Теоретическое и экспериментальное обоснование создания трансдермальных лекарственных форм с антиоксидантами и антигипоксантами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.01, кандидат наук Лосенкова, Светлана Олеговна

• Лосенкова, Светлана Олеговна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Лосенкова, Светлана Олеговна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ИССЛЕДОВАНИЙ В ТЕХНОЛОГИИ ТРАНС ДЕРМА ЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ И ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ СИСТЕМ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современный ассортимент трансдермальных лекарственных форм и терапевтических систем

1.2 Общая характеристика трансдермальных лекарственных форм и их современная технология

1.3 Пути и возможности стандартизации трансдермальных терапевтических

систем

1.4Современные лекарственные формы с антиоксидантами и антигипоксантами

1.5 Заключение по обзору литературы

1.6 Постановка проблемы

ГЛАВА 2 ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Объекты исследования

2.2 Методы исследования

2.3Дизайн исследования

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 3. ВЫБОР ОПТИМАЛЬНЫХ СОСТАВОВ МАТРИЧНЫХ КОМПОЗИЦИИ С ЭТИЛМЕТИЛГИДРОКСИПИРИДИНА СУКЦИНАТОМ И НАТРИЯ ПОЛИ(ДИГИДРОКСИФЕНИЛЕН)ТИОСУЛЬФОНАТОМ ПО РЕЗУЛЬТАТАМ БИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ И

ДОЛГОСРОЧНЫХ ИСПЫТАНИЙ СТАБИЛЬНОСТИ

3.1 Разработка условий проведения биофармацевтического исследования с целью выбора оптимальной лекарственной формы

3.2 Выбор вспомогательных веществ по основному целевому назначению: пенетраторы, пролонгаторы, консистентные вещества

3.3 Создание композиций вспомогательных веществ с помощью прогнозирующего метода

3.4 Биофармацевтические исследования in vitro составленных композиций

3.5 Исследование стабильности разработанных составов

3.6 Обсуждение результатов

ГЛАВА 4 РАЗРАБОТКА НОРМ КАЧЕСТВА ТРАНСДЕРМАЛЬНЫХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ СИСТЕМ С ЭТИЛМЕТИЛГИДРОКСИПИРИДИНА СУКЦИНАТОМ И НАТРИЯ ПОЛИ(ДИГИДРОКСИФЕНИЛЕН)-ТИОСУЛЬФОНАТОМ

4.1 Описание и состав разработанных трансдермальных терапевтических систем

4.2 Реологические исследования пластырной массы

4.30пределение сопротивления отслаивания сконструированных трансдермальных терапевтических систем

4.4 Разработка методик качественного и количественного анализа выбранной композиции и их валидационные характеристики

4.5 Определение однородности дозирования пластырной массы с этилметилгидроксипиридина сукцинатом и натрия поли(дигидроксифенилен)-тиосульфонатом

4.6 Определение потери в массе при высушивании трансдермальных терапевтических систем с этилметилгидроксипиридина сукцинатом и натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом

4.7 Тест «Растворение» (высвобождение) для оценки степени и скорости высвобождения этилметилгидроксипиридина сукцината и натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфоната из сконструированных трансдермальных терапевтических систем

4.8 Определение микробиологической чистоты

4.9 Обсуждение результатов

ГЛАВА 5 ФАРМАКОТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ТРАНСДЕРМАЛЬНЫХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ СИСТЕМ С ЭТИЛМЕТИЛГИДРОКСИПИРИДИНА СУКЦИНАТОМ И НАТРИЯ ПОЛИ(ДИГИДРОКСИФЕНИЛЕН)ТИОСУЛЬФОНАТОМ

5.1 Разработка технологической схемы производства

5.2 Разработка аппаратурного оформления технологического процесса

5.3 Валидационные характеристики технологического процесса

5.4 Разработка нормативной документации на трансдермальную терапевтическую систему с этилметилгидроксипиридина сукцинатом

5.5 Сравнительные биофармацевтические исследования in vitro и in vivo по изучению чрескожного транспорта этилметилгидроксипиридина сукцината и натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфоната из трансдермальных терапевтических систем

5.6 Обсуждение результатов

ГЛАВА 6 СРАВНИТЕЛЬНЫЕ ДОКЛИНИЧЕСКИЕ БИОЛОГИЧЕСКИЕ И ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ РАЗРАБОТАННЫХ ТРАНСДЕРМАЛЬНЫХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ СИСТЕМ С ЭТИЛМЕТИЛГИДРОКСИПИРИДИНА СУКЦИНАТОМ И НАТРИЯ ПОЛИ(ДИГИДРОКСИФЕНИЛЕН)ТИОСУЛЬФОНАТОМ

6.1 Сравнительные доклинические биологические исследования трансдермальных терапевтических систем с этилметилгидроксипиридина сукцинатом и натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом

6.2 Сравнительные доклинические фармакодинамические исследования церебропротекторной активности трансдермальной терапевтической системы с этилметилгидроксипиридина сукцинатом

6.3 Сравнительные доклинические фармакодинамические исследования гастропротекторной активности трансдермальных терапевтических систем с этилметилгидроксипиридина сукцинатом и натрия поли(дигидроксифенилен)-тиосульфонатом

6.4 Обсуждение результатов

ГЛАВА 7 РАЗРАБОТКА МЕТОДОЛОГИЧЕСКОЙ СХЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ПРОИЗВОДСТВА ТРАНСДЕРМАЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ

7.1 Составление базовых алгоритмов исследования

7.2 Составление методологической схемы исследования

7.3 Составление методологической схемы производства

7.4 Рекомендации по исследованию, производству и масштабированию трансдермальных терапевтических систем

7.5 Обсуждение результатов

ОБЩЕЕ ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ:

Блок 1. Конкретизация содержания главы 6 в отношении исследований

раздражающего, местнораздражающего действия, гиперчувствительности кожи,

морфологических её изменений на фоне применения пластырей-ТДТС.

Блок 2. Конкретизация содержания главы 6 в отношении исследований

специфической фармакологической активности пластырей-ТДТС с

этилметилгидроксипиридина сукцинатом и натрия поли(дигидроксифенилен)-

тиосульфонатом.

Блок 3. Отчёты о проведении доклинических токсикологических исследований трансдермальных терапевтических систем с этилметилгидроксипиридина сукцинатом и натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом.

Блок 4. Нормативная документация на лекарственные препараты (ФСП «Трансмексол», лабораторный регламент).

Блок 5. Патенты на изобретения, акты о внедрении и акт технологической апробации.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЛС - аппликационное лекарственное средство

АЦ - ацетилцеллюлоза

БАС - биологически активные соединения

ВЛ - волосяные луковицы

ВВ - вспомогательное вещество

ВМПЭО - высокомолекулярный полиэтиленоксид

ВМС - высокомолекулярное соединение

ВФ - волосяные фолликулы

ГЛБ - гидрофильно-липофильный баланс

ДЛИ - диффузная лейкоцитарная инфильтрация

ДМСО - диметилсульфоксид

ДМФА - диметилформамид

ДСК - дифференциальная сканирующая калориметрия

ЗГТ - заместительная гормональная терапия

ИБ - индекс безопасности

КВ - корни волоса

КМЦ - карбоксиметилцеллюлоза

ЛМ - лопастная мешалка

МЛЛ - медицинская липкая лента

МЦ - метилцеллюлоза

МЦР - микроциркуляторное русло

Ыа-КМЦ - натрий-карбоксиметилцеллюлоза

НД - нормативная документация

НПВС - нестероидное противовоспалительное средство

ОМСП - органо-модифицированные силиконовые полимеры

ОПМЦ - оксипропилметилцеллюлоза

ОПЭЦ - оксипропилэтилцеллюлоза

ОСТ - отраслевой стандарт

ОФС - общая фармакопейная статья

ПАА - полиакриламиды

ПХБК - n-хлорбензойная кислота

ПВП - поливинилпирролидон

ПВС - поливиниловый спирт

ПНЖК - полиненасыщенные жирные кислоты

ПР - промышленный регламент

ПЭО - полиэтиленоксид

ПЭГ - полиэтиленгликоль

ПЭТФ - полиэтилентетрафталат

РБК - расчётный безопасный курс

РД - регистрационное досье

PCO - рабочий стандартный образец

СЖ - сальные железы

СО - стандартный образец

СОЖ - слизистая оболочка желудка

СОП - стандартная операционная процедура

СРП - стандартная рабочая процедура предприятия

ТД - твёрдые дисперсии

тЛФ - трансдермальная лекарственная форма

ТДТС - трансдермальная терапевтическая система

ТИ - терапевтический индекс

Ти- техническая инструкция

ТП - трансдермальный натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфонат

ТЭ - трансдермальный этилметилгидроксипиридина сукцинат

ТУ - технические условия

ФС - фармакопейная статья

ФСП - фармакопейная статья предприятия

ЧМТ - черепно-мозговая травма

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Теоретическое и экспериментальное обоснование создания трансдермальных лекарственных форм с антиоксидантами и антигипоксантами»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования.

Традиционное введение лекарственных форм (ЛФ) характеризуется быстрым и неконтролируемым высвобождением лекарственных веществ (ЛВ) в организме. Применение же ЛФ с контролируемым высвобождением позволяет повысить эффективность проводимой терапии, удерживать постоянный уровень ЛВ в терапевтической концентрации в плазме крови, избежать передозировки и, тем самым, открывает возможность использования принципиально новых групп действующих веществ [Бобокалонов Д.Т., Касымова Г.Ф., Мухидинов З.К. и др., 2012].

В настоящее время всё большее внимание исследователей привлекают наружные аппликационные ЛФ резорбтивного действия, достоинства которых трудно переоценить. Подтверждением эффективности введения ЛС посредством аппликационных структур служат теоретические модели транспорта ЛС через здоровую и повреждённую кожу, созданные отечественными и зарубежными учёными, а также результаты их фармакокинетических исследований [Кривошеев С.А., 2004]. Трансдермальное введение лекарственных препаратов (ЛП) оказалось рациональным и перспективным методом при лечении системных заболеваний, позволяющим осуществлять непрерывное, контролируемое введение активного вещества во внутреннюю среду организма.

Использование трансдермальных терапевтических систем (ТДТС), способом применения которых является аппликация на участок кожи, обеспечивает пролонгированное поступление лекарственных средств через кожу в организм, соответствующую поддержку их терапевтической концентрации в плазме крови, даёт возможность заменить инъекции, устранив их потенциальную опасность и неудобство, снизить токсичность многих ЛП, упростить способ введения, прекратить всасывание при удалении терапевтической системы с поверхности кожи, а также обеспечить контролируемое высвобождение ЛВ [Ларионов В.Б. и др., 2003].

Номенклатура ЛС в виде ТДТС в основном представлена лекарственными препаратами зарубежного производства: противовоспалительными, ангиопротекторами, антикоагулянтами, корректорами микроциркуляции [Андреева И.Н.и др., 2003]. Что касается ТДТС с антигипоксантами, то они пока не зарегистрированы. В связи с этим, актуальным и своевременным является проведение в едином комплексе научных исследований по разработке и созданию трансдермальных лекарственных форм (тЛФ) с антигипоксантными и антиоксидантными соединениями, технологий их получения, оценке фармакологической активности и внедрению в отечественное фармпроизводство ЛП нового поколения, являющихся конкурентноспособными на фармацевтическом рынке.

