Гидрофильные полимерные адгезивы: структура, свойства и применение тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.06, доктор химических наук Фельдштейн, Михаил Майорович

• Фельдштейн, Михаил Майорович
• доктор химических наук
• 2005

Оглавление диссертации доктор химических наук Фельдштейн, Михаил Майорович

Оглавление

Список сокращений и обозначений

Введение

Глава 1: Смеси ПВП - ПЭГ - как модельный гидрогель для 27 исследования связи адгезии со структурой полимерного материала

Глава 2: Структура гидрогелей ПВП — ПЭГ

2.1. Молекулярный механизм взаимодействия между ПВП и ПЭГ

2.2. Реологическое доказательство сетчатой структуры гидрогелей 38 ПВП-ПЭГ

2.3. Взаимная ориентация цепей в сетке ПВП - ПЭГ

Глава 3. Молекулярная динамика смешения ПВП с ПЭГ

3.1. Взаимодиффузия в системе ПВП - ПЭГ

3.2. Самодиффузия в системе ПВП — ПЭГ

3.3. Термодинамика смешения ПВП с ПЭГ

3.4. Время формирования, размеры и время жизни водородно- 82 связанных структур

Глава 4: Фазовое состояние смесей и механизм комплексообразования 89 ПВП с ПЭГ

4.1. Согласованность фазовых и релаксационных переходов в смесях 89 ПВП-ПЭГ

4.2. Зависимость от состава композиции температуры стеклования 108 смесей ПВП с пластификаторами, молекулы которых содержат различное количество гидроксильных групп

4.3. Анализ зависимости от состава композиции температур двух 113 релаксационных переходов в смесях ПВП с ПЭГ

4.4. Стехиометрия комплексообразования в смесях ПВП с ПЭГ

4.5. Роль концевых групп и молекулярной массы ПЭГ в его совместимости с ПВП

4.6. Механизм взаимодействия, обусловливающий растворение ПВП 128 в ПЭГ

4.7. Вклады свободного объема, специфического взаимодействия и 131 ориентации цепей в зависимость температуры стеклования

- смесей ПВП - ПЭГ от состава композиции

Глава 5: Состояние и роль сорбированной воды в гидрогелях ПВП - 137 ПЭГ

5.1. Сорбция паров воды смесями ПВП - ПЭГ

5.2. Термодесорбция воды из гидрогелей ПВП - ПЭГ

5.3. Влияние содержания сорбированной воды на механические и 145 адгезионные свойства гидрогелей ПВП — ПЭГ

Глава 6: Молекулярная природа чувствительной к давлению адгезии

6.1. Микромеханика разрушения адгезионного соединения при 153 отслаивании адгезива от субстрата

6.2. Микромеханика разрушения адгезионного соединения в 159 эксперименте по зондированию липкости

6.3 Роль релаксационных явлений в адгезии

Глава 7. Вязкоупругие свойства и адгезия смесей ПВП — ПЭГ

7.1. Вязкоупругие свойства смесей ПВП — ПЭГ при малых 172 деформациях

7.2. Механические свойства смесей ПВП с ПЭГ при больших 181 деформациях

7.3. Корреляции между механическими и адгезионными 195 свойствами смесей ПВП — ПЭГ

7.4. Вклады сеток зацеплений и водородных связей в вязкоупругие 197 и адгезионные свойства гидрогелей ПВП - ПЭГ

7.5. Чувствительная к давлению адгезия как процесс

Глава 8. От системы ПВП — ПЭГ к другим адгезионным гидрогелям

8.1. Зависимость между фазовым состоянием и адгезией смесей 220 ПВП-ПЭГ

8.2. Гидрогелевые адгезивы на основе смесей других гидрофильных 223 полимеров

8.3. Гидрогели на основе тройных полимерных смесей, 225 совмещающие свойства адгезивов чувствительных к давлению и биоадгезивов

Глава 9. Фармацевтическое применение адгезионных гидрогелей

9.1. Диффузия как фактор контроля скорости трансдермальной 231 подачи лекарственных веществ

9.2. Моделирование трансдермального транспорта лекарственных 234 веществ in vitro на синтетических полимерных мембранах

9.3. Фармакокинетика и фармакодинамика трансдермальных 240 терапевтических систем на основе гидрофильного адгезива ПВП -ПЭГ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Гидрофильные полимерные адгезивы: структура, свойства и применение»

Актуальность проблемы. Создание новых полимерных композиционных материалов с заранее заданными функциональными свойствами является одной из главных проблем современной полимерной науки. Выполнение этой задачи требует знания фундаментальных закономерностей, связывающих физико-химические свойства полимерных материалов с их молекулярной структурой, а также разработки на этой основе методов управления свойствами композиционных систем. Хорошо известно, что смешение полимеров позволяет создавать материалы, характеристики которых являются промежуточными между свойствами исходных компонентов [1,2]. Это наблюдается в большинстве случаев, когда компоненты смеси несовместимы или частично совместимы. Принципиально новые свойства возникают, как правило, лишь в относительно редких случаях, когда смешиваемость полимеров является результатом достаточно сильного специфического взаимодействия между ними. Примером таких смешивающихся полимерных систем являются композиционные материалы, основанные на образовании водородных связей между полимерными компонентами [3].

