. Prognostic value of tumor-infiltrating dendritic cells in colorectal cancer: Role of maturation status and intratumoral localization // Clin. Cancer Res. - 2005. - V. 11. - P. 2576-2582.

104. Aspord, C., Pedroza-Gonzalez, A., Gallegos, M., Tindle, S., Burton, E.C., Su, D., Marches, F., Banchereau, J., Palucka, A.K. Breast cancer instructs dendritic cells to prime interleukin 13-secreting CD4+ T cells that facilitate tumor development // J. Exp. Med. - 2007. -V. 204.-P. 1037-1047.

105. Daud, A.I., Mirza, N., Lenox, B., Andrews, S., Urbas, P., Gao, G.X., Lee, J.H., Sondak, V.K., Riker, A.I., Deconti, R.C., Gabrilovich, D. Phenotypic and functional analysis of dendritic cells and clinical outcome in patient with high-risk melanoma treated with adjuvant granulocyte macrophage colony-stimulating factor // J. Clin. Oncol. - 2008. - V. 26. - P. 32353241.

106. Mantovani, A., Pierotti, M.A. Cancer and inflammation: A complex relationship // Cancer Lett. -2008. - V. 267.-P. 180-181.

107. Borello, M.G., Degrinnocenti, D., Pierotti, M.A. Inflammation and cancer: the oncogene-driven connection // Cancer Lett. - 2008. - V. 267. - P. 262-270.

108. Soria, G., Ben-Brauch, A. The inflammatory chemokines CCL2 and CCL5 in breast cancer // Cancer Lett. - 2008. - V. 267. - P. 271-285

109. Zhang, H.G., Grizzle, W.E. Exosomes: a novel pathway of local and distant intercellular communication that facilitates the growth and metastasis of neoplastic lesions // Am. J. Pathol. - 2014. - V. 184. - P. 28-41.

110. Kharaziha, P., Ceder, S., Li, Q., Panaretakis, T. Tumor cell-derived exosomes: a message in a bottle//Biochim. Biophys. Acta. - 2012. -V. 1826.-P. 103-111.

111. Stanley, E.R., Berg, K.L., Einstein, D.B., Lee, P.S., Pixley, F.J., Wang, Y., Yeung, Y.G. Biology and action of colony-stimulating factor-1 // Mol. Reprod. Dev. - 1997. - V. 46. -P. 4-10.

112. Jansen, J.H., Kluin-Nelemans, J.C., Van Damme, J., Wientjens, G.J., Willemze, R., Fibbe, W.E. Interleukin 6 is a permissive factor for monocytic colony formation by human hematopoietic progenitor cells // J. Exp. Med. - 1992. - V. 175. - P. 1151-1154.

113. Suzuki, M., Ohwada, M., Sato, I., Nagatomo, M. Serum level of macrophage colony-stimulating factor as a marker for gynecologic malignancies // Oncology. - 1995. - V. 52. - P. 128-133.

114. Seguchi, T., Yokohawa, K., Sugao, H., Nakano, E., Sonoda, T., Okuyama, A. Interleukin-6 activity in urine and serum in patients with bladder carcinoma // J. Urol. - 1992. — V. 148.-P. 791-794.

115. Yoshida, N., Ikemoto, S., Narita, K., Sugimura, K., Wada, S., Yasumoto, R., Kishimoto, T., Nakatani, T. Interleukin-6, tumour necrosis factor alpha and interleukin-1 beta in patients with renal carcinoma // Br. J. Cancer. - 2002. - V. 86. - P. 1396-1400.

116. Menetrier-Caux, C., Montmain, G., Dieu, M.C., Bain, C., Favrot, M.C., Caux, C., Blay, J.Y. Inhibition of the differentiation of dendritic cells from CD34(+) progenitors by tumor cells: role of interleukin-6 and macrophage colony-stimulating factor // Blood. - 1998. - V. 92. -P. 4778-4791.

117. Menetrier-Caux, C., Thomachot, M.C., Alberti, L., Montmain, G., Blay, J.Y. IL-4 prevents the blockade of dendritic cell differentiation induced by tumor cells // Cancer Res. -2001.-V. 61.-P. 3096-3104.

118. Chomarat, P., Banchereau, J., Davoust, J., Palucka, A.K. IL-6 switches the differentiation of monocytes from dendritic cells to macrophages // Nat. Immunol. - 2000. - V. 1. - P 510-514.

119. Smith, D.R., Kunkel, S.L., Burdick, M.D., Wilke, C.A., Orringer, M.B., Whyte, R.I., Strieter, R.M. Production of interleukin-10 by human bronchogenic carcinoma // Am. J. Pathol. -1994.-V. 145.-P. 18-25.

120. Krüger-Krasagakes, S., Krasagakis, K., Garbe, C., Schmitt, E., Hüls, C., Blankenstein T., Diamantstein, T. Expression of interleukin-10 in human melanoma // Br. J. Cancer. - 1994. -V. 70.-P. 1182-1185.

121. Steinbrink, K., Wölfl, M., Jonuleit H., Knop J., Enk A.H. Induction of tolerance by IL-10-treated dendritic cells // J. Immunol. - 1997. -V. 159. - V. 4772-4780

122. Buelens, C., Verhasselt, V., De Groote, D., Thielemans, K., Goldman, M., Willems,

F. Interleukin-10 prevents the generation of dendritic cells for human peripheral blood mononuclear cells cultured with interkeukin-4 and granulocyte/macrophage-colony-stimulating factor // Eur. J. Immunol. - 1997. - V. 27. - P. 756-762.

123. Enk, A.H., Angeloni, V.L., Udey, V.C., Katz, S.I. Inhibition of Largenhans cell antigen-presenting function by IL-10. A role for IL-10 in induction of tolerance // J. Immunol. -1993.-V. 151.-P. 2390-2398.

124. Allavena, P., Piemonti, L., Longoni, D., Bernasconi, S., Stoppacciaro, A., Ruco, L., Mantovani, A. IL-10 prevents the differentiation of monocytes to dendritic cells but promotes their maturation to macrophages // Eur. J. Immunol. - 1998. - V. 28. - P. 359-369.

125. Halliday, G.M., Le, S. Transforming growth factor-beta produced by progressor tumor inhibits, while IL-10 produced by regressor tumors enhances. Langerhans cell migration from skin//Int. Immunol.-2001.-V. 13.-P. 1147-1154.

126. Weber, F., Byrne, S.N., Le, S., Brown, D.A., Breit, S.N., Scolyer R.A., Halliday,

G.M. Transforming growth factor-betal immobilises dendritic cells within skin tumours and facilitates tumor escape from the immune system // Cancer Immunol. Immunother. - 2005. - V. 54.-P. 898-906.

127. Geissmann, F., Revy, P., Regnault, A., Lepelletier, Y., Dy, M., Brousse, N., Amigorena, S., Hermine, O., Durandy, A. TGF-beta 1 prevents the noncognate maturation of human dendritic Langerhans cells // J. Immunol. - 1999. - V. 162. - P. 4567-4575.

128. Yamamoto, Y., Toi, M., Kondo, S., Matsumoto, T., Suzuki, H., Kitamura, M., Tsuruta, K., Taniguchi, T. et al. Concentrations of vascular endothelial growth factor in the sera of normal controls and cancer patients // Clin. Cancer. Res. - 1996. - V. 2. - P. 821-826.

129. Toi, M., Matsumoto, T., Bando, H. Vascular endothelial growth factor: its prognostic, predictive, and therapeutic implications // Lancet Oncol. - 2001. -V. 2. - P. 667-673.

130. Gabrilovich, D.I., Chen, H.L., Girgis, K.R., Cunningam, H.T., Meny, G.M., Nadaf, S., Kavanaugh, D., Carbone, D.P. Production of vascular endothelial growth factor by human tumors inhibits the functional maturation of dendritic cells // Nat. Med. - 1996. - V. 2. - P. 1096-1103.