Наиболее известными представителями антигипоксантов и антиоксидантов являются отечественные ЛП гипоксен и мексидол, зарегистрированные в виде инъекционных растворов, таблетированных и капсулированных форм, существенным недостатком которых является ускоренная элиминация, необходимость повторного периодического введения, порой связанного с нарушением целостности кожных покровов и болезненностью инъекций. В связи с этим целесообразным и перспективным является создание пролонгированных ЛФ и выбор оптимального пути введения в организм, а также методическое обоснование целесообразности их исследования и производства.

Степень её разработанности.

Современные идеи технологического характера сформулированы в работах Мизиной П.Г., Быкова В.А. (2004г.). Исследуя вопросы создания ТДТС с фенилпропаноидами Мизина П.Г., Быков В.А. предлагают критерии для их стандартизации и подробно описывают методики для их воспроизведения. Степанова Э.Ф. и Андреева И.Н. в своих работах дают общую характеристику тЛФ в целом, как системам чрескожного транспорта, указывая на их преимущества. Кривошеев С.А. совместно с Ивановым К.А. (2001, 2005г.г.)

рассматривают вопросы производства и стандартизации аппликационных лекарственных форм: пластырей смоляно-восковых, каучуковых.

Равикумар С., Максименко О.О., Васильев А.Е., Краснюк И.И. (2001 г.) занимаются разработкой технологии и исследованием стабильности ТДТС с индометацином, напроксеном. Работы Васильева А.Е., Краснюка И.И., Тохмахчи В.И. (2008 г.) посвящены созданию ТДТС на основе полимерной гидрофильной матрицы с целью трансдермальной доставки клонидина, цитизина, диклофенака, феназепама, диазепама, а также вопросам их стандартизации. Предлагаемая авторами гидрофильная матрица используется в технологии трансдермальных терапевтических систем с разнообразными лекарственными веществами. Особенности технологии ТДТС с дипромонием (2008 г.) и флаволигнанами расторопши пятнистой (2010 г.) раскрывают в своих работах Степанова Э.Ф., Морозов Ю.А., Морина Е.А.

Существует немало работ B.JI. Багировой, А.П. Арзамасцева (2005г.), в которых рассматриваются вспомогательные вещества, используемые, в том числе, в технологии тЛФ. Фармакокинетическим, токсикологическим и фармакодинамическим исследованиям ТДТС посвящены многочисленные работы Сариева А.К., Литвина A.A., Жердева В.П.

Цель и задачи исследования.

Цель диссертационного исследования - создание отечественных инновационных лекарственных препаратов с контролируемым высвобождением -трансдермальных терапевтических систем с этилметилгидроксипиридина сукцинатом (мексидолом) и натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом (гипоксеном).

Задачи исследования.

Для достижения поставленной цели было необходимо решить следующие конкретные задачи:

1. Теоретически обосновать с использованием компьютерного моделирования совместимость лекарственных и вспомогательных веществ, входящих в состав трансдермальных терапевтических систем с этилметилгидроксипиридина сукцинатом и натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом;

2.Провести биофармацевтические исследования in vitro по выбору оптимальной композиции вспомогательных веществ;

3.Предложить рациональную технологию производства трансдермальных терапевтических систем с этилметилгидроксипиридина сукцинатом и натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом, провести её валидацию.

4.Исследовать стабильность трансдермальных терапевтических систем методом долгосрочных испытаний и выбрать рациональную упаковку для лекарственных форм;

5.Провести биофармацевтические исследования in vivo по изучению чрескожного транспорта при применении трансдермальных терапевтических систем с этилметилгидроксипиридина сукцинатом и натрия поли(дигидроксифенилен)-тиосульфонатом;

6.Провести стандартизацию разработанных трансдермальных терапевтических систем с этилметилгидроксипиридина сукцинатом и натрия поли(дигидрокси-фенилен)тиосульфонатом;

7. Провести биологические исследования по определению раздражающего, местнораздражающего действия, гиперчувствительности кожи, а также выявить морфологические изменения кожи лабораторных животных при взаимодействии трансдермальных композиций с их кожным покровом;

8.Провести доклинические исследования субхронической токсичности, специфической фармакологической активности трансдермальных терапевтических систем с этилметилгидроксипиридина сукцинатом и натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом;

8.Разработать методологическую схему исследований и производства трансдермальных лекарственных форм;

10.Разработать проект ФСП, лабораторный регламент на пластырь-ТДТС с этилметилгидроксипиридина сукцинатом (мексидолом).

Работа выполнена по плану научно-исследовательской работы Смоленской государственной медицинской академии. Тема исследования утверждена на заседании Учёного совета Смоленской государственной медицинской академии (протокол №10 от 19.12.2006г.), номер государственной регистрации 01200706238.

Научная новизна.

Впервые выбраны оптимальные составы трансдермальных терапевтических систем с антиоксидантами и антигипоксантами на основании результатов компьютерного моделирования, биофармацевтических исследований in vitro с использованием модельной биологической мембраны, а также исследований in vivo, позволивших доказать возможность чрескожного транспорта этилметилгидроксипиридина сукцината и натрия поли(дигидроксифенилен)-тиосульфоната из трансдермальных терапевтических систем.

Разработана и проанализирована оригинальная технологическая схема производства ТДТС с этилметилгидроксипиридина сукцинатом (мексидолом) и натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом (гипоксеном).

Предложены нормы качества, являющиеся критериальными для трансдермальных терапевтических систем: определение однородности дозирования пластырной массы, сопротивление отслаивания, потери в массе при высушивании, тест «Растворение». Проведены исследования структурно-реологических свойств пластырных масс с этилметилгидроксипиридина сукцинатом и натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом, ИК-спектроскопические исследования пластырной массы с натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом. Разработаны методики

количественного определения этилметилгидроксипиридина сукцината и натрия

поли(дигидроксифенилен)тиосульфоната в составе ТДТС и проведена их валидация.

Проведены доклинические фармакодинамические исследования сконструированных пластырей-ТДТС. Показана дозозависимая

церебропротекторная активность пластыря-ТДТС с этилметилгидроксипиридина сукцинатом (мексидолом) на модели черепно-мозговой травмы, дозозависимая гастропротекторная активность на модели 18-часовой иммобилизации пластырей-ТДТС с этилметилгидроксипиридина сукцинатом и натрия поли(дигидрокси-фенилен)тиосульфонатом.

Проведены доклинические токсикологические исследования пластырей-ТДТС с этилметилгидроксипиридина сукцинатом и натрия поли(дигидрокси-фенилен)тиосульфонатом.

По результатам исследований получено 2 патента Российской Федерации на изобретения «Трансдермальный пластырь» (19)1Ш(11) (2445123)(13) С2 (2012г.), «Трансдермальный пластырь» (19>Ш(11)(2445084)(13)С2 (2012г.).

Теоретическая и практическая значимость работы.

Впервые теоретически обоснованы оптимальные составы трансдермальных терапевтических систем с антиоксидантами и антигипоксантами на основании результатов компьютерного моделирования и определения основных физико-химических дескрипторов.

В результате комплекса проведённых исследований сконструированы оригинальные методологические блок-схемы для предложенных лекарственных форм, позволяющие проанализировать и обобщить фармакотехнологические аспекты их производства.

В ходе выполнения диссертационной работы созданы отечественные лекарственные препараты - трансдермальная терапевтическая система пластырного типа с этилметилгидроксипиридина сукцинатом (мексидолом), обладающая церебропротекторной и гастропротекторной активностью, а также ТДТС с натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом (гипоксеном),

проявляющая гастропротекторные свойства, относящиеся к третьему поколению ЛФ с контролируемым высвобождением. Полученные результаты свидетельствуют о возможности проведения эффективной профилактики стрессорного поражения СОЖ с помощью ТДТС пластырного типа с этилметилгидроксипиридина сукцинатом и натрия поли(дигидроксифенилен)-тиосульфонатом.

Выбраны критерии оценки качества, установлены сроки годности - 2 года, составлены оптимальные технологические схемы и даны рекомендации для будущего производства трансдермальных терапевтических систем пластырного типа с этилметилгидроксипиридина сукцинатом и натрия поли(дигидрокси-фенилен)тиосульфонатом.

Результаты комплексного токсикологического и фармакодинамического исследований ТДТС с этилметилгидроксипиридина сукцинатом и натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом свидетельствуют о целесообразности их дальнейших испытаний в качестве церебропротектора и гастропротекторов при лечебно-профилактических мероприятиях у неврологических больных, а также средств, нивелирующих последствия стрессорного воздействия на желудочно-кишечный тракт.

Методология и методы исследования.

Работая в области создания тЛФ с антиоксидантами и антигипоксантами с учётом уже накопленного опыта многочисленных авторов, мы разработали оригинальную технологическую схему производства ТДТС методом шпрединга, используя ультразвук с целью гомогенизации пластырной массы и обеспечения её микробиологической чистоты. Свою работу мы дополнили идеей применения вспомогательных веществ с низким уровнем альдегидов с целью обеспечения стабильности тЛФ при хранении. Сформулировали все особенности технологии ТДТС с антиоксидантами и их стандартизации в виде рекомендаций к производству, обращая внимание на светочувствительность ЛВ. Руководствуясь предпосылкой к чрескожному транспорту мексидола и гипоксена, исследовали

индивидуальную реактивность морских свинок в ответ на применение разработанных ТДТС. Токсикологические исследования, результаты изучения специфической фармакологической активности позволяют нам утверждать, что предлагаемые составы оптимальны. На основании проведённых экспериментов разработана методологическая схема исследований и производства тЛФ.

В работе использованы биофармацевтические, физические, физико-химические, технологические, морфологические, гистологические, фармако-динамические, биологические, микробиологические, статистические методы исследования.

Положения, выносимые на защиту:

1. Результат создания трансдермальных лекарственных форм с этилметилгидроксипиридина сукцинатом и натрия поли(дигидрокси-фенилен)тиосульфонатом как перспективное направление в фармацевтическом производстве инновационных ЛП, применяемых в качестве церебропротекторов на модели ЧМТ и гастропротекторов в условиях стрессорного воздействия, оригинальные технологическая и аппаратурная схемы производства трансдермальных терапевтических систем.

2. Результаты биофармацевтического исследования in vitro: состав с этилметилгидроксипиридина сукцинатом и вспомогательными веществами (пропиленгликоль-1,2, пласдон К90, спирт этиловый 95%) и состав с натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом (пропиленгликоль-1,2, натрия метабисульфит, ПВП КЗ0, спирт этиловый 95%) являются оптимальными.

3. Разработанные нормы качества для оценки трансдермальной терапевтической системы с этилметилгидроксипиридина сукцинатом, включённые в проект ФСП «Трансмексол», а также нормы качества для оценки трансдермальной терапевтической системы с натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом.

4. Результаты установления срока годности трансдермальных терапевтических систем с этилметилгидроксипиридина сукцинатом и натрия поли(дигидрокси-фенилен)тиосульфонатом.

5. Результаты гистологических и биофармацевтических исследований in vivo, подтверждающие способность этилметилгидроксипиридина сукцината и натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфоната к чрескожному транспорту и морфологических изменений структуры кожи морских свинок.

