Оценка эффективности трансдермальных терапевтических систем на основе анализа фармакокинетических параметров: экспериментальное исследование тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.41, кандидат биологических наук Басок, Юлия Борисовна

• Басок, Юлия Борисовна
• кандидат биологических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Басок, Юлия Борисовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Сравнительная характеристика трансдермального и традиционных путей введения лекарственных веществ.

1.2. Трансдермальные терапевтические системы.

1.2.1. Строение кожи;.

1.2.2. Механизмы проникновения лекарственных веществ через кожу

1.2.3. Способы усиления чрескожного переноса лекарственных веществ.

1;2.4; Типы и конструкции ТТС.

1.3. Фармакокинетика лекарственных веществ.

1.3.1. Основные фармакокинетические параметры и методы их оценки

1.3.2. Факторы, влияющие на фармакокинетику лекарственных веществ при трансдермальном введении.

1.4. Обоснование выбора субстанций лекарственных веществ для их трансдермальной доставки.

1.4.1. Ацизол.

K412I АСК.

1.4.3. Хлорпропамид.

ГЛАВАМ 21 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Материалы.

2.2. Лекарственные субстанции.

2.2.1. Ацизол.

2.2.2. АСК.

2.2.3. Хлорпропамид.

2.3. Методы.

2.3.1. Определение скорости^ высвобождения ЛВ из TTG.5Г

2.3.2. Исследование диффузии г JIB через кожу кролика в экспериментах in vitro.

2.3.3. Испытания биологической безопасности ТТС ацизола и ее компонентов.

2.3.4. Изучение специфической.фармакологической эффективности трансдермальной'лекарственной формы ацизола.

2.3.5. Исследование процентного выхода JIB из ТТС ацизола, ТТС АСК и ТТС хлорпропамида в экспериментах на животных.

2.3.6. Тактика проведения фармакокинетических исследований ацизола, АСК и хлорпропамида при использовании трансдермальных систем доставки и традиционных способов ,введения.

2.3.7. Метод высокоэффективной жидкостной хроматографии.

213.8. Метод оценки фармакокинетических показателей.

2.3.9. Исследование биодоступности ацизола, АСК и хлорпропамида при использовании ТТС по сравнению с традиционными способами введения.

2.3.10; Методы статистического анализа полученных данных.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Выбор биосовместимой матрицы для ТТС ацизола.

3.2. Исследование диффузии ацизола из ТТС через кожу кролика в экспериментах in vitro.

3.3. Доклинические исследования биологической безопасности разработанной ТТС ацизола.

3.4. Изучение специфической фармакологической эффективности трансдермальной лекарственной формы ацизола при острой интоксикации оксидом углерода.

3.5. Изучение фармакокинетического профиля ацизола при чрескожном и внутримышечном способах введения.

3.6. Фармакокинетическое исследование АСК при трансдермальном и пероральном введении.

3.7. Исследование фармакокинетических параметров хлорпропамида при использовании ТТС и пероральном приёме.

3.8. Исследование скорости диффузии ацизола, АСК и хлорпропамида в системный кровоток из ТТС и при традиционном введении в экспериментах на животных.

3.9. Исследование процентного выхода JIB из ТТС ацизола, ТТС АСК и ТТС хлорпропамида в экспериментах на животных.

3.10. Исследование биодоступности ацизола, АСК и хлорпропамида при использовании ТТС по сравнению с традиционными способами введения.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка эффективности трансдермальных терапевтических систем на основе анализа фармакокинетических параметров: экспериментальное исследование»

Актуальность темы

Одной из ключевых проблем при создании искусственных органов является разработка биосовместимых материалов с необходимым комплексом физико-химических свойств. Прогресс в области биоматериаловедения стимулировал исследования по разработке новых лекарственных форм пролонгированного действия с использованием систем доставки из биосовместимых материалов: нано-, микро- и макрокапсулы, аппликационные и имплантируемые системы.

Трансдермальные терапевтические системы (ТТС) являются аппликационными дозированными лекарственными формами, пластырями, обеспечивающими проникновение лекарственных веществ (JIB) через неповреждённый кожный покров в систему кровообращения. Чрескожная доставка, являясь аналогом внутривенного капельного введения JIB, обеспечивает постоянную концентрацию препарата в крови в течение длительного времени, но отличается более легким способом применения. Отсутствие первичного контакта с печенью снижает не только вероятность возникновения отрицательных побочных эффектов, но и терапевтическую дозу JIB. (Kaestli LZ et al., 2008). В настоящее время известны ТТС, содержащие никотин, нитроглицерин, гормональные препараты, фентанил, лидокаин, оксибутинин, клофелин, скополамин и другие (Scheindlin S., 2004).

Необходимым этапом в комплексе работ по разработке и внедрению новых лекарственных средств в медицинскую практику является проведение доклинических испытаний, включая изучение фармакокинетики в эксперименте на животных. Полученная информация позволяет качественно и количественно оценить преимущества и недостатки новой формы JIB.

Известно, что традиционные способы введения JIB имеют существенные недостатки из-за короткого периода полувыведения, возникновения побочных эффектов, разрушения активного начала в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и раздражающего действия лекарства на слизистую ЖКТ.

Длительная терапия таблетированными формами антиагрегационного препарата ацетилсалициловой кислоты (АСК) может привести к развитию таких хронических заболеваний как язва желудка и двенадцатиперстной кишки (Hwang HS et al., 2009). Кроме того, при гидролизе эфирной группы неспецифическими эндогенными эстеразами уже в слизистой оболочке ЖКТ из АСК образуется- метаболит, салициловая кислота (СК). В зависимости от формы пероральноупотребляемая АСК деацетилируется на 50-80% до и во время первого прохождения через печень (Broome ТА et al., 2003).

