Трансдермальные терапевтические системы на основе полимерной гидрофильной матрицы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.01, кандидат фармацевтических наук Тохмахчи, Виктория Николаевна

• Тохмахчи, Виктория Николаевна
• кандидат фармацевтических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Тохмахчи, Виктория Николаевна

Введение 7 Трансдермальные терапевтические системы — перспективная лекарственная форма для контролируемой подачи , » лекарственных веществ (Обзор литературы)

1.1. Трансдермальная подача лекарственныхвеществ

1.2. Трансдермальные терапевтические системы (TTG) и их 16 конструкции

1.3. Полимеры, применяемые в ТТС

1.4. Требования к лекарственным веществам для использования в ТТС с гидрофильной матрицей

1.5. ТТС на основе гидрофильной матрицы

1.6. ТТС в России и странах СНГ

1.7. ТТС, разработанные и производимые за рубежом

1.8. Выбор фармацевтических субстанций для создания ТТС с ГМ в данной работе 32 Собственные исследования

Материалы и методы исследования

2.1. Материалы исследования

2.1.1. Лекарственные вещества

2.1.2. Вспомогательные вещества и материалы

2.2. Методы исследования, применяемое оборудование

2.3. Получение и анализ клонидина основания

2.4. Определение растворимости лекарственных веществ

2.5. Получение ТТС методами полива и шпрединга

2.6. Анализ ТТС

2.6.1. Испытания ТТС на подлинность

2.6.2. Определение рН

2.6.3. Определение потери в массе при высушивании

2.6.4. Микробиологическая чистота

2.6.5. Количественное определение лекарственного вещества в ТТС

2.6.6. Определение величины адгезии ТТС

2.6.7. Определение сроков годности. ТТС

2.7. Определение скорости подачи ЛВ из ТТС (тест растворения) ' ' через полимерную мембрану в модельные среды

Результаты и их обсуждение

3. Общие проблемы создания ТТС на основе гидрофильной матрицы

3.1. Конструкция ТТС

3.2. Особенности теста растворения для ТТС с ГМ

3.3. Методология создания ТТС с лекарственными веществами на основе ГМ

4. Разработка ТТС с выбранными лекарственными веществами

4.1. ТТС с клонидином (основанием и гидрохлоридом)

4.1.1. Получение клонидина основания и фармакопейные методы его анализа.

4.1.2. Разработка состава матрицы и свойства ТТС с клонидином

4.1.3. Изучение скорости подачи клонидина in vitra (тест растворения)

4.1.4. Фармакопейные методы анализа ТТС с клонидином

4.1.5. Лабораторная технология получения ТТС с клонидином

4.1.6. Сравнение ТТС Клоперкутен и ТТС Катапресс по результатам изучения in vitro

4.1.7. Доклинические, фармакокинетические и клинические исследования ТТС с клонидином

4.2. ТТС с цитизином

4.2.1. Разработка состава матрицы и свойства ТТС с цитизином

4.2.2. Изучение скорости подачи цитизина из ТТС (тест растворения)

4.2.3. Фармакопейные методы анализа ТТС Циперкутен

4.2А. Лабораторная технология получения^ ТТС с цитизином 118 4.2.5. Доклинические, фармакокинетические и клинические исследования ТТС Циперкутен

43. ТТС с диклофенаком (диэтиламмониевая и натриевая соли и кислота)

1 4.3.1; Разработка состава матрицы ТТС с диклофенаком кислотой

ТТС Диклотранс) 122 4.3.2. Разработка состава матрицы ТТС с диклофенаком натрия

ТТС Ортоперкутен) 124 4.33. Разработка состава матрицы ТТС с диклофенаком диэтиламмония (ТТС Дэаперкутен)

4.3.4: Изучение скорости подачи диклофенака (тест растворения).

4.3.5. Фармакопейные методы анализа ТТС с диклофенаком

43.6. Лабораторноя технология получения ТТС с диклофенаком 133 4.3.7. Доклинические, фармакокинетические и клинические исследования ТТС с диклофенаком

4.4. ТТС с бензодиазепиновымитранквнлизаторами

4.4.1. ТТС с феназепамом

4.4.1.1. Разработка состава матрицы и свойства ТТС с феназепамом

4.4.1.2» Изучение скорости подачи феназепама (тест растворения)

4.4.13. Фармакопейные методы анализа ТТС с феназепамом

4.4.1.4. Лабораторная технология получения ТТС с феназепамом

4.4.1.5. Доклинические, фармакокинетические и клинические исследования ТТС с феназепамом

4.4.2. ТТС с диазепамом

4.4.2.1. Разработка состава матрицы и свойства ТТС с диазепамом

4.4.2.2. Изучение скорости подачи диазепама (тест растворения)

4.4.2.3. Фармакопейные методы анализа ТТС с диазепамом

4.4.2.4. Лабораторная технологии получения ТТС с диазепамом

4.4.2.5. Доклинические исследования ТТС с диазепамом

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Трансдермальные терапевтические системы на основе полимерной гидрофильной матрицы»

Из истории фармации известно, что на первых этапах ее развития, вплоть до XX века, лекарственной форме (ЛФ) придавалось отнюдь не первостепенное значение при поиске новых препаратов. Главным было лекарственное вещества (ЛВ) - действующее начало, от которого и зависела активность препарата: Постепенно выяснялось, что это не так. Некоторые ЛВ, активные в форме ингаляций, не действуют при пероральном приеме. Другие ЛВ, активные парэнтерально, в значительной мере разрушаются в кислой среде желудка. ЛФ должны использоваться в первую очередь для создания оптимальных условий действия ЛВ.

Принципиальные изменения произошли в последней трети XX века, когда А. Дзаффарони [1] была разработана концепция технологии контролируемого высвобождения (ТКВ) действующего начала из ЛФ. Наиболее удачными и популярными ЛФ с ТКВ оказались трансдермальные терапевтические системы (ТТС), которым и посвящена эта работа.

ТТС предназначены для непрерывной атравматической подачи ЛВ в системный кровоток с заранее заданной скоростью в течение длительного времени. Тем самым ТТС представляют собой значительно упрощенный аналог инфузионного насоса или, как мы его называем, «сухую капельницу». От последней они отличаются значительно более длительным действием при однократном применении, атравматичностью, отсутствием необходимости иммобилизации больного и наличия медицинского персонала при их применении. Однако подача адекватных объемов жидкости с помощью ТТС невозможна, поэтому ТТС - «сухая капельница», подающая ЛВ без заметного количества жидкости. Применение ТТС для лечения хронических больных позволяет значительно повысить качество жизни, а в ряде случаев является наиболее эффективным методом терапии (например, в случае сердечнососудистых заболеваний, таких как стенокардия или гипертония, или облегчение менопаузального синдрома).