Адгезивы чувствительные к давлению (АЧД) составляют особый класс эластомеров. Они принадлежат к тому специфическому типу адгезивов, которые в процессе формирования адгезионной связи проявляют вязкотекучие свойства, а в процессе эксплуатации и разрушения адгезионного соединения находятся в высокоэластичном состоянии [4-6]. АЧД активно используются в различных отраслях промышленности и в медицине. Отличительной способностью АЧД по сравнению с другими типами адгезивов является липкость, т.е. способность материала образовывать прочное адгезионное соединение с субстратом при приложении к пленке адгезива небольшого внешнего давления в течение весьма непродолжительного времени (нескольких секунд). Для проявления адгезии, полимер должен сочетать высокую текучесть с большой когезионной прочностью и упругостью. Поскольку эти свойства, обычно, исключают друг друга, не удивительно, что круг известных адгезионных материалов весьма узок и ограничивается рядом каучуков и сополимеров на основе алкилакрилатов [4]. Все эти адгезивы гидрофобны, и их общим недостатком является потеря адгезии к влажным субстратам [7]. Однако современные технологии требуют создания гидрофильных и гидрогелевых адгезивов. Так например, адгезионные гидрогели остро необходимы в фармации (как резервуары для контролируемой подачи лекарственных веществ в организм и матрицы аппликационных лекарственных форм), а также в промышленности (как электропроводящие адгезивы) [8].

Общепринятый способ получения АЧД состоит в наполнении эластомера с низкой температурой стеклования клеящими агентами, которые представляют собой в основном канифоль и ее производные, а также углеводородные смолы с температурой стеклования 30-60° С [4,5]. Введение усилителей адгезии повышает модуль упругости, когезионную прочность материала и температуру стеклования. Для проявления липкости необходима достаточная текучесть, которая достигается за счет введения в систему эластомер - усилитель адгезии пластификаторов, например, минеральных масел, жидких полиакрилатов. Кроме того, для оптимизации свойств в состав АЧД добавляют различные наполнители. Наилучшие адгезионные свойства АЧД достигаются за счет выбора оптимальных концентраций усилителей адгезии и пластификаторов.

Гидрофильные АЧД обычно получают сополимеризацией алкилакрилатов (таких как изобутилакрилат, или этилгексилакрилат) с гидрофильными мономерами (винилпирролидон, виниловый спирт), а также гидрофилизации гидрофобных АЧД посредством их смешения с абсорбентами влаги [4].

Для направленного создания новых АЧД с заранее заданными свойствами, в том числе и гидрофильных АЧД, необходимо понимание молекулярной природы липкости и чувствительной к давлению адгезии, а также знание молекулярных структур, обеспечивающих эти свойства. За прошедшие годы предложены различные теории, объясняющие природу адгезии: адсорбционная, теория механического заклинивания адгезива на поверхности контакта с субстратом, диффузионная и электрическая теории. Анализ достоинств и недостатков этих теорий приведен в классической монографии Кинлока [9]. Признано, что хотя каждая из этих теорий способна объяснить возникновение адгезии для некоторых адгезионных соединений, тем не менее, ни одна из них не является универсальной и применимой для любых адгезивов и субстратов.

В этой связи, в последние годы установление корреляции между адгезионными и механическими свойствами АЧД все больше рассматривается как путь к наиболее универсальной теории адгезии. Действительно, примем во внимание, что адгезия, чувствительная к давлению, является реакцией материала на приложение механического напряжения на стадии формирования и разрушения адгезионного соединения. Уже само название данного класса адгезивов — «адгезивы, чувствительные к давлению» - содержит в себе намек на важность механического прижимающего усилия для функционирования АЧД. Мерой адгезии является количество работы, затраченной на разрушение адгезионного соединения. Как показано в фундаментальных работах Цоселя, Кретона, Дальквиста, Кэйбла и ряда других исследователей, под действием разрывающего усилия адгезив растягивается, достигая степеней удлинения в сотни и тысячи процентов [10-16]. Классические исследования школы Кретона установили, что общей отличительной чертой всех АЧД является кавитация и фибрилляция адгезионного слоя под действием разрушающего механического напряжения [12,17,18]. Шал и Кретон показали [19], что типичной особенностью всех АЧД является переход от адгезионного механизма разрушения адгезионного соединения к смешанному и когезионному механизмам, который контролируется отношением толщины адгезионного слоя к площади контакта с субстратом.

Количественную зависимость между силой отслаивания пленки адгезива от поверхности субстрата под углом 180°, Р, и механическими свойствами адгезива установил Кэйбл [14]: b-l-CTf

4Е где b и / - ширина и толщина пленки адгезива, Of - напряжение разрыва при растяжении полимера, а Е - модуль упругости адгезива при растяжении. Согласно Фукузаве [20], сила отслаивания, Р, адгезионной ленты шириной Ъ и толщиной слоя I от поверхности жесткого субстрата под углом в относится к работе деформации растяжения слоя адгезива по уравнению (2):

Р =

1 -COS0 ь

Wa+l \vde + Wb 0

2) где Wa — работа адгезии, определяемая энергией взаимодействия адгезива с субстратом, Wb - работа изгиба пленки-подложки адгезионной ленты, а -напряжение при одноосном растяжении пленки, и бь максимальное удлинение пленки адгезива при растяжении до разрыва. Величина интеграла в уравнении (2) представляет собой работу упруго-пластической деформации до разрыва пленки адгезива.

