Получение и исследование новых полимерных носителей на основе интерполимерных комплексов с участием различных типов карбопола тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.01, кандидат фармацевтических наук Кабанова, Татьяна Владимировна

• Кабанова, Татьяна Владимировна
• кандидат фармацевтических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Кабанова, Татьяна Владимировна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Получение интерполимерных комплексов.

1.2. Особенности взаимодействия сшитых и линейных полимеров.

1.3. Нормативная документация, регламентирующая оценку качества вспомогательных веществ.

1 АПрименение интерполимерных комплексов на основе редкосшитых полимеров акриловой кислоты.

1.5. Применение интерполимерных комплексов на основе Еис1г

§к® ЕРО

1.6. Биофармацевтическая оценка изучаемых поликомплексных матричных систем.

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Объекты исследования.

2.1.1 .Обсонование выбора объектов.

2.1.2 Ибупрофен.

2.1.3 ЕиёгаейЕРО.

2.1.4 СагЬоро! 940Р Мч СагЬоро! 971Р №. СагЬоро! 974Р Рети1еп

2.1.5.Диклофенак натрия.•.

2.1.6.Теофилли н.

2.1.7.Таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой,

100мг «Вольтарен ретард».

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Вискозиметрия.

2.2.2. Гравиметрия.

2.2.3 .ИК-спектроскопия.

2.2.4. Элементный анализ.

2.2.5. Дифференциальная сканирующая калориметрия.

2.2.6. Определение технологических свойств.

2.2.6.1.Ситовой анализ.

2.2.6.2. Определение насыпной плотности.

2.2.6.3. Определение сыпучести.

2.2.6.4. Определение влажности.

2.2.7.Исследование кинетики набухания полимерных матриц.

2.2.8. Исследование кинетики высвобождения модельного лекарственного вещества из полимерных матриц.

2.2.9. Высокоэффективная жидкостная хроматография.

2.2.10. Статистическая обработка полученных результатов.

ГЛАВА 3. ТЕХНОЛОГИЯ ПОЛУЧЕНИЯ

ИНТЕРПОЛИЭЛЕКТРОЛИТНЫХ КОМПЛЕКСОВ, ОБРАЗОВАННЫХ МЕЖДУ САКВОРОЬ® И ЕШЖАОГГ® ЕРО И ОЦЕНКА ИХ КАЧЕСТВА.

3.1. Технология получения комплексов при фиксированном рН.

3.2. Технология получения комплексов «в режиме оптимального взаимодействия».

3.3. Технология получения комплексов при пограничном значении рН.

3.4. Определение технологических свойств интерполиэлектролитных комплексов СагЬоро1® (940, 971, 974, Рети1еп®)/ Еис1гавк®ЕРО.

3.4.1. Определение фракционного состава.

3.4.2. Определение насыпной плотности, сыпучести и влажности.

3.5. Разработка технологии получения таблетированных лекарственных форм с использованием интерполиэлектролитных комплексов.

3.6. Оценка полученных вспомогательных веществ.

ГЛАВА 4. ХАРАКТЕРИСТИКА ИПЭК, ПОЛУЧЕННЫХ СПОСОБОМ СМЕШЕНИЯ САКВОРОЬ® И Е1ЛЖАС1Т® ЕРО ПРИ

ФИКСИРОВАННОМ рН.

4.1. Изучение стехиометрии и физико-химических характеристик, полученных комплексов.

4.1.1 .Определение состава методом вискозиметрии.

4.1,2.0пределение состава методом гравиметрии.

4.1.3.ИК-спектроскопи я.

4.1.4. Изучение стехиометрии интерполиэлектролитных комплексов методом элементного анализа.

4.2.Оценка диффузионно-транспортных характеристик комплексов.

4.3 Изучение высвобождения различных модельных лекарственных средств из матриц, содержащих интерполиэлектролитные комплексы сравнение с транспортными характеристиками индивидуальных полимеров и их физической смеси.

4.3.1. Оценка профилей высвобождения ибупрофена.

4.3.2. Оценка профилей высвобождения диклофенака натрия.

ГЛАВА 5. ХАРАКТЕРИСТИКА КОМПЛЕКСОВ, ПОЛУЧЕННЫХ «В РЕЖИМЕ ОПТИМАЛЬНОГО ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ».

5.1. Физико-химическая оценка комплексов, полученных «в режиме оптимального взаимодействия».

5.2. Оценка диффузионно-транспортных характеристик комплексов, полученных «в режиме оптимального взаимодействия».

5.3. Изучение высвобождения различных модельных лекарственных средств из матриц, содержащих интерполиэлектролитные комплексы полученные «в режиме оптимального взаимодействия».

5.3.1. Сравнительный анализ профилей высвобождения диклофенака натрия из матриц, содержащих поликомплексы, полученные «в режиме оптимального взаимодействия».

5.3.2. Сравнительный анализ профилей высвобождения ибупрофена из матриц, содержащих поликомплексы, полученные «в режиме оптимального взаимодействия».

5.3.3. Сравнительный анализ профилей высвобождения теофиллина из матриц, содержащих поликомплексы, полученные «в режиме оптимального взаимодействия».

ГЛАВА 6. ХАРАКТЕРИСТИКА КОМПЛЕКСОВ, ПОЛУЧЕННЫХ ПРИ ПОГРАНИЧНОМ ЗНАЧЕНИИ РН.

6.1. Физико-химическая оценка комплексов, полученных при пограничном значении рН.

6.1.1. Сравнительная характеристика комплексов, полученных тремя способами.

6.2. Оценка диффузионно-транспортных характеристик комплексов, полученных при пограничном значении рН.

6.3. Изучение высвобождения различных модельных лекарственных средств из матриц, содержащих интерполиэлектролитные комплексы, полученные при пограничном рН.

ГЛАВА 7. ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ИНТЕРПОЛИЭЛЕКТРОЛИТНЫХ КОМПЛЕКСОВ В УСЛОВИЯХ IN

VIVO.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Получение и исследование новых полимерных носителей на основе интерполимерных комплексов с участием различных типов карбопола»

Актуальность темы

В настоящее время все большее внимание фармацевтической науки, в том числе и фармацевтической технологии, уделяется созданию новых лекарственных форм (ЛФ) с улучшенными биофармацевтическими характеристиками. В этом свете большой интерес представляют ЛФ с пролонгированным и замедленным высвобождением, которые имеют ряд преимуществ перед традиционными ЛФ. Для изготовления ЛФ с контролируемым высвобождением часто используются вспомогательные вещества полимерной природы, основоположниками развития данного направления в нашей стране являются чл.-корр. РАН Зезин А. Б. и акад. РАН Кабанов В.А. Одним из современных направлений по созданию новых полимерных носителей является получение интерполимерных комплексов, которые позволяют создавать ЛФ с улучшенными биофармацевтическими характеристиками, позволяющими целенаправленно доставлять лекарственное вещество в заданный отдел желудочно-кишечного тракта [7072,141,164, 166].