Традиционный пероральный способ введения сахаропонижающего препарата, хлорпропамида, имеет ряд существенных недостатков, связанных с неспособностью поддерживать постоянную контролируемую концентрацию препарата в крови, часто приводящей к побочным эффектам, включая дисфункцию печени, желудочно-кишечного тракта и органов кроветворения, а также появление аллергических реакций (Shon JH et al., 2005).

В Отделе по исследованию биоматериалов ФРУ «ФНЦ трансплантологии и искусственных органов им. акад. В:И. Шумакова» Минздравсоцразви-тия сравнительно недавно были разработаны матричные ТТС ацетилсалициловой кислоты (АСК) и хлорпропамида (Севастьянов В.И. и др., 2000; Тихо-баева А.А. и др., 2003; Севастьянов В.И. и др. 2004).

Проведённые эксперименты in vitro доказали способность ТТС АСК и ТТС хлорпропамида поддерживать постоянную скорость диффузии лекарственных веществ через кожу в течение двух суток. Специфическая фармакологическая эффективность ТТС хлорпропамида и АСК была, показана в экспериментах in vivo (Шумаков В.И. и др., 1999; Тихобаева А.А. и др., 2005). Однако прямых доказательств наличия перечисленных JTB в крови, которые могут быть получены в результате фармакокинетических исследований, не было.

В настоящее время разрешены для клинического применения лекарственные формы антидота угарного газа - ацизола в виде раствора для инъекций и капсул (Трофимов Б.А., 2005). Однако фармакокинетические исследования показали, что лечебная концентрация при внутримышечном способе введения держится в крови лишь 1,5—2 часа, а при пероральном использовании 2 — 2,5 часа, что осложняет применение ацизола на этапах эвакуации и при оказании само- и взаимопомощи. В связи с этим возникла необходимость в разработке пролонгированной формы ацизола.

Разработка новой лекарственной формы ацизола — трансдермальной системы доставки ацизола и количественная оценка динамики концентраций JTB при аппликации ТТС ацизола, ТТС АСК и ТТС хлорпропамида стали предметом настоящего исследования.

На момент начала работы трансдермальные или чрезслизистые лекарственные формы ацизола не существовали.

Целью работы явилось доказательство на основе фармакокинетических исследований наличия в кровотоке ацизола, ацетилсалициловой кислоты и хлорпропамида при аппликации трансдермальных терапевтических систем.

Задачи исследования

Исходя из поставленной цели, основные задачи работы сводились к следующему:

- разработать систему трансдермальной доставки ацизола на основе биосовместимых материалов;

- оценить биологическую безопасность и функциональные свойства ТТС ацизола;

- исследовать фармакокинетические параметры АСК, хлорпропамида и ацизола на экспериментальных животных при их трансдермальном введении;

- провести сравнительный анализ фармакокинетических параметров АСК, хлорпропамида и ацизола при трансдермальном и традиционных способах их введения.

Научная новизна

1. Разработана первая матричная трансдермальная терапевтическая система ацизола на основе эмульсионной композиции и доказана ее биологическая безопасность.

2. В условиях in vitro показана принципиальная возможность чрескожной диффузии ацизола с постоянной скоростью из матричной трансдермальной терапевтической системы.

3. Выявлена специфическая фармакологическая эффективность ацизола на экспериментальных животных при его трансдермальной доставке.

4. Доказано присутствие в кровотоке экспериментальных животных терапевтических концентраций АСК, хлорпропамида и ацизола при трансдермальном способе их введения.

5. В фармакокинетических исследованиях на экспериментальных животных показано преимущество трансдермального способа введения АСК, хлорпропамида и ацизола< по сравнению с традиционными способами. Положения, выносимые на защиту

1. Разработанный состав трансдермальной системы доставки ацизола в условиях in vitro обеспечивает постоянную скорость потока JIB в течение 48 часов.

2. Наличие специфической фармакологической эффективности и биологическая безопасность трансдермальной терапевтической системы ацизола показано в условиях in vivo.

3. В фармакокинетических исследованиях получено прямое доказательство присутствия спирторастворимых лекарственных веществ ацизола, ацетилсалициловой кислоты и хлорпропамида в крови при трансдермаль-ном способе введения.

Реализация материалов диссертации

На основе результатов исследования были составлены проект фармакопейной статьи, лабораторный регламент и инструкция по применению ТТС ацизола, которые могут быть представлены в Фармакологический комитет для принятия решения о разрешении клинических испытаний трансдермаль-ной системы доставки ацизола.

Практическая значимость

Результаты изучения ТТС ацизола, ТТС АСК и ТТС хлорпропамида in vitro, исследования их специфической эффективности и фармакокинетики позволяют рекомендовать эти трансдермальные системы доставки для проведения клинических исследований.

Разработан И' внедрён в практику ФГУ «Федеральном научном центре трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Щумакова» Минздравсоцразвития метод высокоэффективной жидкостной хроматографии для количественного определения хлорпропамида.

Связь работы с крупными научными программами

Данная диссертационная работа выполнялась в соответствие с темой государственного контракта от 12 мая 2005 г. № ВНК8/6-2005 «Исследования по разработке новых систем контролируемой доставки малых доз лекарственных препаратов для оказания медицинской помощи раненым и поражённым на этапах медицинской эвакуации» в рамках национального проекта

Здоровье». В процессе выполнения данной работы была разработана ТТС ацизола, антидота угарного газа.