Для того, чтобы понять какого рода молекулярные структуры способны обеспечить чувствительную к давлению адгезию, важно установить какие свойства типичны для АЧД. Механические и адгезионные свойства полимерных материалов характеризуют их поведение на макроуровне, и они включают в себя родственные процессы, протекающие на молекулярном уровне. Согласно широко известному критерию Дальквиста, для всех АЧД свойственно относительно низкое значение модуля упругости G'. Более того, адгезив теряет липкость при G' > 0.1 МПа [13]. Именно критерий Дальквиста декларируется в литературе в качестве молекулярной детерминанты чувствительной к давлению адгезии [21]. Однако, физический смысл этого критерия и его отношение к специфике молекулярных структур АЧД остается неясным.

Другой фундаментальной характеристикой полимерных материалов, которая примерно одинакова для всех известных АЧД, является температура стеклования, Tg. Известно, что значения Tg для различных АЧД лежат в пределах от — 60 до - 30° С, т.е. температурная область применения всех АЧД на 50 - 80° С превышает соответствующие Tg [12].

Большинство полуэмпирических подходов для предсказания прочности адгезионных соединений из свойств полимерных материалов основаны на анализе сил межмолекулярного взаимодействия на поверхности контакта адгезив - субстрат [22,23]. В данной работе адгезия рассматривается как свойство полимерного материала и измеряется для различных АЧД, как правило, по отношению к одному и тому же стандартному субстрату. В связи с этим мы опускаем из рассмотрения анализ вклада приповерхностных взаимодействий с субстратом. Тем не менее, для последующей интерпретации явления чувствительной к давлению адгезии как свойства материала необходимо упомянуть установленную корреляцию между силой отслаивания, Р, и разностью параметров растворимости адгезива и субстрата, 8 [22,24]:

Р = д-ехр[-%- д2\] (3) где аи Ь- константы.

Хотя специфические величины модуля упругости, температуры стеклования и параметра растворимости, характерные для АЧД, свидетельствуют о молекулярных структурах, необходимых для возникновения адгезионной способности, тем не менее, в литературе нет ясного представления о молекулярной структуре АЧД.

Цель работы заключалась в разработке теоретических основ молекулярного конструирования адгезионных композиционных материалов посредством смешения неадгезионных гидрофильных полимеров, а также в практической апробации и реализации разработанного подхода на примере создания аппликационных препаратов медицинского назначения. Для достижения указанной цели предстояло решить ряд конкретных проблем:

1. Установление типов межмолекулярного взаимодействия, а также молекулярных и надмолекулярных структур, ответственных за возникновение адгезионной способности смесей гидрофильных полимеров.

2. Разработка модельного адгезионного гидрогеля, позволяющего исследовать молекулярную природу адгезии в смесях гидрофильных полимеров с комплементарными пластификаторами.

3. Определение закономерностей и выявление характерных особенностей поведения найденной модельной композиции с целью теоретического обоснования ее пригодности для прогнозирования адгезионной способности других композиционных материалов.

4. Анализ взаимосвязи между адгезионным поведением и фазовым состоянием, молекулярной структурой, вязкоупругими, транспортными и другими физическими свойствами гидрогелей.

5. Исследование микромеханики -разрушения адгезионных соединений гидрогелей с субстратами.

6. Выявление вклада концевых групп и длины цепи молекул пластификаторов в адгезионные свойства гидрогелей.

7. Развитие, обобщение и систематизация представлений о молекулярной природе чувствительной к давлению адгезии в полимерных материалах различной химической структуры на основе сравнения свойств модельной системы и традиционных адгезивов.

Научная новизна данной работы состоит в том, что в ней впервые:

Предложен фундаментальный подход к молекулярному конструированию адгезионных гидрогелей посредством смешения гидрофильных полимеров с комплементарными низкомолекулярными или олигомерными пластификаторами.

Установлено, что фактором, ответственным за появление адгезионной способности полимеров, является специфический баланс между большим свободным объемом и высокой энергией когезии в совокупности с определенными релаксационными свойствами.

Сформулировано представление о явлении чувствительной к давлению адгезии не только как о свойстве полимерного материала, но и как о многостадийном непрерывном процессе, протекающем во времени и включающем последовательную трансформацию структуры и свойств материала под действием внешней силы.

Достигнуто понимание на молекулярном уровне физического смысла известного критерия Дальквиста, устанавливающего связь между модулем упругости и адгезионным поведением полимеров.

Установлено, что адгезией чувствительной к давлению обладают полимерные композиты, в которых мономерные звенья высокомолекулярного компонента сшиты с помощью нековалентных (водородных или электростатических) связей с концевыми группами короткоцепного пластификатора.

Доказано, что в смесях различных гидрофильных полимеров • с комплементарными пластификаторами главным индуктором адгезии служит пластификатор, обладающий необходимой температурой стеклования, тогда как свойства комплементарного высокомолекулярного компонента имеют второстепенное значение.

Выведено уравнение, устанавливающее в аналитической форме взаимосвязь между адгезионными и транспортными свойствами чувствительных к давлению адгезивов. Показано, что высокая адгезия гидрогелевых адгезивов требует высоких значений коэффициента диффузии и обеспечивает повышенные (по сравнению с традиционными гидрофобными адгезивами) скорости высвобождения молекул введенных в адгезионные матрицы низкомолекулярных диффузантов.

Посредством развития известного правила Журкова, предложен метод, открывающий возможность определить количество и свободную энергию водородных связей между компонентами полимерной смеси из ее температуры стеклования. В отличие от аналогичных подходов, описанных в литературе, разработанный метод не требует знания других параметров, характеризующих исследуемую систему и ее компоненты.