В настоящее время отечественная фармацевтическая промышленность выпускает в ограниченном ассортименте препараты пролонгированного и направленного действия. Поэтому актуальна проблема расширения спектра вспомогательных веществ, обеспечивающих пролонгированное, но вместе с тем и локализованное высвобождение в определенный отдел желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), повышая тем самым эффективность терапии и снижая количество побочных эффектов [7,61,91].

Научное направление по созданию полимерных вспомогательных веществ для ЛФ пролонгированного действия весьма актуально, т.к. в настоящий момент, лишь один из носителей в ряду интерполимерных комплексов внедрен в отечественную фармацевтическую промышленность (композиционный полимерный носитель - КПН). Его применение в качестве носителя в желудочно-нерастворимых пероральных матричных системах с локализованным высвобождением ЛВ при достижении верхних отделов кишечника, было использовано при разработке лекарственных препаратов (ЛП) «Теопэк», «Хинипэк», «Ортопэк» и др. [31]. В доклинических исследованиях была изучена биологическая безопасность ИПК, включавшая изучение острой и хронической токсичности на мышах, кроликах, собаках; оценена мутагенность, тератогенность, иммуногенность и канцерогенность. Результаты испытаний охарактеризовали комплекс как малотоксичное вещество. Следует отметить, что КПН относится к ИПК, стабилизированных кооперативной системой водородных связей, образующихся между линейной полиметакриловой кислотой и полиэтиленоксидом, и, в этой связи, растворим при значениях рН выше 4,5 ед, что и обуславливает его использование в пероральных системах с локализованным высвобождением ЛВ, оптимальной зоной всасывания которых являются верхние отделы кишечника

В связи с вышеизложенным представляется актуальным синтез новых носителей полимерной природы на основе ИПК с участием сшитых и линейных полимеров с возможностью целенаправленной доставки ЛВ в кишечник, включая и толстый его отдел. По данным литературы, ИПК на основе исследуемых сополимеров к настоящему времени не были изучены.

Цель и задачи исследования: Целью нашего исследования явилось получение и исследование новых полимерных носителей на основе интеполимерных комлексов с участием сшитых и линейных полимеров с возможностью целенаправленной доставки лекарственного средства в кишечник.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи: 1. Изучение условий получения и состава интерполиэлектролитных комплексов при разных способах получения (стехиометрия, структура), изучение влияния макромолекулярных параметров (степень сшивки, молекулярная масса) на состав, структуру и свойства комплексов.

2. Оценка физико-химических характеристик полученных интерполимерных комплексов (размер и форма частиц, фракционный состав, сыпучесть, насыпная плотность) с позиции возможности их использования в качестве полимерных носителей в технологии пероральных лекарственных форм с контролируемым высвобождением

3. Изучение механизмов, позволяющих регулировать скорость высвобождения модельных лекарственных веществ из поликомплексных матричных систем (на примере диклофенака натрия, теофиллина и ибупрофена в условиях, имитирующих продвижение по желудочно-кишечному тракту и в кишечнике) с целью осуществления научно-обоснованного подбора оптимального полимерного носителя.

4. Проведение сравнительной оценки фармакокинетических параметров диклофенака натрия в составе изучаемой поликомплексной матричной системы (ПМС), для доставки в толстый отдел кишечника с препаратом «Вольтарен® ретард», выявление корреляционных зависимостей между высвобождением in vitro и всасыванием in vivo.

5. Разработка нормативно-технической документации на производство полученного акрилметакрилатного носителя.

Научная новизна исследования заключается в том, что были разработаны, теоретически и экспериментально обоснованы оптимальные технологические схемы получения интерполиэлектролитных комплексов (ИПЭК) между известными вспомогательными полимерными веществами Eudragit® ЕРО и Carbopol®, обладающих заданными параметрами высвобождения, были изучены составы полученных комплексов, полученные продукты характеризуются модифицированными диффузионно-транспортными хараткеристиками, установлена возможность применения полученных полимерных вспомогательных веществ в пероральных системах доставки JIB.

Показано, что высвобождение из лекарственных форм матричного типа на основе комплексов носит двухфазный характер. На первой фазе высвобождения ИПЭК за счет поверхностно-активных свойств выполняет функции активатора высвобождения, что важно для малорастворимых лекарственных веществ. На второй фазе за счет матрицеобразующих свойств комплекс обеспечивает пролонгированное высвобождение лекарственного вещества в толстый отдел кишечника.

Установлены механизмы, определяющие процессы высвобождения лекарственных веществ из таблеток на основе ИПЭК, протекающие под действием сред с физиологическими значениями рН, которые соответствуют различным отделам желудочно-кишечного тракта.

Разработан проект фармакопейной статьи нового вспомогательного вещества на основе интерполиэлектролитного комплекса. Проведена биофармацевтическая оценка изучаемых ЛФ в условиях in vivo, а также проведено сравнение изучаемых ЛФ с оригинальным препаратом диклофенака натрия пролонгированного действия «Вольтарен® ретард».

Получен патент РФ на изобретение, согласно данным исследования, «Способ получения носителя биологически активных соединений на основе интерполиэлектролитного комплекса» №2009147869/15(070747) от 22.12.2009г.

Практическая значимость и внедрение результатов исследования.

Результаты исследования биофармацевтических, физико-химических, диффузионно-транспортных и технологических свойств полученных полимерных носителей на основе ИПЭК с участием Eudragit® ЕРО и Carbopol® позволили обосновать технологию получения данных вспомогательных веществ, которые обеспечивают биофармацевтические характеристики, необходимые для пролонгированных ЛФ и ЛФ с направленной доставкой ЛС в кишечник.

На основании проведенных исследований составлен проект фармакопейной статьи, лабораторный регламент на производство «Поликомплексного акрилметакрилатного носителя» ООО «Интерлек» при ГОУ ВПО КГМУ, наработана экспериментальная партия образца поликомплексного акрилметакрилатного носителя.

Отдельные фрагменты диссертации использованы в учебно-исследовательской работе студентов фармацевтического факультета КГМУ (г. Казань) и Лёвенского католического университета (Бельгия, г. Лёвен).