Основной частью многих ТТС является полимерная матрица, содержащая ЛВ и определяющая скорость и характер его высвобождения на кожу. В нашей лаборатории при моем участии, была разработана оригинальная гидрофильная матрица (ГМ), обладающая значительными преимуществами перед гидрофобными матрицами, использующимися в большинстве коммерческих ТТС, в частности, с помощью ТТС с ГМ можно трансдермально подавать ЛВ различной химической структуры и различных фармако-терапевтических групп с большей скоростью, чем из гидрофобных матриц.

Технология получения ТТС с ГМ, содержащих различные ЛВ, мало отличается друг от друга и ТТС могут производится на однотипном оборудовании. Это дает значительный фармако-экономический эффект как на стадии разработки ТТС, так и на стадии производства.

Данная работа содержит получение и изучение свойств ТТС с ГМ, содержащих: а2 -адреноблокатор клонидин (в виде основания и гидрохлорида), антагонист никотиновых рецепторов цитизин (в виде основания), нестероидный противовоспалительный препарат диклофенак (в виде натриевой или диэтиламмониевой солей, а также кислоты) и бензодиазепиновые транквилизаторы феназепам и диазепам.

В результате нам удалось получить ТТС с новыми свойствами по сравнению с пероральными препаратами, содержащими те же субстанции и ослабить или значительно уменьшить побочные эффекты ЛВ.

Цель и задачи исследования. Целью данной работы является применение оригинальной высокоэффективной полимерной ГМ для создания на ее основе ТТС с ЛВ различной химической структуры и принадлежащих к различным фармако-терапевтическим группам.

Для достижения цели работы необходимо было найти способы получения биосовместимых ТТС с адгезионными ГМ, более производительными, чем обычно применяемые гидрофобные матрицы и не обладающими местнораздражающим и аллергизирующим действием.

Задачи исследования: а применение конструкции ТТС, пригодной для ГМ; о выбор лекарственных веществ для включения в ТТС; а разработка оптимального состава адгезионной ГМ для использования в ТТС для каждого ЛВ; получение экспериментальных образцов ТТС с JIB и определение состава матрицы, дающих наибольшую скорость подачи данного JIB в опытах in vitro; модификация теста растворения для ТТС с ГМ (метод изучения скорости подачи ЛВ из ТТС в опытах in vitro); разработка методов количественного определения ЛВ в ТТС и в приемных растворах при изучении скорости подачи JIB in vitro, а также иных фармакопейных методов анализа; составление проектов ФСП на ТТС с выбранными ЛВ; разработка технологии получения ТТС с ГМ и составление технологических регламентов.

Научная новизна работы. Научная новизна работы заключается в разработке высокопроизводительных ТТС с оригинальной ГМ. Матрица обеспечивает непрерывную подачу в организм низких терапевтических концентраций ЛВ без создания пиковых концентраций и эффекта первого прохождения через печень.

Впервые получены ТТС на основе ГМ, содержащие а2-адреноблокатор клонидин (основание и гидрохлорид), антиникотиновое ЛВ - цитизин, НПВП диклофенак (натриевая соль, кислота, диэтиламиновая соль), бензодиазепиновые транквилизаторы феназепам и диазепам. Разработаны методы исследования кинетики высвобождения ЛВ из ТТС с гидрофильной матрицей (модифицированный тест растворения через полимерную мембрану). Получены гидрофильные матрицы различного состава с вышеперечисленными JIB, изучены свойства этих ТТС различной конструкции, составлены проекты ФСП для ТТС с матрицами оптимального состава.

Практическая значимость работы заключается в: создании научной основы для разработки препаратов в форме ТТС на основе ГМ; I разработке методов исследований ТТС с ГМ, выборе состава ГМ для перечисленных выше JIB, о разработке методов анализа ТТС, составлении проектов ФСП (два из которых утверждены) и двух проектов ОФС, разработке технологии получения ТТС с ГМ и составлении технологических регламентов на крупнолабораторной установке, что позволило сформулировать исходные требования к непрерывной опытно-промышленной установке, реализованной в металле. Доклинические, фармакокинетические и клинические' испытания подтвердили целесообразность использования ТТС с ГМ для непрерывной подачи в организм низких концентраций упомянутых ЛВ с достижением четко выраженного терапевтического эффекта, а также устранение некоторых побочных эффектов.

Положения, выносимые на защиту, о Использование оригинальной высокоэффективной ГМ для контролируемой трансдермальной подачи ЛВ различной химической структуры и принадлежащих к различным фармако-терапевтическим группам. ® Получение и изучение in vitro ТТС с широко применяемыми в медицине ЛВ: клонидином (гидрохлоридом и основанием), цитизином, диклофенаком (кислотой, натриевой и диэтиламмониевой солями), феназепамом и диазепамом.

• Разработка методов анализа ТТС с ЛВ, в том числе модифицированного теста растворения для ТТС через полимерные мембраны в различные среды, о Разработка технологии получения ТТС с ГМ.

Апробация полученных результатов. Основные положения работы доложены на Российских национальных конгрессах "Человек и лекарство" (Москва, 1995, 2002, 2008 гг.), международном конгрессе по анализу лекарств и

Брюссель, 1998 г.), 24 и 28 Международных симпозиумах по контролируемому высвобождению биоактивных материалов (Стокгольм, 1997 г. и Сан-Диего, США, 2001 г.) и на научно-практическом семинаре «Стандартизация лекарственных форм» (Москва, 2008 г.)„

Публикации. По теме диссертации опубликованы 15 печатные работы* из них одна в журнале, рекомендованном ВАКом и 6 за рубежом.

Объем диссертации и структура. Диссертационная работа изложена на 170 страницах печатного текста, содержит 34 таблицы и 55 рисунков. Работа состоит из следующих основных частей:

• Введения.

• Обзора литературы.

• Описания материалов и методов исследования.

• Критического обсуждения собственных результатов и описания свойств полученных ТТС.

• Заключения, в котором подведены итоги исследования.

• Общих выводов.

• Списка литературы, включающего 201 наименование.