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы были доложены и обсуждены на межинститутских семинарах ФГУ «ФНЦ трансплантологии и искусственных органов им. акад. В.И. Шумакова» Минздравсоцразвития (2007; 2008; 2009 гг.), IV Всероссийском съезде трансплантологов (г. Москва, 9-10 ноября 2008 г.), Moscow-Bavarian Joint Advanced Student School (г. Москва, 2-11 марта 2009 г.); 3-ей Международной научной конференции «Экспериментальная и клиническая фармакология» (республика Беларусь, г. Минск, 23-24 июня 2009 г.), X Китайско-Российском Симпозиуме «Новые материалы и технологии» (Китай, г. Дзясин, 20 - 24 октября 2009 г.).

Публикации

Результаты проведённых исследований отражены в 6 печатных работах.

Структура и объём диссертации

Заключение диссертации по теме «Трансплантология и искусственные органы», Басок, Юлия Борисовна

выводы

1. Разработана новая трансдермальная лекарственная форма ацизола с использованием в качестве депо ЛВ эмульсионной композиции «вода в масле». В условиях in vitro доказано, что при изменении содержания ацизола в трансдермальной форме от 50 до 100 мг скорость диффузии меняется с (500 ±

О О

180) мкг/(см -ч) до (1840 ± 430) мкг/(см -ч) и остаётся постоянной в течение двух суток.

2. В экспериментах in vivo, проведённых в соответствии с национальными стандартами ГОСТ Р ИСО 10993-99 «Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий» показана биологическая безопасность и отсутствие токсичности разработанной ТТС ацизола.

3. В экспериментах in vivo на половозрелых беспородных белых крысах (п=100) доказано умеренно выраженное защитное действие трансдермальной формы ацизола (ЮОмг/ТТС и 200 мг/ТТС) при ее аппликации за 24 часа до острого отравления оксида углерода.

4. Доказано, что величина периода полувыведения и среднее время- удержания ацизола при его трансдермальном введении половозрелым беспородным белым крысам (п=90)<в 5 раз, а относительная биодоступность в 22 раза больше, чем при внутримышечном введении (п=90).

5. Показано, что применение трансдермального способа введения АСК в дозе 50 мг/кг обеспечивает в течение суток концентрацию ЛВ в системном кровотоке экспериментальных животных (кролики породы Шиншилла, п=6) равной 10 нг/мл. Величина периода полувыведения и среднего времени удержания АСК для- трансдермальной формы (п=6) в 4 раза больше, а относительная биодоступность в 9 раз выше, чем при пероральном приёме (п=6).

6. Установлено, что при аппликации ТТС хлорпропамида на кожу кроликов (п=6) постоянная концентрация ЛВ в крови поддерживается в течение не менее 27 часов. При одинаковой биодоступности величина периода полувыведения и среднее время удержания JIB в организме для трансдермальной формы хлорпропамида (п=6) в 2 раза больше, чем для пероральной формы (п=6). При этом максимальная концентрация хлорпропамида в крови после аппликации ТТС хлорпропамида в 3 раза меньше по сравнению с перораль-ным способом введения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для обнаружения хлорпропамида в крови рекомендуется использовать метод высокоэффективной жидкостной хроматографии, который позволяет определить препарат в пробе количественно при концентрации ЛВ выше 100 нг/мл и качественно при концентрации ЛВ выше 40 нг/мл.

Имеющиеся экспериментальные данные по исследованию скорости диффузии ацизола через интактную кожу в условиях in vitro и результаты «теста высвобождения» показали, что использование в составе ТТС ацизола эмульсионной композиции «вода в масле» вместо акриловых адгезивов позволяет увеличивать диффузионный поток ЛВ в несколько раз (от 15 до 30 раз в зависимости от содержания ЛВ в ТТС).

Показанная информативность метода фармакокинетического анализа при изучении ТТС ацизола, АСК и хлорпропамида in vivo позволяет рекомендовать его использование при разработке новых ТТС.

По данным фармакокинетических исследований ацизол появляется в крови через полчаса от начала аппликации ТТС и' сохраняется в крови не менее 18 часов, что необходимо учитывать при разработке программы клинических исследований.

Областью применения разработанной трансдермальной системы доставки ацизола является использование её в качестве антидотного средства против отравления монооксидом углерода, продуктами горения органических веществ при пожарах, в очагах крупномасштабных техногенных катастроф и химических аварий, при ликвидации чрезвычайных ситуаций и бедствий, в зонах повышенного риска возгорания и при недомоганиях, вызванных автомобильными выхлопами.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Басок, Юлия Борисовна, 2009 год

1. Агафонов А.А., Пиотровский В.К. Программа M-IND-оценки системных параметров фармакокинетики модельно-независимым методом статистических моментов. Химико-фармакологический журнал, 1991, № 10, с. 16-19.

2. Афанасьев Д. Е. Современные производные сульфанилмочевины в диабетологии. Новая медицина тысячелетия. Эндокринология, 2007, с. 816.

3. Афанасьев Ю.И., Кузнецов C.JL, Юрина Н.А. Гистология, цитология и -эмбриология. 5-е изд., Медицина, 2006, с: 637-656.

4. Бабаниязов Х.Х, Баринов В.А., Нечипоренко С.П. Ацизол при отравлениях оксидом углерода. Uniform. 2005, №8, 116-117.

5. Барманова Е.Ю., Безносюк Е.Д., Белякова Н.В. Новые отечественные лекарственные средства (сводный выпуск), Москва, «Ремедиум», 2000, с. 489-492.

6. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. Введение в клиническую фармакологию. Москва, 2002, с. 28-76.

7. Быков В.Л. Частная гистология человека. 2-е изд. СПб Сотис 1997г. с. 56-62.

8. Васильев А.Е, Краснюк И.И., Равикумар С., Тохмачи В.Н. Трансдермальные терапевтические системы доставки лекарственных веществ (обзор). Химико-фармацевтический журнал, 2001 г., т. 35, №11, с. 29-41.

9. Вовк Е.И. Базовые принципы фармакотерапии. Российские аптеки, 2003, №7-8, с.47-51.

10. Воронков Л.Г., Коваль Е.А. Аспирин: высокие стандарты анти-тромбоцитарной терапии. Здоровье Украины, №7, с. 48-49.

11. Глущенко Н.Н., Плетенёва Т.В., Попков В.А. Фармацевтическая химия, Издательский центр «Академия», Москва, 2004, с.228.

12. ГОСТ Р ИСО 10993.10-99. Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 10; Исследование раз-дражающегоги сенсибилизирующего действия.

13. Дедов И.И., Шестакова М.В: «Сахарный диабет: Руководство для врачей», Универсум Паблишинг, Москва, 2003, с.9 .

14. Инструкция по медицинскому применению препарата ацизол-, (капсулы 120 мг). 2005, с. 1-2.23; Инструкция по медицинскому применению препарата! ацизол: (раствор для внутримышечного введения). 2005, с. 1-21

15. Каркищенко М.М, Хоронько В.В., Сергеева С.А., Каркищенко В.Н. Фармакокинетика, Феникс, Ростов н/Д, 2001 с. 61-92. .

16. Клиническая фармакология, под ред. Кукеса В.Г, ГЭОТАР-МЕД, Москва, 2004 с. 17-69.

17. Кокурина Е.В, Суслина 31А, Хромов Г.Л, Давыдов А.Б. Новая*, буккальная форма аспирина — асколонг. Ангиология и сосудистая хирургия. 1998, т. 3-4, №4, с. 9-16.

18. Кузнецова Е.Г, Курылева О.М, Саломатина Л.А., Севастьянов В.И. Матричные трансдермальные: системы доставки кофеина на основе полимерной и эмульсионной композиций. «Медицинская техника», 2008 ■ №3, с. 33-35. ' . '

19. Куценко С. А. Основы токсикологии, г. Санкт-Петербург, 2002 г, том 4, стр. 119.

20. JIC 001060 от 23 декабря 2005 года.

21. JIC 001061 от 23 декабря 2005 года.

22. Матюшин А.И., Семейкин А.В. Дозирование. Пути введения лекарственных веществ. Москва, РГМУ, 2002, с. 26-41.

23. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Харьков, «Торгсин», 1998 г., т. 1, с. 165-167, 473-475.

24. Недосугова Л.В. Препараты сульфанилмочевины в лечении сахарного диабета второго типа. Русский медицинский журнал. Клиническая фармакология. Антибиотики, 2005, т. 13, №20, 1346-1354.34. Патент РФ №2038079.35. Патент РФ №2118960.

25. Пиотровский В.К. Метод статистических моментов и интегральные модельно- независимые параметры фармакинетики. Фармакология и токсикология, 1986, № 5, с. 118-127.

26. Пиотровский В.К. Модельные и модельно-независимые методы описания фармакокинетики: преимущества, недостатки и взаимосвязь. Антибиотики и медицинская биотехнология, 1987, т. 32, № 7, с. 492-497.

27. Полянский А. А. Через кожу? — Нет проблем! Несколько слов о косметике будущего. Косметика и медицина, 2008, №2, с. 20-24.

28. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. Москва, 2001, с.111.

29. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ, под общ. ред. Хабриева Р.У., ОАО «Медицина», Москва, 2005 с. 217-230.

30. Сборник руководящих методических материалов по токсиколого-гигиеническим исследованиям полимерных материалов и изделий на их основе медицинского назначения Минздрава России. Москва, 1987.

31. Севастьянов В.И., Саломатина Л.А., Кузнецова Е.Г., Собко О.М., Шумаков В.И. Матричные и резервуарные трансдермальные терапевтические системы инсулина на основе нетканых и полимерных материалов. «Перспективные материалы», 2004, №4, с. 44-48.

32. Севастьянов В.И., Саломатина Л.А., Тихобаева А.А., Собко О.М., Урьяш В.Ф. Полиакрилатная композиция для трансдермальной доставки лекарственных веществ. Перспективные материалы, 2004, №1, с.46-53.

33. Скворцова В:И., Чазов Е.И., Стаховская Л.В. Вторичная профилактика инсульта. М.: ПАГРИ, 2002, с. 120.

34. Соловьёв В.Н., Фирсов А.А., Филов В.А. Фармакокинетика. Москва, Медицина, 1980, с. 5-35, 225-256.

35. Тихобаева А.А., Саломатина Л.А., Дуплякин Е.О., Урьяш В.Ф., Севастьянов В.И. Новая система доставки ацетилсалициловой кислоты — «Аскодерм». Материалы XII российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, 2005, с. 713.

36. Трофимов Б.А., Байкалова Л.В., Баринов В.А., Бабаниязов Х.Х. Антидот монооксида.углерода как необходимый элемент аптечки автомобилиста. Химия в интересах устойчивого развития, 2005, №13, с. 863-866.

37. Фадеев А,С, Левачев С.М., Измайлова В.Н. Мономолекулярные слои■ коллагена. Вестн. моек, ун-та. сер. 2. Химия, 1999, т.40, №4, с. 270275.