Апробация работы. Основные результаты работы были доложены на III Международной медико-фармацевтической конференции студентов и молодых ученых (2006, Черновцы, Украина), на 5-ой международной конференции по фармации, биофармации и фармацевтической технологии (Женева, 2006г.), 8-ом международном симпозиуме по фармацевтическим наукам (Анкара, 2006г.), 34th Annual Meeting of Controlled Release Society (2007, Long Beach, California, U.S.A.), на XI, XIII, XIV, XV Всероссийских научно-практических конференциях «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2006, 2008, 2009, 2010 гг.), на заседании Научного совета по фармации при академии наук Республики Татарстан (Казань, 2009г.), X Международной конференции "НАНОТЕХ'09" (2009, Казань).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 20 печатных работ из которых 6 статей, в журналах рекомендованных ВАК РФ, и 1 патент РФ.

На защиту выносятся: Способы получения и результаты изучения физико-химических, диффузинно-транспортных и биофармацевтических свойств полученных интерполиэлектролитных комплексов.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, 7 глав и выводов, изложенных на 195 страницах машинописного текста, содержит 27 таблиц, 62 рисунка, 5 схем. Библиография включает 169 источник, в том числе 104 зарубежных источника.

Заключение диссертации по теме «Технология получения лекарств», Кабанова, Татьяна Владимировна

ВЫВОДЫ

1. Композиционные различия поликомплексных микрогелей в системе СагЬоро1®/Еис^к® ЕРО, изученные методами гравиметрии, вискозиметрии и элементного анализа, мало зависят от соотношения реагирующих полимеров и определяются значением рН реакционной среды, с формированием, при каждом из 3-х изучаемых способов получения, характеристических по составу поликомплексов.

2. Согласно результатам, характеризующим структурные особенности изучаемых систем, исследованные методами ИК-спектроскопии и дифференциальной сканирующей калориметрии, синтезированные поликомплексы стабилизированы кооперативной системой ионных связей и химически однородны.

3. На основании проведенных физико-химических исследований (ИК-спектроскопия, дифференциальная сканирующая калориметрия и элементный анализ) предложена модель, адекватно описывающая структурные особенности формирующихся поликомплексных микрогелей:

- при рН 4,5 и 3,5 образуются поликомплексы, характеризующиеся большим содержанием Ейский® ЕРО, но меньшей долей межмолекулярных ионных связей и выраженной дефектностью, т.е. наличием свободных звеньев линейного сополимера (эудрагит).

- при рН 5,5 формируются микрогели с поверхностным расположением поликомплексной плёнки по периметру частицы с высокой долей интерполиэлектролитных контактов, но невысоким включением Еис1га§к® ЕРО.

- для комплексов, полученных при пограничном значении рН характерен «эстафетный механизм», позволяющий получать ИПЭК, обогащенные линейным полиэлектролитом.

4. Полученные поликомплексы характеристического состава обладают улучшенными технологическими характеристиками, в отличие от индивидуальных полимеров, что позволяет уменьшить количество вспомогательных веществ в технологии пероральных лекарственных форм с контролируемым высвобождением.

5. Кинетика набухания поликомплексов Eudragit® EPO/Carbopol® характеризуется выраженной рН-чувствительностью и различным поведением в условиях, имитирующих продвижение по кишечнику. Мониторинг структурных и композиционных изменений свидетельствует о том, что все изучаемые системы относятся к самовосстанавливающимся в средах желудочно-кишечного тракта системам.

6. Высвобождение модельных лекарственных веществ (диклофенак натрия, ибупрофен и теофиллин) из поликомплексных матриц в средах, имитирующих продвижение по желудочно-кишечному тракту, определяется макромолекулярными параметрами компонентов композиции: средней молекулярной массой и степенью сшивки карбопола. Наиболее медленное высвобождение отмечается для поликомплексных матриц, обогащенных линейным сополимером (эудрагит), а наиболее быстрое для систем, содержащих избыточное количество сшитого полимера (карбопол).

7. По результатам комплексной биофармацевтической оценки поликомплексных матриц, содержащих в качестве полимерного носителя ИПЭК Carbopol®/Eudragit® в сравнении с Вольтареном® ретард, корреляционная связь in vitro/in vivo обнаружена для образцов, содержащих Carbopol® 940 и 971.

8. Созданная поликомплексная матричная система (ПМС) на основе ИПЭК Carbopol® 940/Eudragit® ЕРО, на основании изученных физико-химических, технологических и биофармацевтических свойств, позволяют использовать её для доставки лекарственных веществ (диклофенак натрия, теофиллин), высвобождение и всасывание которых происходит в толстом отделе кишечнике.

9. Разработан проект фармакопейной статьи предприятия и лабораторный регламент на производство «Поликомплексного акрилметакрилатного носителя».

178

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Кабанова, Татьяна Владимировна, 2010 год

1. Алексеев К.В. Применение метода корреляции in vitro — in vivo приразработке и оптимизации лекарственных форм/К.В. Алексеев, Е.В. Блынская, Е.А. Литвин//Вестник новых медицинских технологий. -2009. Т. XVI, № 2. - С.137-139.

2. Антоник Л.М. Гемостатические комплексы на основе полиакриловой кислоты/Л.М.Антоник, А.Г.Хабибулина, Т.В.Фадеева, А.С.Коган и др.// Хим-фарм журнал. 2007. - Т.41, №5. - С.46-48.

3. Арзамасцев А.П. Оценка высвобождения лекарственных веществ из твердых дозированных лекарственных форм в испытаниях in vitro/А.П.Арзамасцев, Н.П.Садчикова, Т.Ю.Лутцева//Фармация. -2004. — №4. С.6-9.

4. Арзамасцев А.П. Количественная оценка результатов испытаний «растворение»/А.П.Арзамасцев, Н.П.Садчикова, Т.Ю.Лутцева //Фармация. -2003. — № 1. — С.7-9.

5. Арзамасцев А.П. Состояние проблемы систематизации и стандартизации вспомогательных веществ, используемых в производстве лекарственных препаратов /А.П.Арзамасцев, В.Л. Багирова, А.В.Титова// Ведомости НЦ ЭГКЛС. 2001. - №4. - С.93-94.

6. Арзамасцев А.П. Создание национальной номенклатуры вспомогательных веществ/ А.П. Арзамасцев, А.И.Лутцева, A.B. Титова, В.Л. Багирова// Хим-фарм.журнал. -2002. — Т.36,№9. С.55-56.

7. Арзамасцев А.П. Особенности системы стандартизации субстанций в условиях рыночной экономики/ А.П. Арзамасцев, A.B. Титова// Ремедиум. -2006.-№9.-С. 62-64.

8. Артюхов В.Г. Физико-химические и биологические методы оценки качества лекарственных средств: учеб. пособие/В.Г. Артюхов, А.И.Сливкин; под ред. В.Г.Артюхова, А.И.Сливкина.-Воронеж: Издательство Воронежского государственного университета, 1999. 368с.