1. Трансдермальные терапевтические системы — перспективная лекарственная, форма для контролируемой подачи лекарственных веществ

Препарат включает в себя две основные части - действующее начало — одно или несколько лекарственных веществ (ЛВ) — и вспомогательные вещества, образующие лекарственную форму (ЛФ). Под ЛФ нового поколения обычно подразумевают те ЛФ, в которых используется технология t контролируемого высвобождения (ТКВ) и/или целенаправленный транспорт ЛВ в орган-мишень [1 ~ 7]. Использование ТКВ при создании препаратов сейчас приняло широкий характер [8].

Суть ТКВ заключается в длительной и непрерывной доставке в организм ЛВ с заранее заданной скоростью [9,27, 28]. Целенаправленный транспорт ЛВ в орган-мишень также может быть достигнут в ряде случаев с помощью ТКВ.

Под заранее заданной скоростью обычно подразумевается такая скорость непрерывного поступления ЛВ в кровоток, которая позволяет поддерживать в нем постоянную или близкую к ней концентрацию ЛВ (C?s)> покрывающую убыль субстанции в результате экскреции, метаболизма и депонирования. Эту скорость стремятся выбрать так, чтобы она незначительно превышала ту, которая необходима для создания в крови минимальной терапевтической концентрации ЛВ и не превышала бы токсическую концентрацию ЛВ, когда проявляются побочные эффекты. Из рисунка 1 видно, что традиционные ЛФ (кривая 1) позволяют только кратковременно находиться в "терапевтическом коридоре" между минимально действующей концентрацией ЛВ в плазме крови

A) и предельно допустимой вследствие токсических эффектов концентрации

B). Уменьшение частоты введения ЛВ в пролонгированных препаратах улучшает положение, но не позволяет задавать программу равномерной подачи ЛВ на длительное время. Между тем существует большая группа препаратов, которые приходится назначать больным долговременно, а иногда -пожизненно. Обычно это происходит при замещающей и/или симптоматической терапии. Кривые 2 и 3 показывают наиболее распространенные программы подачи ЛВ во времени: стационарную, т.е. подачу с постоянной скоростью (кривая 2) и подачу с первоначальным выбросом с постепенным снижением скорости и ее перехода в постоянную (кривая 3). Изменение состояния организма приводит к некоторым колебаниям концентрации ЛВ.

Рисунок 1 - Доставка ЛВ с помощью традиционных ЛФ и ЛФ с контролируемым высвобождением действующего начала.

А — уровень токсичности, В — минимальный терапевтический уровень.

1 - препараты в традиционных ЛФ, 2 - препараты в ЛФ с контролируемым высвобождением действующего начала (стационарная подача), 3 - то же, что на кривой 2, но с первоначальным повышенным выбросом ЛВ.

Наиболее важными преимуществами препаратов с ТЕСВ являются:

• длительное действие одной дозы препарата; снижение количества поступающего в организм ЛВ (площади под кривыми 2 и 1 на рисунке 1); снижение или исчезновение побочных эффектов ЛВ (площадь над линией Б для кривой 1);

• исключение эффекта первого прохождения через печень (для ТТС), повышающее биодоступность ЛВ;

• одномоментно в организме находится только то количество ЛВ, которое необходимо для оказания эффекта, а "запас" ЛВ поступает в кровообращение постепенно.

Так же, как и для традиционных ЛФ, для систем с ТКВ существуют

-I ЬА

Время различные виды (не говоря уже о конструкциях) систем [10-19].

По движущей силе, вызывающей высвобождение (подачу) JIB, системы с ТКВ можно разделить на пассивные (движущая сила — диффузия ЛВ за счет разности концентраций, осмотического давления и т.д.) и активные, в которых движущей силой могут быть электрический ток, ультразвук, разность температур и т.д.[18]. Для активных систем может быть реализована обратная связь между состоянием организма (потребностью в ЛВ, например, в случае инсулина [19]) и скоростью подачи ЛВ. ТТС представляют собой пассивные системы, так как реализация активных трансдермальных систем значительно сложнее (ионтофорез, сонофорез и т.д.).

Заключение диссертации по теме «Технология лекарств и организация фармацевтического дела», Тохмахчи, Виктория Николаевна

5. Общие выводы

1.Ha основе оригинальной гидрофильной матрицы получено восемь матричных ТТС типа «лекарство в адгезиве»: Клоперкутен (с клонидином), Клофотен (с клонидином гидрохлоридом), Циперкутен (с цитизином), Ортоперкутен, Диклотранс и Дэаперкутен (с диклофенаком и его солями), Фенаперкутен (с феназепамом) и Диаперкутеном (с диазепамом).

2. По данным доклинических и клинических исследований ТТС не обладают побочными эффектами, свойственными соответствующим пероральным препаратам. В отличие от них ТТС Клоперкутен пригоден для лечения хронической гипертонии, ТТС Циперкутен - первая антиникотиновая ТТС, не содержащая никотина, ТТС с диклофенаком - удобная форма для лечения артритов и артрозов при минимальном содержании диклофенака в системном кровообращении, ТТС Фенаперкутен и ТТС Диаперкутен — мощные антифобики и антистрессоры, так как не вызывают снотворного и миорелаксантного эффектов и не мешают нормальной повседневной деятельности и работе.

3. Разработаны различные технологии получения ТТС с гидрофильной матрицей: полив в формы, полив и шпрединг на подложку. Технология производства ТТС с гидрофильной матрицей успешно апробирована на фармацевтических заводах.

4. Тест растворения модифицирован применительно к ТТС с гидрофильной матрицей и составлены проекты общих фармакопейных статей на ТТС как лекарственную форму и тест растворения для ТТС.

5. Составлены проекты фармакопейных статей на все полученные в работе ТТС, два из них - утверждены. Препарат ТТС Циперкутен разрешен к медицинскому применению и производству.

Моя глубокая благодарность коллективу лаборатории систем доставки лекарственных веществ НТЦ «Лекарства и биотехнология». Особенно хочу поблагодарить:

Академика РАН |Н. А. Плате!, рекомендовавшего нам разрабатывать ТТС и помогавшего в работе.

Руководителей работы: профессора А. Е. Васильева и профессора И. И. Краснюка за предоставление темы и повседневное руководство работой.

Академика РАМН Д.А. Харкевича и его сотрудников за помощь в выборе лекарственных веществ и ценные обсуждения работы.