6. Установление класса опасности лекарственной формы: при применении трансдермальной терапевтической системы с натрия поли(дигидрокси-фенилен)тиосульфонатом в максимально возможной повреждающей дозе гибель животных не регистрируется, при применении трансдермальной терапевтической системы с этилметилгидроксипиридина сукцинатом в дозе 1500 мг/кг животные погибают в 16% случаев.

7. Доказательство, что трансдермальная терапевтическая система с этилметилгидроксипиридина сукцинатом в определённом спектре доз оказывает выраженный церебропротекторный эффект на модели черепно-мозговой травмы.

8. Доказательство, что трансдермальные терапевтические системы с этилметилгидроксипиридина сукцинатом, натрия поли(дигидрокси-фенилен)тиосульфонатом в определённом спектре доз оказывают выраженный гастропротекторный эффект на модели 18-часовой иммобилизации голодавших сутки экспериментальных животных, в определённых дозах превосходя по эффективности пероральный способ введения.

Степень достоверности и апробация результатов

Статистическую обработку результатов исследований проводили на ПЭВМ типа IBMPC/AT Pentium-IV с использованием пакета прикладных программ STATISTICA 6.0. Статистическую достоверность изменений оценивали с использованием t-теста Стьюдента для непарных выборок. Все статистические тесты проводили для двусторонней гипотезы при уровне статистической значимости - 0,05.

На основании проведённых исследований автором внедрены:

-состав, технология и стандартизация пластыря-ТДТС «Трансмексол 50мг/72ч, 100мг/72ч, 150мг/72ч» с этилметилгидроксипиридина сукцинатом (ФСП, лабораторный регламент, акт технологической апробации, акт о внедрении: ОАО «Тюменский химико-фармацевтический завод, ОАО «Екатеринбургская фармацевтическая фабрика»);

-состав и технология изготовления пластыря-ТДТС с этилметилгидроксипиридина сукцинатом в лабораторных условиях (учебное пособие, рекомендованное УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию), внедрены в учебный процесс фармацевтического факультета на кафедре фармацевтической химии и фармацевтической технологии Воронежского государственного университета, на кафедре фармацевтической технологии Курского государственного медицинского университета, на кафедре фармацевтической технологии и организации здравоохранения Белгородского государственного национального исследовательского университета, на кафедре фармацевтической технологии и биотехнологии Саратовского государственного медицинского университета им. В.И. Разумовского, на кафедре фармацевтической химии и фармакогнозии Смоленской государственной медицинской академии, на кафедре фармацевтической технологии с курсом биотехнологии Омской государственной медицинской академии, на кафедре фармацевтической технологии Северо-Осетинского государственного университета им. К.Л. Хетагурова.

Основные положения диссертационной работы доложены на 61-й, 62-й, 63-й, 64-й, 65-й, 66-й, 67-й региональных конференциях «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск 2006, 2007, 2008, 2009, 2010, 2011, 2012), на XVI, XVII, XVIII Российском национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва 2009, 2010, 2011, 2012), на 4-й Всероссийской с международным участием научно-методической конференции

«Фармобразование-2010» (Воронеж 2010), на 5-й международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Москва 2010), на 1-й областной научно-практической конференции

«Актуальные вопросы фармации» (Смоленск 2011), на Всероссийской научно-практической интернет-конференции с международным участием «Современные аспекты разработки и совершенствования состава и технологии лекарственных форм» (Курск 2011), на Международной научно-практической конференции «Профилактика - основной принцип отечественного здравоохранения» (Смоленск 2011), на Всероссийской научно-практической конференции «Основы формирования здорового образа жизни» (Смоленск 2012), на научно-практической конференции «Фармация - вчера, сегодня, завтра» (Смоленск 2012).

Соответствие диссертации паспорту научной специальности.

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.04.01 - технология получения лекарств. Результаты проведённого исследования соответствуют пункту 1 «Исследования теоретических основ фармацевтической технологии, валидации, управление рисками, перенос технологий с этапа фармацевтической разработки в серийное производство», пункту 3 «Разработка технологий получения субстанции и готовых лекарственных форм», пункту 6 «Исследование биофармацевтических аспектов в технологии получения лекарственных средств, их дизайн и изучение факторов, влияющих на биодоступность».

Объём и структура диссертации.

Материалы диссертации изложены на 343 страницах машинописного текста. Диссертация документирована 55 таблицами, 17 формулами и 57 рисунками. Диссертационная работа включает введение, обзор литературы, описание объектов и методов исследований, собственные результаты исследований, выводы, заключение, список литературы. Список литературы включает 261 научный источник, из них 209 отечественных и 52 иностранных авторов.

Приложения диссертации (блок 1, 2, 3, 4, 5) включают патенты на изобретение, НД на лекарственные препараты, отчёты НИР, акты о внедрении, акт технологической апробации.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 45 работ, из них 16 в ВАК-рецензируемых журналах, получены 2 патента на изобретение, издано учебное пособие, рекомендованное УМО для студентов, обучающихся по специальности «Фармация» «Вспомогательные вещества в технологии чрескожных систем доставки лекарственных средств» (2009), учебно-методические пособия с грифом СГМА «Производство микрокапсул лекарственных веществ и трансдермальных пластырей» (2007), «Трансдермальные лекарственные формы» (2009), учебное пособие к лабораторным занятиям по заводской технологии для студентов заочного отделения (часть 2) (2010), учебное пособие «Биофармацевтические исследования в технологии лекарственных форм» (2010).

ГЛАВА 1 СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ИССЛЕДОВАНИЙ В ТЕХНОЛОГИИ ТРАНСДЕРМАЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ И ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ

СИСТЕМ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Анализ имеющихся в литературе сведений о роли ЛФ в современной фармакотерапии свидетельствует, что успешно подобранные ЛФ позволяют максимально использовать действие лекарственных средств (ЛС) при минимальных побочных эффектах, изменить характер действия субстанции -ускорить или пролонгировать его, снизить аллергизирующее действие, при необходимости улучшить органолептические показатели.

За последнее десятилетие появились новейшие аппликационные ЛП, представляющие собой трансдермальные (накожные) терапевтические системы (ТДТС), позволяющие регулировать скорость и количество вводимых через кожу в общий кровоток ЛВ, т.е. степень выраженности и длительность терапевтического эффекта препарата [Ларионов В.Б. и др., 2003; Кривошеев С.А., Девяткина И.А., Дёмина Н.Б., 2005].

Трансдермальные, пероральные, имплантационные терапевтические системы, системы кинетики нулевого порядка, системы непрерывного подкожного введения инсулина относятся к ЛФ с контролируемым (модифицированным) высвобождением ЛВ [Белоусов Ю.Б. и др., 2011].

ЛФ с модифицированным высвобождением различаются по степени управления процессом высвобождения (контролируемое, пролонгированное или замедленное высвобождение), кинетике высвобождения (непрерывное, прерывистое, отсроченное, пульсирующее или триггерное) и модификации терапевтического эффекта (времени наступления, продолжительности, выраженности) [Белоусов Ю.Б. и др., 2011].

Высвобождение считается контролируемым, если при этом соблюдаются некоторые условия:

-количество высвободившегося JIB зависит от параметров, влияющих на процесс высвобождения, при этом выявляется математическая зависимость;

-JIB высвобождается согласно фармакокинетически рациональной скорости или скоростной программе;

-на скорость высвобождения не влияют или влияют незначительно физиологические условия (рН и ферментный состав желудочно-кишечных жидкостей и др.), так что она определяется свойствами самой системы и может быть теоретически предсказана с достаточной точностью.

Если хотя бы одно из этих условий не выполняется, то ЛФ относят к пролонгированным формам [Тохмахчи В.Н. и др., 2009; Полковникова Ю.А., Степанова Э.Ф., 2011]. В номенклатуру трансдермальных ЛФ входят трансдермальная мазь, трансдермальный гель, трансдермальный пластырь, ТДТС [Коржавых Э.А., Зеликсон Ю.И., 2008].

1.1 Современный ассортимент трансдермальных лекарственных форм и

терапевтических систем

Общая характеристика ТДТС

В настоящее время ни один другой тип существующих систем не обеспечивает такого простого регулирования дозы JIB, как ТДТС [Гуськова Т.А., Николаева И.С., Петере В.В., 2000]. ТДТС - устройства с определёнными конструктивными особенностями, позволяющими длительно дозировать JIB в заданном временном интервале [Васильев А.Е., Краснюк И.И., Равикумар С., 2001; патент США №517173; Максименко О.О. и др., 2001; Равикумар С. и др., 2001].

Принцип действия ТДТС заключается в том, что за счёт градиента концентрации JIB диффундируют из матрицы или диффузионной среды и проникают в организм человека благодаря пассивной диффузии через кожу или слизистую [Коржавых Э.А., Зеликсон Ю.И., 2008].

Трансдермальные формы относятся к 3-му поколению ЛФ. Они представлены и выделены в классификации Регистра ЛС России (2000 г.) в группу 3.17 «Системы терапевтические». Полная классификация трансдермальных ЛФ выглядит следующим образом [РЛС-2000, Морозов Ю.А., 2008]:

3. Лекарственные средства

<...>

3.17 Системы терапевтические (ТС)

3.17.1 Трансдермальная терапевтическая проводящая система (ТДТПС)

3.17.1.1 Пластырь трансдермальная терапевтическая проводящая система

(пластырь - ТДТПС).

3.17.2 Трансдермальная терапевтическая система (ТДТС).

3.17.2.1 Мазь - трансдермальная терапевтическая система (мазь - ТДТС).

3.17.2.1.1 Гель - трансдермальная терапевтическая система (гель - ТДТС).

3.17.2.2 Пластырь - трансдермальная терапевтическая система (пластырь -ТДТС).

3.17.2.2.1 Пластырь - трансдермальная терапевтическая система с максимальной дозировкой / действием (пластырь - ТДТС форте).

Мази-ТДТС, гели-ТДТС

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Лосенкова, Светлана Олеговна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абузарова, Г., Трансдермальные терапевтические системы с фентанилом при хронической боли / Г. Абузарова, М. Пчелинцев // Врач. - 2011. - №6. -С.39-42.

2. «Адреноблок» - первая отечественная трансдермальная терапевтическая система ведения бета-блокатора пропранолола / В.И. Шумаков, В.Г. Кукес, В.А. Люсов и др.// Человек и лекарство: сб. матер. XII Росс. нац. конгр. - Москва, 2005. - С.727-728.

3. Азимова, H.A. Высвобождение никотиновой кислоты из накожной терапевтической системы / H.A. Азимова, М.М. Миралимов // Хим.-фармац. журн.- 2001, Т.35. - № 2.- С. 49-50.

4. Александрова, А.Е. Антигипоксическая активность и механизмы действия некоторых синтетических и природных соединений / А.Е. Александрова // Эксперим. и клинич. фармакология. - 2005, Т.68. - №5. - С.72-78.

5. Алексеева, Г.М. Применение спектрофотометрии для количественного определения компонентов сиропа неврологического действия для детей / Г.М. Алексеева, Т.Д. Синёва, И.В. Ковалёва // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. тр. науч.межрегион. конф. по фармации и фармакологии. - Пятигорск, 2006. - Вып. 61- С.241-242.