9. Бойкова З.К. Исследование йодсодержащих пленок на основе сополимеров винилового спирта/3.К.Бойкова, Л.И.Петрова, В.Я.Богомольный// Хим-фарм журнал. — 1992. — Т.26, №1. — С.71-73.

10. Ю.Буданцева Л.А. Современные методы физико-химического анализа в оценке подлинности и установления качества субстанции и лекарственных средств диклофенака натрия/Л.А.Буданцева, Е.И. Саканян // Вопросы био-мед и фарм химии. —2009. — №6. — С.42-45.

11. П.Быков В.А. Ферментные препараты, применяемые при недостаточности процессов пищеварения (обзор) / В. А.Быков, Н. Б.Демина, Н. Н.Катаева, В.А.Кеменова и др// Хим-фарм журнал. 2000. - Т.34, №3. - С.3-7.

12. Быков В.А. Изучение влияния различных факторов на высвобождение лекарственных веществ из матричных таблеток/В.А.Быков, Н.Б.Демина,

13. B.А.Кеменова, Е.В.Великая и др.//Хим-фарм журнал. 2005. - Т.39, №5.1. C.40-45.

14. Валуев Л.И. Полимерные системы для контролируемого выделения биологически активных соединений/Л.И.Валуев, Т.А.Валуева, И.Л.Валуев, Н.А.Платэ//Успехи биологической химии.— 2003.— Т.43, — С.307-328.

15. Воюцкий С. С. Курс коллоидной химии/С.С.Воюцкий. — М., 1976. — С.323-340

16. Герасимчук Т.В. Спектрофотометрическое определение ибупрофена в таблеточной массе и таблетках, покрытых оболочкой/Т.В. Герасимчук // Научные труды ВНИИФ. 1988. - Т. 26. - С.39-42.

17. Государственная Фармакопея СССР/ М-во здравоохранения СССр. XI изд., доп. - М.¡Медицина, 1987.

18. Григорьянц И.К, Разработка устройств для длительного контролируемого дозирования лекарственных веществ/ И.К.Григорьянц, Г.А.Триханова, А.Г.Балабушевич, Н.Н.Тихомирова и др// X им-фарм журнал. — 1 986. — Т.20, №10. — С.1250-1254.

19. Гусева С.И. Валидация методики количественного определения диклофенака для оценки биоэквивалентности трансдермальных гелей in vitro/ С.И.Гусева, М.В. Карлина, О.Н.Пожарицкая, А.Н.Шиков и др // Хим-фарм журнал. 2010. - Т.44, №1. - С.46-49.

20. Дорофеев В. Л. Проект общей фармакопейной статьи «Высокоэффективная жидкостная хроматография»/ В.Л.Дорофеев, А.П. Арзамасцев, НЛ.Садчикова//Вестник ВГУ. 2004. -№1. - С.166-172.

21. Емшанова C.B. Получение таблеток с пролонгированным высвобождением активного вещества методом прямого прессования/С.В.Емшанова, О.Ю.Лащева, Н.П.Садчикова, А.П.Зуев// Хим-фарм журнал. 2006. - Т.40, №8. - С.41-44.

22. Кабанов В.А. Физико-химические основы и перспективы применения растворимых интерполиэлектролитных комплексов (обзор)/В.А.Кабанов // Высокомолекулярные соединения. -1994. -Т. 36, № 2. — С. 183-197.

23. Кадзухно А. Полимеры медицинского назначения/А.Кадзухно, Н.Набуо, Т.Хироти; под ред. С. Манабу; Пер. с япон. — М: 1981. 248с.

24. Карпушкин Е.А. Интерполиэлектролитная реакция между частицами противоположно заряженных микрогелей/Е.А.Карпушкин, А.С.Кечекьян,

25. A.Б.Зезин//Высокомолекулярные соединения. —2006. — Т.48, №11. — С.2053-2057.

26. Кеменова В.А. Интерполимерные комплексы как депо биологически активных соединений: автореф. дис. док. хим. наук/В.А.Кеменова; ВИЛАР.-М., 1992.

27. Кеменова В.А. Применение интерполимерных комплексов в фармации/

28. B.А.Кеменова, Р.И.Мустафин, К.В.Алексеев// Фармация. 1991. - №1.1. C.67-72.

29. Кивман Г.Я. Гидроколлоидные покрытия — новое поколение средств для лечения ран и ожогов (обзор) /Г.Я.Кивман, Ю.В.Ляшенко, Э.З.Рабинович, Л.И.Флейдерман// Хим-фарм журнал. 1994. - Т.28, №9. - С.21-27.

30. Кильдеева Н.Р. Новый подход к созданию материалов-с контролируемым выделением лекарственного вещества/ Н.Р. Кильдеева, В.Г. Бабак, Г.А Вихорева. и др. // Вестн. МГУ. Сер. 2. Химия. 2000. -Т. 41, № 6. - С. 423-425.

31. Кирш Ю. Э. Лекарственные композиции продленного действия на полимерной основе: состав, строение и формы применения (Обзор)ЯО.Э.Кирш // Хим.-фарм. Журнал. 1985. - № 9. - С.1105 - 1112.

32. Климова В.А. Основные микрометоды анализа органических соединений: изд. 2-е доп / В.А.Климова. —М.: Химия, 1975.

33. Лившиц B.C. Принципы создания полимерных систем с саморегулируемым высвобождением лекарственных средств/В.С.Лившиц, Б.ШСурганов// Хим-фарм журнал. 1990. - Т.24, №2. - С.150-154.

34. Лутцева А.И. Проблемы- оценки качества лекарственных средств по показателю «Растворение» на стадии государственного контролялекарственных средств/А.И. Лутцева, А.В. Титова, Т.Н. Боковикова, Н.В. Триус//Ведомости НЦ ЭГКЛС. 2001. - №2. - С.78-80.

35. Машковский, М.Д. Лекарственные средства : пособие для врачей / М.Д. Машковский. 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна, 2006. -1206 с.

36. Мустафин Р.И. Создание и исследование пролонгированных лекарственных форм на основе интерполимерных комплексов: дис. канд. фарм. наук: 15.00.01/Р.И.Мустафин. Защищена. -М, 1991.-163 с.

37. Мустафин Р.И. Пероральные лекарственные препараты пролонгированного действия/Р.И.Мустафин//Казанский мед. Журнал. — 1995. T.LXXVI, № 3. - С.256-258.

38. Мустафин Р.И. Получение и исследование поликомплексных матричных систем, содержащих ибупрофен/ Р.И.Мустафин, Е.А.Васильева// Казанский мед. Журнал. 2000. - T.LXXXII, №2. - С.110-113.