Профессора С.Ю. Марцевича (ИПМ РАМН) за проведение клинических исследований и практические советы по диссертации.

Профессора Л.И. Алексееву и профессора P.M. Балабанову и их сотрудников (Институт ревматологии РАМН) за проведение клинических исследований.

Профессора В.П. Жердева, профессора Т. А. Воронину, профессора Г.Г. Незнамова (ГУ ИФ РАМН) и их сотрудников за проведение доклинических и клинических исследований, включающих фармакокинетические исследования.

Доктора В. К. Пиотровского и профессора А. К. Стародубцева и профессора А.А. Фирсова за проведение фармакокинетических исследований

Заключение

Результаты, приведенные в работе, показывают, что оригинальная адгезионная ГМ, на основе ПВП и ПЭГ, использованная с небольшими вариациями для создания ТТС с JIB различных фармако-терапевтических групп и разнообразной химической структуры (таблица 34), имеет широкую область применения. Показаны преимущества ГМ перед гидрофобными матрицами ТТС по скорости подачи ЛВ и совместимости с кожей. Хорошие адгезионные свойства ГМ позволили создать комплаентные ТТС, удобные для применения больными и персоналом. Решены проблемы гидратации ГМ, возникающие в процессе аппликации ТТС на кожу, посредством влагопоглощения и окклюдирующей подложки.

В зависимости от сроков аппликации выбраны конструкция ТТС типа «лекарство в адгезиве», пригодные для ГМ и различных ЛВ, подобраны пленочные материалы для их реализации. ТТС различных конструкций испытаны in vitro и in vivo.

Разработаны методы физико-химических и фармацевтических исследований ТТС с ГМ и составлены частные фармакопейные статьи. Предложен модифицированный тест растворения для ТТС с ГМ посредством подачи ЛВ через полимерную мембрану. Составлены проекты общих фармакопейных статей на тест растворения для ТТС и ТТС как лекарственную форму.

Разработаны три вида технологии получения ТТС: о Простая лабораторная технология для получения экспериментальных образцов ТТС в небольших количествах для выбора состава ГМ для различных ЛВ и изучения свойств ТТС in vitro. • Периодическая технология для получения более крупных партий ТТС методом полива на пленку-подложку с последующей сушкой полотна ТТС, позволившая создать на заводе опытно-промышленную установку для получения ТТС и выпускать партии ТТС реализованные через аптечную сеть. Усовершенствованная периодическая технология получения крупных партий ТТС методом шпрединга высоковязких растворов ГМ, позволившая нарабатывать на крупнолабораторной установке ТТС в количествах, достаточных для доклинических и клинических испытаний. По этой технологии на заводе («Алтай», г. Бийск) налажен выпуск ТТС для коммерческой реализации в аптеках. Составлены исходные требования для конструирования непрерывной опытно-промышленной установки с целью маштабирования производства ТТС. Для всех ТТС, приведенных в таблице 34 составлены технологические регламенты на их получение по одной из двух последних указанных здесь технологий.

Доклинические и клинические испытания ТТС, указанных в таблице 34, показали выраженную активность ЛВ, включенных в ТТС. Местнораздражающее действие ТТС было незначительным и не требовало дополнительного лечения. Сравнительное изучение ТТС Клоперкутена с ГМ и ТТС Катапресс (гидрофобная матрица) показало, что местнораздражающее действие ТТС на основе ГМ вдвое ниже.

ТТС Клоперкутен лишен многих побочных эффектов клонидина в таблетках (нет ортостатического эффекта, синдрома отмены и т.д.) и в целом действует значительно мягче. Поэтому он рекомендован для лечения гипертонии.

ТТС Циперкутен - первый известный нам антиникотиновый препарат в форме ТТС, не содержащий никотина (основание никотина - нестабильная, высокотоксичная жидкость). Механизм его действия иной, чем у ТТС с никотином (вместо постепенного насыщения рецепторов происходит изменение «вкуса» курения). Эффективность препарата - более 80%, что хорошо для препаратов такого типа.

ТТС с НПВП — диклофенаком в трех формах показали выраженную активность при артритах и артрозах и удобство применения больными.

Концентрация диклофенака в плазме крови в несколько раз ниже, чем при приеме таблеток диклофенака, которые вызывают эрозии желудочно-кишечного тракта за счет неизбирательного ингибирования ЦОГ, и поддерживается длительно (аппликация один раз в два — три дня для ТТС против трех — четырех раз в сутки для мазей и гелей). Для постановки на производство должен быть выбран один из видов ТТС с диклофенаком по данным углубленных клинических испытаний.

ТТС с бензодиазепиновыми транквилизаторами - феназепамом и диазепамом (Фенаперкутен и Диаперкутен) близки по характеру активности (транквилизаторы и антифобики). Однако, в отличие от пероральных JIC эти ТТС не обладают ни снотворным, ни миорелаксантным действием и не лишают человека работоспособности. Это мощные и перспективные антистрессоры, не влияющие на умственную деятельность при недолгом употреблении (несколько последовательных аппликаций). Причина этого - изменение метаболизма JIB при подаче через кожу.

Учитывая, что разрабатываемые нами ТТС с ГМ проявляют выраженную активность при отсутствии или очень низких побочных эффектах, следующим этапом работы должно быть завершение клинических испытаний и постановка препаратов на производство. Одна из ТТС, Циперкутен, зарегистрирована в России, Клоперкутен находится в процессе регистрации.

Постановка ТТС с ГМ на производство (методом шпрединга) основана на результатах этой работы. Наши технологические разработки позволили развернуть опытно- конструкторские работы по созданию гибкой автоматической опытно-промышленной линии по производству ТТС с непрерывным характером производства. Такая линия может быть перенастроена на производство любой ТТС с ГМ, описанной в данной работе и дает возможность коммерциализовать ТТС после получения необходимых документов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Тохмахчи, Виктория Николаевна, 2008 год

1. Патури Ф.Р., Зодчие XXI века., Москва, Прогресс, 1980, с. 253-262

2. Машковский Д. М., Лекарства XX века., М., «Новая волна», 1998

3. Граник В. Г., «Лекарства. Фармакологический, биохимический и химический аспекты.», М., «Вузовская книга», 2001

4. Харкевич Д.А., «Фармакология», 8-е изд., М., «ГЭОТАР-Медиа», 2005

5. Heilmann К., Therapeutisehe Systeme., Stuttgart., Enke Verlag, 1977

6. Chandrasekaran S.K., Sustained and Controlled release. Drug delivery systems., in J.R. Robinson (ed.), NY-Basel. Marcel Dekker, Inc., 1978, pp.579-583