Найден гидрофильный АЧД на основе совместимых смесей высокомолекулярного поливинилпирролидона (ПВП) с олигомерным полиэтиленгликолем (ПЭГ), способный служить в качестве модели для установления молекулярных структур, обусловливающих возникновение чувствительной к давлению адгезии.

Установлен многостадийный механизм растворения модельного полимера — ПВП в модельном пластификаторе - жидком низкомолекулярном ПЭГ. • Показано, что процесс растворения ПВП в ПЭГ сопровождается образованием сетчатого комплекса неэквимолярной стехиометрии, в котором концевые гидроксильные группы ПЭГ образуют водородные связи с карбонильными группами звеньев ПВП.

Показано, что молекулы сорбированной воды в гидрогелях ПВП - ПЭГ преимущественно ассоциированы с карбонильными группами ПВП. Образование водородных связей между полимером и пластификатором протекает непосредственно через гидратную оболочку ПВП, не вызывая десорбции молекул связанной воды.

Выявлена и объяснена взаимосвязь между стехиометрическим составом комплекса ПВП - ПЭГ и длиной цепей ПЭГ.

Охарактеризованы специфические особенности в механических и адгезионных свойствах модельных гидрогелей ПВП — ПЭГ, отличающих эту систему от традиционных адгезивов, чувствительных к давлению. Эти особенности соотнесены с вкладом сетки водородных связей.

Показано, что фазовые и релаксационные переходы в смесях ПВП -ПЭГ взаимно связаны, причем между ними характерны те же закономерности, которые соблюдаются между аналогичными температурными переходами в индивидуальных полимерах.

Установлено существование двух релаксационных переходов в однофазной системе, включающей сильное специфическое взаимодействие между полимерными компонентами.

Охарактеризованы вклады двух сосуществующих сеток — сетки водородных связей и сетки зацеплений - в адгезионные и механические свойства смесей ПВП-ПЭГ. Показано, что адгезионные свойства системы ПВП-ПЭГ являются результатом водородного связывания компонентов смеси.

Практическая значимость проведенного исследования заключается в создании полимерных композиционных материалов с заранее заданными адгезионными и транспортными свойствами. В частности, при активном участии автора в 1979 - 1998 годах в АО "Биотехнология" разработаны и успешно прошли клинические испытания трансдермальные терапевтические системы с нитроглицерином, нитросорбидом, цитизином и клонидином, а также лекарственный противогрибковый пластырь с хинозолом, которые разрешены для медицинского применения в России и ряде стран Балтии. В качестве основного функционального элемента, все эти аппликационные препараты содержат в своем составе диффузионную адгезионную матрицу на основе гидрогеля ПВП - ПЭГ. Запатентован способ получения адгезионных гидрогелей различной степени гидрофильности, который положен в основу разработки ряда других аппликационных форм фармацевтического и косметического назначения, поставленных на производство в США в рамках программы совместных исследований между ИНХС им. А.В. Топчиева РАН и компанией Кориум Интернэйшнл, Инк. (при поддержке грантом Американского фонда гражданских исследований и развития RC0-1357).

Автор защищает:

1. Молекулярную природу адгезионной способности в смесях гидрофильных полимеров с пластификаторами.

2. Прогнозирование адгезионной способности смесей гидрофильных полимеров с пластификаторами.

3. Баланс между энергией когезии и свободным объемом как фактор, обусловливающий адгезионное поведение гидрофильных полимеров. Способы оценки этого баланса, физический смысл критерия Дальквиста на молекулярном уровне.

4. Релаксационные критерии чувствительной к давлению адгезии.

5. Представление о чувствительной к давлению адгезии как о процессе.

6. Механизм образования и молекулярное строение сетчатых стехиометрических комплексов ПВП с короткоцепными ПЭГ.

7. Характеристику вклада молекулярной массы ПЭГ и роли его концевых групп в механизме взаимодействия с ПВП.

8. Посредническую роль молекул воды в комплексообразовании ПВП с ПЭГ.

9. Результаты исследования фазового состояния, вязкоупругих, • адгезионных и транспортных свойств смесей ПВП - ПЭГ.

10. Атрибутацию верхней и нижней температур релаксационных переходов различным типам межмолекулярного взаимодействия в системе ПВП-ПЭГ.

11. Определение стехиометрического состава водородного комплекса ПВП - ПЭГ.

12. Многостадийный механизм растворения ПВП в ПЭГ.

13. Метод оценки количества образующихся водородных связей в совместимых смесях полярных полимеров и пластификаторов из температуры стеклования их смесей.

14. Результаты оценки термодинамики взаимодействия и смешения ПВП с ПЭГ.

15. Теоретическое обоснование применимости системы ПВП - ПЭГ в качестве модели, характеризующей зависимость структура - свойство для достаточно широкого круга гидрофильных полимеров и пластификаторов.

16. Интерпретацию значимости вклада диффузионых свойств АЧД для их адгезионного поведения.

17. Способ направленного получения гидрогелей медицинского назначения с заданными адгезионными, транспортными, резервуарными и биологическими свойствами.

18. Доказательство пригодности адгезионных гидрогелей ПВП - ПЭГ в качестве универсальных матриц для контролируемой трансдермальной подачи различных лекарственных веществ.

19. Анализ вкладов физико-химических свойств гидрогелевых матриц и барьеров проницаемости как факторов контроля кинетики трансдермальной подачи лекарств.

20. Обоснование возможности моделирования процесса • трансдермального транспорта лекарственных веществ с помощью гетерофазных и гетерополярных синтетических полимерных мембран.