39. Мустафин Р.И. Изучение ' диффузионно-транспортных свойств поликомплексных матричных систем на основе эудрагита Е и альгината натрия/Р.И.Мустафин, И.М.Захаров// Хим.-фарм.журн. 2004. - Т.38, № 8. - С. 46-48.

40. Мустафин Р.И. Получение и исследование интерполиэлектролитного комплекса, образованного эудрагитами марок Е100 и LlOO/Р.И.Мустафин, Т.В.Кабанова//Хим.-фарм.журн. 2004. - Т.38, №11. - С.39-41.

41. Мустафин Р.И. Модифицирование эудрагита Е включением его в интерполиэлектролитный комплекс/Р.И.Мустафин, В.А.Кеменова, Г. Ван ден Моотер//Хим.-фарм.журн. 2005. - Т. 39, №1. - С.39-41.

42. Мустафин Р.И. Изучение диффузионно-транспортных свойств поликомплексных матричных систем, образованных эудрагитами Е100 и Ы00/Р.И. Мустафин, Т.В.Кабанова// Хим.-фарм.журн. 2005. - Т. 39, №2. — С.34-38.

43. Мустафин Р.И. Изучение диффузионно-транспортных свойств поликомплексных матричных систем, образованных хитозаном иэудрагитом LI00 /Р.И.Мустафин, A.A. Протасова, Г.Ван ден Моотер, В.А.Кеменова// Хим.-фарм.журн. 2005. -Т. 39, №12. - С. 44-46.

44. Мустафин Р.И. Модифицирование хитозана включением его в интерполиэлектролитный комплекс с эудрагитом L/Р.И.Мустафин, A.A. Протасова, Г.Ван ден Моотер, В.А.Кеменова// Хим.-фарм.журн. — 2006. — Т. 40, №6.-С. 35-38.

45. Насыбуллина Н.М. Нестероидные противовоспалительные препараты и их лекарственные формы ( обзор) / Н.М.Насыбуллина// Хим. фарм. журнал. — 1999. - № 2. - С.30-35.

46. Пергушов Д.В. Интерполиэлектролитное комплексообразование возможно в малополярных органических средах/Д.В.Пергушов, Е.В.Ремизова, А.Б.Зезин, В.А.Кабанов//Доклады академии наук. -2006. — Т.406, №5. -С.642-646.

47. Реестр лекарственных средств России. PJIC-доктор Изд. 12-е. / Гл. ред. Ю. Ф. Крылов. М.: "РЛС-2009", 2008.- 1088 с.

48. Слюсар О.И. Изучение влияния различных факторов на структурно-механические и технологические характеристики гидрогелевых основ полимера акриловой кислоты/О.И.Слюсар, Т.П.Калмыкова, Ф.Керманиан// Хим-фарм журнал. 2003. - Т.37, №5. - С.51-53.

49. Тенцова А.И. Технология матричных таблеток/ А.И.Тенцова, А.Е.Добротворский, С.Н.Егорова// Фармация. -1985. Т. 34, № 5. - С.82-84.

50. Титова А.В. Проблема качества вспомогательных веществ и возможные пути её решения/А.В.Титова// Материалы конференции «Актуальные вопросы экспертизы и регистрации лекарственных средств». Москва,2003.-С. 25.

51. Титова А.В. Проект Общей фармакопейной статьи «Испытание на чистоту и допустимые пределы примесей. Испытание на соли железа» /А.В.Титова, Е.В.Терещенко, И.А.Самылина// Фармация. 2006. - №3. — С.3-5.

52. Федеральный Закон N 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств»: принят Гос. Думой 24 марта 2010 г. : одобр. Советом Федерации 31 марта 2010 г.—M. : ISBN 5-86894-528-Х. от 12 апреля 2010 г.

53. Чижова Д.А. Высвобождение из твердых дозированных лекарственных форм/Д.А.Чижова, Н.Д.Бунятян, Г.Ф.Василенко//Фармация. —2008. — №2. С.50-52.

54. Шохин И.Е. Биофармацевтические свойства и сравнительная кинетика растворения генерических лекарственных средств глибенкламида/ И.Е.Шохин, Г.В.Раменская, Г.Ф. Василенко, Е.А. Малашенко// Вопросы био-мед и фарм химии. 2009. - №6. - С.36-38.

55. Abbondati, G. Pharmacokinetics of diclofenac after oral administration of its potassium sait in sachet and tablets formulations/ G. Abbondati, L.D.Bo, F.Verga, S. Ismaili//Drug Res. -2000. -Vol.50(l). -P. 43-47.

56. Agiiera, A. Application of gas chromatography hybrid chemical ionization mass spectrometry to the analysis of diclofenac in wastewater samples / A. Agiiera, M. Mezcua, F. Mocholi // Journal of Chromatography A. - 2006. — Vol. 1133.-P. 287-292.

57. Akhgari, A. Combination of time-dependent and pH-dependent polymethacrylates as a single coating formulation for colonic delivery of indimethacin pellets/A. Akhgari, F. Sadeghi, H. Afrasiabi Garekani//Int. J. Pharm. -2006. -Vol.320. P. 137-142.

58. Alhnan, M.A. Engineering polymer blend microparticles: An investigation into the influence of polymer blend distribution and intraction/M.A. Alhnan, A.W.Basit// Eur. J Pharm. Sci. -2010. doi:10.1016/j.ejps.2010.10.003.

59. AH Said, A.E-H. Radiation synthesis of interpolymer polyelectrolyte complex and its application as a carrier for colon-specific drug delivery system/A.E-H. Ali Said//Biomaterials. -2005. -Vol.26. -P.2733-2739.

60. Bajpai, A.K. /Responsive polymers in controlled drug delivery/ A.K.Bajpai, S.K. Shukla, S. Bhanu, S. Kankane// Progr. Polym. Sci. -2008. -Vol. 33(11) . -P. 1088-1118.

61. Berger, J. Structure and interactions in chitosan hydrogels formed by complexation or aggregation for biomedical applications/J.Berger, M.Reist, J.M.Mayer, O.Felt et al. // Eur. J of Pharm. and Biopharm. -2004. Vol.57. -P.35-52.

62. BF Goodich. Bulletin 1. Polymers for Pharmaceutical Applications. Specifications.

63. Bulletin 1. Polymers for Pharmaceutical Applications. January, 2002. Noveon Inc.

64. Bulletin< 10. Neutralization procedures. Noveon, Inc.

65. Cameron, C.G. Controlled-release theophylline tablet formulations containing acrylic resins. Combination resin formulations/C.G.Cameron, J.W. McGinity// Drug Dev. Ind. Pharm. -1987. -Vol.13. -P. 1409-1427.