6. Алиева, М.У. Возможность экспериментального изучения лекарственных средств при ульцерогенезе / М.У. Алиева // Экология и здоровье: сб. науч. тр. -Ессентуки, 2002. - Вып.6. - С. 153-157.

7. Андреева, И.Н. Чрескожные системы доставки лекарственных веществ в организм: создание препаратов, разработка технологии, перспективы развития: учебное пособие/ И.Н. Андреева, Б.Б. Сысуев, Т.Ю. Глазкова под.ред. Э.Ф. Степановой, Н.Д. Бунятян. - Пятигорск: ПятГФА, 2003. - 34 с.

8. Аруин, Л.И. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника / Л.И. Аруин, Л.Л. Капуллер, В.А. Исаков. - М.: Триада-Х, 1998. - 656с.

9. Аскарьянц, В.П. Влияние феназепама на активность энтеральных ферментов при стрессе у агрессивных и неагрессивных крыс / В.П. Аскарьянц, Х.Х. Архаров // Съезд Рос.науч. о-ва фармакологов. (2; 2003; Москва): тез.докл. - М., 2003. - С. 48.

10.Басок, Ю.Б. Оценка эффективности трансдермальных терапевтических систем на основе анализа фармакокинетических параметров: автореф. дис...канд. биол. наук: 14.00.41/Басок Юлия Борисовна. -М., 2010. -23с.

11 .Башкирова, С.Н. Теоретическая оценка взаимного влияния компонентов на общую стабильность препарата / С.Н. Башкирова, A.B. Погребняк, Э.Ф. Степанова // Вестник новых медицинских технологий. - 2006, T.XIII.- №1.-С.102-104.

12.Биофармацевтические аспекты создания пролонгированной пероральной лекарственной формы алпизарина / М.Н. Анурова, Н.Б. Дёмина, В.А. Кеменова и др. // Вопросы биолог., медиц. и фармац. химии. - 2008. - №1. - С.51-55.

13.Бобылев, О.В. Изучение структурно-механических свойств мази с сухим экстрактом хамериона колхидского / О.В. Бобылев, H.H. Гужва, В.И. Погорелов // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. тр. науч. межрегион, конф. по фармации и фармакологии. - Пятигорск, Вып.62. - 2007. - С. 140-141.

14.Валидация аналитических методик для производителей лекарств: типовое руководство предприятия по производству лекарственных средств, подготовленное Федеральным союзом фармпроизводителей Германии (ВАН), пер. Аладышевой Ж.И., Спицкого О.Р., Береговых B.B. - М.: Литература, 2008.

15.Васильева, Л.В. Мексидол в терапии бронхиальной астмы / Л.В. Васильева, Е.В. Орлова, М.А. Золотарёва // Фарматека. - 2007. - №17. - С. 1-6.

16.Введение лекарственных веществ через кожу - достижения и перспективы (обзор) / П.Г. Мизина, В.А. Быков, Ю.И. Настина и др. // Вестник ВГУ. Серия: "ХимиягБрготгогиягФармация. - 2004т-^-№-1т=^вт-1-7-6-1-83--

17.Верстакова, О. Л. Качественное доклиническое токсикологическое исследование фармакологических веществ и фармакотоксикологическая

экспертиза на разрешительной стадии - основа безопасных клинических испытаний и медицинского применения новых лекарственных средств / O.JI. Верстакова, Е.В. Арзамасцев // НПРЖ Ведомости НЦ ЭСМП. - 2006. - №1. -С.28-33.

18.Взаимосвязь глюкуронконъюгации мексидола и особенностей его терапевтического действия у больных с органическим поражением ЦНС / А.К. Сариев, И.А. Давыдова, Г.Г. Незнамов и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. - 2001. - №3, Т.64. - С.17-21.

19.Воронина, Т.А. Антиоксидант мексидол. Основные нейропсихотропные эффекты и механизм действия / Т.А. Воронина // Психофармакология и биологическая наркология. - 2001. - № 1. - С. 2-12.

20.Воронина, Т.А. Мексидол: основные эффекты, механизм действия, применение // Т.А.Воронина. - 2005. - Москва. - 20с.

21. Воронина, Т.А. Мексидол: основные нейропсихотропные эффекты и механизм действия / Т.А.Воронина // Фарматека. - 2009. - №6. - С.35-37.

22.Воронов, A.B. Реверсивная логистика в управлении отходами фармацевтических производств / A.B. Воронов, И.Н. Андреева // Сборник матер. III Международ, науч.-практич. конф. в рамках Научной сессии НИУ БелГУ. - Белгород, 2013 года. - С.9-11.

23.Владимирский, Е.В. Изучение липидных и плейотропных эффектов трансдермальной системы эфтидерм-флувастатин у больных ишемической болезнью сердца / Е.В. Владимирский, E.H. Бородина // Рациональное использование лекарств: матер. Росс, науч.-практич. конф. - Пермь, 2004 года. -С.219-220.

24.Влияние производных 3-оксипиридина на динамику процессов липидной пероксидации в крови и гомогенате мозга при черепно-мозговой травме / К.Н. Кулагин, В.Е. Новиков, Л.Д. Смирнов и др. // Разработка, исследование и маркетинг новойпфармацевтической-продукциигсб—науч-тр—межрегион—конфг по фармации и фармакологии. - Пятигорск, 2003. - Вып. 58. - С.321-323.

25. Влияние усилителей проницаемости кожи на трансдермальное введение феназепама invitro / И.А. Кравченко [и др.] // Хим.-фармац. журн.- 2003, Т.37. -№7.- С. 31-35.

26.Влияние ультразвука при экстракции антиоксидантов из листьев толокнянки / Н.Ю. Грибова, Т.А. Филиппенко, А.Н. Николаевский и др. // Хим.-фармац. журн. - 2008, Т.42 . - №10. - С.43-45.

27.Выбор состава стоматологических лекарственных плёнок на основе бишофита / Т.Ф. Маринина, JI.A. Лукашова, С.А. Кулешова и др. // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. межрегион, конф. по фармации и фармакологии. - Пятигорск, 2003. - Вып. 58. -С.121-123.

28.Гармонизация проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов: вопросы и их возможное решение / В.П. Жердев, Г.Б. Колыванов, A.A. Литвин и др.// Эксперим. и клинич. фармакология. - 2003, Т.66. - №2. -С.60-64.

29.Гидрофильная фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительным действием: пат. RU №2140258 РФ: МКИ6 А61 К 9/06, 31/19, 31/405 / С.Я. Скачилова, Н.П. Петругова, В.В. Дружинина, Т.Н. Рабакидзе.- 6с.

30.Гипоксен. Применение в клинической практике: основные эффекты, механизм действия, применение: М., 2008.

31.Гипоксен - ингибитор СЮ субкомпонента и С1 компонента системы комплемента человека: naT.RU (11)№2205002 (13)С1.

32.Государственная Фармакопея СССР, XI изд., 1990 - Вып.2, Москва.

33.Государственная Фармакопея РФ,XII изд., 2007. - ч.1, Москва.

34.ГОСТ РИСО 14644. Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды (часть 1, 2, 3, 4, 5).

"3'5тГунар~0:В~Мшфофлора_лекарственнь1Х_средств-и-различные-аспектБ1--её изучения (обзор) / О.В. Гунар // Хим.-фармац. журн. - 2011/Г.45. - №2. - С.31-33.

36.Гунар, O.B. Изучение качества трансдермальных терапевтических систем и пластырей по показателю «Микробиологическая чистота» / О.В. Гунар, К.А. Каграманова, Г.М. Булгакова // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. межрегион, конф. по фармации и фармакологии/ под ред. М.В. Гаврилина. - Пятигорск, 2009. - Вып. 64. - С.411-412.

37.Гуриков, П.А. Информационно-аналитический комплекс в области химии и технологии сверхкритических флюидов: Автореф. дис....докт. тех. наук.-Москва, 2010. - 44с.

38.Гуриков, П.А., Модель высвобождения активных веществ из нанопористых тел / П.А. Гуриков, A.B. Колнооченко, Н.В. Меныдутина // Программные продукты и системы. - 2009. - №1 (85). - С.64-67.

39.Гуськова, Т.А. Оригинальный отечественный антимикробный препарат риодоксол / Т.А. Гуськова, И.С. Николаева, В.В. Петере // Хим.-фармац. журн. - 2000, Т.34. - №10. - С.52-54.

40.Давыдова, К.С. Оценка эквивалентности воспроизведённых лекарственных средств / К.С. Давыдова // НПЖ Фармация. - 2011. - №3. - С.51 -54.

41.Дикманов, В.В. Место антиоксидантных и антигипоксантных препаратов на фармацевтическом рынке: данные опроса фармацевтических работников /В.В. Дикманов A.B. Крикова, В.В. Рафальский // Медицинские вести регионов. -2010. - №2. - С.53-54.

42.Диффузионная модель подачи лекарственных веществ из гидрофильных матриц трансдермальных терапевтических систем через модельную полимерную мембрану / B.C. Маркин [и др.] // Хим.-фармац. журн.- 1994, Т.28. -№ 10.-С. 38-45.

43.Дмитрук, С.И. Фармацевтическая и медицинская косметология: учебник / С.И. Дмитрук. - М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2007. --1-84-с:-

44.Жердев, В.П. Фармакокинетическая и биофармацевтическая оценка производных 1,4-бензодиазепина и создание на их основе лекарственных форм

с заданными свойствами / В.П. Жердев, Г.Б. Колыванов, A.A. Литвин // «Человек и лекарство»: сб. матер.Х1 Росс.нац. конгр. - Москва, 2004. - С.786.

45. Жулев, Н. М. Применение мексидола в лечении больных наследственными нервно-мышечными заболеваниями / Н. М. Жулев, В. Г. Пустозеров, Л. А. Сайкова // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. - 2006. - С. 22-27.

46.Жучков, С. А. Состояние кератиноцитов интерфолликулярного эпидермиса при аппликации 13-цис-ретиноевой кислоты (иммуноцитохимический анализ) / С.А.Жучков // Морфология. - 2007, Т. 132. - №4. - С. 68-72.

47. Заигрова, Н. К. Мексидол в комплексной терапии ревматоидного артрита / Н. К. Заигрова, И. М. Лукина, Г. А. Кирюхина и др. // «Человек и лекарство»: сб. матер. XVIPocc. нац. конгр. - Москва, 2009. - С. 104-105.

48.Зайцев, В.Г. Связь между химическим строением и мишенью действия как основа классификации антиоксидантов прямого действия / В.Г. Зайцев, О.В. Островский, В.И. Закревский // Эксперим. и клинич. фармакология. -2003, Т. 66. - № 4. - С. 66-70.

49.Захарова, О. Технологии будущего - результат сегодня / О.Захарова // Фармацевтический вестник. - 2007. - №12. - 3 апреля.

50.Заявка №98100451 «Трансдермальный пластырь и способ введения 17-деацетилноргестимата отдельно или в сочетании с эстрагеном». - 1999.11.27. 51.Заявка №2005127599 «Трансдермальный гранизетрон» . - 2006.01.20. 52.Заявка МКИ А61КЗ1/19, реферат №2003127841 «Трансдермальный пластырь для введения фентанила». - 2005.03.27.