7. Zaffaroni A. in Ch.G. Gebelin, F.F. Koblitz (eds) Biomedical and dental applications of polymers. NY-L., Plenum Press., 1981, pp. 309-313

8. Zaffaroni A., Controlled-delivery therapy is here., Chemtech., 1976, pp. 756-761

9. Zaffaroni A., Therapeutic implication of controlled drug delivery., Proc. 6th Int. Congress Pharmacology, v.5, pp. 53-61 (1975)

10. Guy R.H., Hadgraffc Z., Transdermal drug delivery; the ground rules are emerging., Pharmacy Intern., 65 (5), 112-115,(1985)

11. Gidwani R.N., The technology of transdermal delivery., Drufs and Cosmetics, (12), pp. 29-34 (1985)

12. Cleary G.W. in Medical applications of controlled release., R.S. Lander, D. Wise (eds.), Boca Raton, CRC Press. Inc., 1981, pp.203-252

13. Ebert C.D., Heiber W., Andriola R., Williams P., Development a novel transdermal system design., J. Contr. Release, 6(1), pp. 107-111, (1987)

14. Chien G.W., Development of transdermal drug delivery systems., Drug Dev. Ind. Pharmacy, 13 (4-5), pp.569-651 (1987)

15. Ctien G.W., Advances in transdermal systemic drug delivery., Drugs of thefuture., 13 (4), pp. 343-362, (1988)

16. Bagnall R.G. A possible classification of drug controlled release., Biomater., Med. Devices, Art. Organs, 5 (4), pp. 355-359, (1977)

17. Yuk S.H., Cho S.H., Glucose-sensitive insulin delivery using temperature-sensitive polymer., Proc. Intern. Sym. Contr. Release Bioactive Materials, 24, pp. 523-524, (1977)

18. Ridout G., Honk Z., Guy R.H., Santus G.C., Hadgraft J., Hall L.G., An evaluation of structure-penetration relationships in percutaneous absorbtion. II Farmaco, 47 (6), pp.869-892, (1992)

19. Guy R.H., Hadgraft J., Rate control in transdermal drug delivery., Int. J. Pfaarmaceut., 82 (1) R1-R6 (1992)

20. Pough W.J., Hadgraft J., Ab initio prediction of human skin permeability coefficients., Intern. J. Pharmaceut., 103 (2), pp. 163-174, (1994)

21. Pfister W.R., Hsien D.S.T. Permeation enhancers, compatible with transdermal drug delivery systems: I. Selection and formulation considerations., Pharm. Technol., 14 (9), pp. 132-140, (1990)

22. Folkman J., How did of controlled-release technology begin?, Polumer Preprits, 31(1), p.214, (1990)

23. Folkman J., How the field of controlled-release technology began, and its central role in the development of angiogenesis research., Biomaterials, 11(11), pp.615618, (1990)

24. Pfister W.R., Hsieh D.S.T., Permeation enhances, compatible with transdermal drug delivery systems: П. System design considerations. Pharm. Technol., 14 (10), pp.54-60, (1990)

25. Barry B.W., Mode of action of penetration enhances in hyman skin., J. Contr.

26. Rel., 6(1), pp. 85-97, (1987)

27. Asbill Ch. S., Michmak B.B. Percutaneous penetration enhances; local versus transdermal activity PSTT, 3 (1), pp. 36-41, (2000)

28. Satas D. (ed.), Handbook of pressure sensitive adhesive technology. 2nd, NY, Van Nostrand Reinhold, 1989

29. Higgins J.J., Jagiseh F.C., Strucker N.E. In Handbook of pressure sensitive adhesive technology., 2nd, NY, Van Nostrand Reinhold, 1989, pp. 374-395

30. Satas D. In Handbook of pressure sensitive adhesive technology. 2nd, NY, Van Nostrand Reinhold, 1989, pp. 397-456

31. Sobieski L.A., Tagney Th. J. In Handbook of pressure sensitive adhesive technology. 2nd, NY, Van Nostrand Reinhold, 1989, pp. 508-517

32. Satas D., Satas M. Hospital and first aid products., In Handbook of pressure sensitive adhesive technology., 2nd, NY, Van Nostrand Reinhold, 1989, pp. 627642

33. Buhler V. Kollidon. Ludwigshafen, 1999,4th ed., pp. 121,227-230

34. Kandavilli S., Nair V., Panchagnula R., Polymers and transdermal drug delivery systems., Pharmaceutical Technology, may 2002, www.pharmtech.com

35. Wolff H.-M., Optimal process design for the manufacturing of transdermal drug delivery systems., PSTT 3 (5), 173-181 (2000)

36. Bromberg I., Cross-linked poly(ethylene glycol) networks as reservoirs for protein delivery., J. Appl. Poly. Sci., 59,459-466 (1996)

37. Costa P. et al. Design and evaluation of a lorazepam transdermal delivery system., Drug Dev. Ind. Pharm., 23 (10), 939-466 (1997)

38. Ramarao R., Diwan P.V., Formulation and in vitro evaluation of polymeric films of diltiazem hydrochlorid and indomethacin for transdermal administration., Drug Dev. bid. Pharm., 24 (4), 327-336 (1998)

39. Guyot M., Fawaz F., Design and in vitro evaluation of aghesive matrix for transdermal delivery of propranolol., Int. J. Pgarm., 204, 171-182 (2000)

40. Pongianyakul Т., Prakongpan S., Priprem A., Permeation studies comparing cobra skin with human skin using nicotine transdermal patches., Drug Dev. bid. Pharm.,26 (6), 635-642 (2000)

41. Kokuro Т., Sugibayashi К., Morimoto Y., Duffiision of drug in acrylic-type pressure-sensitive adhesive matrices on the drug diffudion., J. Controll. Release, 17, 69-78 (1991)

42. Krishna R., Pandit J.K., Transdermal delivery of propranolol., Drug Dev. Ind. Pharm., 20, 2459-2465 (1994)

43. Roy S.D. et al., Controlled transdermal delivery of fentanil: characterizations of pressure-sensitive adhesives for matrix patch design., J. Pharm. Sci., 85 (5), 491495 (1996)