66. Carelli ,V. Polyoxyethylene-poly(methacrylic acid-co-methyl methacrylate) compounds for site-specific peroral deliveryA^.Carelli, G. Di Colo, E. Nannipieri, B. Poli, M.F. Serafini// Int. J. Pharm. -2000. -Vol. 202. -P. 103112.

67. Chen, S. Structure and properties of the poly electrolyte complex of chitosan with poly(methacrylic acid)/S.Chen, M. Liu, S. Jin, Y. Chen//Polym. Int. -2007. -Vol.56. -P. 1305-1312.

68. Chen, S. Preparation of ionic-crosslinked chitosan-based gel beads and effect of reaction conditions on drug release behaviors/ S.Chen, M. Liu, S. Jin, B. Wang// Int. J. Pharm. -2008. -Vol.349. -P. 180-187.

69. Colo, G. Di. In vitro evaluation of a system for pH-controlled peroral delivery of metformin/G.Di. Colo, S. Falchi, Y. Zambito//J.Control.Release. —2002. — Vol. 80.-P. 119-128.

70. Farre, M. Recently developed GC/MS and LC/MS methods for determining NSAIDs in water samples / M. Farre, M. Petrovic, D. Barcelo // Analytical and Bioanalytical Chemistry. 2007. - Vol. 387. - P. 1203-1214.

71. Fotaki, N. A comparative study of different release apparatus in generating in vitro-in vivo correlations for extended release formulations/N.Fotaki, A.Aivaliotis, J.Butler, J.Dressman// Eur. J of Pharm. and Biopharm. -2009. -Vol.73.-P.l 15-120.

72. Fukuda, M. Properties of sustained release hot-melt extruded tablets containing-chitosan and xanthan gum/ M.Fukuda, N.A.Peppas, J.W.McGinity // Int. J. of Pharm. -2006. -Vol.310. -P.90-100.

73. Gallardo, D. Formation of precipitates prepared by mixing countercharged (meth)acrylate copolymers / D. Gallardo, M. Assmus, P. Kleinebudde, B. Skalsky//Annual Meeting & Exposition of the AAPS, San Diego, CA,U.S.A. -2007.

74. Gallardo, D. Analytical characterization of (meth)acrylate copolymer complexes / D. Gallardo, M. Assmus, P. Kleinebudde, B. Skalsky// Annual Meeting & Exposition of the AAPS, San Diego, CA, U.S.A.- 2007.

75. Gallardo, D. Controlled release solid dosage forms using combinations of (meth)acrylate copolymers/ D. Gallardo, P. Kleinebudde, B. Skalsky//Pharm. Dev. Technol. -2008. -Vol.l3(5). -P.413^123.

76. Ghaffari, A. Preparation and characterization of free mixed-film of pectin/chitosan/Eudragit® RS intended for sigmoidal drug delivery/A. Ghaffari, K.Navaee, M.Oskoui, K.Bayati// Eur. J of Pharm. and Biopharm. -2007. -Vol.67.-P.175-186.

77. Gomez-Burgaz, M. Chitosan-carboxymethylcellulose interpolymer complexes for gastric-specific delivery of clarithromycin/ M.Gomez-Burgaz, B.Garcia-Ochoa, S.Torrado-Santiago// Int. J. of Pharm. 2008. -Vol.359. - P.135-143.

78. Gomez-Carracedo , A. Glass transitions and viscoelastic properties of Carbopol® and Noveon® compacts/ A.Gomez-Carracedo, C.Alvarez-Lorenzo, J.L.Gomez-Amoza, A.Concheiro// Int. J. of Pharm. -2004. -Vol.274. P.233-243.

79. Guan, J. A novel gastric-resident osmotic pump tablet: In vitro and in vivo evaluation/ J.Guan, L.Zhou, S.Nie, T. Yan// Int. J of Pharm. -2010. -Vol. 383. -P. 30-36.

80. Guo, R. Synthesis of alginic acid — poly2-(dimethylamino)ethyl methacrylate. monodispersed nanoparticles by a polymer-monomer pair reaction system/R.Guo, L. Zhang, Z. Jiang, Yi Cao, Y. Ding, X. Jiang// Biomacromolecules. -2007. -Vol.8. -P. 843-850.

81. Hamman, H.J. Chitosan-based polyelectrolyte complexes as potential carrier materials in drug delivery systems/J.H. Hamman//Mar. Drugs. —2010. —Vol.8. — .P.1305-1322.

82. He, Y. Hydrogen bond in polymer blends/Y. He, B. Zhu, Y. Inoue//Progr. Polym. Sci. -2004. -Vol29(10). -P. 1021-1051.

83. Hoare T.R. Hydrogels in drug delivery: Progress and challenges /T.R.Hoare, D. S. Kohane// Polymer. -2008. -Vol.49. P. 1993-2007.

84. Kanke, M. Application of chitin and chitosan to pharmaceutical preparations. Film preparation and «in vitro» evaluation/ M.Kanke, H.Katayama, S.Tsuzuki // Chem. and Pharm. Bull. 1989. - Vol. 37. -P.523-525.

85. Karnachi, A. Design for the optimization of formulation variables of indomethacin coprecipitates with polymer mixtures/A. Karnachi, M. Khan, Box-Behnken//Int. J. Pharm. -1996. -Vol.131. P. 9-17.

86. Kawashima, J. Preparation of ibuprofen controlled-release form by a novel guasi-emulsion solvent diffusion method/ J.Kawashima, T.Nina, T.Honda,

87. H.Takeuchi// J. of Pharm. Sciences 1989. -Vol.78.-P.70-86.

88. Khutoryanskiy, V.V. Hydrogen-bonded interpolymer complexes. Formation, structure and applications/ V.V.Khutoryanskiy, G.Staikos (editors)//World Scientific, ISBN 978-981-270-785-7, 376pp (2009).

89. Khutoryanskiy, V.V. Hydrogen-bonded interpolymer complexes as materials for pharmaceutical applications/ V.V.Khutoryanskiy//Int. J. Pharm. — 2007. -Vol. 334.-P. 15-26.

90. Kim, T.K. Pharmacokinetic evaluation and modeling of formulated levodopa intranasal delivery systems/ T.K.Kim, W.Kang, I.K.Chun, S.Y.Oh//Eur. J. of Pharm. Sciences. -2009. -Vol.38. -P. 525-532.

91. Kislalioglu, M.S. Physical characterization and dissolution properties of ibuprofen: Eudragit coprecipitaties/ M.S. Kislalioglu, M.A. Khan, C. Blount, R.W. Goettsch, S. Bolton//J. Pharm. Sci. -1991. Vol. 80. -P. 799-804.