53.3еликсон, Ю.И. Перспективы рынка препаратов, действующих преимущественно на центральную нервную систему / Ю.И. Зеликсон, Э.А. Коржавых // Новая Аптека. - 2008. - №1. - С.71-73.

54.Изучение возможности использования редкосшитых акриловых полимеров в технологии экстемпоральных мазей / Б.Л. Молдавер, Э.А. Кудрякова, Л.Г. Марченко и др. // Разработка, исследование и маркетинг новой

фармацевтической продукции: сб. науч. тр. межрегион, конф. по фармации и фармакологии. - Пятигорск, 2003. - Вып. 58. - С. 136-138. 5 5.Изучение корреляционной взаимосвязи между фармакокинетикой и фармакодинамикой лекарственной композиции, содержащей пирролидон и пироглутаминовую кислоту / А.К. Сариев, Е.В. Луныпина, В.П. Жердев и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. - 2006, Т.69. - №2. - С.58-61. 56.Изучение антистрессорного и анальгетического эффектов мексидола, диазепама, парацетамола и их комбинаций / Т.А. Воронина, Г.М. Молодавкин, И.И. Бабаев и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. - 2006, Т.69. - №4. -С.6-9.

5 7.Изучение сравнительной кинетики растворениялекарственных средств ибупрофена / И. Е. Шохин, Г. В. Раменская, Г. Ф. Василенко и др. // Вестник ВГУ. Серия: Химия. Биология. Фармация. - 2009. - № 2. - С.13-15.

58.Изучение in vivo-in vitro корреляции для пролонгированного лекарственного средства ципрофлоксацина / И.Е. Шохин, Г.В. Раменская, К.С. Давыдова и др. // Фармация. - 2011. - №2. - С.41-43.

59.ИК спектры гуминовых веществ, выделенных из сапропеля омского Прииртышья / И.Н. Корнеева, И.А. Савченко, Е.А. Лукша и др. // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. межрегион, конф. по фармации и фармакологии / под ред. М.В. Гаврилина. -Пятигорск, 2011.- Вып.66. - С.398-400.

60.ИК-спектроскопия в изучении состава композитов, полученных из растительного и животного сырья / И.Г. Габрук, И.И. Олейникова, A.B. Метелев и др. // Научные ведомости БелГУ. Серия: Естественные науки. - 2011. - №15 (110). - Вып. 16.- С.95-98.

61.Институт биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича РАМН [Электронный ресурс]. - режим доступа: http:www.ibmc.msk.ru.

.62.Инфракрасная—спектроскопия—органических—и—природных сшдиненийТ учебное пособие / A.B. Васильев, Е.В. Гриненко, А.О. Щукин [и др.] - Санкт-Петербург: СПб ГЛТА, 2007. - 54с.

63.Инновационные технологии и оборудование фармацевтического производства / под ред. проф. Н.В. Меныпутиной // Н.В. Меньшутина, Ю.В. Мишина, C.B. Алвес, М.Г. Гордиенко и др. - Т.2. - М.: БИНОМ, 2013. - 480с.

64.Исследование по составу дезинфицирующих салфеток с четвертичными аммониевыми соединениями / Л.С. Кузнецова, Н.И. Гаврилина, A.A. Глушко и др. // НПЖ Фармация. - 2011. - №4. - С.39-41.

65.Исследование болеутоляющих свойств сукцинатсодержащих препаратов / Вик. В. Яснецов, Е.П. Просвирова, В.Г. Мотин и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. -2013, Т.76. - №4. - С.11-14.

66.Кайшева, Н.Ш. Государственное регулирование в системе обращения лекарственных средств / Н.Ш.Кайшева // Новая Аптека. - 2012.- №1. - С.22-27.

67.Кармен, Н.Б. Состояние процессов ПОЛ и антирадикальной защиты в ликворе пострадавших с тяжелой черепно-мозговой травмой / Н.Б. Кармен // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 2005, Т. 139. - № 4. - С. 403-405.

68.Карпова, Е.Л. Сравнительная стресс-протекторная эффективность растительных адаптогенов и синтетических пептидов: Автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.25 / Карпова Елена Леонидовна. - Смоленск, 2002. - 24с.

69.Карпикова, Н.И. Применение препарата «мексидол» для лечения больных с заболеваниями сосудов головного мозга / Н.И. Карпикова, A.A. Петерюхина // Бюлл. эксперим. биологии и медицины (приложение 1). - 2006. - С.32-33.

70.Катунина, Н.П. Изучение антигипоксической активности новых производных 3 -оксипиридина, бензимидазола, оксиникотиновой кислоты и меркаптобензимидазола: Автореф. дис. ...канд. биол. наук: 14.00.25 / Катунина Наталья Петровна. - Смоленск, 2002. - 26с.

71.Кинетика высвобождения пироксикама из гидрогелей на основе низкометилированного цитрусового пектина и зеина / Д.Т. Бобокалонов, Г.Ф. Касымова, З.К. Мухидинов и др. // Хим.-фармац. журн. - 2012, Т.46. - №1. -С.34-37._

72.Колпаков, Ф.М. Проницаемость кожи / Ф.М. Колпаков. - М.: Медицина, 1973.-208 с.

73.Коваленко, A. JI. Разработка лекарственного препарата с антигипоксическими свойствами для лечения отёка мозга при острой черепно-мозговой травме / А.Л. Коваленко, А.Ю. Петров, Э.Ф. Степанова // Вестник новых медицинских технологий. - 2006,- T.XIII. - №1. - С. 105-106.

74.Ковалёва, Е.Л. Совершенствование методологических подходов к обеспечению качества и стандартизации фармацевтических субстанций и препаратов в лекарственной форме «Таблетки»: Автореф. дис...д. фармац. наук: 14.04.02 / Ковалёва Елена Леонардовна. - М., 2010. - 49 с.

75.Кокарева, И.Ю. Оценка действия гипоксена на модели острой гипоксии с пережатием трахеи / И.Ю. Кокарева, О.В. Филиппова // Достижения, проблемы и перспективы фармацевтической науки и практики: матер, регион, науч.-практич. конф. с международ, участием, посвящённая 40-летию фарм. факультета КГМУ . - Курск, 2006. - С.350-351.

76.Концепция использования трансдермальных терапевтических систем с нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС) / Н.Г.Жарова, О.О. Максименко, И.В. Левандовский и др. // «Человек и лекарство»: сб. матер.УИ Росс. нац. конгр. - Москва, 2000. - С.496.

77.Коржавых, Э.А. Пластыри XXI века / Э.А. Коржавых, Ю.И. Зеликсон // Новая Аптека. - 2008. - №2. - С.31-36.

78.Королёв, B.C. Профилактика и интенсивная терапия стрессовых гастродуоденальных язв у пострадавших с тяжёлой черепно-мозговой травмой: Автореф. дис... канд. мед.наук: 14.00.25 / Королёв B.C.- Воронеж, 2007. - 22 с.

79.Кривошеев, С.А. Создание, разработка технологии и организация производства аппликационных лекарственных средств: Автореф. дис...д. фармац. наук: 15.00.01 / Кривошеев Сергей Анатольевич. - М., 2004. - 48 с.

80.Кривошеев, С.А. Аппликационные лекарственные формы: Пластыри: учебное пособие под ред. В.А. Быкова. / С.А. Кривошеев, И.А. Девяткина, Н.Б. -Дём.ина,=-М~МАКС-Пресс-2005,—1-04ен---

81.Крикова, A.B. Отдельные аспекты маркетинговых исследований ассортимента лекарственных средств антигипоксантов и антиоксидантов / A.B.

Крикова, Н.О. Крюкова, В.В. Дикманов // Медицинские вести регионов. - 2009.

- №1. - С.64-65.

82.Крюкова, Н.О. Сравнительное изучение гастропротекторных свойств антигипоксантов разного химического строения (экспериментальное исследование): Автореф. дис...канд. мед.наук: 14.03.06 / Крюкова Надежда Олеговна. - Смоленск, 2010. - 21с.

83.Крюкова, Н.О. Эффективность мексидола и диосмина при стрессе у животных / Н.О. Крюкова, В.Е. Новиков // Вестник СГМА. - 2012. - №2. - С.27-30.

84.Кубынин, А.Н. Опиоидные анальгетики: пути совершенствования терапии болевых синдромов / А.Н. Кубынин, М.В. Пчелинцев, Э.Э. Звартау // Русс, медиц. журн. - 2007, Т. 15. - №5 (286).- С.417-424.

85.Кузнецова, Е.Г. Разработка и исследование трансдермальных систем доставки инсулина: Автореф. дис.....канд. биол. наук. - Москва, 2005. - 22 с.

86.Кулага, В.В. Аллергические заболевания кожи / В.В. Кулага, И.М. Романенко. - К.: Здоровье, 1997.- 256с.

87.Кулагин,К.Н. Фармакодинамика производных 3-оксипиридина при черепно-мозговой травме: Автореф. дис...канд. мед.наук: 14.00.25 / Кулагин Константин Николаевич. - Смоленск, 2005. - 18 с.

88.Левченкова, О.С. Фармакодинамика и клиническое применение антигипоксантов / О.С. Левченкова, В.Е. Новиков, Е.В. Пожилова // Обзоры по клинич. фармакологии и лекарственной терапии. - 2012, Т. 10. - №3. - С.3-11.

89.Леднёва, Е.В. Опыт применения трансдермального гестагена прожестожель при мастодинии у пациенток с различной эндокринной патологией / Е.В. Леднёва, Е.В. Андреева // «Человек и лекарство»: сб. матер. XI Росс. нац. конгр.

- Москва, 2004. - С.224.

90.Лекарственные формы с модифицированным высвобождением и системы

-доставки-лекарс-т-в:-оевбенноет-и-фармак-ок-и-нет-ик-и-и-клиническая-

эффективность / Ю.Б. Белоусов, В.М. Бухман, С.Б. Ерофеева и др. - М.: Литтерра, 2011. - 656с.

91. Лекарственный состав в виде прилипающей к слизистой рта трёхслойной плёнки и способ её получения: пат. №517173 США / публ.85.05.14. - Т.1054, №2.

92.Лемецкая, Т.И. Влияние мексидола на мягкие ткани полости рта в условиях стоматологической патологии / Т.И. Лемецкая, Т.В. Сухова, Ю.А. Петрович // Стоматология. - 2008, Т.87. - №6. - С.31-35.

93. Литвин, A.A. Экспериментальная фармакокинетика феназепама при применении трансдермальной терапевтической системы фенаперкутена / А.А.Литвин // Эксперим. и клинич. фармакология. - 2004, Т.67. - №2. - С.59-62.

94.Лосенкова, С.О. Экспериментальное изучение гастропротекторных свойств

веществ с антиоксидантной и антигипоксантной активностью: Автореф. дис.....

канд. фарм. наук: 14.00.25 / Лосенкова Светлана Олеговна. - Смоленск, 2005. -20с.

95.Лучаков, Ю.И. Перенос тепла кровью: сопоставление расчётных и экспериментальных данных / Ю.И. Лучаков, Н.Г. Камышев, П.Д. Шабанов // Обзоры по клинич. фармакологии и лекарственной терапии. - 2009, Т.7. - №4. -С.3-20.

96.Максимкина, Е.А. Стандартизация и обеспечение качества лекарственных средств: учебное пособие / Е.А. Максимкина, Г.И. Миназова, Н.В. Чукреева. - М.: ОАО Издательство «Медицина», 2008. -256с.