38. Харкевич Д.А. Фармакология: учебник. 9-е издание. ГЭОТАР-Медиа, 2006, с. 39-45.

39. Чрезкожное введение лекарственных средств: современные аппликационные лекарственные формы, под ред. Мизиной П.Г., Быкова В .А., Самара, 2004. с. 5-18.

40. Чугунов А.О. Доставка лекарств через кожу: обзор современных и будущих подходов. Косметика и медицина, 2008, №2, с. 72-79.

41. Ших Е. В., Раменская Г. В., Сычев Д. А. Связь фармакокинетики с фармакодинамикой. Справочник поликлинического врача, 2005, № 4, с. 67-70.

42. Эрнандес Е., Марголина А., Петрухина А. Липидный барьер кожи и косметические средства. Москва, Косметика и медицина, 2003, 340 с.

43. Al-Qallaf В., Das D.B., Mori D., Cui Z. Philos Modelling transdermal delivery of high molecular weight drugs from microneedle systems. Transact A Math Phys Eng Sci., 2007, vol. 365, №1861, pp. 2951-2967.

44. Al-Qallaf В., Das D.B., Optimizing microneedle arrays for transdermal drug delivery: Extension to non-square distribution of microneedles. J Drug Target, 2008, vol. 17, p. 11.

45. Ammar H.O., Ghorab M., El-Nahhas S.A., Kamel R. Design of a transdermal delivery system for aspirin as an antithrombotic drug. Int J Pharm., 2006, vol. 327, №1-2, pp. 81-88.

46. Arora A., Prausnitz M.R., Mitragotri S. Micro-scale devices for transdermal drug delivery. Int J Pharm., 2008, vol. 364, № 2, pp. 227-236.

47. Asbill C.S., El-Kattan A.F., Michniak B. Enhancement of transdermal drug delivery: chemical and physical approaches. Crit Rev Ther Drug Carrier Syst., 2000, vol. 17, №6, pp. 621-658.

48. Auclair В., Sirois G., Ngoc A.H., Ducharme M.P. Novel pharmacokinetic modelling of transdermal nitroglycerin. Pharm Res., 1998, vol. 15, №4, pp. 614-619.

49. Bakare-Odunola M.T., Mustapha A., Abdu Aguye I. Effect of Nigerian meals on the pharmacokinetics of chlorpropamide in type II diabetic patients. Eur J Drug Metab Pharmacokinet., 2008, vol. 33, №1, pp. 31-35.

50. Balfour J.A., Heel R.C. Transdermal estradiol. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy in the treatment of menopausal complaints Drugs., 1990, vol. 40, №4, pp. 561-582.

51. Ball A.M., Smith K.M. Optimizing transdermal drug therapy. Am I Health Syst Pharm., 2008, vol. 65, №14, pp. 1337-1346.

52. Barichello J.M., Handa H., Kisyuku M., Shibata Т., Ishida Т., Kiwada H. Inducing effect of liposomalization on the transdermal delivery of hydrocortisone: creation of a drug supersaturated' state. I Control Release., 2006, vol.1 115, №1, pp. 94-102.

53. Barry B.W. Novel mechanisms and devices to enable successful. transdermal drug delivery. Eur J Pharm Sci., 2001, vol. 14, №2, pp. 101-114.

54. Barry B.W., Is transdermal drug delivery research still important today? Drug Discov Today., 2001, vol. 6, № 19, pp. 967-971.

55. Bauerova K., Matusova D., Kassai Z. Chemical enhancers for transdermal drug transport. Eur J Drug Metab Pharmacokinet., 2001, vol. 26, №1-2, pp. 85-94.

56. Benson H.A. Transfersomes for transdermal drug delivery. Expert Opin Drug Deliv., 2006, vol. 3, №6, pp.727-737.

57. Berner В., John V.A. Pharmacokinetic characterisation of transdermal delivery systems. Clin Pharmacokinet., 1994, vol. 26, №2, pp. 121-34.

58. Broome T.A., Brown M.P., Gronwall R.R. Pharmacokinetics and plasma concentrations of acetylsalicylic acid after intravenous, rectal, and intragastric administration to horses. Can J Vet Res, 2003, vol. 67, №4, pp. 297-302.

59. Brown M.B., Traynor M.J., Martin G.P., Akomeah F.K. Transdermal drug delivery systems: skin perturbation devices. Methods Mol Biol., 2008, vol. 437, pp. 119-39.

60. Chandrashekar N.S., Hiremath S.R. In vivo immunomodulatory, cumulative skin irritation, sensitization and effect of d-limonene on permeation of 6-mercaptopurine through transdermal drug delivery. Biol Pharm Bull., 2008, vol. 31, №4, pp.656-661.

61. Charoo N.A., Anwer A., Kohli K., Pillai K.K., Rahman Z. Transdermal delivery of flurbiprofen: permeation enhancement, design, pharmacokinetic, and pharmacodynamic studies in albino rats. Pharm Dev Technol., 2005, vol. 10, №3, pp. 343-351.

62. Cheung B.W., Cartier L.L., Russlie H.Q., Sawchuk R.J. The application of sample pooling methods for determining AUC, AUMC and mean residence times in pharmacokinetic studies. Fundam Clin Pharmacol., 2005, vol. 19, №3, pp.347-354.

63. Dansirikul С., Choi M., Duffull S.B. Estimation of pharmacokinetic parameters from non-compartmental variables using Microsoft Excel. Comput Biol Med., 2005, vol. 35, №5, pp. 389-403.