131. Takahashi, A., Kono, K., Ichihara, F., Sugai. H., Fujii, H., Matsumoto, Y. Vascular endothelial growth factor inhibits maturation of dendritic cells induced by lipopolysaccharide, but not by proinflammatory cytokines // Cancer Immunol. Immunother. - 2004. - V. 53. - P. 543-550.

132. Gabrilovich, D.I., Ishida, T., Oyama, T., Ran, S., Kravtsov, V., Nadaf, S., Carbone, D.P. Vascular endothelial growth factor inhibits the development of dendritic cells and dramatically affects the differentiation of multiple hematopoietic lineages in vivo // Blood. -1998.-V. 92.-P. 4150-4166.

133. Groebe, K., Vapuel, P. Evaluation of oxygen diffusion distances in human breast cancer xenografts using tumor-specific in vivo data: role of various mechanisms in the development of tumor hypoxia // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1998. - V. 15. - P. 691-697.

134. Teicher, B.A. Hypoxia and drug resistance. Cancer Metastasis Rev. - 1994. - V. 13. -P. 139-168.

135. Turner, L., Scotton, C., Negus, R., Balkwill, F. Hypoxia inhibits macrophage migration // Eur. J. Immunol. - 1999. - V. 29. - P. 2280-2287.

136. Lewis, J.S., Lee, J.A., Underwood, J.C., Harris, A.L., Lewis, C.E. Macrophage responses to hypoxia: relevance to disease mechanism // J. Leukoc. Biol. - 1999. - V. 66. - P. 889-900.

137. Zhao, W., Darmanin, S., Fu, Q., Chen, J., Cui, H., Wang, J., Okada, F., Hamada, J., et al. Hypoxia suppresses the production of matrix metalloproteinases and the migration of human monocyte-derived dendritic cells // Eur. J. Immunol. - 2005. - V. 35. - P. 3468-3477.

138. Qu, X., Yang, M.X., Kong, B.H., Qi, L., Lam, Q.L., Yan, S., Li, P., Zhang, M., Lu, L. Hypoxia inhibits the migratory capacity of human monocyte-derived dendritic cells // Immunol. Cell. Biol. - 2005. - V. 83. - P. 668-673.

139. Semenza, G.L., Wang, G.L. A nuclear factor induced by hypoxia via de novo protein synthesis binds to the human erythropoietin gene enhancer at a side required for transcriptional activation // Mol. Cell. Biol. - 1992. - V. 12. - P. 5447-5454.

140. Semenza, G.L. Hypoxia-inducible factor 1: master regulator of 02 homeostasis // Curr. Opin. Genet. Dev. - 1998. - V. 8. - P. 588-594.

141. Wenger, R.H., Stiehl, D.P., Camenisch, G. Integration of oxygen signaling at the consensus HRE // Sci. STKE. - 2005. - V. 306.

142. Koukourakis, M.I., Giatromanolaki, A., Simopoulos, C., Polychronidis, A., Sivridis, E. Lactate dehydrogenase 5 (LDH5) relates to up-regulated hypoxia inducible factor pathway and metastasis in colorectal cancer // Clin. Exp. Metastasis. - 2005. - V. 22. - P. 25-30.

143. Warburg, O. On the facultative anaerobiosis of cancer cells and its use in chemotherapy // Munch. Med. Wochenschr. - 1961. - V. 103. - P. 2504-2506.

144. Gottfried, E., Kreutz, M., Mackensen, A. Tumor-induced modulation of dendritic cell function // Cytokine Growth Factor Rev. - 2008. - V. 19. - P. 65-77.

145. Walenta, S., Schroeder, T., Mueller-Klieser, W. Lactate in solid malignant tumors: potential basis of a metabolic classification in clinical oncology // Cyrr. Med. Chem. - 2004. -V. 11.-P. 2195-2204.

146. Walenta, S., Doetsch, J., Mueller-Klieser, W., Kunz-Schughart, L.A. Metabolic imaging in multinuclear spheroids of oncogene-transfected fibroblasts // J. Histochem. Cytochem. - 2000. - V. 48. - P. 509-522.

147. Schwickert, G., Walenta, S., Sundfor, K., Rofstand, E.K., Mueller-Klieser, W. Correlation of high lactate levels in human cervical cancer with incidence of metastasis // Cancer Res. - 1995. - V. 55. - P. 4757-4759.

148. Quennet, V., Yaromina, A., Zips, D., Rosner, A., Walenta, S., Baumann, M., Mueller-Klieser, W. Tumor lactate content predicts for response to fractionated irradiation of human squamous cell carcinomas in nude mice // Radiother. Oncol. - 2006. - V. 81. - P. 130-135.

149. Koukourakis, M.I., Giatromanolaki, A., Sivridis, E., Bougioukas, G., Didilis, V., Gatter, K.C., Harris, A.L., et al. Lactate dehydrogenase-5 (LDH-5) overexpression in non-small-cell lung cancer tissues is linked to tumour hypoxia, angiogenetic factor production and poor prognosis // Br. J. Cancer. - 2003. - V. 89. - P. 877-885.

150. Koukourakis, M.I., Giatromanolaki, A., Sivridis, E., Gatter, K.C., Harris, A.L. Lactate dehydrogenase 5 expression in operable colorectal cancer: strong association with survival and

activated vascular endothelial growth factor pathway - a report of the Tumour Angiogenesis Research Group // J. Clin. Oncol. - 2006. - V. 24. - P 4301-4308.

151. Droge, W., Roth, S., Altmann, A., Mihm, S. Regulation of T-cell functions by L-lactate // Cell Immunol. - 1987. - V. 108. - P. 405-416.

152. Roth, S., Gmunder, H., Droge, W. Regulation of intracellular glutathione levels and lymphocyte functions by lactate // Cell Immunol. - 1991. - V. 136. - P. 95-104.

153. Puig-Kroger, A., Muniz-Pello, O., Seigas, R., Criado, G., Bajo, M.A., Sanchez-Tomero, J.A., Alvarez, V., del Peso, G., et al. Peritoneal dialysis solutions inhibit the differentiation and maturation of human monocyte-derived dendritic cells: effect of lactate and glucose-degradation products // J. Lekoc. Biol. - 2003. - V. 73. - P. 482-492.

154. Gottfried, E., Kunz-Schughart, L.A., Ebner, S., Mueller-Kliesser, W., Hoves, S., Andreesen, R., Mackensen, A., Kreutz, M. Tumor-derived lactic acid modulates dendritic cell activation and antigen expression // Blood. - 2006. - V. 107. - P. 2013-2021.

155. Fischer, K., Hoffmann, P., Voelkl, S., Meidenbauer, N., Ammer, J., Edinger, M., Gottfried, E., Schwarz, S., et al. Inhibitory effect of tumor cell derived lactic acid on human T cells // Blood. - 2007. - V. 109. - P. 2812-2819.

156. Gatenby, R.A., Gawlinski, E.T., Gmitro, A.F., Kaylor, B., Gillies, R.J. Acid-mediated tumor invasion: a multidisciplinary study // Cancer Res. - 2006. - V. 66. - P. 5216-5223.

157. Loeffler, D.A., Juneau, P.L., Heppner, G.H. Natural killer-cell activity under conditions reflective of tumor micro-environment // Int. J. Cancer. - 1991. - V. 48. - P. 895-899.

158. Fischer, B., Muller, B., Fischer, K.G., Baur, N., Kreutz, W. Acidic pH inhibits non-MHC-restricted killer cell functions // Clin. Immunol. - 2000. - V. 96. - P. 252-263.

159. Muller, B., Fischer, B., Kreutz, W. An acidic microenvironment impairs the generation of non-major histocompatibility complex-restricted killer cells // Immunology. -2000.-V. 99.-P. 375-384.