21. Корреляции in vitro - in vivo в кинетике трансдермальной подачи лекарств из гидрофильных полимерных матриц.

22. Разработку, физико-химические и биофармацевтические свойства трансдермальных терапевтических систем, а также лекарственных пластырей с рядом лекарственных веществ различной терапевтической направленности. Работа выполнялась в соответствии с грантами Международного научного фонда (Фонда Сороса) и Правительства Российской Федерации J-51100 (в 1995 - 1996 гг), грантами Американского фонда гражданских исследований и разработок (The U.S. Civilian Research & Development Foundation, CRDF) № RN2-409 (в 1996 - 1999 гг), RCO-852 (в 2000 г.), RC1-2057, RCO-898 (в 2000 -2001 гг) и RCO-1357 (2002 - 2005 гг.), грантами FL 192/9-1 Немецкого научно-исследовательского общества (Deutsche Forschungsgemeinschaft) (DFG) и № 98-03-04140 Российского фонда фундаментальных исследований (РФФИ) (в 1998 - 2000 гг), а также, при активной финансовой поддержке компании Corium International, Inc. (США). Разработка трансдермальных терапевтических систем проводилась в 1979 - 1991 годах в АО «Биотехнология» при участии автора в соответствии с Комплексной отраслевой программой НИР и ОКР Министерства медицинской и микробиологической промышленности СССР, а также тематикой АО "Биотехнология" (1992 - 1994 гг).

Вклад соискателя в работу является определяющим на всех этапах ее выполнения от постановки фундаментальной научной проблемы до теоретического анализа и обобщения полученных результатов. Планирование и проведение ряда экспериментов проводилось вместе с учеными Института физической химии РАН (проф. А.Е. Чалых, д.х.н. Р.Ш. Вартапетян), Института химической физики им. Н.Н. Семенова РАН (д.х.н. A.JI. Иорданский), Университетов штата Миннесота в Миннеаполисе (проф. Р. Сигел) и штата Миссури в Канзас-Сити (проф. Дж. Джин), США, Института экспериментальной физики Физического факультета Лейпцигского Университета, Германия (проф. Д. Гешке), Высшей школы индустриальной физики и химии (ESPCI) Париж, Франция (проф. К. Кретон), а также Кардиффского Университета, Великобритания (проф. Дж. Хадграфт).

Апробация работы: Основные результаты работы докладывались на на Международной конференции "Фундаментальные проблемы науки о полимерах" (к 90-летию академика В.А. Каргина, Москва, 1997), на Европейском полимерном конгрессе (Москва, 2005), на съездах Американского химического общества (Нью Орлеан, 1999, Сан Франциско и Вашингтон, 2000), на международной конференции "Полимеры для передовых технологий" (Лейпциг, 1997), на европейском симпозиуме "Смеси полимеров" (Майнц, 1999), на Восточно-Азиатском симпозиуме "Полимеры для передовых технологий" (Самара, 2005), на Первом и Втором всемирном конгрессе по адгезии (Гармиш Партенкирхен, 1998 и Орландо, 2002 г.), на XXIII - XXVII ежегодных съездах Адгезионного общества (США, 2000 - 2005 г.г.), на Пятой европейской конференции по адгезии (Лион, 2000), на XIII международном конгрессе по реологии (Кембридж, 2000), на VIII международной конференции по молекулярной спектроскопии биологических молекул (Эншеде, 1999), на VI и VII Всероссийской конференции "Структура и динамика молекулярных систем" (Яльчик, 1999 и 2000), на 20-м симпозиуме по реологии (Карачарово, 2000), на ежегодных Международных симпозиумах по контролируемой подаче лекарственных веществ (Controlled Release Society) (Ницца 1994, Сиэтл 1995, Киото 1996, Стокгольм 1997, Лас Вегас 1998, Бостон 1999, Париж 2000, Сан Диего 2001, Глазго 2003, Гонолулу 2004, Майами 2005), на Гордоновских научных конференциях "Транспортные свойства кожи млекопитающих" и «Наука об Адгезии» (Нью Хэмпшир, США, 1995 и 2002 гг.), на Первом и Втором всемирном конгрессе по фармации, биофармации и фармацевтическим технологиям (Будапешт, 1995 и Париж, 1998), на международных конференциях "Перспективы чрезкожной проницаемости" (Монпелье 1995 и 1997), международном семинаре НАТО "Риск ядерного, химического и биологического заражения" (Бухарест, 1998), Третьем испано-португальском симпозиуме по контролируемой подаче лекарств (Лиссабон, 1998), на II Российском национальном конгресса "Человек и лекарство" (Москва, 1995), на IV съезде фармацевтов Литовской ССР (Каунас, 1987), на Всесоюзной научно-технической конференции "Актуальные проблемы создания лекарственных форм с заданными биофармацевтическими свойствами" (Харьков, 1989), на IX Всесоюзном симпозиуме "Синтетические полимеры медицинского назначения" (Звенигород, 1991), на I Конгрессе кардиологов Центральной Азии (Бишкек, 1993).

По теме диссертации опубликовано более 170 работ, в том числе получено 6 патентов и подано 4 заявки на изобретения.

Структура работы: Диссертационная работа изложена на 287 страницах, состоит из введения и 9 глав, выводов, заключения, списка литературы и Приложений. Она включает 136 рисунков, 65 уравнений, 7 таблиц и список литературы, насчитывающий 267 ссылок.