64. Devi K., Paranjothy K.L. Pharmacokinetic profile of a new matrix-type transdermal delivery system: diclofenac diethyl ammonium patch. Drug Dev Ind Pharm., 1999, vol. 25, №5, pp. 695-700.

65. Devi K., Paranjothy K.L. Pharmacokinetic profile of a new matrix-type transdermal delivery system: diclofenac diethyl ammonium patch. Drug Dev Ind Pharm., 1999, vol. 25, №5, pp.695-700.

66. Drakulic В J., Juranic I.O., Eric S., Zloh M. Role of complexes formation between drugs and penetration enhancers in transdermal delivery. Int J Pharm., 2008, vol. 363, №1-2, pp. 40-49.

67. Fang J.Y., Liu P.F., Huang C.M. Decreasing systemic toxicity via transdermal delivery of anticancer drugs. Curr Drug Metab., 2008, vol. 9, №7, pp.592-597.

68. Fant R.V., Henningfield J.E., Shiffrnan S., Strahs K.R., Reitberg D.P. A pharmacokinetic crossover study to compare the absorption characteristics of three transdermal nicotine patches. Pharmacol Biochem Behav., 2000, vol. 67, №3, pp. 479-482.

69. Foco A., Hadziabdic J., Becic F. Transdermal drug delivery systems. Med Arh., 2004, vol. 58, №4, pp. 230-234.

70. Fujimura A., Sasaki M., Harada K., Kumagai Y., Ohashi K., Ebihara A. Influences of bathing and hot weather on the pharmacokinetics of a new transdermal clonidine, M-5041T. J Clin Pharmacol., 1996, vol. 36, №10, pp. 892-896.

71. Godwin D.A., Michniak B.B. Influence of drug lipophilicity on ter-penes as transdermal penetration enhancers. Drug Dev Ind Pharm., 1999, vol. 25, №8, pp. 905-15.

72. Gouyette A. Pharmacokinetics: statistical moment calculations. Arz-neimittelforschung, 1983, vol. 33, №1, pp. 173-176.

73. Graeber B.D. Frequency of intravenous administration set changes and bacteremia: defining the risk. Infect Control Hosp Epidemiol., 2001, vol. 22, №8, p.476.

74. Heuschkel S., Goebel A., Neubert R.H. Microemulsions—modern colloidal carrier for dermal and transdermal drug delivery. J Pharm Sci., 2008, vol. 97, №2, pp. 603-631.

75. Hradetzky D. Transdermal drug delivery devices for chronotherapy. Med Device Technol., 2008, vol.19, №3, pp. 45-47.

76. Joshi A., Raje J. Sonicated'transdermal drug transport. J Control Release, 2002, vol. 83, №1, pp. 13-22.

77. Kanikkannan N., Karidimalla K., Lamba S.S., Singh M. Structure-activity relationship of chemical penetration enhancers in transdermal drug delivery. Curr Med Chem., 2000, vol. 7, №6, pp. 593-608.

78. Karande P., Jain A., Mitragotri S. Insights into synergistic interactions , in binary mixtures of chemical permeation enhancers for transdermal drug delivery. J Control'Release., 2006, vol. 115, №1, pp. 85-93.

79. Kim Т., Kang E., Chun I., Gwak H.J Pharmacokinetics of formulated tenoxicam transdermal delivery systems. Pharm Pharmacol., 2008, vol. 60, №1, pp. 135-138.

80. Klechevsky E., Morita R., Liu M., Cao Y., Coquery S., Thompson-Snipes L., Briere F., Chaussabel D., Zurawski G., Palucka A.K., Reiter Y.,

81. Banchereau J., Ueno H. Functional specializations of human epidermal Langer-hans cells and CD 14+ dermal dendritic cells. Immunity, 2008, vol. 29, №3, pp. 497-510.

82. Kogan A., Garti N. Microemulsions as transdermal drug delivery vehicles. Adv Colloid Interface Sci., 2006, vol. 123-126, pp. 369-385.

83. Kogi К., Tanaka O., Kimura Т., Saito T. Hemodynamic effects of a transdermal formulation of isosorbide dinitrate and its pharmacokinetics in conscious dogs. Nippon Yakurigaku Zasshi., 1982, vol. 80, №4, pp. 279-288.

84. Kosior A. Investigation of hypoglycemic properties of rectal suppositories with chlorpropamide. Acta Pol Pharm., 2002, vol. 59, № 2, pp. 109-113.

85. Kreilgaard M., Pedersen E.J., Jaroszewski J.W. NMR characterisation and transdermal drug delivery potential of microemulsion systems. J Control Release., 2000, vol. 69, №3, pp. 421-433.

86. Li J., Masso J.J:, Rendon S. Quantitative evaluation of adhesive properties and drug-adhesive interactions for transdermal drug delivery formulations using linear solvation energy relationships J Control Release., 2002, vol. 82, №1, pp. 1-16.

87. Lim P.F., Liu X.Y., Kang L., Но P.C., Chan S.Y. Physicochemical effects of terpenes on organogel for transdermal drug delivery. Int J Pharm., 2008, vol. 358, №1-2, pp. 102-107.

88. Lin S.Y. Chronotherapeutic approach to design a thermoresponsive membrane for transdermal drug delivery. Curr Drug Deliv., 2004, vol. 1, №3, pp. 249-263.

89. Liu W., Yang X., Zhu Y., Chen H., Xu H. Nanostructured lipid carriers as vehicles for transdermal iontophoretic drug delivery. Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc., 2005, vol.2, pp. 1236-1239.