44. Петрухина O.O., Фельдштейн M.M., Самгин M.A., Васильев А.Е., Платэ Н.А. Изучение проницаемости гидралазина на границе сред различной полярности., Хим.-фарм. ж., 19 (2), с. 171-174, (1985)

45. Bodmeier R., Poeratakul О., Propranolol. НС1 release from acrylic films prepared from aqueous latexes., Int. J. Pharmaceut., 59 (2-3), pp. 197-204, (1990)

46. Toniton E. Transdermal delivery of anxyolytics: in vitro skin permeation of midazolam maleate and diazepam., Int J. Pharmaceut., 33 (1), pp. 37-43, (1986)

47. Niazy E.N., Molokhia A.M., El-Gorashi A.S. Effect of vechicle and drug concentration on transdermal delivery of dihydroergotamine using excised animal skin., Drug Dev. Ind. Pharmacy, 16 (11), pp. 1697-1715, (1990)

48. Васильев A.E., Платэ H.A., Фельдштейн M.M. и др., Состав полимерной диффузионной матрицы для трансдермального введения лекарственных веществ, Рос. Патент № 1459215 (1986)

49. Васильев А.Е., Платэ Н.А., Фельдштейн М.М. и др., Состав полимерной диффузионной матрицы для трансдермального введения лекарственных веществ, Рос. Патент 1 1705319 (1987)

50. Vasiliev A.E., Plate N.A., Feldstein M.M. et all. Composition of polymeric diffusion matrix for drug transdermal delivery., ЕР О 340307 A(l) (1989) (Gazette duPCT #10, 05.05.89)

51. Васильев А.Е., Фельдштейн М.М., Пудель М.Е., Бертулис А.И. Способ получения многослойных материалов., Рос. патент № 2052354 (1992)

52. Маркин B.C., Иорданский A.JI., Фельдштейн M.M., Васильев , Платэ Н.А.,

53. Диффузионная модель подачи лекарственных веществ из гидрофильных матриц трансдермальных терапевтических систем через модельную полимерную мембрану.,Хим.-фарм. журнал, 28, И 3,1994, с. 4-9

54. Rougier A. Percutaneous absorbtion-transepidermal water loss relationship in man in vivo. In R. Scott, R.H. Guy, J. Hadgraft (eds.). Prediction of Percutaneous Penetration., v.2, JBC Technical services, London, (1991), pp. 60-72

55. Фельдштейн М.М., Малхазов Л.Б., Каденаци И.Б., Васильев А.Е., Кинетика подачи тринитроглицерина и изосорбида динитрата из трансдермальных терапевтических систем Нитроперкутен и Сорбоперкутен в опытах in vitro. Хим.-фарм. журнал, 27, Я 12,1993, с.10-14

56. Бертулис А.П., ТТС Нитроперкутен, Диссертация кандидата химических наук., -Каунас, 1990г.75. www//apteka.ua/archives/390/l 8960.html,76. www.drugdeliverytechnology.com77. http://www.fipc.risp.ru/medic/nitroperkuten.shtml

57. ЗАО "Ризза Мед" www/rizamed.ru./tts.htm www.noven.com/BusDeveIop/PatchOpps.htm80. http://www.novartis.com/

58. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник, М, Астра-ФармСервис.-200682 .Регистр лекарственных средств России. РЛС Энциклопедия лекарств, Справочник, 13-е изд., М, 2006

59. Chandrasekaran S. К., Darda S., Michaels A.S., Cleary G. W. "Therapeutic systems for administration clonidine transdermally"., US pat. 4201211 (1980)

60. Alza Co, Boehringer JmbH "Adhesive skin patch for transdermal administration of clonidine"., Brit. pat. 1577259 (1980)

61. Keith A. D., Snipes W. Polymeric diffusion matrix containing clonidine., US pat4 292 303 ( 1981)

62. Landley M. S., Heel R. C. "Transdermal clonidine. A preliminary review of its pharmacodynamic properties and therapeutic efficacy.», Drugs, 5, (2),p. 3-142 (1988)

63. Jkeda H., Morino K., Nishomoi T. e.a. Jyakuhin Kenkyu, 23 (5), p. 573-590, (1992)

64. Kalish R., Wood J. A., Wille , Kydonieus A. Sensitization of mice to topical applied drugs. Clonidine and nadolol. Contact dermatitis, 35, (2), p. 76 82 (1996)

65. Fischer W., Huber P., Transdermal systems for the delivery of clonidine., US pat.2004028726,2004

66. Fischer W., Huber P., Transdermal systems for the release of clonidine., US pat 2004208917, 2004

67. Novosis Pharma AG, Transdermal system for the administration of clonidine., EP pat. 1103260, 2001

68. Linteg Corp, Gel preparation composition and gel preparation., JP pat. 9176049, 1997

69. Key Pharma, Polymeric diffusion matrix containing clonidine., US pat. 4292303, 1981

70. Alza Corporation, Boehring Ing. G.M.b.H. "Adhesive skin patch for transdermal administration of clonidine.", BP 1577259, (1980)95. Никотинелл НД 42-4877-95

71. Gonzalez M. J. M., Preparation with antinicotinic action.,ES pat. 2141024 (200003-01)

72. Gonzalez M.J.M. Preparation with antinicotinic action., EP pat. 2 141 024 (2006)

73. Харкевич Д.А., Фармакология, 6е изд., М. Геотар-Медицина, М., 1999, с. 461-473

74. Катцунг Б.Г. Базисная и клиническая фармакология., т.2, М.-СПб, Бином-Невский диалект, 1998, с. 61-88

75. Ю0.Машковский М.Д. Лекарственные средства., т. 2, М., Новая Волна, 2000, с. 145-167

76. Pfister W.R., Hsieh D.S.T., Permiation enhancers compatible with transdermal drug delivery systems. Part 1. Selection and formulation considerations., Pharm. Technol., 14 (9), pp. 632-637, (1990)

77. Pfister W.R., Hsieh D.S.T. Permiation enhancers compatible with transdermal drug delivery systems. Part 2. System design considerations., Pharm. Technol., 14 (10), pp. 724-728, (1990)

78. ЮЗ.Окитига M., Sugibayashi K., Ogama K, Morimoto Y., Skin permeability of water-soluble drugs., Chem. Pharm. Bull., 37 (5), pp. 1404-1406, (1989)

79. Nishihata Т., Kamada A., Sakai K., Takahashi K., Matsumoto K., Shinozaki K., Tabata Y., Keigami M., Miyagi Т., Tatsumi N,. Percutaneous absorption of diclofenac in rats and human: aqueous gel formulation., Int. J. Pharmaceut, 46 (12), pp. 1-7, (1988)