92. Klein, S. Use of the BioDis to generate a physiologically relevant IVIVC/ S.Klein, M. W. Rudolph, B.Skalsky, H.U.Petereit// J. of Contr. Release. -2008. -Vol.130.-P.216-219.

93. Krayukhina, M.A. Polyelectrolyte complexes of chitosan: formation, properties and application/M.A. Krayukhina, N.A. Samoilova,

94. A.Yamskov//Russ. Chem. Reviews. -2008. -Vol.77(9). -P.799-813.

95. Kuo, S.-W. Hydrogen-bonding in polymer blends/S.-W. Kuo//J. Polym. Res. 2008. - Vol.15. -P. 459-486.

96. Lamprecht, A. Design of pH-sensitive microspheres for the colonic delivery of the immunosuppressive drug tacrolimus/A.Lamprecht, H.Yamamoto, H.Takeuchi, Y.Kawashima// Eur. J of Pharm. and Biopharm. —2004. —Vol.58. -P.37-43.

97. Lanas, A.Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and lower gastrointestinal complications/ A. Lanas, F.Sopena// Gastoenterol. Clin. —2009. —Vol.38. -P. 333-352.

98. Langer, R. Chemical and phisical structure of polymers as carries for controlled release of bioactive agents: review/R.Langer, N.Peppas// JMS-Rew. macromol. chem. phis.1983. -Vol.23, №1. -P. 61-126.

99. Lankalapalli, S. Polyelectrolyte complexes: a review of their applicability in drug delivery technology/S. Lankalapalli, V.R.M. Kolapalli//Indian J. Pharm. Sci. -2009. -Vol.71(5). -P.481-487.

100. Laurienzo, P. Novel alginate-acrylic polymers as a platform for drug delivery/ P. Laurienzo, M. Malinconico, G. Mattia, R. Russo, M.I. La Rotonda, F. Quanglia, D. Capitani, L. Mannina// J. Biomed. Mat. Res. A. -2006. -P. 523-531.

101. Lee, M.H. Preparation of carbopol/chitosan interpolymer complex as a controlled release tablet matrix; effect of complex formation medium on drug release characteristics/M.H.Lee, M.K.Chun, H.K.Choi//Arch. Pharm. Res. — 2008. -Vol.31 ,№7. — P.932-937.

102. Lehmann, K. Coating small particles with acrylic resins/K.Lehmann, D.Dreher //Pharm.Technology. 1979. -№3. -P.67-72.

103. Lehmann, K. Formulation of controlled release tablets with acrylic resins/ K.Lehmann// Acta Pharm. Fenn. -1984. Vol.93. -P.55-74.

104. Lorenco-Lamosa, M.J. Design of microencapsulated chitosan microspheres for colonic drug delivery/ M.L.Lorenco-Lamosa, C.Remunan-Lopez, J.L.Vila-Jato, M.J.Alonso//J. of Contr. Release. 1998. -Vol.52. -P. 109-118.

105. Lorenco-Lamosa, M.J. Development of a microencapsulated form of cefuroxime axetil using pH-sensitive acrylic polymers/ M.L.Lorenco-Lamosa, M. Cuña, J.L. Vila-Jato, D. Torres, M.J. Alonso//J. Microencapsul. —1997. — Vol.14. -P.607-616.

106. Mahaveer, D. Aminabhavi/Poly(vinyl alcohol) sequential interpenetrating network pH-sensitive microsperes for the delivery of diclofenac sodium to the intestine/D. Mahaveer, D. Kurkuri, M.Tejrai// J. of Contr. Release. -2004. — Vol. 96.-P. 9-20.

107. Margulis, E.B. Swellability testing of Chitosan/ Eudragit® LI00-55 interpolyelectrolyte complex for colonic drug delivery/E.B .Margulis, R.I.Moustafme//J. of Contr. Release. -2006. -Vol.116. e36-e37.

108. Marzo, A. Pharmacokinetic analysis, bioavailability and operating guidelines/A. Marzo// J. Pharm. Pharmacol. -1997. -Vol.49. P. 1259.

109. Marzo, A. Acceptable and unacceptable procedures in bioavailability and bioequivalence trials/ A.Marzo, N.Ceppi Monti//Pharmacol. Res. -1998. -Vol. 38.-P.401.

110. Mehta, K.A. Release performance of a poorly soluble drug from a novel, Eudragit® -based multi-unit erosion matrix/K.A. Mehta, M.S.Kislalioglu, W.Phuapradit, A.W.Malick// Int. J of Pharm. -2001. -Vol. 213. -P. 7-12.

111. Menjoge, A.R. Mechanistic investigations of phase behavior in Eudragit® E blends/A.R. Menjoge, M.G. Kulkarai// Int. J of Pharm. -2007. -Vol. 343. -P. 106-121.

112. Moura, M.R. Preparation of chitosan nanoparticles using methacrylic acid/ M.R. de Moura, F.A. Aouada, L.H.C. Mattoso//J: Colloid Interface Sci. -2008. -Vol. 321. -P.477-483.

113. Moustafine, R.I. Characteristics of interpolyelectrolyte complexes of Eudragit E 100 with sodium alginate/ R.I.Moustafine, V.A.Kemenova, G.Van den Mooter// Int. J. of Pharm. -2005. -Vol.294. -P.l 13-120.

114. Moustafine, R.I. Characteristics of interpolyelectrolyte complexes of Eudragit E 100 with Eudragit LI00/ R.I.Moustafine, T.V.Kabanova,

115. V.A.Kemenova, G.Van den Mooter// J. of Contr. Release. -2005. —Vol.103. -P.191-198.

116. Moustafine, R.I. Physicochemical characterization and drug release properties of Eudragit® E PO/ Eudragit® LI00-55 interpolyelectrolyte complexes/ R.I.Moustafine, I.M.Zaharov, V.A.Kemenova// Eur. J of Pharm. and Biopharm. -2006. -Vol. 63. -P.26-36.

117. Moustafine, R.I. Design of a new polymer carriers on the base of Eudragit® E PO/ Eudragit® LI00-55 940P interpolyelectrolyte complexes using swellability measurements/ R.I.Moustafine, O.V.Bobyleva//J. of Contr. Release. -2006. -Vol 116. e35-e36.

118. Obeidat, W.M. Novel combination of anionic and cationic polymethacrylate polymers for sustained release tablet preparation/ W.M.Obeidat, A. H. Abu Znait, A. A. Sallam//Drug Dev. Ind. Pharm. -2008. -Vol.34. -P. 650-660.

119. Ozeki, T. Control of medicine release from solid dispersion through poly(ethylen oxide)-carboxyvinylpolymer interaction/T.Ozeki, H.Yuasa, Y. Kanaya// Int. J. of Pharm. -1998. -Vol.165. P.239-244.