90. Mitragotri S. Synergistic effect of enhancers for transdermal drug delivery. Pharm Res., 2000, vol. 17, №11, pp. 1354-1359.

91. Miyano Т., Tobinaga Y., Kanno Т., Matsuzaki Y., Takeda H., Wakui M., Hanada K. Sugar micro needles as transdermic drug delivery system. Bio-med Microdevices, 2005, vol. 7, №3, pp. 185-188.

92. Murphy M., Carmichael A.J. Transdermal drug delivery systems and skin sensitivity reactions. Incidence and management. Am J Clin Dermatol., 2000, vol. 1, №6, pp. 361-368.

93. Murthy S.N., Ramaiah M.S. Magnetophoresis: an approach to enhance transdermal drug diffusion. Pharmazie, 1999, vol. 54, №5, pp. 377-379.

94. Mutalik S., Udupa N. Glibenclamide transdermal patches: physico-chemical, pharmacodynamic, and pharmacokinetic evaluations. J Pharm Sci., 2004, vol. 93, №6, pp. 1577-1594.

95. Naik A., Kalia Y.N., Guy R.H. Transdermal drug delivery: overcoming the skin's barrier function. Pharm Sci Technolo Today, 2000, vol.3, № 9, pp. 318-326.

96. Narasimha Murthy S., Hiremath S.R. Clinical pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation of transdermal drug delivery systems of salbuta-mol sulfate. Int J Pharm., 2004, vol. 287, №1-2, pp. 47-53.

97. Oertel W., Ross J.S., Eggert K., Adler G. Rationale for transdermal drug administration in Alzheimer disease. Neurology, 2007, vol.69, №4, pp. S4-S9.

98. Panchagnula R., Dravid P., Jain A., Khandavilli S. Single and multiple dose pharmacokinetic evaluation of a transdermal delivery system of imipra-mine hydrochloride. Arzneimittelforschung, 2005, vol.55, №4, pp.198-204.

99. Panchagnula R., Stemmer K., Ritschel W.A. Animal models for transdermal drug delivery. Methods Find Exp Clin Pharmacol., 1997, vol. 19, №5, pp. 335-341.

100. Park I., Kim D., Song J., In C.H., Jeong S.W., Lee S.H., Min В., Lee D., Kim S.O. Buprederm, a new transdermal delivery system of buprenorphine: pharmacokinetic, efficacy and skin irritancy studies. Pharm Res., 2008, vol. 25, №5, pp. 1052-1062.

101. Patel N.A., Patel N.J., Patel R.P. Design and evaluation of transdermal drug delivery system for curcumin as an anti-inflammatory drug. Drug Dev Ind., 2009, vol. 35, №2, pp. 234-242.

102. Patil S., Singh P., Szolar-Platzer C., Maibach H. Epidermal enzymes as penetration enhancers in transdermal drug delivery? J Pharm Sci., 1996, vol. 85, №3, pp.249-252.

103. Paut O., Camboulives J., Viard L., Lemoing J.P., Levron J.C. Pharmacokinetics of transdermal fentanyl in the peri-operative period in young children. Anaesthesia, 2000, vol. 55, №12, pp. 1202-1207.

104. Pierce D., Dixon C.M., Wigal S.B., McGough J.J. Pharmacokinetics of methylphenidate transdermal system (MTS): results from a laboratory classroom study. J Child Adolesc Psychopharmacol., 2008, vol. 18, №4, pp. 355364.

105. Pierson R, Coupe M. Reducing the risk of air embolism following administration of intravenous paracetamol. Anaesthesia, 2008, vol. 63, №1, pp. 104-105.

106. Plezia P.M., Kramer Т.Н., Linford J, Hameroff S.R. Transdermal fen-tanyl: pharmacokinetics and preliminary clinical evaluation. Pharmacotherapy, 1989, vol. 9, №1, pp. 2-9.

107. Potts R.O, Lobo RlA. Transdermal drug delivery: clinical considerations for the obstetrician-gynecologist. Obstet Gynecol, 2005, vol. 105, pp. 953-61.

108. Powers J.D. Statistical considerations in pharmacokinetic study design. Clin Pharmacokinet, 1993, vol.24, №5, pp. 380-387.

109. Prather R.D, Tu T.G, Rolf C.N, Gorsline J. Nicotine pharmacokinetics of Nicoderm (nicotine transdermal system) in women and obese men compared with normal-sized men: J Clin Pharmacol, vol. 33, №7, pp. 644-649.

110. Prausnitz M.R, Langer R. Transdermal drug delivery. Nat Biotech-nol, 2008, vol. 26, №11, pp. 1261-1268.

111. Rau J.L. The inhalation of drugs: advantages and problems. Respir Care, 2005, vol. 50, №3, pp. 367-82.

112. Reginster J.Y, Donazzolo Y, Brion N, Lins R. Estradiol pharmacokinetics after transdermal application of patches to postmenopausal women: matrix versus reservoir patches. Climacteric, 2000, vol. 3, №3, pp.168-175.

113. Reitberg D.P, Smith I.L, Love S J:, LewinHiM, Schentag J J. A rapid, universal- TI-59 model-independent pharmacokinetic analysis program based on statistical moment theory. Drug Intell Clin Pharm, 1985, vol. 19, №2, pp. 125-134.

114. Roberts D. Transdermal drug delivery using iontophoresis and phono-phoresis. Orthop Nurs, 1999, vol. 18, №3, pp. 50-54.

115. Roy S.D., Manoukian E. Transdermal delivery of ketorolac trometha-mine: permeation enhancement, device design, and pharmacokinetics in healthy humans. J Pharm Sci., 1995, vol. 84, №10, pp. 1190-1196.