160. Vermeulen, M., Giordano, M., Trevani, A.S., Sedlik, C., Gamberale, R., Fernandes-Calotti, P., Salamone, G., Raiden, S., et al. Acidosis improves uptake of antigens and MHC class I-restricted presentation by dendritic cells // J. Immunol. - 2004. - V. 172. - P. 3196-3204.

161. Gately, S., Li, W.W. Multiple roles of COX-2 in tumor angiogenesis: a target for antiangiogenic therapy // Semin. Oncol. - 2004. - V. 31. - P. 2-11.

162. Denkert, C., Kobel, M., Berger, S., Siegert, A., Leclere, A., Trefzer, U., Hauptmann, S. Expression of cyclooxygenase 2 in human malignant melanoma // Cancer Res. - 2001. - V. 61.-P. 303-308.

163. Denkert, C., Kobel, M., Pest, S., Koch, I., Berger, S., Schwabe, M., Siegert, A., Reles, A., et al. Expression of cyclooxygenase 2 is an independent prognostic factor in human ovarian carcinoma // Am. J. Pathol. - 2002. - V. 160. - P. 893-903.

164. Tsuji, S., Tsuji, M., Kawano, S., Hori, M. Cyclooxygenase 2 upregulation as a perigenetic change in carcinogenesis // J. Exp. Clin. Cancer Res. - 2001. - V. 20. - P. 117-129.

165. Sombroek, C.C., Stam, A.G., Masterson, A.J., Lougheed, S.M., Schakel, M.J., Meijer, C.J., Pinedo, H.M., van den Eertwegh, A.J., et al. Prostanoids play a major role in the primary tumor-induced inhibition of dendritic cell differentiation // J. Immunol. - 2002. - V. 168. - P. 4333-4343.

166. Sietsma, H., Nijhof, W., Donje, B., Vellenga, E., Kamps, W.A., Kok, J.W. Inhibition of hemopoiesis in vitro by neuroblastoma-derived gangliosides // Cancer Res. - 1998. - V. 58. -P. 4840-4844.

167. Ladisch, S., Wu, Z.L., Feig, S., Ulsh, L., Schwartz, E., Floutsis, G., Wiley, F., Lenarsky, C., Seeger, R. Shedding of GD2 ganglioside by human neuroblastoma // Int. J. Cancer. - 1987. - V. 39.-P. 73-76.

168. Biswas, K., Richmond, A., Rayman, P., Biswas, S., Thornton, M., Sa, G., Das, T., Zhang, R, et al. GM2 expression in renal cell carcinoma: potential role in tumor induced T-cell dysfunction // Cancer Res. - 2006. - V. 66. - P. 6816-6825.

169. Birkle, S., Zheng, G., Gao, L., Yu, R.K., Aurby, J. Role of tumor-associated gangliosides in cancer progression // Biochimie - 2003. - V. 85. - P. 455-463.

170. Tourkova, I.L., Shurin, G.V., Chatta, G.S., Perez, L., Finke, J., Whiteside, T.L., Ferrone, S., Shurin, M.R. et al. Restoration by IL-15 of MHC class I antigen-processing machinery in human dendritic cells inhibited by tumor-derived gangliosides // J. Immunol. -2005. - V. 175. - P. 3045-3052.

171. Yin, J., Hashimoto, A., Izawa, M., Miyazaki, K., Chen, G.Y., Takematsu, H., Kozutsumi, Y., Suzuki, A. et al. Hypoxic culture induces expression of sialin. a sialic acid transporter, and cancer-associated gangliosides containing non-human sialic acid on human cancer cells // Cancer Res. - 2006. - V. 99. - P. 2937-2945.

172. Bennaceur, K., Popa, I., Portoukalian, J., Berthier-Vergnes, O., Peuget-Navarro, J. Melanoma-derived gangliosides impair migratory and antigen-presenting function of human epidermal Langerhans cells and induce their apoptosis // Int. Immunol. - 2006. - V. 18. - P. 879886.

173. Shurin, G.V., Shurin, M.R., Bykovskaya, S., Shogan, J., Lotze, M.T., Barksdale Jr, E.M. Neuroblastoma-derived gangliosides inhibit dendritic cell generation and function // Cancer Res.-2001.-V. 61.-P. 363-369.

174. Slingluff, C.L.Jr., Petroni, G.R., Yamshchikov, G.V., Hibbitts, S., Grosh, W.W., Chianese-Bullock, K.A., Bissonette, E.A., Barnd, D.L., Deacon, D.H., Patterson, J.W., Parekh, J., Neese, P.Y., Woodson, E.M., Wiernasz, C.J., Merrill, P. Immunologic and clinical outcomes of vaccination with a multiepitope melanoma peptide vaccine plus low-dose interleukin-2 administered either concurrently or on a delayed schedule // J. Clin. Oncol. - 2004. - V. 22. - P. 4474-4485.

175. Terheyden, P., Schrama, D., Pedersen, L.O., Andersen, M.H., Kampgen, E., Straten, P., Becker, J.C. Longitudinal analysis of MART-l/HLA-A2-reactive T cells over the course of melanoma progression // Scand. J. Immunol. - 2003. - V. 58. - P. 566-571.

176. Rozkova, D., Tiserova, H., Fucikova, J., Last'ovicka, J., Podrazil, M., Ulcova, H., Budinsky, V., Prausova, J., et al. FOCUS on FOCIS: Combined chemo-immunotherapy for the treatment of hormone-refractory metastatic prostate cancer // Clin. Immunol. - 2009. - V. 131. -P. 1-10.

177. Koh, Y.T., Gray, A., Higgins, S.A., Hubby, B., Kast, W.M. Androgen ablation augments prostate cancer vaccine immunogenicity only when applied after immunization // Prostate. - 2009. - V. 69. - P. 571-584.

178. Nestle, F.O., Aligagic, S., Gilliet, M., Sun, Y., Grabbe, S., Dummer, R., Burg, G., Schadendorf, D. Vaccination of melanoma patients with peptide- or tumor lysate-pulsed dendritic cells. Murine dendritic cells pulsed with whole tumor lysates mediate potent antitumor immune responses in vitro and in vivo // Nat. Med. - 1998. - V. 4. - P. 328-332.

179. Fields, R.C., Shimizu, K., Mule, J. Murine dendritic cells pulsed with whole tumor lysates mediate potent antitumor immune responses in vitro and in vivo // J. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1998. - V. 95. - P. 9482-9487.

180. Geiger, J., Hutchinson, R., Hohenkirk, L., McKenna, E., Chang, A., Mule, J. Treatment of solid tumours in children with tumour-lysate - pulsed dendritic cells // Lancet. -2000.-V. 356.-P. 1163-1165.

181. Geiger, J.D., Hutchinson, R.J., Hohenkirk, L.F., McKenna, E.A., Yanik, G.A., Levine, J.E., Chang, A.E., Braun, T.M., Mule, J.J. Vaccination of pediatric solid tumor patients with tumor lysate - pulsed dendritic cells can expand specific T cells and mediate tumor regression// Cancer Res.-2001.- V. 61.-P. 8513-8519.

182. Celluzzi, C.M., Mayordomo, J.I., Storkus, W.J., Lotze, M.T., Falo, L.D. Peptide-pulsed dendritic cells induce antigen-specific CTL-mediated protective tumor immunity // J. Exp. Med. - 1996. - V. 183. - P. 283-287.

183. Miconnet, I., Coste, I., Beermann, F., Haeuw, J.F., Cerottini, J.C., Bonnefoy, J.Y., Romero, P., Renno, T. Cancer vaccine design: A novel bacterial adjuvant for peptide-specific CTL induction // J. Immunol. - 2001. - V. 166. - P. 4612-4619.

184. Wang, H.Y., Fu, T., Wang, G., Zeng, G., Perry-Laller, D.M., Yang, J.C., Restifo, N.P., Hwu, P., Wang, R.F. Induction of CD4(+) T cell-dependent antitumor immunity by TATmediated tumor antigen delivery into dendritic cells // J. Clin. Invest. - 2002. - V. 109. - P. 1463-1470.