97.Марченко, Л.Г. Технология мягких лекарственных форм: учебное пособие / Л.Г. Марченко, A.B. Русак, И.Е. Смехова. - СПб.: СпецЛит, 2004. - 174с.

98.Матричные трансдермальные системы доставки кофеина на основе полимерной и эмульсионной композиции / Е.Г. Кузнецова, Е.Г. Курылёва, Л.А. Саломатина и др. // Медицинская техника. - 2008. - №3. - С.33-35.

99.Матюшин, A.A. Валидация методики определения мексидола в стоматологических композициях / A.A. Матюшин // Фармация. - 2011. - №8. -

100. Медведева, Л.А. Применение препарата мексидол при лечении вегето-сосудистых нарушений / Л.А. Медведева // Новые Санкт-Петербургские врачеб. ведомости. - 2003. - №1. - С. 63-64.

101. Метаболические эффекты мексидола в комплексной терапии хронической ишемии мозга / Е.Ю. Демченко, Н.В. Кулакова, Т.А. Семиглазова // Эксперим. и клинич. фармакология. - 2008, Т.71. - №6. - С. 13-15.

102. Метаболические корректоры гипоксии // П.Д.Шабанов, И.В.Зарубина, В.Е.Новиков и др. - СПб.: Информ - Навигатор, 2010. - 912с.

103. Методические рекомендации по выявлению в эксперименте гиперчувствительности кожи к мазеобразным и вязким веществам / под ред. Е.А. Иевлевой, C.B. Суворова.- M.: МЗ СССР, 1976.- 34с.

104. Методические указания к постановке исследований по изучению раздражающих свойств и обоснованию предельно допустимых концентраций избирательно действующих раздражающих веществ в воздухе рабочей зоны / под ред. И.В. Саноцкого, Н.Г. Иванова.- М.: МЗ СССР, 1980. - 28с.

105. Методические указания «Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств» под ред. В.Г. Кукеса, В.П. Фисенко. — М., 2008. - 34 с.

106. Методические рекомендации по оценке аллергических свойств фармакологических средств.- М.: МЗ СССР, 1988. - 20с.

107. Методические указания по оценке аллергизирующих свойств фармакологических веществ / под ред. Б.И. Любимова, Л.П. Коваленко. - М.: МЗРФ, 2000.- 16с.

108. Мизина, П.Г. Биоадгезия. Методы определения: Обзор / П.Г. Мизина // Хим.-фармац. журн.- 2001, Т.35. - №19.- С. 27-29.

109. Мизина, П.Г. Чрескожное введение лекарственных средств: современные аппликационные лекарственные формы: учебное пособие / П.Г. Мизина, В.А. Быков. - Самара. 2004. - 124 с__

110. Митькина, Л.И. Правила пользования фармакопейными статьями / Л.И. Митькина, В.Л. Багирова // Разработка, исследование и маркетинг новой

фармацевтической продукции: сб. науч. тр. межрегион, конф. по фармации и фармакологии - Пятигорск, 2006.- Вып.61. - С.252-254.

111. Молчанов, Г.И. Фармацевтические технологии: современные электрофизические биотехнологии в фармации: учебное пособие / Г.И. Молчанов, A.A. Молчанов, Ю.А. Морозов. - М.: Альфа-М: ИНФРА-М, 2009. -336с.

112. Морозов, Ю.А. Возможности разработки трансдермальных терапевтических систем, содержащих гиполипидемические лекарственные средства / Ю.А. Морозов // Известия Высших учебных заведений. СевероКавказский регион. Фармакология. Спецвыпуск - 2006. - С.34-36.

113. Морозов, Ю.А. Конструирование и биофармацевтическпе исследования трансдермального пластыря гиполипидемического действия с дипромонием / Ю.А. Морозов // Фундаментальные исследования.- 2006.- № 10.- С. 88-90.

114. Морозов, Ю.А. Разработка состава и фармакотехнологическое исследование трансдермальной лекарственной формы гиполнппдемического действия с диизопропиламмония дихлорацетатом: Автореф. дис...канд. фармац. наук: 15.00.01 / Морозов Юрий Алексеевич. - Пятигорск, 2008. - 27с.

115. Морина, Е.А. Разработка трансдермальных лекарственных форм флаволигнанов: Автореф. дис...канд. фармац. наук: 14.0-1.0L / Морина Екатерина Александровна. - Москва, 2010. - 19с.

116. НД «Никотинелл» №42-4877-95.

117. НД «Транстек» № 42-12758-03.

118. Новая система доставки ацетилсалициловой кислоты - «Аскодерм» / А.А.Тихобаева, JI.A. Саломатина, Е.О. Дуплякин и др. // «Человек и лекарство»: сб. матер. XII Росс. нац. конгр. - Москва, 2005. - С.713.

119. Новиков, В.Е. Фармакология и биохимия гипоксии / В.Е. Новиков, Н.П. Катунина // Обзоры по клинич. фармакологии и лекарственной терапии. - 2002, "Tri—№-2^е-7-3-8-7т---

120. Новиков, В.Е. Изучение гастропротекторных свойств гипоксена при НПВС-индуцированных гастропатиях / В.Е. Новиков, Н.О. Крюкова, С.Д.

Леонов // Психофармакология и биологическая наркология. - 2007, Т.7. - ч. 2. -С. 2-1878.

121. Новиков, В.Е. Аминотиоловые антигипоксанты при травматическом отёке головного мозга / В.Е. Новиков, Н.С. Понамарёва, П.Д. Шабанов // Обзоры по клинич. фармакологии и лекарственной терапии. - 2008, Т.6. - №3. -С.3-50.

122. Новиков, В.Е. Гастропатия, индуцированная нестероидными противовоспалительными препаратами, и её профилактика / В.Е. Новиков, Н.О. Крюкова, A.B. Крикова // Эксперим. и клинич.фармакология. - 2008. - Т.71, №5. - С.69-72.

123. Новиков, В.Е. Гастропротекторные свойства мексидола и гипоксена // В.Е. Новиков, Н.О. Крюкова, A.C. Новиков // Эксперим. и клинич. фармакология. - 2010, Т.73. - №5. - С.15-18.

124. Новые технологии, регулирование, стандартизация и фармакоэкономика в сфере обращения лекарственных средств: руководство / под ред. академика РАМН В.И.Петрова. - М.: ОАО Издат-во «Медицина», 2006. - 456с.

125. Огай, М.А. Экспериментально-теоретическое обоснование состава и технологии оригинальных лекарственных форм для коррекции сахарного диабета и его осложнений при метаболическом синдроме: Автореф. дис...д. фармац. наук: 14.04.01 / Огай Марина Алексеевна. - Пятигорск, 2012. - 44с.

126. Оковитый, C.B. Антигипоксанты / C.B. Оковитый, A.B. Смирнов /У Эксперим. и клинич. фармакология. - 2001, Т. 64. - № 3. - С. 76-80.

127. Оковитый, C.B. Клиническая фармакология антигипоксантов и антиоксидантов / C.B. Оковитый, C.B. Шуленин, A.B. Смирнов.-СПб.: ФАРМиндек, 2005. - 72с.

128. Особенности нарушения микроциркуляции в слизистой оболочке гастродуоденального отдела при обсеменении Helicobacicr pylori / H.A. "Копбгпжот-ВтЯ— Смирнов—АтВг-Лук-ьянова—и—;др—/-/— Со-в^&м&нные—аспекты патогенеза, перспективы диагностики и лечения в гастроэнтерологии: труды 30-й конф. гастроэнтерологов. - Смоленск. - 2002. - С.235-238.

129. Особенности сравнительной кинетики экскреции 3-гидроксифеназепама и его метаболитов при трансдермальном и внутривенном введениях / В.Б. Ларионов, Н.Я. Головенко, И.А. Кравченко и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. -2003, Т.66. - №3. - С.53-55.

130. Особенности терапевтического действия и фармакокинетики феназепама в трансдермальной лекарственной форме у больных с тревожными расстройствами / O.A. Дорофеева, С.А. Сюняков, В.П. Жердев и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. - 2009, Т.72. - №2. - С.6-10.

131. Орасмяэ-Медер, Т.Т. Пути введения активных ингредиентов в современной косметологии / Т.Т. Орасмяэ-Медер, E.H. Глаголева // Эксперим. и клинич. дерматокосметология. - 2011. - №6. - С.42-49.

132. Оценка фармакокинетики и эффективности феназепама у крыс при трансдермальном и энтеральном способах введения / В.П. Жердев, Т.А. Воронина, Т.Л. Гарибова и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. - 2003, Т.66. -№1.-С.50-53.

133. Оценка возможности замены исследований биоэквивалентности in vivo на изучение сравнительной кинетики растворения in vitro (процедура «биовейвер») при определении взаимозаменяемости лекарственных средств («дженериков») / И.Е. Шохин, Г.В. Раменская, Г.Ф. Василенко и др. // Хим,-фармац. журн. - 2011, Т.45. - №2. - С.46-48.

134. ОФС «Растворение» №42-0003-04.

135. О практическом использовании системы прогнозирования биологической активности «Matrix» / A.B. Погребняк, Л.В. Погребняк, A.A. Глушко и др. // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. межрегион, конф. по фармации и фармакологии. - Пятигорск, 2003. -Вып. 58.-С.360.

136. Пат. RU №2379029 С1/ Лин Цзялян, Сяо Цзиньмай, Денг Цзе; заявка _2008-1-3-94-3/-1-5-06,0-3-2-007,-

137. Погребняк, A.B. Matrix - новый алгоритм прогнозирования биологического действия органических молекул, основанный на многомерном

анализе физико-химических дескрипторов современных лекарственных препаратов. I.Общие принципы / A.B. Погребняк, A.A. Глушко, Э.Т. Оганесян // Журнал органической химии. - 2002, Т.38. -Вып.11. - С. 1618-1629.

138. Погребняк, А.В / Молекулярное моделирование и дизайн биологически активных веществ. - Ростов-на-Дону: Изд. СКМУ ВШ, 2003.- 232с.

139. Полковникова, Ю.А. Возможности создания пролонгированных лекарственных форм афобазола (обзор) / Ю.А. Полковникова, Э.Ф. Степанова // Научные ведомости. Серия Медицина. Фармация. - 2011. - Вып. 13. - №4 (99). -С.190-193.

140. Прилепская, В.Н. Трансдермальная контрацептивная система Евра: новый подход к контрацепции / В.Н. Прилепская, Н.М. Назарова // Фарматека. - 2004. - №15. - С.8-10.

141. Применение мексидола в комплексном консервативном и ангиохирургическом лечении ишемических нарушений мозгового кровообращения экстракраниального генеза / Д.В. Кандыба, Н.М. Жулев, Г.Ю. Сокуренко и др. // Фарматека. - 2007. - №7. - С. 120-125.

142. Применение отечественного препарата мексидол в районной больнице у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями и другой патологией /

В.И. Серегин, В.Н. Терехин, Т.В. Дронова и др. // Сибирское мед.обозрение. -2004. -№2-3..-С. 78-81.

143. Разработка технологии и исследование современных пролонгированных лекарственных форм на основе природных компонентов / Степанова Э.Ф., Кузнецова JI.C., Берниковский В.В. и др. // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. межрегион, конф. по фармации и фармакологии. - Пятигорск, 2003. - Вып.58. - С.156-157.