116. Sahin N.O. Niosomes as nanocarrier systems. In: Nanomaterials and nanosystems for biomedical applications, 2007, Springer, pp. 67-81.

117. Salhanick A.I., Leighty S.J., Amatruda J.M. Postreceptor regulation of insulin action in primary cultures of rat hepatocytes by oral hypoglycemic agents: effects of linogliride and chlorpropamide. Horm Metab Res., 1989, vol. 21, №11, pp. 596-601.

118. Sato H., Sato S., Wang Y.M., Horikoshi I. Add-in macros for rapid and versatile calculation of non-compartmental pharmacokinetic parameters on

119. Microsoft Excel spreadsheets. Comput Methods Programs Biomed., 1996, vol. 50, №1, pp. 43-52.

120. Scheindlin S. Transdermal drug delivery: PAST, PRESENT, FUTURE. Mol Interv., 2004, vol. 4, №6, pp. 308-312.

121. Shaw J.E. Pharmacokinetics of nitroglycerin and clonidine delivered by the transdermal route. Am Heart J., 1984, vol. 108, №1, pp. 217-223.

122. Sinha V.R, Kaur M.P. Permeation enhancers for transdermal drug delivery. Drug Dev Ind Pharm., 2000, vol. 26, №11, pp.1131-1140.

123. Sivakumar M., Tachibana K., Pandit A.B., Yasui K., Tuziuti Т., To-watav A., Iida Y. Transdermal drug delivery using ultrasound-theory, understanding and5 critical analysis. Cell Mol Biol (Noisy-le-grand), 2005, vol. 51, pp. OL767-OL784.

124. Smith N.B. Applications of ultrasonic skin permeation, in transdermal: drug delivery. Expert Opin Drug Deliv., 2008, vol. 5r№10, pp:" 1107-1120r

125. Spenney J.G. Acetylsalicylic acid hydrolase of gastric mucosa. Am J Physiol:, 1978, vol. 234, №6, pp. E606-E610.

126. Stachowiak J.C., von Muhlen M.G., Li Т.Н., Jalilian L., Parekh S.Hi, Fletcher D.A. Piezoelectric control of needle-free transdermal drug delivery J Control Release., 2007, vol. 124, №(1-2), pp. 88-97.

127. Subramony J. A., S harm a A., Phipps J.B. Microprocessor, controlled; transdermal drug delivery. Int J Pharm., 2006, vol. 317, №1, pp. 1-6.

128. Tagami H. Location-related differences in structure and function of the stratum corneum with special emphasis on those of the facial skin. Int J Cosmet Sci., 2008, vol. 30, №6, pp. 413-434.

129. Tamura G., Ohta K. Adherence to treatment by patients with asthma or COPD: Comparison between inhaled drugs and transdermal patch. Respir Med. 2007 vol. 101, №9, pp. 1895-1902.

130. Tan H.S., Pfister W.R. Pressure-sensitive adhesives for transdermal drug delivery systems. Pharm Sci Technolo Today, 1999, vol. 2, №2, pp. 60-69.

131. Tang H, Wang C.C., Blankschtein D., Langer R. An investigation of the role of cavitation in low-frequency ultrasound-mediated transdermal drug transport. Pharm Res., 2002, vol. 19, №8, pp. 1160-1169.

132. Thompson J.P., Bower S., Liddle A.M., Rowbotham D.J. Perioperative pharmacokinetics of transdermal fentanyl in elderly and young adult patients. Br J Anaesth., 1998, vol! 81, №2, pp. 152-154.

133. Wang J J., Sung K.C., Huang J.F., Yeh C.H., Fang J.Y. Ester prodrugs of morphine improve transdermal drug delivery: a mechanistic study. J Pharm Pharmacol., 2007, vol. 59, №7, pp. 917-925.

134. Wang W.G., Yun L.H., Wang R., Fu G.Y., Liu Z.Y. Preparation of transdermal drug delivery system of felodipine-metoprolol and its bioavailability in rabbits. Yao Xue Xue Bao, 2007, vol.42, №11, pp. 1206-1214.

135. Wang Y., Thakur R., Fan Q., Michniak B. Transdermal iontophoresis: combination strategies to improve transdermal iontophoretic drug delivery. Eur J Pharm Biopharm., 2005, vol. 60, №2, pp.179-191.

136. Weadock K., Olson R.M., Silver F.H. Evaluation of collagen techniques. Med. Dev. Art. Org., 1983-84, vol. 11, №4, pp. 293-318.

137. Wong T.W., Chen C.H., Huang C.C., Lin C.D., Hui S.W. Painless electroporation with a new needle-free microelectrode array to enhance transdermal drug delivery. J Control Release, 2006, vol. 110, №3, pp. 557-565.

138. Ye J.C., Zeng S., Zheng G.L., Chen G.S. Pharmacokinetics of Huper-zine A after transdermal and oral administration in beagle dogs. Int J Pharm., 2008, vol. 356, №1-2, pp. 187-192.

139. Zhao K.C., Xuan W.Y., Zhao Y., Song Z.Y. The pharmacokinetics of a transdermal preparation of artesunate in mice and rabbits. Yao Xue Xue Bao, 1989, vol. 24, №11, pp. 813-816.

140. Zobrist R.H., Quan D., Thomas H.M., Stanworth S., Sanders S.W. Pharmacokinetics and metabolism of transdermal oxybutynin: in vitro and in vivo performance of a novel delivery system. Pharm Res., 2003, vol. 20, №1, pp. 103-109.