185. van Gisbergen, K., Aarnoudse, C., Meijer, G., Geijtenbeek, T., van Kooyk, Y. Dendritic cells recognize tumor-specific glycosylation of carcinoembryonic antigen on colorectal cancer cells through dendritic cell-specific intercellular adhesion molecule-3-grabbing nonintegrin // Cancer Res. - 2005. - V. 65. - P. 5935-5944.

186. Jarnjak-Jankovic, S., Pettersen, R.D., Saeboe-Larssen, S., Wesenberg, F., Olafsen, M.R., Gaudernack, G. Preclinical evaluation of autologous dendritic cells transfected with mRNA or loaded with apoptotic cells for immunotherapy of high-risk neuroblastoma // Cancer Gene Ther. - 2005. - V. 12. - P. 699-707.

187. Van Tandeloo, V., Ponsaerts, P., Lardon, F., Nijis, G., Lenjou, M., Van Broeckhoven, C., Van Bockstaele, D.R., Berneman, Z.N. Highly efficient gene delivery by mRNA electroporation in human hematopoetic cells: superiority to lipofection and passive pulsing of mRNA and electroporation of plasmid cDNA for tumor antigen loading of dendritic cells // Blood. - 2001. - V. 98. - P. 49-56.

188. Boczkowski, D., Nair, S.K., Nam, J.H., Lyerly, H.K., Gilboa, E. Induction of tumor immunity and cytotoxic T lymphocyte responses using dendritic cells transfected with messenger RNA amplified from tumor cells // Cancer Res. - 2000. - V. 60. - P. 1028-1034.

189. Heiser, A., Maurice, M.A., Yancey, D.R., Wu, N.Z., Dahm, P., Pruitt, S.K., Boczkowski, D., Nair, S.K., Ballo, M.S., Gilboa, E., et al. Induction of polyclonal prostate

cancer - specific CTL using dendritic cells transfected with amplified tumor RNA // J. Immunol. - 2001. - V. 166. - P. 2953-2960.

190. Nair, S.K., Boczkowski, D., Morse, M., Cumming, R.I., Lyerly, H.K., Gilboa,. E. Induction of primary carcinoembryonic antigen (CEA)-specific cytotoxic T lymphocytes in vitro using human dendritic cells transfected with RNA // Nat. Biotechnol. - 1998. - V. 16. - P. 364369.

191. Nishioka, Y., Hirao, M., Robbins, P.D., Lotze, M.T., Tahara, H. Induction of systemic and therapeutic antitumor immunity using intratumoral injection of dendritic cells genetically modified to express interleukin 12 // Cancer Res. - 1999. - V. 59. - P. 4035-4041.

192. Rodriguez-Calvillo, M., Duarte, M., Tirapu, I., Berraondo, P., Mazzolini, G., Qian, C., Prieto, J., Melero, I. Upregulation of natural killer cells functions underlies the efficacy of intratumorally injected dendritic cells engineered to produce interleukin-12 // Exp. Hematol. -2002.-V. 30.-P. 195-204.

193. Vari, F, Hart, D.N. Loading DCs with Ag // Cytotherapy. - 2004. - V. 6. - P. 111121.

194. Aarntzen, E.H., Schreibelt, G., Bol, K., Lesterhuis, W.J., Croockewit, A.J., de Wilt, J.H., van Rossum, M.M., Blokx, W.A., et al. Vaccination with mRNA-electroporated dendritic cells induces robust tumor antigen-specific CD4+ and CD8+ T cells responses in stage III and IV melanoma patients // Clin. Cancer. Res. - 2012. - V. 18. - P. 5460-5470.

195. Ibraheem, D, Elaissari, A, Fessi, H. Gene therapy and DNA delivery systems // Int. J. Pharm. - 2014. - V. 459. - P. 70-83.

196. Sanford, J.C., Klein, T.M., Wolf, E.D., Allen, N. Delivery of substances into cells and tissues using a particle bombardment process // Particulate Science and Technology: An International Journal. - 1987. - V. 5. - P. 27-37.

197. Porgador, A., Irvine, K.R., Iwasaki, A., Barber, B.H., Restifo, N.P., Germain, R.N. Predominant role for directly transfected dendritic cells in antigen presentation to CD8+ T cells after gene gun immunization // J. Exp. Med. - 1998. - V. 188. - P. 1075-1082.

198. Oda, Y., Suzuki, R., Otake, S., Nishiie, N., Hirata, K., Koshima, R., Nomura, T., Utoguchi, N., et al. Prophylactic immunization with Bubble liposomes and ultrasound-treated dendritic cells provided a four-fold decrease in the frequency of melanoma lung metastasis // J. Control. Release. - 2012. - V. 160. - P. 362-366.

199. De Temmerman, M.L., Dewitte, H., Vandenbroucke, R.E., Lucas, B., Libert, C., Demeester, J., De Smedt, S.C., Lentacker, I., Rejman, J. mRNA-Lipoplex loaded microbubble contrast agents for ultrasound-assisted transfection of dendritic cells // Biomaterials. - 2011. - V. 32.-P. 9128-9135.

200. Chen, Y.Z. Yao, XL, Tabata, Y, Nakagawa, S, Gao, JQ. Gene carriers and transfection systems used in the recombination of dendritic cells for effective cancer immunotherapy // Clin. Dev. Immunol. - 2010. - V. 2010. - P. 565643.

201. Yang, J., Liu, H., Zhang, X. Design, preparation and application of nucleic acid delivery carriers // Biotechnol. Adv. - 2014. - V. 32. - P. 804-817.

202. Reeves, M.E., Royal, R.E., Lam, J.S., Rosenberg, S.A., Hwu, P. Retroviral transduction of human dendritic cells with a tumor-associated antigen gene // Cancer Res. -1996.-V. 56.-P. 5672-5677.

203. Nikitina, E.Y., Clark, J.I., Van Beynen, J., Chada, S., Virmani, A.K., Carbone, D.P., Gabrilovich, D.I. Dendritic cells transduced with full-length wild-type p53 generate antitumor cytotoxic T lymphocytes from peripheral blood of cancer patients // Clin. Cancer Res. — 2011. — V. 7.-P. 127-135.

204. Streitz, J., Tormo, D., Schweichel, D., Tuting, T. Comparison of recombinant adenovirus and synthetic peptide for DC-based melanoma vaccination // Cancer Gene Ther. -2006.-V. 13.-P. 318-325.

205. Murakami, T., Tokunaga, N., Waku, T., Gomi, S., Kagawa, S., Tanaka, N., Fujiwara T. Antitumor effect of intratumoral administration of bone marrow-derived dendritic cells transduced with wild-type p53 gene // Clin. Cancer Res. - 2004. - V. 10. - P. 3771-3880.

206. Antonia, S.J., Mirza, N., Fricke, I., Chiappori, A., Thompson, P., Williams, N., Bepler, G., Simon, G., et al. Combination of p53 cancer vaccine with chemotherapy in patients with extensive stage small cell lung cancer // Clin. Cancer Res. - 2006. - V. 12. - P. 878-887.

207. Morse, M.A., Clay, T.M., Hobeika, A.C., Osada, T., Khan, S., Chui, S., Niedzwiecki, D., Panicali, D., Schlom, J., Lyerly, H.K. Phase I study of immunization with dendritic cells modified with fowlpox encoding carcinoembryonic antigen and costimulatory molecules // Clin. Cancer Res.-2005.-V. 11.-P. 3017-3024.

208. Perche, F., Benvegnu, T., Berchel, M., Lebegue, L., Pichon, C., Jaffres, P.A., Midoux P. Enhancement of dendritic cells transfection in vivo and of vaccination against B16F10 melanoma with mannosylated histidylated lipopolyplexes loaded with tumor antigen messenger RNA //Nanomedicine. - 2011. - V. 7. - P. 445-453.