144. Разработка состава и технология геля для лечения и профилактики хронической венозной недостаточности / М.А. Буракова, М.И. Цыганкова, A.B. "Михайлова й др! 77 Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. межрегион, конф. по фармации и

фармакологии / под ред. МБ. Гаврилина. - Пятигорск, 2007. - Вып.62. - С. 142143.

145. Разработка оптимального состава ректальной мази с сухим экстрактом арники / Ж.М. Козлова, А.П. Девяткина, И.А. Девяткина и др. // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. межрегион, конф. по фармации и фармакологии / под ред. М.В. Гаврилина. -Пятигорск, 2007. - Вып. 62. - С. 175-177.

146. Разработка проекта общей фармакопейной статьи «Трансдермальные терапевтические системы» / В.Н. Тохмахчи, А.Е. Васильев, И.И. Краснюк и др. // Фармация. - 2008. - №3. - С.3-6.

147. Разработка технологии салфеток с иммобилизованными антимикробными

веществами для косметических целей / Л.С. Кузнецова, Л.П. Лежнёва, З.Д.

Хаджиева и др. // Разработка, исследование и маркетинг новой

фармацевтической продукции: сб. науч. тр. межрегион, конф. по фармации и

фармакологии / под ред. М.В. Гаврилина. - Пятигорск, 2009. - Вып.64. - С. 175176.

148. Разработка проекта общей фармакопейной статьи «Растворение для трансдермальных терапевтических систем» / В.Н. Тохмахчи, А.Б. Белов, И.П. Рудакова и др. // НПЖ Фармация. - 2009. - №7,- С.3-5.

149. Разработка систем трансдермальной доставки биофлавоноидов рутина и

гъттптмягчлиа / R Л С, о г> тт________ т т т^ ,

—, л_уЦенко, п.ь. Фельдман и др. // Вопросы

биолог., медиц. и фармац. химии. - 2010. - №5. - С.46-51.

150. Ратушный, C.B. Разработка и исследование инновационного лекарственного препарата с мерказолилом в виде трансдермальной терапевтической системы / C.B. Ратушный, В.Е. Буцкая // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. межрегион, конф. по фармации и фармакологии/ под ред. М.В. Гаврилина. -Пятигорск, 2012 - Вып. 67. - С. 191-192._

151. Роль окислительного стресса в старении кожи / J1.C. Козина, И.В. Борзова, В.А. Арутюнов и др. // Успехи геронтологии. - 2012, Т.25. - №2. -С.217-222.

152.PJIC - .Энциклопедия лекарств. Издание седьмое, переработанное и дополненное / гл. редактор Ю.Ф. Крылов. Ред. кол.: Г.Л. Вышковский и др. // М.: «РЛС-2000», 2000 - 1520 с.

153.Регистр ЛС. - 2007. - №15.

154.Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под общ. ред. проф. Р.У. Хабриева. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: «Медицина». - 2005. - 827с.

155.Симакина, А.А.Разработка состава дренажных TTC на основе лечебной голубой глины / A.A. Симакина, П.Г. Мизина // Фармация и общественное здоровье: матер.конф. - Екатеринбург, 2009. - С. 113-115.

156.Синтез, токсичность и трансдермальная проницаемость глицератов кремния и гидрогелей на их основе / Т.Г. Хонина, О.Н. Чупахин, Л.П. Ларионов и др. // Хим.- фармац. журнал. - 2008, Т.42. - №11. - С.5-9.

157.Система отбора молекулярных физико-химических дескрипторов для прогнозирования фармакологического действия органических молекул / A.B. Погребняк, A.A. Глушко, H.H. Богдашев и др. // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. межрегион, конф. по фармации и фармакологии. - Пятигорск, 2003. - Вып. 58. - С.359.

158.Смирнов, B.C. Гипоксен / Смирнов B.C., Кузьмич М.К. - СПб.-М.: ФАРМиндекс, 2001. - 104с.

159.Современный подход к стандартизации вспомогательных веществ / A.B. Титова, А.П. Арзамасцев, А.И. Лутцева и др. // «Человек и лекарство»: сб. матер. XII Росс. нац. конгр. - Москва, 2005. - С.36-37.

Л-бОХмехова^—И-Е—Процедура—биовейвер—для жизненно необходимых й важнейших лекарственных препаратов / И.Е.Смехова // НПЖ Фармация. - 2011. - №4. - С. 10-12.

16¡.Смирнов, Jl.Д. Антиоксиданты гетероароматического ряда. Структура, активность, медицинское применение / Л.Д. Смирнов // Съезд Росс. науч. общ. фармакологов: сб. тез. - Москва, 2003. - С. 171.

162.Смирнов, Л.Д. Фармакологическая коррекция антиоксидантами показателей углеводного и липидного обменов при экспериментальном сахарном диабете на фоне гиперхолестеринэмии / Л.Д. Смирнов, В.И. Инчина, H.A. Волкова // Съезд Росс. науч. общ. фармакологов: сб. тез. - Москва, 2003. -С. 172.

163 Смирнов, Л.Д. Перспективы применения мексидола для профилактики и лечения нарушений, возникающих в экстремальных ситуациях / Л.Д. Смирнов, Т.А. Воронина, Л.К. Смирнова // Человек и лекарство: сб. матер. XIPocc. нац. конгр. - Москва, 2004. - С.625.

164. Способ повышения концентрации тестостерона и родственных стероидов у женщин / реферат №2286787 от 11.10.06.

165.Способы транспорта лекарственных веществ через мембраны. Принцип рационального дозирования. Хронофармакология. Фармакогенетика: учебно-методическое пособие / A.B. Бузлама, В.А. Николаевский. - Воронеж: ВГУ, 2008.-78с.

166.Способ получения моделей биологических мембран: пат. RU (11) №2202835 (13) С1 /Н.Ш. Кайшева, С.В. Москаленко. - 2001. - 12с.

167.Способ исследования состояния адаптационных механизмов организма при экспериментальном токсическом гепатите: пат. RU №2195651 от 27.12.02.

168.Способ исследования состояния адаптационных механизмов организма при экспериментальном токсическом гепатите: пат. RU №2195651 от 27.12.02.

169.Способ лечения депрессии соединениями-агонистами дельта-рецепторов: пат. RU№2004115748 от 2005.03.27.

170.Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: справочник. - М.:

ЮБМ Медика Рус, 2013. - 1640с._

171 .Сравнительная биофармацевтическая оценка стандартных и экспериментальных мазей ортофена / Е.П. Фёдорова, С.А. Кулешова, Л.Н.

181 .Тохмахчи, В.Н. Трансдермальные терапевтические системы на основе полимерной гидрофильной матрицы: Автореф. дис...канд. фармац. наук: 15.00.01; 15.00.02 / Тохмахчи Виктория Николаевна. - Москва, 2008. -20с.

182.Трансдермальная терапевтическая система для подачи в организм напроксена и его натриевой соли / С. Равикумар, В.Н. Тохмахчи, И.В. Парий и др. // «Человек и лекарство»: сб. матер. VIII Росс. нац. конгр. - Москва, 2001. -С.423.

183.Трансдермальные терапевтические системы с индометацином / А.Е. Васильев, И.И. Краснюк, С. Равикумар и др. // Хим.-фармац. журн. - 2001, Т. 35. - №10. - С.51-52.

184.Трансдермальные терапевтические системы доставки лекарственных веществ (обзор) / А.Е. Васильев, И.И. Краснюк, С. Равикумар и др. // Хим.-фармац. журн. - 2001, Т. 36. - №11. - С.29-42.

185.Трансдермальная терапевтическая система как альтернативный способ введения пролонгированного инсулина / Е.Г. Кузнецова, JI.A. Саломатина, О.М. Курылева и др. // «Человек и лекарство»: сб. матер. XII Росс. нац. конгр. -Москва, 2005.-С.674.

186.Трансдермальные терапевтические системы с повышенной стабильностью и способ их получения: пат. RU №2266735 С2 7А61К9/70 / Мюллер Вальтер. -2005,- 11с.

1 ОТ i о / .

i рансдермальныи хиш^ырь дли введения 17-деацетилноргестимата отдельно или в сочетании с эстрогеном: пат-RU №2177311 С2 7А61К9/70 КЗ 1/56 Р15/18 от 27.12.01 / Джона Джанан (US), Одетт Джей (US), Сингх Ноэль (US).

188.Трансдермальная терапевтическая система и способ её получения: пат. №95113504 от 1997.10.10.

189.Умаров, С.З. Фармакоэкономический анализ методов лекарственной терапии нарушений мозгового кровообращения / С.З. Умаротч // Фярмяте.уя -2006. -№5.-С.1-4.

190.Фаращук, Н.Ф. Вода - структурная основа адаптации / Н.Ф. Фаращук, Ю.А. Рахманин. - Москва-Смоленск, 2004. - 180с.

191.Фармакокинетика ксимедона / В.И. Погорельцев, С.Ю. Гармонов, М.И. Евгеньев и др. // Хим.-фармац. журн. - 2006, Т.40. - №7. - С.5-8.

192.Фентанил трансдермальный (дюрогезик): свойства, показания, клиническое применение / H.A. Осипова, Г.А. Новиков, Г.Р. Абузарова и др. // «Человек и лекарство»: сб. матер. XI Росс. нац. конгр. - Москва, 2004. - С.284.

193.ФСП «Гипоксен (поли(дигироксифенилен)тиосульфонат натрия)» №4200643453-02.

194.ФСП «Мексидол (этилметилгидроксипиридина сукцинат)» №42-8455-07.

195.ФСП «Капсулы гипоксена 0,25» № 42-00643453-02.

196.ФСП «Нитроперкутен TTC» №42-0003-0003-00.

197.ФС «Поливинилпирролидон среднемолекулярный медицинский 35000±5000» №42-2238-84.

198.ФСП «Пропиленгликоль (1,2-пропандиол)» №42-0175-054-00.

199.ФСП «5% раствор мексидола в ампулах» №42-03463567-02.

I

200.Хаджиева, З.Д. Выбор оптимальной подложки-носителя для диадерматического пластыря / З.Д. Хаджиева, Е.А. Теунова // Фармация. -2011.-№2.-С.36-37. •

201.Церебропротекторный эффект цитофлавина при закрытой черепно-мозговой травме / В.В. Бульон, И.В. Зарубина, А.Л. Коваленко и др. /У Эксперим. и клинич. фармакология. - 2003, Т.66. - №6. - С.56-58. 202.Чугунов, А.О. Доставка лекарств через кожу: обзор современных и будущих подходов / А.О. Чугунов // Косметика и медицина. - 2008. - №2. -С.72-79.

203.Чуклин, P.E. Опыт применения препарата «Мексидол» при ишемическом инсульте / P.E. Чуклин // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. межрегион.—конф„по-фармации-и-фармакологии. - Пятигорск, 2005. - Вып.60. - С.441-442.

204.Шаров, М.Н. Эффективность применения трансдермальных форм противовоспалительных препаратов у пациентов с миофасциальным болевым синдромом лица / М.Н. Шаров, О.И. Фищенко // Фарматека. - 2011. - №8. -С.65-68.