Заключение диссертации по теме «Высокомолекулярные соединения», Фельдштейн, Михаил Майорович

ВЫВОДЫ

1. На основе детального исследования структуры, свойств и механизма комплексообразования в модельной системе ПВП — ПЭГ, впервые получено представление о молекулярной природе липкости и адгезии полимерных композитов, а также о молекулярных структурах, ответственных за их адгезионное поведение. Разработан и практически апробирован метод молекулярного конструирования нового класса полимерных материалов — гидрогелевых адгезивов, чувствительных к давлению с регулируемыми адгезионными, вязкоупругими и транспортными свойствами.

2. Показано, что фактором, ответственным за возникновение адгезионной способности полимерных материалов, является определенный баланс между большим флуктуационным свободным объемом и высокой когезионной прочностью полимерных композитов. Предложены способы количественной оценки этого баланса из данных исследования фазового поведения и механических свойств адгезивов. Сформулированы релаксационные критерии чувствительной к давлению адгезии.

3. Установлено, что чувствительная к давлению адгезия в смесях ПВП с олигомерами ПЭГ является результатом формирования сетчатого стехиометрического комплекса, возникающего за счет образования водородных связей между концевыми гидроксильными группами цепей ПЭГ и комплементарными карбонильными группами в мономерных звеньях ПВП. Выявлены количественные корреляции, удостоверяющие, что адгезионные и вязкоупругие свойства смесей ПВП — ПЭГ контролируются плотностью сетки водородных связей.

4. Впервые показана возможность существования двух различных, взаимно согласующихся температур релаксационных переходов в гомогенных смесях гидрофильных полимеров, образованных за счет сильного специфического взаимодействия между полимерными компонентами, которое приводит к образованию сетчатого стехиометрического комплекса между ними. При этом две температуры релаксационных переходов относятся к различным типам водородного связывания, приводящим к образованию продуктов взаимодействия, обладающих различной структурой и молекулярной подвижностью.

5. С помощью развития известного правила Журкова, впервые предложен метод определения степени водородного связывания полимерных компонентов в совместимых смесях гидрофильных полимеров, а также стехиометрии, константы и свободной энергии комплексообразования из анализа зависимости температуры стеклования от состава смеси. В отличие от других методов оценки этих параметров, он не требует знания никаких величин, кроме температуры стеклования.

6. Разработаны, испытаны и разрешены к медицинскому применению универсальные диффузионные матрицы для трансдермального введения лекарственных веществ различной химической природы и терапевтической активности.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведенное исследование в определенной степени восполняет существующий пробел в науке об адгезии и адгезивах, устанавливая род молекулярных структур необходимых для проявления адгезионных свойств. Обычно высокая энергия когезионного взаимодействия между макромолекулами полимеров в смеси приводит к уменьшению свободного объема. Однако для целенаправленного получения новых материалов с адгезионными свойствами необходимо создавать такие молекулярные структуры, которые сочетают высокую когезионную прочность с большим свободным объемом. Сочетание этих обычно взаимоисключающих свойств может достигаться расположением реакционно-способных групп на концах цепи олигомеров этиленгликоля, являющегося компонентом поликомплекса. Вследствие этого, взаимодействие ОН-групп ПЭГ с комплементарными гидрофильными полимерами одновременно приводит к сшиванию и повышению когезионной прочности материала, а также к увеличению свободного объема. В этой связи становится (эолее понятной природа адгезии и в традиционных, гидрофобных адгезивах. Так, можно полагать, что в адгезивах на основе сополимеров акриловой кислоты 5 мае. %) с алкилакрилатами когезионная прочность является результатом гидрофобного взаимодействия между достаточно длинными алкильными радикалами боковых групп и химической сшивки макромолекул, в то время как электростатическое отталкивание между карбоксилатными анионами обеспечивает большой свободный объем.

Система, основанная на водородно-связанном, стехиометрическом комплексе ПВП - ПЭГ использована в качестве модели, позволяющей выявить молекулярную природу чувствительной к давлению адгезии, а также в качестве первого и типичного представителя нового класса полимерных композиционных материалов - гидрофильных адгезивов. Смеси ПВП — ПЭГ демонстрируют пример смешивающихся, однофазных систем, которые, тем не менее, показывают существование двух различных, но взаимно согласованных температур релаксационных переходов. Исследование структуры и свойств модельной системы ПВП - ПЭГ привело к пониманию молекулярной природы липкости и адгезии. Базируясь на достигнутом знании, становится возможным решить обратную задачу получения материалов с заранее заданными адгезионными, вязкоупругими и диффузионными характеристиками. Это прикладное направление дальнейших работ, логически вытекающее и продолжающее проведенное исследование, уже находится в стадии интенсивного развития.

В фундаментальной области, имеющей целью углубить и совершенствовать достигнутое понимание молекулярной природы липкости и адгезии полимеров, представляется необходимым, прежде всего, развить концепцию, основанную на рассмотрении явления чувствительной к давлению адгезии как непрерывного процесса, включающего стадии образования адгезионного соединения под кратковременным прижимающим усилием, релаксацию материала после снятия внешнего давления и разрушения адгезионного соединения под действием напряжения, направленного на разрыв адгезионной связи. Для этого предстоит выработать новые подходы для анализа влияния условий испытания и степени деформации полимерного материала на реологическиое и адгезионное поведения АЧД.