209. Moffatt, S., Cristiano, R.J. Uptake characteristics of NGR-coupled stealth PEI/pDNA nanoparticles loaded with PLGA-PEG-PLGA tri-block copolymer for targeted delivery to human monocyte-derived dendritic cells // Int. J. Pharm. - 2006. -V. 321. - P. 143-154.

210. Tang, R., Palumbo, R.N., Nagarajan, L., Krogstad, E., Wang, C. Well-defined block copolymers for gene delivery to dendritic cells: probing the effect of polycation chain-length // J. Control. Release. - 2010. - V. 142. - P. 229-237.

211. Zuhorn, I. S., Visser, W. H., Bakowsky, U., Engberts, J. В., Hoekstra, D. Interference of serum with lipoplex-cell interaction: modulation of intracellular processing // Biochim. Biophys. Acta. - 2002. - V. 1560. - P. 25-36.

212. Maslov, M.A., Kabilova, Т.О., Petukhov, I.A., Morozova, N.G., Serebrennikova, G.A., Vlassov, V.V., Zenkova, M.A. Novel cholesterol spermine conjugates provide efficient cellular delivery of plasmid DNA and small interfering RNA // J. Control. Release. - 2012. - V. 160.-P. 182-193.

213. Martinez-Pomares, L. The mannose receptor // J. Leukoc. Biol. - 2012. - V. 92. - P. 1177-1186.

214. Perche, F., Gosset, D., Mével, M., Miramon, M.L., Yaouanc, J.J., Pichón, С., Benvegnu, Т., Jaffres, P.A., Midoux, P. Selective gene delivery in dendritic cells with mannosylated and histidylated lipopolyplexes // J. Drug Target. - 2011. -V. 19. - P.315-325.

215. Carrillo-Conde, В., Song, E.H., Chavez-Santoscoy, A., Phanse, Y., Ramer-Tait, A.E., Pohl, N.L., Wannemuehler, M.J., Bellaire, B.H., Narasimhan, B. Mannose-functionalized "pathogen-like" polyanhydride nanoparticles target C-type lectin receptors on dendritic cells // Mol. Pharm.-201 l.-V. 8.-P. 1877-1886.

216. Pichón, С., Midoux, P. Mannosylated and histidylated LPR technology for vaccination with tumor antigen mRNA // Methods. Mol. Biol. - 2013. - V. 969. - P. 247-274

217. Tang, C.K., Lodding, J., Minigo, G., Pouniotis, D.S., Plebanski, M., Scholzen, A., McKenzie, I.F., Pietersz, G.A., Apostolopoulos, V. Mannan-mediated gene delivery for cancer immunotherapy // Immunology. - 2007. - V. 120. - P. 325-335.

218. Benteyn, D., Heirman, C., Bonehill, A., Thielemans, K., Breckpot, K. mRNA-based dendritic cell vaccines // Expert Rev Vaccines. - 2015. - V. 14. - P. 161-176.

218. Garg, N.K., Dwivedi, P., Prabha, P., Tyagi, R.K. RNA pulsed dendritic cells: an approach for cancer immunotherapy // Vaccine. -2013. — V. 31.-P. 1141-1156.

220. Тюряева, И.И. Опухолевые антигены // Цитология. - 2008. - Т. 50. - С. 189-209.

221. Kikuchi, T., Worgall, S., Singh, R., Moore, M.A., Crystal, R.G. Dendritic cells genetically modified to express CD40 ligand and pulsed with antigen can initiate antigen-specific humoral immunity independent of CD4+ N cells // Nat. Med. - 2000. - V. 6. - P. 11541159.

222. Bonehill, A., Van Nuffel, A.M., Corthals, J., Tuyaerts, S., Heirman, C., Francois, V., Colau, D., Van Der Bruggen, P., et al. Single-step anigen loading and activation of dendritic cells by mRNA electroporation for the purpose of therapeutic vaccination in melanoma patients //Clin. Cancer Res. - 2009. - V. 15.-P. 3366-3375.

223. Wiethe, C., Dittmar, K., Doan, T., Lindenmaier, W., Tindle, R. Provision of 4-1BB ligand enhances effector and memory CTL responses generated by immunization with dendritic cells expressing a human tumor-associated antigen // J. Immunol. - 2003. - V. 170. - P 29122922.

224. Dannull, J., Nair, S., Su, Z., Boczkowski, D., Debeck, C., Yang, B., Gilboa, E., Vieweg, J. Enhancing the immunostimulatory function of dendritic cells by transfection with mRNA encoding 0X40 ligand // Blood. - 2005. - V. 105. - P. 3206-3213.

225. Wiethe, C., Dittmar, K., Doan, T., Lindenmaier, W., Tindle, R. Enhanced effector and memory CTL responses generated by incorporation of receptor activator of NF-kB (RANK)/RANK ligand costimulatory molecules into dendritic cell immunogens expressing a human tumor-specific antigen // J. Immunol. - 2003. -V. 171. - P.4121-4130.

226. Hodge, J.W., Sabzevari, H., Yafal, A.G., Gritz, L., Lorenz, M.G., Scholm, J. A triad of costimulatory molecules synergize to amplify T-cell activation // Cancer Res. - 1999. - V. 59. -P. 5800-5807.

227. Lee, J.M., Mahtabifard, A., Yamada, R., Crystal, R.G., Korst, R.J. Adenovirus vector-mediated overexpression of a truncated form of the p65 nuclear factor kB cDNA in dendritic cells enhances their function resulting in immune-mediated suppression of preexisting murine tumors // Clin. Cancer Res. - 2002. - V. 8. - P. 3561-3569.

228. Vujanovich, L., Ranieri, E., Gambotto, A., Olson, W.C., Kirkwood, J.M., Storkus, W.J. IL-12p70 and IL-18 gene-modified dendritic cells loaded with tumor antigen-derived peptides or recombinant protein effectively stimulate specific type-1 CD4+ T-cell responses from normal donors and melanoma patients in vitro // Cancer Gene Ther. - 2006. - V. 13. - P. 798-805.

229. Bontkes, H.J., Kramer, D., Ruizendaal, J.J., Meijer, C.J., Hooijberg, E. Tumor associated antigen and interleukin-12 mRNA transfected dendritic cells enhance effector

function of natural killer cells and antigen specific T-cell // Clin. Immunol. - 2008. - V. 127. -P. 375-384.

230. Tatsumi, T., Gambotto, A., Robbins, P.D., Storkus, W.J. Interleukin 18 gene transfer expands the repertoire of antitumor Th-l-type immunity elicited by dendritic cell-based vaccines in association with enhanced therapeutic efficacy // Cancer Res. - 2002. - V. 62. - P. 5853-5858.

231. Xue, G., Liu, R.Y., Li, Y., Cheng, Y., Liang, Z.H., Wu, J.X., Zeng, M.S., Tian, F.Z., Huang, W. Dendritic cells modified with 6Ckine/IFNy fusion gene induce specific cytotoxic T lymphocytes in vitro // Cancer Immunol. Immunother. - 2007. - V. 56. - P. 1831-1843.

232. Ribas, A., Butterfield, L.H., Amarnani, S.N., Dissete, V.B., Kim, D., Meng, W.S., Miranda, G.A., Wang, et al. CD40 cross-linking bypasses the absolute requirement for CD4 T cells during immunization with melanoma antigen gene-modified dendritic cell vaccines // Cancer Res. - 2001. - V. 61. - P. 8787-8793.

233. Westermann, J., Aicher, A., Qin, Z., Cayeux, Z., Daemen, K., Blankenstein, T., Dorken, B., Pezzutto, A. Retroviral interleukin-7 gene transfer into human dendritic cells enhances T cell activation // Gene Ther. - 1998. - V. 5. - P. 264-271.