120. Ozeki, T. Mechanism of medicine release from solid dispersion composed of poly(ethylen oxide)-carboxyvinylpolymer interpolymer complex and pH effect on medicine release/T.Ozeki, H. Yuasa, Y.Kanaya // Int. J. of Pharm. —1998. — Vol.171.-P.123-132.

121. Paker-Leggs, S. Propranolol forms affect properties of Carbopol-containing extruded-spheronized beads/ S. Paker-Leggs, S.H.Neau// Int. J. of Pharm. — 2008.-Vol.361.-P.169-176.

122. Pinto, J.F. Site-specific drug delivery systems within the gastro-intestinal tract: from the mouth to the colon/J.F.Pinto// Int. J. of Pharm. -2010. -Vol.395. P.44-52.

123. Quinteros, D.A. Design of a colonic delivery system based oni cationic polymethacrylate (Eudragit E100)-mesalamine/ D.A. Quinteros, R.H. Manzo, D.A. Allemandi //Drug Deliv. -2010. -Vol.1. -P. 1-6.

124. Rabasco-Alvarez, A.M. Inert matrix tablets as a controlled release dosage form for carteolol hydrochloride/ A.M. Rabasco-Alvarez, M.A. Holgado-Villafuerte, M. Fernandez-Arevalo, J.M. Gines-Dorado//Eur. J. Pharm. Biopharm. -1991. -Vol.37. -P.147-153.

125. Ramadas, M. Lipoinsulin encapsulated alginate-chitosan capsules: intestinal delivery in diabetic rats/M.Ramadas, W.Paul, K.J.Dileep/ J. of Microencapsulation. 2000. - Vol.17, №4. - P.405-411.

126. Ravishankar, H. Modulated release metoprolol succinate formulation based on ionic interactions: In vivo proof of concept/ H.Ravishankar, P. Patil, A. Samel, H.U. Petereit// J. of Contr. Release. -2006. -Vol. 111. -P. 65-72.

127. Rogacheva, V.B. Interpolymer reactions between network and linear polyelectrolytes/V.B. Rogacheva, V.A.Prevysh, A.B.Zezin,V.A. Kabanov et al.// Polymer Science. -1988. Vol.30(10). - P.2262-2270.

128. Sakai, S. Control of molecular weight cut-off for immunoisolation by multulayering glycol chitosan-alginate polyion complex on alginate-based microcapsules/S.Sakai, T.Ono, H. Ijima / J. of Microencapsulation. 2000. -Vol.17, №6.-P. 691-699.

129. Satoh, K. Factors affecting the bioadhesive property of tablet, consisting of ' hydroxypropyl cellulose and carboxyvinil polymer/K. Satoh, K.Takayama, Y.Machida// Chem. Pharm. Bull. 1989. - Vol. 37, № 5. - P. 1366-1368.

130. Schuirmann, D. A comparison of the two onesided tests procedure and the power approach for assessing the equivalence of average bioavailability/ D. Schuirmann//J. of Pharmacokinet. and Biopharm. -1987. -Vol.15. -P.657-659.

131. Semde, R. Studies of pectin HM/Eudragit® RL/ Eudragit® NE film-coating formulations intended for colonic drug delivery/R. Semde, K. Amighi, M. J. Devleeschouwer, A.J. Moes//Int. J. Pharm. -2000. -Vol. 197. -P. 181-192.

132. Sezer, A.D. Release characteristics of chitosan treated alginate beads: I. Sustained release of a macromolecular drug from chitosan treated alginate beads/A.D. Sezer, J.Akbuga// J. of Microencapsulation. 1999. - Vol.16, №2. -P. 195-203.

133. Sezer, A.D. Release characteristics of chitosan treated alginate beads: II. Sustained release of a low molecular drug from chitosan treated alginate beads

134. A.D. Sezer, J.Akbuga// J. of Microencapsulation. 1999. - Vol.16, №6. - P. 687-696.

135. Shah, V. P. Analytical methods validation: bioavailability, bioequivalence and pharmacokinetic studies/V.P.Shah, K.K. Midha, S.Dighe// J. of Pharm. Sciences. -1992. -Vol.81. -P.309.

136. Shimde, V.L. Simultaneous determination of paracetamol and diclofenac sodium in pharmaceutical preparations by quantitative / V.L. Shimde, N.M. Tendolkar, B.S. Desai // TLC. J. Planar Chromatogr. 1994. - Vol. 7. - P.50-53.

137. Siepmann, F. Polymer blends for controlled release coatings/F. Siepmann, J. Siepmann, M. Walther, R.J. MacRae, R. Bodmeier//J. Control. Release. -2008. -Vol.125. -P. 1-15.

138. Specification of Eudragit polymers /Rohm Pharma, 1998.

139. Takahashi, T. Characterization of polyion complexes of chitosan with sodium alginate and sodium polyacrylate/T.Takahashi, K. Takayama, Y.Machida, T.Nagai// Int. J» of Pharm. -1990. -Vol.61. -P.3 5-41.

140. Takayama, K. Application of interpolymer complexation of polyvinylpyrrolidone/Carboxyvinyl polymer to control of grug release/ K. Takayama, T.Nagai// Chem. Pharm. Bull. -1987. -Vol. 35(12). P.4921-4927.

141. Todd, P.A. Diclofenac sodium: a reappraisal of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy/ P.A.Todd, E.M. Sorkin// Pharmacol. Res. -1998. -Vol.37. P.321.

142. Varum, F.J.O. Oral modified-release formulations in motion: The relationship between gastrointestinal transit and drug absorption/F.J.O.Varum, H.A.Merchant, A.W.Basit// Int. J. of Pharm. -2010. -Vol.395. -P.26-36.

143. Wilson, C.G.The transit of dosage forms through the colon/C.G.Wilson// Int. J. of Pharm. -2010. -Vol.395. P. 17-25.

144. Wu, C.B. Influence of an enteric polymer on drug release rates of theophylline from pellets coated with Eudragit® RS 30D/C.B. Wu, J.W. McGinity//Pharm. Dev. Technol. -2003. -Vol. 8. -P. 103-110.

145. Yang, L. Biorelevant dissolution testing of colon-specific delivery systems activated by colonic microflora/L.Yang// J. of Contr. Release. 2008. — Vol.125.-P.77-86.

146. Zezin, A.B. Cooperative interaction of synthetic polyelectrolytes in aqueoussolution/ A.B. Zezin, V.V. Lutsenko, V.B. Rogacheva, O.A. Aleksina et al.//

147. Polymer Science. -1972. Vol. 14(4). -P.857-865.198