Список литературы диссертационного исследования доктор химических наук Фельдштейн, Михаил Майорович, 2005 год

1. Полимерные смеси / под ред. Пола Д. и Ньюмена С. / перевод с англ. Ю.К. Годовского и B.C. Папкова-М.: Мир, - 1981

2. Кулезнев В.Н. Смеси полимеров М.: Химия 1980

3. Painter Р.С., Coleman М.М. Hydrogen Bonding Systems II Polymer Blends / Ed. by Paul D.R., Bucknall C.B. New York, Wiley 2000, p. 93-140

4. Handbook of Pressure Sensitive Adhesive Technology, / Ed. by Satas D., Warwick, Rhode Island: Satas & Associates, 1999

5. Benedek I. Pressure Sensirive Adhesives and Applications, 2nd Ed., Marcel Dekker, N.Y. 2004

6. The mechanics of adhesion / Ed. By Dillard D.A. and Pocius A.V., N.Y., Elsevier, 2002

7. Kinloch A.J. The durability of adhesive joints II The mechanics of adhesion / Ed. by Dillard D.A. and Pocius A.V., N.Y., Elsevier, 2002, Chapter 17, P. 661

8. Ghosh Т.К., Pfister W.R. and Yum S.I. Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Interpharm Press Inc., Buffalo Grove, Illinois, 1997

9. Кинлок Э. Адгезия и адгезивы: Наука и технология / перевод с англ. JI.M. Притыкина-М: Мир. 1991. 484с

10. Zosel A. Adhesive failure and deformation behavior ofpolymers II J. Adhesion 1989 V. 30, P. 135-149

11. Zosel A. The effect of fibrillation on the tack of pressure sensitive adhesives И Int. J. Adhesion Adhes. 1998 V. 18 P. 265

12. Creton C., Fabre P. Tack // The mechanics of adhesion / Ed. By Dillard D.A. and Pocius A.V., N.Y., Elsevier, 2002, Chapter 14, P. 535

13. Dahlquist C.A. // Treatise on Adhesion and Adhesives / Ed. by Patrick R.L. New York. Marcel Dekker, 1969, V. 2. P. 219.

14. Kaelble D.H. Theory and analysis of peel adhesion II Handbook of Pressure Sensitive Adhesive Technology. / Ed. by Satas D., Warwick, Rhode Island, Satas & Associates, 1999. Ch. 6. P. 87.

15. Yarusso D.J. Effect of rheology on PSA performance И The mechanics of adhesion / Ed. By Dillard D.A. and Pocius A.V., N.Y., Elsevier, 2002, Chapter 13, P. 497

16. Rohn C.L. Rheology of pressure sensitive adhesives II Handbook of Pressure Sensitive Adhesive Technology. / Ed. by Satas D., Warwick, Rhode Island, Satas & Associates, 1999. Ch. 9. P. 153.

17. Lakrout H., Sergot P., Creton C. Direct observation of cavitation and fibrillation in a probe tack experiment on model acrylic pressure sensitive adhesive II J. Adhesion 1999 V. 69, P. 307

18. Creton C., Lakrout H. Micromechanics offlat probe adhesion tests of soft viscoelastic polymer films И J. Polym. Sci., В Polym. Phys. 2000 V. 38, P. 965

19. Webber R., Shull K.R., Roos A., Creton C. Effects of geometric confinement on the adhesive debonding of soft elastic solids И Phys. Rev. E 2003 V. 68 P. 715

20. Fukuzawa K. Theoretical peeling force // Advances in Pressure Sensitive Adhesive Technology / Ed. by Satas D., Warwick, Rhode Island, Satas & Associates, 1998, Chapter 3

21. Zosel A. Structure — property relations in pressure sensitive adhesives: A review И Proceed. 5th Eur. Adhesion Conf., 2000, Lyon, P. 149

22. Berg J.C. Semi-empirical strategies for predicting adhesion II Adhesion Science and Engineering: Surfaces, Chemistry and Applications / Ed. by Chaudhury M., Pocius A.V. N.Y., Elsevier, 2002, Chapter 1, P. 1

23. Wu S., Polymer interface and adhesion, N.Y., Marcel Dekker, 1982

24. Iengar Y., Erickson D.E. I I J. Appl. Polym. Sci. 1967 V. 11, P. 2311

25. Chalykh A.A., Chalykh A.E., Novikov M.B., Feldstein M.M., Pressure-Sensitive Adhesion in the Blends of Poly(N-vinyl pyrrolidone) and Polyfethylene glycol) of Disparate Chain Lengths II J. Adhesion. 2002. V. 78. № 8. P. 667-694.

26. Фельдштейн M.M., Адгезионные гидрогели: структура, свойства и применение//Высокомолек. соед., 2004, т. 46А№ 11, 1905-1936

27. Feldstein М.М., Molecular fundamentals ofpressure sensitive adhesion I I Development and Manufacture of Pressure-Sensitive Products / Ed. by Benedek I., 2nd Edition, Taylor & Francis, N.Y., 2005, Chapter 4, p. 119143

28. Фельдштейн M.M., Лебедева Т.Л., Шандрюк Г.А., Котомин С.В., Купцов С.А., Игонин В.Е., Гроховская Т.Е., Куличихин В.Г. Комплексообразование в смесях поливинилпирролидона с полиэтиленгликолем II Высокомолек. соед. А. 1999. Т. 41 №. 8. С. 1316-1330.

29. Фельдштейн М.М., Лебедева Т.Л., Шандрюк Г.А., Игонин В.Е., Авдеев Н.Н., Куличихин В.Г., Стехиометрия комплекса поливинилпирролидона с низкомолекулярным полиэтиленгликолем // Высокомолек. соед., А. 1999. Т. 41 №. 8. С. 1331-1340.