234. Miller, P.W., Sharma, S., Stolina, M., Butterfield, L.H., Luo, J., Lin, Y., Dohadwala, M., Batra, R.K., et al. Intratumoral administration of adenoviral interleukin 7 gene-modified dendritic cells augments specific antitumor immunity and achieves tumor eradication // Hum. Gene. Ther. -2000. - V. 11.-P. 53-65.

235. Sharma, S., Batra, R.K., Yang, S.C., Hillinger, S., Zhu, L., Atianzar, K., Strieter, R.M., Riedl, K., et al. Interleukin-7 gene-modified dendritic cells reduce pulmonary tumor burden in spontaneous murine bronchoalveolar cell carcinoma // Hum. Gene Ther. - 2003. - V. 14. - P. 1511-1524.

236. Chen, Z., Huang, H., Chang, T., Carlsen, S., Saxena, A., Marr, R., Xing, Z., Xiang J. Enhanced HER-2/neu-specific antitumor immunity by cotransduction of mouse dendritic cells with two genes encoding HER-2/neu and a tumor necrosis factor // Cancer Gene Ther. - 2002. -V. 9.-P. 778-786

237. Ye, Z., Chen, Z., Sami, A., El Gayed, A., Xiang, J. Human dendritic cells engineered to express a tumor necrosis factor maintain cellular maturation and T-cell stimulation capacity // Cancer Biother. Radiopharm. - 2006. - V. 21. - P. 613-622.

238. Tuting, T., Wilson, C.C., Martin, D.M., Kasamon, Y.L., Rowles, J., Ma, D.I., Slingluff, C.L., Jr. Wagner, S.N., et al. Autologous human monocyte-derived dendritic cells genetically modified to express melanoma antigens elicits primary cytotoxic T cell responses in

vitro: Enhancement by cotransfection of genes encoding the Thl-biasing cytokines IL-12 and IFN-a. // J. Immunol.- 1998-V. 160.-P. 1139-1147.

239. Ojima, T., Iwahashi, M., Nakamura, M., Matsuda, K., Naka, T., Nakamori, M., Ueda, K., Ishida, K., Yamaue, H. The boosting effect of co-transduction with cytokine genes on cancer vaccine therapy using genetically modified dendritic cells expressing tumor-associated antigen // Int. J. Oncol. - 2006. - V. 28. - P. 947-953.

240. Miller, G., Lahrs, S., Dematteo, R.P. Overexpression of interleukin-12 enables dendritic cells to activate NK cells and confer systemic antitumor immunity // FESEB J. - 2003. -V. 17.-P. 728-730.

241. Wargo, J.A., Schumancher, L.Y., Comin-Anduix, B., Dissete, V.B., Glaspy, J.A., McBride, W.H., Butterfield, L.H., Economou, J.S., Ribas, A. Natural killer cells play a critical role in the immune response following immunization with melanoma-antigen-engineered dendritic cells // Cancer Gene Ther. - 2005. - V. 12. - P. 516-527.

242. Cao, X., Zhang, W., He, L., Xie, Z., Ma, S., Tao, Q., Yu, Y., Hamada, H., Wang, J. Lymphotactin gene-modified bone marrow dendritic cells act as more potent adjuvants for peptide delivery to induce specific antitumor immunity // J. Immunol. - 1998. - V. 161. - P. 6238-6244.

243. Kirk, C.J., Hartigan-O'Connor, D., Mule, J.J. The dynamics of the T-cell antitumor respose: Chemokine-secreting dendritic cells can prime tumor-reactive T cell extranodally // Cancer Res.-2001.-V. 61.-P. 8794-8802.

244. Matsuyoshi, H., Senju, S., Hirata, S., Yoshitake, Y., Uemura, Y., Nishimura, Y. Enhanced priming of antigen-specific CTLs in vivo by embryonic stem cell-derived dendritic cells expressing chemokine along with antigenic protein: Application to antitumor vaccination // J. Immunol. - 2004. - V. 172. - P. 776-786.

245. Ponsaerts, P., Van Tandeloo, V.F., Bernemann, Z.N. Cancer immunotherapy using RNA-loaded dendritic cells. Clin. Exp. Immunol. - 2003. - V. 134. - P. 378-384.

246. Van Driessche, A., Ponsaerts, P., Van Bockstaele, D.R., Van Tandeloo, V.F., Bernemann, Z.N. Messenger RNA electroporation: An efficient tool in immunotherapy and stem cell research // Folia Histochem. Cytobiol. - 2005. - V. 43. - P. 213-216.

247. Morrison, B.J., Steel, J.C., Gregory, M., Morris, J.C., Malyguine, A.M. Genetically modified dendritic cells in cancer immunotherapy. In Shurin, M.R., and Satler R.D.., eds. Dendritic Cells in Cancer // Springer Science & Business Media, New York. - 2009. - P. 347363.

248. Saha, A., Bhattacharya-Chatterjee, M., Foon, K.A., Celis, E., Chatterjee, S.K. Stimulatory effects of CpG oligonucleotide on dendritic cell-based immunotherapy of colon cancer in CEA/HLA-A2 transgenic mice // Int. J. Cancer. - 2009. - V. 124. - P. 877-888.

249. Kim, H.S., Kim, C.H., Park, M.Y., Park, J.S., Park, H.M., Sohn, H.J., Kim, H.J., Kim, S.G., et al. Efficient co-transduction of adenoviral vectors encoding carcinoembryonic antigen and survivin into dendritic cells by the CAR-TAT adaptor molecule enhance anti-tumor immunity in a murine colorectal cancer model // Immunol. Lett. - 2010. - V. 131. - P. 73-80.

250. Pandey, V.K., Shankar, B.S., Sanis, K.B. Gl-4 A, an arabinogalactan polysaccharide from Tinospora cordifolia increases dendritic cell immunogenicity in a murine lymphoma model // Int. Immunopharmacol. - 2012. - V. 14. - P. 641-649.

251. Matheoud, D., Perie, L., Hoeffel, G., Vimeux, L., Parent, I., Maranon, C., Bourdoncle, P., Renia, L., et al. Cross-presentation by dendritic cells from live cells induces protective immune responses in vivo // Blood. - 2010. - V. 115. - P. 4412-4420.

252. Huck, S.P., Tang, S.C., Andrew, K.A., Yang, J., Harper, J.L., Ronchese, F. Activation and route of administration both determine the ability of bone marrow-derived dendritic cells to accumulate in secondary lymphoid organs and prime CD8+ T cells against tumors // Cancer Immunol. Immunother. - 2008. - V. 57. - P. 63-71.

253. Shinagava, N., Yamazaki, K., Tamura, Y., Imai, A., Kikuchi, E., Yokouchi, H., Hommura, F., Oizumi, S., Nishimura, M. Immunotherapy with dendritic cells pulsed with tumor-derived gp96 against murine lung cancer is effective through immune response of CD8+ cytotoxic T lymphocytes and natural killer cells // Cancer Immunol. Immunother. - 2008. - V. 57.-P. 165-174.

254. Xie, J., Xiong, L., Tao, X., Li, X., Su, Y., Hou, X., Shi, H. Antitumor effects of murine bone marrow-derived dendritic cells infected with xenogeneic livin alpha recombinant adenoviral vectors against Lewis lung carcinoma // Lung Cancer. - 2010. - V. 68. - P. 338-345.

255. Baek, S., Lee, S.J., Kim, M.J., Lee, H. Dendritic cell (DC) vaccine in mouse lung cancer minimal residual model; comparison of monocyte-derived DC vs. hematopoietic stem cell derived-DC // Immune network. - 2012. - V. 12. - P. 269-276.

256. Moon, J.H., Chung, M.K., Son, Y.I. Immunotherapy with dendritic cells in an animal model of early pulmonary metastatic squamous cell carcinoma // Laryngoscope. - 2012. - V. 122.-P. 2442-2446.