80. Takahashi K., Tamagawa S., Katagi Т., Yoshitomi H., Kamada A., Rytting H., Nishihata Т., Mizuno N., In vitro percutaneous transport of sodium diclofenac and diclofenac from oleagineous vehicle., Chem. Pharm. Bull., 39 (2), pp. 509-511, (1991)

81. Singh P., Roberts M.S. Skin permtability and local tissue concentrations of nonsteroidal antiinflamatory drugs after topical application., J. Pharmacol. Exptl. Therap.,268 (1), 144-151 (1994)

82. Tom E.L., Liy J.C., Chien Y.W. Effect of cationic surfactants on the transdermal permeation of ionized indomethacin., Drug Develop. Ind. Pharmacy, 19 (6), 685-699, (1993)

83. Yoneto K., Yhanem A.H., Higuchi W.I., Peck K.D., Li S.K. Mechanistic studies of the l-alkyl-2-pyrrolidones as skin permeation enhancers., J. Pharmaceut. Sci.,84 (3), 312-317, (1995)

84. Takahashi K., Matsumoto Т., Kimura Т., Sakamo H., Mizuno N., Yata Y.

85. Mandal S.C., Bhattacharyya M., Chattarai S.C., Ghosal S.K. Transdermal films of diclopfenac sidium., ACS Symposium series, 520, pp. 257-264, (1993)

86. Maintani Y., Coutelegros A., Obata Y., Nagai Т. Prediction of skin permiabilities of diclofenac and propranolol from theoretical partition coefficients determinated from cohesion parameters., J. Pharmaceut. Sci., 82 (4), 416-420, (1993)

87. Vyas S.P., Jogoi P.J., Jain S.K. Development and characterization of pseudolatex based transdermal drug delivery system og diclofenac., Drug Develop. Ind. Pharmacy., 17 (8), 1041-1058, (1991)

88. Cordero J.A., Alarcon L., Escribano E., Obach R., Domenesh Z. A comparative study of the transdermal penetration of a series of nonsteroidal antiinflamatory drugs., J. Pharmaceut, 86 (4), 503-508, (1997)

89. Cheong H.-A., Choi H.K. Influence of complexation with trithanolamine on the vitro transdermal penetration of piroxicam., Proc. Int. Symp. Contr. Release Biol. Active Materials, 28, # 7113, (2001)

90. Cheong H.-A., Choi H.K. Effect of ethanolamine complexation on the percutaneous permeation of piroxicam., Proc. Int. Symp. Contr. Release Biol. Active Materials, 28, # 7113, (2001)118.US 2001038861

91. Arora P., Mukheijee В., Design, physicochemical and in vitro and in vivo evaluation of transdermal patches containing diclophenac diethylammonium salt, J. Pharmacaceut. Sci., 91(9), 2076-2089 (2002)120.WO 0102015

92. W09951212, опубликовано также как EP582727. 126JEtrical Pharmaceuticals South., Transdermal device comprising non-steroidal anti-inflammatory drugs incorporated in acrylic adhesive polymer matrix., W00051575127.US5607690128.US4738848

93. Ciba Geigy CORP., Novel pharmaceutical compositions for topical application with systematic action., US4999379

94. Tsung-Min Н., Luo С., Transdermal administration of non-steroidal antiinflammatory drugs using hydroxide-releasing agents as permeation enhancers., US 2004022837,

95. W0333866 (то же в US5985317).133.134. EP 524582135.EP 582727136.EP 452837137.US5505956138 .Dashbolaghi A., jvv\v^v.geositiesxom./dashbolaghi/person^

96. Nakano M., Kohri N., Arakawa J. e.a., Chem. Pharm. Bull., 27 (3), 1978, p. 573

97. Celesti L., Muratsu C., Valoti M., e.a., Percutaneous absorbtion of clonazepam.,

98. Meth. Exptl. Clin. Pharmacol., 14 (9), 1992, pp.701-709

99. Hoffman La Roche (CH), Pharmaceutical composition for transdermal delivery., W0952978, A61K31/55, A61K47/00, A61K47/10, A61K47/12, A61K47/38

100. Cygnus Therapeutic Systems (US), Transdermal administration of short or intermediate half-life benzodiazepines., US5378473, A61K9/70, A61K31/55, A61K47/10, A61K47/14, A61F13/00

101. Mutzbauer Till S (CH), Transdermally administerable tranquilizing and sedating agent., W02004091589, A61K9/70, A61K31/05, A61K31/55, A61K31/045, A61P23/00

102. Cygnus Therapeutic Systems, Laminated composite for transdermal application of benzodiazepine., NZ244065, A61K9/70, A61K31/55, A61K47/10, A61K47/14, A61K47/44

103. Antares Pharma IPL AG, A composition for transdermal and/or transmucosal administration of active compounds that ensure adequate therapeutic levels., NZ524423, A61K47/10, A61K47/12, A61K47/32, A61K9/00

104. Vela Pharmaceuticals INC (US), Compositions comprising S-tofispam for the treatment of convulsions and seizures., GB2377636, A61K31/551, A61K31/5513, A61P25/08

105. Ливитин A.A., Колыванов Т.Б., Жердев В.Л., Арзамасцев А.А., Зависимость биотрансформации производных 1,4 бензодиазепина от их химической структуры, ХФЖ, (1), 45-47, (2004)

106. Buhler V. Kollidon. Ludwigshafen, 1999, pp. 15-105

107. The Merck Index, 12 th ed., Merck&CoInc., Whithous Station NZ, 1996, p. 521i

108. Гусева Л.Н., Сивицкая O.K. Определение клофелина в глазных каплях, изготовленных в аптеках. Фармация, 1988, № 5, с.75-76

109. Коренман И.М., Фотометрический анализ. Методы определения органических соединений, М., 1975, сс. 248,322.

110. Полюдек-Фабини Р., Бейдрих Е. Органический анализ, Ленинград, Химия, 1981.