30. Лебедева Т. Л., Фельдштейн М.М., Купцов С. А., Платэ Н.А. Структура стабильных Н-связанных комплексов поли N-винилпирролидона с водой II Высокомолек. соед. А. 2000. Т. 42 № 9. С. 1504-1523.

31. M.M. Feldstein, Peculiarities of glass transition temperature relation to the composition of poly(N-vinyl pyrrolidone) blends with short chain polyethylene glycol) //Polymer. 2001. V. 42 № 18. P. 7719-7726.

32. Vartapetian R. S., Khozina E. V., Karger J., Geschke D., Rittig F., Feldstein M. M., Chalykh A. E., Self-diffusion in poly(N-vinyl pyrrolidone) -poly (ethylene glycol) systems // Colloid Polym. Sci. 2001. V. 279. № 6. P. 532-538.

33. Feldstein М.М., Raigorodskii I.M., Iordanskii A.L., Hadgraft J., Modeling of percutaneous drug transport in vitro using skin-imitating Carbosil membrane И J. Control. Release. 1998. V. 52 № 1. P. 25-40.

34. Iordanskii A.L., Feldstein M.M., Markin V.S., Hadgraft J., Plate N.A., Modeling of the drug delivery from a hydrophilic transdermal therapeuticsystem across polymer membrane // Eur. J. Pharm. Biopharm. 2000. V. 49 № 3. P. 287-293.

35. Bairamov D.F., Chalykh A.E., Feldstein M.M., Siegel R.A., Impact of Molecular Weight on Miscibility and Interdiffusion between Poly(N-vinyl pyrrolidone) and Poly(ethylene glycol) II Macromol. Chem. Phys. 2002 V. 203. № 18. P. 2674-2685.

36. Чалых A.E., Байрамов Д.Ф., Герасимов B.K., Чалых А.А., Фельдштейн М.М., Диффузия и термодинамика смешения в системе полиеинилпирролидон — вода II Высокомолек. соед. А. 2003. Т. 45 № И. С. 1856-1861.

37. Герасимов В.К., Чалых А.А., Чалых А.Е., Разговорова В.М., Фельдштейн М.М., Термодинамические потенциалы смешения в системе полиеинилпирролидон полиэтиленгликоль // Высокомолек. соед. А. 2001. Т.43 № 12. С. 2141-2146.

38. Roos A., Creton С., Novikov М.В., Feldstein М.М., Viscoelasticity and tack of poly(N-vinyl pyrrolidone) — poly(ethylene glycol) blends // J. Polym. Sci., Polym. Phys. 2002. V. 40, P. 2395-2409.

39. Novikov M.B., Roos A., Creton C., Feldstein M.M., Dynamic mechanical and tensile properties of Poly(N-Vinyl Pyrrolidone)-Poly(ethylene Glycol) blends II Polymer. 2003. V. 44. № 12. P. 3559-3576.

40. Вартапетян Р.Ш., Хозина Е.В., Чалых А.Е., Скирда В.Д., Фельдштейн М.М., Karger J., Geschke D., Исследование молекулярной подвижности в смеси полиэтиленгликолъ/поливинилпирролидон методами импульсного ЯМРII Коллоидный журнал 2003, т. 65 № 6, с. 748-755

41. Чуваев В.Ф., Вартапетян Р.Ш., Фельдштейн М.М., Влияние физического старения на состояние прочно удерживаемой воды в комплексе поливинилпирролидон-полиэтиленгликоль по данным 1Н ЯМР широких линий II Коллоидный журнал 2004, т. 66 № 1, с. 108-112

42. Novikov М.В., Borodulina Т.А., Kotomin S.V., Kulichikhin V.G., Feldstein M.M., Relaxation properties of pressure-sensitive adhesives upon withdrawal of bonding pressure II J. Adhesion 2005, V. 81 No. 1, P. 77-107

43. Паписов И.М., Барановский В.Ю., Кабанов B.A. // Высокомолек. соед. А 1975. Т. 17 №9. С. 2104.

44. Кабанов В.А. // Высокомолек. соед. А. 1994. Т. 36 № 2. С. 183

45. Kabanov V.A., Zezin А.В. // Makromol. Chem., Suppl. 1984. V. 6. P. 259.

46. Prabhumirashi L.S., Jose C.I. // J. Chem. Soc. Faraday Trans. II 1975, V. 71 No. 9, p. 1545

47. Kotomin S.V., Borodulina T.A., Feldstein M.M., Kulichikhin V.G., Sqeeze-recoil analysis of adhesive hydrogels and elastomers // Am. Chem. Soc. Polym Mater. Sci. Eng. 1999. V. 81. P. 425-426.

48. Котомин C.B., Куличихин В.Г. Использование метода плоскопараллельного сжатия для измерения вязкости полимерных жидкостей II Высокомолек. соед. Б. 1996. Т. 38 № 12 С. 2079 —2083.

49. Feldstein М.М., Kulichikhin V.G., Kotomin S.V., Borodulina T.A., Novikov M.B., Roos A., Creton C., Rheology of poly(N-vinyl pyrrolidone) —poly (ethylene glycol) adhesive blends under shear flow II J. Appl. Polym. Sci. 1995 (в печати)

50. Rohn C.L. Analytical Polymer Rheology, Hansen Munich-Vienna-N.Y.63,64