257. Шевченко, Ю.А., Хантакова, Ю.Н., Курилин, В.В., Лопатникова, Ю.А., Сидоров, С.В., Козлов, В.А., Сенников, С.В. Стимуляция цитотоксического иммунного

ответа в культуре мононуклеарных клеток больных раком молочной железы дендритными клетками, нагруженными антигенами опухолевых лизатов // Иммунология. - 2013. - Т. 134,-№6. -С. 327-330.

258. Облеухова, И.А., Курилин, В.В., Гончаров, М.А., Тархов, А.В., Красильников, С.Э., Сенников, С.В. Влияние зрелых дендритных клеток, праймированных аутологичными опухолевыми антигенами, больных эпителиальным раком яичника на стимуляцию цитотоксического иммунного ответа в культуре мононуклеарных клеток // Клеточные технологии в биологии и медицине. - 2013г. -№3. - С. 169-173.

259. Курилин, В.В., Хантакова, Ю.Н., Облеухова, И.А., Шевченко, Ю.А., Куликова, Е.В., Якушенко, В.К., Соколов, А.В., Сенников, С.В. Стимуляция дендритными клетками in vitro противоопухолевой цитотоксической активности мононуклеарных клеток больных колоректальным раком // Медицинская иммунология. - 2013. - Т.15. - №3. - С. 235-246.

260. Максютов, А.З., Лопатникова, Ю.А., Курилин, В.В., Шевченко, Ю.А., Хантакова, Ю.Н., Гаврилова, Е.В., Максютов, Р.А., Перегудов, А.Г., Зайцев, С.А., Козлов, В.А., Сенников, С.В. Исследование эффективности индукции цитотоксического иммунного ответа мононуклеарными клетками с помощью дендритных клеток, трансфецированных полиэпитопными конструкциями HER2/ERBB2 // Медицинская иммунология. - 2014. - Т.16. - №5. - С. 417-424.

261. Van Tandeloo, V.F., Ponsaerts, P., Berneman, Z.N. mRNA-based gene transfer as a tool for gene and cell therapy // Curr. Opin. Mol. Ther. - 2007. - V. 9. - P. 423-431.

262. Su, Z., Dannull, J., Yang, B.K., Dahm, P., Coleman, D., Yancey, D., Sichi, S., Niedzwiecki, D., et al. Telomerase mRNA-transfected dendritic cells stimulate antigen-specific CD8+ and CD4+ T cell responses in patients with metastatic prostate cancer // J. Immunol. -2005. - V. 174. - P. 3798-3807.

263. Heiser, A., Coleman, D., Dannull, J., Yancey, D., Maurice, M.A., Dahm, P., Niedzwiecki, D., et al. Autologous dendritic cells transfected with prostate-specific antigen RNA stimulate CTL responses against metastatic prostate tumors // J. Clin. Invest. - 2002. - V. 109. -P. 409-417.

264. Mazzolini, G., Alfaro, C., Sangro, В., Feijoo, E., Ruitz, J., Benito, A., Tirapu, I., Arina, A., et al. Intratumoral injection of dendritic cells engineered to secrete interleukin-12 by recombinant adenovirus in patients with metastatic gastrointestinal carcinomas // J. Clin. Oncol. -2005. - V. 23.-P. 999-1010.

265. Tsao, H., Millman, P., Linette, G.P., Hodi, F.S., Sober, A.J., Goldberg, M.A., Haluska, F.G. Hypopigmentation associated with an adenovirus-mediated gplOO/MART-1-transduced dendritic cell vaccine for metastatic melanoma // Arch. Dermatol. - 2002. - V. 138. -P. 799-802.

266. Small, E., Schellhammer, P.F., Higano, C.S., Redfern, C.H., Nemunaitis, J.J., Valone, F.H., Verjee, S.S., Jones, L.A., Hershberg, R.M. Placebo-controlled phase III trial of immunologic therapy with Sipuleucel-T (APC8015) in patients with metastatic, asymptomatic hormone refractory prostate cancer // J. Clin. Oncol. - 2006. - V. 24. - P. 3089-3094.

267. Yu, J., Christopher, J., Wheeler, C., Zeltzer, P., Ying, H., Finger, D., Lee, P., Yong, W., et al. Vaccination of malignant glioma patients with peptide-pulsed dendritic cells elicits systemic cytotoxicity and intracranial T-cell infiltration // Cancer Res. - 2001. -V. 61. - P. 842847.

268. Lepisto, A.J., Moser, A.J., Zeh, H., Lee, K., Bartlett, D., McKolanis, J.R., Geller, B.A., Schmotzer, A., et al. A phase I/II study of a MUC1 peptide pulsed autologous dendritic cell vaccine as adjuvant therapy in patients with resected pancreatic and biliary tumors // Cancer Ther. - 2008. - V. 6. - P. 955-964.

269. Tada, F., Abe, M., Hirooka, M., Ikeda, Y., Hiasa, Y., Lee, Y., Jung, N.C., Lee, W.B., et al. Phase I/II study of immunotherapy using tumor antigen-pulsed dendritic cells in patients with hepatocellular carcinoma // Int. J. Oncol. - 2012. - V. 41. - P. 1601-1609.

270. Su, Z., Dannull, J., Heiser A., Yancey, D., Pruitt, S., Madden, J., et al. Immunological and clinical responses in metastatic renal cancer patients vaccinated with tumor RNA-transfected dendritic cells // Cancer Res. - 2003. - V. 63. - P. 2127-2133

271. Kitawaki, T., Kadowaki, N., Fukunaga, K., Kasai, Y., Maekawa, T., Ohmori, K., Itoh, T., Shimizu, A., et al. Cross-priming of CD8+ T cells in vivo by dendritic cells pulsed with autologous leulemic cells inn immunotherapy for elderly patients with acute myeloid leukemia // Exp. Hematol. -2011. - V. 39.-P. 424-433.

272. Palma, M., Hansson, L., Choudhury, A., Nâsman-Glaser, B., Eriksson, I., Adamson, L., Rossmann, E., Widén, K., Horvâth, R., et al. Vaccination with dendritic cells loaded with tumor apoptotic bodies (Apo-DC) in patients with chronic lymphocytic leukemia: effects of various adjuvants and definition of immune response criteria // Cancer Immunol. Immunother. -2012.-V. 61.-P. 865-879.

273. Himoudi, N., Wallace, R., Parsley, K.L., Gilmour, K., Barrie, A.U., Howe, K., Dong, R., Sebire, N.J., et al. Lack of T-cell responses following autologous tumor lysate pulsed

dendritic cell vaccination, in patients with relapsed osteosarcoma // Clin. Transí. Oncol. - 2012. -V. 14.-P. 271-279.

274. Chu, C.S., Boyer, J., Schullery, D.S., Gimotty, P.A., Gamerman, V., Bender, J., Levine, B.L., Coukos, G., et al. Phase I/II randomized trial of dendritic cell vaccination with or without cyclophosphamide for consolidation therapy of advanced ovarian cancer in first or second remission // Cancer Immunol. Immunother. - 2012. - V. 61. - P. 629-641.

275. Escobar, A., López, M., Serrano, A., Ramirez, M., Pérez, C., Aguirre, A., Gonzalez, R., Alfaro, J., et al. Dendritic cell immunizations alone or combined with low doses of interleukin-2 induce specific immune responses in melanoma patients // Clin, and Exp. Imm. -2005.-V. 142.-P. 555-568.

276. Ribas, A., Camacho, L.H., Lee, S.M., Hersh, E.M., Brown, C.K., Richards, J.M., Rodriguez, M.J., Prieto, V.G., Glaspy, J.A., et al. Multicenter phase II study of matured dendritic cells pulsed with melanoma cell line lysates in patients with advanced melanoma // J. Transí. Med.-2010.-V. 8.-P. 89.