111. ОСТ 42-2-72. Лекарственные средства. Порядок установления сроковгодности, М., 1972

112. Васильев А.Е., Платэ Н.А., Фельдштейн М.М. и др., Состав полимерной диффузионной матрицы для трансдермального введения лекарственных веществ, Рос. Патент № 1459215 (1986)

113. Васильев А.Е., Платэ Н.А., Фельдштейн М.М. и др., Состав полимерной диффузионной матрицы для трансдермального введения лекарственных веществ, Рос. Патент № 1705319 (1987)

114. Vasiliev А.Е., Plate N.A., Feldstein М.М. et all. Composition of polymeric diffusion matrix for drug transdermal delivery., ЕР О 340307 A(l) (1989) (Gazette du PCT #10, 05.05.89)

115. Васильев A.E., Фельдштейн M.M., Пудель M.E., Бертулис А.И. Способ получения многослойных материалов., Рос. патент № 2052354 (1992)158; ФСП 42-0003-0003-00 ТТС Нитроперкутен159. ВФС ТТС Нисоперкутен

116. Rongler A., Percutanens absorption of water., PPP, 2, ed. R.S. Scott, R.H. Guy, J. Hadgraft e.a. JBC Technical Service., London, 1991, p. 60-72

117. Banaikar U.V., The modern Dissolution Laboratory. Theory and praktis;, Van Kel, Mat. Colloq., Budapest, 1997

118. HadsonW.A., Handbook of Dissolution Testing., p. 27-41

119. Vasiliev A.E., Tohmakchi V.N., Pariy I.V., Kostinskaya T.A., The method for drug delivery investigation in vitro by transdermal therapeutic systems containing water-soluble matrix. J. Pharmacie Belgique, 53 (3) 266 (1998).

120. Feldstein M.M., Raigorodski J. M., Iordanskij AX., e.a., Modeling of percutaneous drug transport in vitro using-imitating Carbosil membrane., J. Contr. Release , 52, (1) 25-40 (1998)

121. Фельдштейн М.М., Волченок В.И., Малхазов Л.Б., Васильев А.Е., Платэ НА., Кинетика подачи пропранолола из трансдермальных терапевтических систем Проперкутен: корреляция in vitro-in vivo, Хим.-фарм.журнал, 28, № 3, 1994,с. 4-9

122. Малхазов Л.Б., Фельдштейн М.М., Васильев А.Е., Кинетика подачипропранолола из трансдермальных терапевтических систем Проперкутен in vitro. Хим.-фарм. журнал, 27, № 10, с. 28-32

123. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Изд.15, Москва, Новая волна, с> 447-448, 2006

124. Лабораторный регламент на получение ТТС с клонидином гидрохлоридом, ВНИИБиотехнология, 1994 г

125. Лабораторный регламент на получение ТТС Клоперкутен методом шпредингования, ВНИИБиотехнология, ЛР 64-5562-015-94

126. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Изд.15, Москва, Новая волна, с. 222-224, 2006

127. Freer A., Robins D.J., Shceldrane J.N., Structure of Cytisine and N-methylcytisine, trycyclic chinolisidinealkaloids., Acta Crystalogn., part C, 43, 1987, pp. 1119-1122

128. Салыков А.С. Химия алкалоидов. АН Уз б. ССР, Ташкент, 1956, с. 83-91

129. Atherton А.В., Barry B.W. Hydrodynamic radii of phenothiazine micellesia laser light scattering study, J. Pharm. Phatmacol., v.34 (1), 1982, p.81

130. Лабораторный регламент на получение ТТС Циперкутен, ВНИИБиотехнология, ЛР 05800805-61-95, 1995

131. Жуков И.Н., Кашевская О.П., Ходжагельдиев Т. Экспериментальная модель формирования влечения к табаку и отбора средств для ее фармакокоррекции., Вопросы наркологии, №3,1989, стр. 11-14

132. Сариев А.К., Ливитин А.А., Жердев В.П., Колыванов Г.Б., Сологова С.С., Фармакокинетика цитизина при применении его в виде трансдермальной терапевтической системы у кроликов., Экспер. и клин, фармакология., 1999, 62, №6, с. 42-44

133. Машковский М.Д. Лекарственные средства., т. 2, М., Новая Волна, 2000, с. 145-167

134. Lee S.J., Kurihara-Bergstron Т., Kim S.W. Ion-paired drug diffusion through polymer membranes., Int. J. Pharmaceut., 42 (1-2), 59-73, (1987)

135. Boroujerdi M. Kinetics of ion-pair absorption., Drug Develop. Ind. Pharmacy., 13(1), 181-191,(1987)

136. Lee S.J., Kurihara-Bergstrom Т., Kim S.W. Nonaqueous drug permeation through syntetic membranes., J. Controlled Release, 5 (3), 253-262, (1988)

137. Yuk S.H., Lee SJ., Okano Т., Berner В., Kim S. W., One-way membrane for transdermal drug delivery systems. I. Membrane preparation and characterization., Int. J. Pharmaceut., 77 (2-3), 221-229, (1991)

138. Yuk S.H., Lee S.J., Okano Т., Berner В., Kim S. W., One-way membrane for transdermal drug delivery systems. П. System optimization., Int. J. Pharmaceut., 77 (2-3), 231-237,(1991)

139. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Изд. 15, Москва, Новая волна, с. 72-82,2006

140. Феназепам, Киев, Наукова думка, 1982

141. Лабораторный регламент на получение ТТС Фенаперкутен,

142. ВНИИБиотехнология, 1996 г.

143. Жердев В.П., Воронина Т. А., Гарибова Т. Л., Колыванов Г.Б. и др. Оценка фармакокинетики и эффективности феназепама у крыс при трансдермальном и энтеральном способах введения., Экспериментальная и клиническая фармакология., 2003, т.66, (1), с. 50-53

144. А.К. Sariev, V.P. Zerdev, G. В. Kolyvanov, S.S. Sologova, A.A. Livitin, Kinetics of fenazepam penetration from transdermal therapeutic system., Fundamental and Clinical Pharmacology, v. 13, Suppl. 1,1999, P. 370-371

145. Незнамов Г.Г., Сюняков C.A., Дорофеева O.A., Васильев А.Е., Тохмахчи В.Н., Сравнительная характеристика терапевтического действия разных лекарственных форм феназепама., УШ Конгресс «Человек и лекарство», Тезисы докладов, Москва, 2003, с. 607.

146. Ливитин А. А., Экспериментальная фармакокинетика феназепама при применении трансдермальной терапевтической системы Фенаперкутен, Эспериментальная и клиническая фармакология, 67, №2, 2004, С. 31-33

147. Лабораторный регламент на получение ТТС с сибазоном, НТЦ Лекбиотех, 2004 г.