205.Шохин, И.Е. Оценка эквивалентности in vitro генерических лекарственных средств амлодипина / И.Е. Шохин // Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Поиск новых физиологически активных веществ: матер. 4-й Всеросс. конф. с международ, участием - Воронеж, 2010. — С.435-437.

206.Шохин, И.Е. Современные подходы к валидации методик испытания «Растворение» / И.Е. Шохин, Г.В. Раменская, К.С. Давыдова // Хим.-фармац. журн., 2011, Т.45. - №3. - С.41-44.

207.Шрамм, Г. Основы практической реологии и реометрии: пер. с англ. / Г. Шрамм.- М.: Колос С, 2003. - 312с.

208.Электронное обучение по химико-технологическим и фармацевтическим специальностям / Ю.В. Мишина, Н.В. Меньшутина, Е.В. Гусева и др. - Калуга: Издат-во научной литературы Н.Ф. Бочкарёвой, 2007. - 104с. 209.Яцковский, А.Н. Гистоструктурные и морфометрические проявления дерматотропной активности препарата нафтадерм в эксперименте / А.Н. Яцковский, Т.А. Белоусова, В.И. Ноздрин // Ретиноиды: Сб.ст. — М.: Изд-во ЗАО «Ретиноиды». — 2003. — Вып. 15.—С.51-60.

210.Заявка 1-96119 Японии, МКИ А61 К21 L32/20 TTSwithsulpirini / Сузуки Т [и др.] (Япония). - №1-96119; 14.07.92; опубл. 09.010.93. - 2с. // РЖ 19. Химия: свод.т. / ВИНИТИ. - 1993. - №5. - С. 152.

211.Application of micro- and nano-electromechanical devices to drug delivery / M. Staples, K. Daniel, M.J. Cima et al. // Pharm. Res. - 2006, Vol.23.- №5. - P. 847863.

212.Arnaiz, E. Neuropsychological featur_e.s_ojL_m.Ud—cognitive—impairment— and-preclinical Alzheimers disease / E. Arnaiz, O. Almkvist // Acta Neurol Scand. -2003; 107 (Suppl. 179). - P.34-41.

213.Battison, C. et al. // Crit Care Med. -2005. - №1,-P. 196-202.

214.Bennett, D.A. Mild cognitive impairment / D.A. Bennett // Clin. Geriatr. Med. -2004; 20.-P. 15-25.

215.Benson, H. A. Transdermal drug delivery: penetration enhancement techniques / H. A. Benson // Curr. Drug Del. - 2005. - Vol.2. - P.23-33.

216.Bertrand, N. Modeling drug release from bioerodible microspheres using a cellular automaton International Journal of Pharmaceutics / N. Bertrand, G. Leclair, P. Hildgen - Vol. 343. - 2007. - p. 196-207.

217.Billigmann, P.W. Treatment of ankle-joint sprains with ibuprofenmicrogel. Rapidly effective percutaneous therapy with out systemic stress. Therapicwoche. -1996.-v.21 -p/1187-1192.

218.Budd, K. Buprenorphine and the transdemal system - the ideal match in pain management / K.Budd // Int J. Clin Pract Suppl. - 2003; 133:9-14.

219.Bronaugh, R. Methods for in vitro percutaneous absorption studies. VI Preparation of the barrier layer / Bronaugh R., Stewart B. // Pharm. Sci. - 1986, Vol. 75. -N5.-P. 487-491.

220.British Pharmacopeia, London, 2009.

221.Detection of Alzheimer,s disease and dementia in the preclinical phase: population based cohort study / K. Palmer, L. Backman, B. Winblad et all. // Brit. Med. J.-2003; 326: S245-9.

222.European Pharmacopoeia, the sixth edition, Supplement 6.5, Council of Europe, Strasbourg. - 2009.

223.European Pharmacopoeia. 7th ed. - Strasbourg France. - 2010.

224.Fennerty M.B.: Pathophysiology of the upper gastrointestinal tract in the critically ill patient. Rationale for therapeutic benefits of acid suppression. Crit Care Med. -2002; 30: S.351-S.355.

225.Guidance for Industry. Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage.FormsJB.ased-a-B-LQpharmaG&ut-i&s-Classification System. - 2000, FDA (2000).

226.Guideto Good Manufacturing Practicefor Medical Products for Humanand Veterinary Use.

227.Cellular automata model for drug release from binary matrix and reservoir polymeric devices / T.J. Laaksonen, H.M. Laaksonen, J.T. Hirvonen, L. Murtomaki //Biomaterials. - 2009. - Vol.30. - p.1978-1987.

228.Grond, S. Clinical pharmacokinetics of transdermal opioids/ Focus on transdermal fentanyl / S. Grond., L. Radbruch., K.A. Lehmann // Clin. Pharmacokinet. - 2000. 38 (1): 59-89.

229.GMP ГОСТ 52249-2009.

230.Hannah C., Evans Трансдермальный бупренорфин // Новые лекарственные препараты / Evans С. Hannah, Е. Easthope Stephanie. - 2005. -Вып. 8- С.31-53. 231.ICH Harmonized Tripartite Guidelines. ICH Q2B «Validation of Analitical Procedures: Methodology». - ICH, Geneva. - 1997.

232.1nan, S. Histopathological and ultrastructural effects of glycolic acid on rat skin / S.Inan., S. Oztukcan, S. Vatansever et al. // Acta Histochem. — 2006, Vol.108. - № 1.—P. 37-47.

233.Janssen-Cilag. SmPC Durogesic SMAT. Section 4.1. - 2004.

234.Jelic, V. Clinical trials in mild cognitive impairment: lessons for the future / V. Jelic, M. Kivipelto, B. Winblad // J. Neyrol. Neurosurg. Psychiat.-2006.77. - (7): S.892.

235.Кравченко, I.А. Трансдермальное введение лекарственных препаратов /1.А. Кравченко. - Одесса: Астропринт, 2001. - 166с.

236.Кравченко, I.A. Динамжа протисудомноп fli'i фензепаму i фенобарбиталу при трансдермальному введенш / I.A. Кравченко, O.I. Александрова, Н.В.Овчаренко // НПЖ Одеський медичний журнал. - 2005. - №2. - С.3-5.

237.Knopman, D.S. Current treatment of mild cognitive impairment and Alzheimer's .disease7-D.S.-Knopman7-/-GmT—Neum]—^ -

238.Kumar, R. Modified transdermal technology: breaking the barriers of drug permeation via the skin / R. Kumar, A. Philip // Tropical J. Pharm. Res. - 2007. -Vol.6, №l.-P.633-644.

239.Kurshner, H.S. Mild cognitive impairment: to treat or not to treat / H.S. Kurshner // Curr. Neurol. Neurosci. Rep. - 2005;5(6): S455-7.

240.Nanda, A. Current development usingemerging transdermal technologies in physical enhancement methods / A. Nanda, S. Nanda, N.M.K. Ghilzai // Curr. Drug. Del. - 2006, Vol.3.- №3,- P.233-242.

241.Pharmaceutical Technology of BASF Excipiens 2nd Edition April. - 2004. - P.91-102, 107.

242.Ravicumar, S. Proc. 3d World Meeting on Pharmaceutics / S. Ravicumar, O.O Maximenko, A.E. Vasiliev // Biopharmaceutics and Pharmaceutical Technology, Berlin (2000), P. 701-702.

243.Розроботка складута оптим1защя технологи шшмерно1 композицп трансдермально1 терапевтично1 системи / С.В. Ратушний и др. / Вюник фармацп. - 2009. - №2 (58).- С.60-63.

244.Microsecond thermal ablation of skin for transdermal drug delivery / Jeong Woo Lee [et al.] / Journal of Controlled Release. - 2011. - Vol.154. - P.58-68.

245.Mild cognitive deterioration with subcortical features: prevalence, clinical characteristics and association with cardiovascular risk factors in community-

11 ft rx л1 Л Civ Mavn /Р Л ' T Т7 .........: О т~\ 1* 11 , 11 / IT * ^ л

vjciuiui, l^. i cjiiucui, о. оапшпеи ei an. //J.Am.uer.iboc.

2003.51. -S1Q64-71.

246.Multicomponent chemical enhancer formulations for transdermal drug delivery: More is not always better / Anubhav Arora et. al. // Journal of Controlled Release. -2010.-Vol.144.-P.175-180.

247.Перспективи створения нового лкарського препарату з мерказолшом у вигляд1 трансдермальноГ терапевтично1 системи /С.В. Ратушний и др. // 36ipxa наукових труд!в НМАПО iM. П.Л. Щупика. -2010. - Вып.19 кн 1 - С SQO-SQS_

248.Фармакопея США: USP 29; Национальный формуляр: NF 24: в 2 т.: [пер.с англ.]. - М..ТЕОТАР - Медиа, 2009. - Т. 1. - 1720с.

249.Фармакопея США: USP 29; Национальный формуляр: NF 24: в 2 т.: [пер.с англ.]. - М.: ГЕОТАР - Медиа, 2009. - Т.2 - 1800с.

250.Фармакопея США. Национальный формуляр: избранные обновления и все новые материалы с USP 29- NF 24 по USP 33- NF 28 включительно [пер.с англ.]. - М.:ГЕОТАР - Медиа, 2012. - 888с.

251.Simpson, К.Н. Individual choice of opioids and formulations: Strategies to achieve the optimum for the patient / K.H. Simpson // Clin. Rheumatol. - 2002. 21 (1 Suppl.): S5-8.

252.Sorge, J. Transdermal buprenorphine in chronic paint results from a phase III, randomized, doubleblind, placebocontrolled multicenter study / J. Sorge, R. Sittl // Clin. Ther.- 2004. 26:1808-20.

253.The management of persistent pain in older persons / B. Ferrell, D. Casarett, J. Epplin et al. // J. Am Geriatr Soc. 2002. 50 (6 Suppll.): S205-24.

254.Thecourse of cognitive decline in older patients / Comijs H.C., Dik M.G., Deeg D.JH. et al. // Dement Geriatr. Cogn Dis.- 2004. - 17:S136-42.

255.Transdermal fentanyl for the management of cancer pain: a survey of 1005 patients / L. Radbruch, R. Sabatowski, E. Petzke et al. // Palliative Med. - 2001. 15:309-21.

256.Transtec. Summary of product characteristics.- 2001.

257.Transfersomes - a novel vesicular carrier for enhanced transdermal delivery: development, characterization and performance evalution / S Jain, P Jain., R.B. Umamaheshwari // Drug Dev. Ind. Pharm. - 2003,Vol.29. - №9. - P. 1013-1026.

258.VivianGray Разработка и валидация методик испытания «Растворение» согласно QbD // «Испытание «Растворение» в фармацевтической практике. Современные подходы, концепции и биофармацевтические аспекты: матер, науч.-практич. конф. - Москва, 2011.

259.WHO Technical Report Series №937, annex 8 «Proposal to waive in vivo Tnoequivaience requirements for WHOTVlodel List of Essential Medicines immediate-

release, solid oral dosage forms». WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations . -2006.

260.WHO Technical Report Series №937, annex 7 «Multisource (Generic) Pharmaceutical Products: Guidelines on Registration Requirements to Establish Interchangeability». - 2006. _ 261.World Health Organisation. WHO's pain relief ladder [online]. Available from URL: http: // www, who.int/en/ [Accessed 2003 May 15].