277. Galluzzi, L., Senovilla, L., Vacchelli, E., Eggermont, A., Fridman, W.H., Galon, J., Sautés-Fridman, C., Tartour, E., et al. Trial watch: Dendritic cell-based interventions for cancer therapy // Oncoimmunology. - 2012. - V. 1. - P.l 111-1134.

278. Engel, A., Chatterjee, S.K., Al-arifi, A., Riemann, D., Langner, J., Nuhn, P. Influence of spacer length on interaction of mannosylated liposomes with human phagocytic cells // Pharm. Res. - 2003. - V. 20. - P. 51-57.

279. Patutina, O., Mironova, N., Popova, N., Kaledin, V., Nikolin, V., Vlassov, V., Zenkova, M. The siRNA targeted tomdrlb andmdrla mRNAs in vivo sensitizesmurine lymphosarcoma to chemotherapy // BMC Cancer. - 2010. - V. 10. - P. 204.

280. Kong, W., Yen, J.H., Ganea, D. Docosahexaenoic acid prevents dendritic cell maturation, inhibits antigen-specific Thl/Thl7 differentiation and suppresses experimental autoimmune encephalomyelitis // Brain Behav. Immun. - 2011. - V. 25. - P. 872-82.

281. Begum-Haque, S., Sharma, A., Kasper, I.R., Foureau, D.M., Mielcarz, D.W., Haque, A., Kasper, L.H. Downregulation of IL-17 and IL-6 in the central nervous system by glatiramer acetate in experimental autoimmune encephalomyelitis // J. Neuroimmunol. - 2008. - V. 204. -P. 58-65.

282. Bajaj, A., Mishra, S., Kondaiah, P., Bhattacharya, S. Effect of the headgroup variation on the gene transfer properties of cholesterol based cationic lipids possessing ether linkage // Biochim. Biophys. Acta. - 2008. - V. 1778.-P. 1222-1236.

283. Ciania, L., Ristori, S., Salvati, A., Calamai, L., Martini, G. DOTAP/DOPE and DC-Chol/DOPE lipoplexes for gene delivery: zeta potentialmeasurements and electron spin resonance spectra // Biochim. Biophys. Acta. - 2004. - V. 1664. - P. 70-79.

284. Gao, S., Chen, J., Dong, L., Ding, Z., Yang, Y.-H., Zhang, J. Targeting delivery of oligonucleotide and plasmid DNA to hepatocyte via galactosylated chitosan vector // Eur. J. Pharm. Biopharm. - 2005. - V. 60. - P. 327-334.

285. Corish, P., Tyler-Smith, C. Attenuation of green fluorescent protein half-life in mammalian cells // Protein Eng. - 1999. - V. 12. - P. 1035-1040.

286. Jonuleit, H., Kühn, U., Müller, G., Steinbrink, K., Paragnik, L., Schmitt, E., Knop, J., Enk, A.H. Pro-inflammatory cytokines and prostaglandins induce maturation of potent immunostimulatory dendritic cells under fetal calf serum-free conditions // Eur. J. Immunol. -1997.-V. 27.-P. 3135-3142.

287. Akira, S., Taga, T., Kishimoto, T. Interleukin-6 in biology and medicine // Adv. Immunol. - 1993,-V. 54.-P. 1-78.

288. Sozzani, S., Allavena, P., D'Amico, G., Luini, W., Bianchi, G., Kataura, M. et al. Differential regulation of chemokine receptors during dendritic cell maturation: a model for their trafficking properties // J. Immunol. - 1998. - V. 161. - P. 1083-1086.

289. Dieu, M.C., Vanbervliet, B., Vicari, A., Bridon, J.M., Oldham, E., Ait-Yahia, S., et al. Selective recruitment of immature and mature dendritic cells by distinct chemokines expressed in different anatomic sites // J. Exp. Med. - 1998. - V. 188. - P. 373-386.

290. Vecchi, A., Massimiliano, L., Ramponi, S., Luini, W., Bernasconi, S., Bonecchi, R., et al. Differential responsiveness to constitutive vs. inducible chemokines of immature and mature mouse dendritic cells // J. Leukoc. Biol. - 1999. - V. 66. - P. 489-494.

291. Markov, O.V., Mironova, N.L., Maslov, M.A., Petukhov, I.A., Morozova, N.G., Vlassov, V.V., Zenkova, M.A. Novel cationic liposomes provided highly efficient delivery of DNA and RNA // J. Control. Release. - 2012. - V. 160. - P.200-210.

292. Mauceri, A., Borocci, S., Galantini, L., Giansanti, L., Mancini, G., Martino, A., Salvati Manni, L., Sperduto, C. Recognition of concanavalin A by cationic glucosylated liposomes // Langmuir. - 2014. - V. 30. - P. 11301-11306.

293. Muller, C.D., Schuber, F. Neo-mannosylated liposomes: synthesis and interaction with mouse Kupffer cells and resident peritoneal macrophages // Biochim. Biophys. Acta. -1989.-V. 986.-P. 97-105.

294. Entlicher, G., Kostir, J.V., Kocourek, J. Studies on phytohemagglutinins. VIII. Isoelectric point and multiplicity of purified concanavalin A // Biochim. Biophys. Acta. - 1971. -V. 236.-P. 795-797.

295. De Haes, W., Rejman, J., Pollard, C., Merlin, C., Vekemans, M., Florence, E., De Smedt, S.C., Grooten, J., Vanham, G., De Koker, S., Van Gulck, E. Lipoplexes carrying mRNA encoding Gag protein modulate dendritic cells to stimulate HIV-specific immune responses // Nanomedicine (Lond). - 2013. - V. 8. - P. 77-87.

296. Lonez, C., Vandenbranden, M., Ruysschaert, J.M. Cationic lipids activate intracellular signaling pathways // Adv. Drug Deliv. Rev. - 2012. - V. 64. - P. 1749-1758.

297. Ahmed, M.S., Bae, Y.S. Dendritic cell-based therapeutic cancer vaccines: past, present and future // Clin. Exp. Vaccine Res. - 2014. - V. 3. - P. 113-116.

298. Palucka, K., Banchereau, J. Dendritic-cell-based therapeutic cancer vaccines // Immunity. - 2013. - V. 39. P. 38-48.

299. Frank, S.A. Genetic predisposition to cancer - insights from population genetics // Nat. Rev. Genet. - 2004. - V. 5. - P. 764-772.

300. Tung, N. Management of women with BRCA mutations: a 41-year-old woman with a BRCA mutation and a recent history of breast cancer // JAMA. - 2011. - V. 305. - P. 22112220.

301. Liu, T., Hossain, M., Schepmoes, A.A., Fillmore, T.L., Sokoll, L.J., Kronewitter, S.R., et al. Analysis of serum total and free PSA using immunoaffinity depletion coupled to SRM: correlation with clinical immunoassay tests // J. Proteomics. - 2012. - V. 75. - P. 4747-

302. Meany, D.L., Sokoll, L.J., Chan, D.W. Early detection of cancer: immunoassays for plasma tumor markers // Expert. Opin. Med. Diagn. - 2009. - V. 3. - P. 597-605.

303. Finn, O.J. Vaccines for cancer prevention: a practical and feasible approach to the cancer epidemic // Cancer Immunol. Res. - 2014. - V. 2. - P. 708-713.

304. Rizzo, M.M., Alaniz, L., Mazzolini, G. Ex vivo loading of autologous dendritic cells with tumor antigens // Methods Mol. Biol. - 2014. - V. 1139. - P. 41-44.

305. Pan, K., Zhao, J.J., Wang, H., Li, J.J., Liang, X.T., Sun, J.C., et al. Comparative analysis of cytotoxic T lymphocyte response induced by dendritic cells loaded with hepatocellular carcinoma-derived RNA or cell lysate // Int. J. Biol. Sci. - 2010. - V. 6. - P. 639-

4757.