Токсико-фармакологические свойства новых производных глицирризиновой кислоты тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 16.00.04, кандидат биологических наук Базекин, Георгий Вячеславович

• Базекин, Георгий Вячеславович
• кандидат биологических наук
• 2000

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Базекин, Георгий Вячеславович

ВВЕДЕНИЕ.

1. СОВРЕМЕННОЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЕ О ФАРМАКОДИНАМИКЕ ОСНОВНЫХ ГРУПП ИММУНОСТИМУЛЯТОРОВ.

1.1. Синтетические препараты, стимулирующие иммунитет.

1.2.Иммуномодуляторы бактериальной природы.

1.3. Средства из органов и тканей, стимулирующие иммунные функции.

1.4.Растительные средства, стимулирующие иммунные функции в организме

2.МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.СИНТЕЗ И ИССЛЕДОВАНИЕ ОСТРОЙ ТОКСИЧНОСТИ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ГЛИЦИРРИЗИНОВОЙ КИСЛОТЫ.

3.1. Синтез, физико - химические свойства и особенность химической структуры.

3.2. Острая токсичность вновь синтезированных производных и комплексов глицирризиновой кислоты.

3.3. Острая токсичность исследуемого комплексного соединения ГК+Л.

4 .ИССЛЕДОВАНИЕ ИММУНОТРОПНОЙ АКТИВНОСТИ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ГЛИЦИРРИЗИНОВОЙ КИСЛОТЫ.

4.1. Влияние на гуморальное звено.

4.1.1. Влияние на резистентность к инфекции.

4.1.2. Влияние комплексных соединений глицирризиновой кислоты на образование антителообразующих клеток.

4.2. Влияние на клеточное звене/иммунитета.

5. ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЕ ДЕЙСТВИЕ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ГЛИЦИРРИЗИНОВОЙ КИСЛОТЫ.

5.1. Противовоспалительная активность ГК+Л.

6.ГЕПАТОПРОТЕКТОРНОЕ И АНТИОКСИДАНТНОЕ ДЕЙСТВИЕ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ГЛИЦИРРИЗИНОВОЙ КИСЛОТЫ.

7.ВЛИЯНИЕ ИССЛЕДУЕМОГО КОМПЛЕКСНОГО СОЕДИНЕНИЯ ГК+Л НА РЕГЕНЕРАТИВНЫЕ И РЕПАРАТИВНЫЕ

ПРОЦЕССЫ.

7.1 .Влияние ГК+Л на течение «острых» язв.

7.2.Влияние на регенерацию.

8.ВЛИЯНИЕ ГК+Л НА ОРГАНИЗМ ЖИВОТНЫХ И ПТИЦ.

8.1 .Естественная резистентность и иммунитет у телят больных диспепсией новорожденных.

8.2.Фармакологическая коррекция иммунитета комплексным соединением ГК+Л.

9.ИССЛЕДОВАНИЕ ВЛИЯНИЯ ГК+Л НА ОРГАНИЗМ ПТИЦ.

9.1. Влияние на массу тела, выживаемость цыплят кросса «Родонит».

9.2. Влияние на гематологические показатели кур кросса «Родонит».

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Токсико-фармакологические свойства новых производных глицирризиновой кислоты»

Актуальность проблемы:

Целью иммунофармакологии является разработка препаратов, эффективно регулирующих иммунную систему организма. Этот интерес особенно возрос в последние годы и связан с решением задач, выдвигаемых инфекционной патологией, онкологией, а также незаразными заболеваниями, в генезе которых важную роль играют нарушения иммунного статуса организма.

В прикладном аспекте это означает, что необходимо создавать препараты, пригодные для иммунокоррекции организма. Кроме того, в настоящее время стало очевидным, что многие препараты, относящиеся к различным фармакологическим группам, в терапевтических дозах оказывают неблагоприятное действие на иммунную систему организма, т.е. иммунотоксичность является широко распространенным явлением (Исмагилова А.Ф. 1996).

Таким образом, потребность медицины и ветеринарии в иммунотропных препаратах чрезвычайно высока. В настоящее время осуществляется широкий поиск лекарственных препаратов, оказывающих активизирующее воздействие на неспецифические и специфические защитные реакции организма.

Однако клиническое применение многих из созданных средств оказалось ограниченным вследствие их слабой активности и наличия различных побочных эффектов (Земсков A.M. 1995).

Одним из возможных путей преодоления указанных недостатков является скрининговая работа, а также сочетание и различные комбинации антибиотиков на основе иммуномодуляторов.

Для повышения иммунного статуса организма перспективными соединениями зарекомендовали себя производные тритерпенового гликозида - глицир-ризиновая кислота (ГК), являющаяся основным биологически активным компонентом экстракта корней солодки голой и уральской.

Интерес к производным ГК вызван её высокой и разнообразной биологической активностью и низкой токсичностью (Балтина Л.А., Толстиков Г.А 1998).

Все сказанное выше и определяет актуальность проблемы, заключающейся в поиске новых препаратов, стимулирующих иммунную деятельность. Цель исследований:

Целью настоящей работы явилось изыскание соединений и комплексов эффективно регулирующих иммунную систему организма.

Для достижения поставленной цели сформулированы задачи по исследованию новых гликопептидов и комплексов глицирризиновой кислоты.

На основе скрининга и сравнительного анализа на первичный иммунный ответ среди новых производных ГК было выбрано наиболее активное комплексное соединение глицирризиновой кислоты с левомицетином (ГК+Л). В связи с этим, появилась необходимость: ш определить острую токсичность; выявить некоторые токсико-фармакологические свойства ГК+Л; а раскрыть некоторые механизмы иммунотропного действия ГК+Л; ш разработать схему применеия изучаемого комплексного соединения; ш изучить влияние ГК+Л на организм телят и цыплят. Научная новизна:

Впервые проведен скрининг 10 новых соединений гликопептидов глицирризиновой кислоты и их комплексов. Изучена связь химического строения и иммунотропной активности. Установлено, что гликопептиды и комплексы глицирризиновой кислоты являются малотоксичными соединениями. Изучен характер влияния ГК+Л на гуморальный и клеточный иммунитет, резистентность лабораторных животных к инфекции, различные модели воспаления, ге-патозащитную и антиоксидантную активность, регенеративные и репаративные процессы, а также изучено иммуностимулирующее влияние ГК+Л на организм телят и цыплят. Критерием новизны является также вся совокупность данных, полученных в результате проведенных исследований.

Научно - практическая ценность работы определяется эффективностью ГК+Л при экспериментальных иммунодепрессивных состояниях, что позволяет предложить комплексный препарат для коррекции аналогичных нарушений иммунитета у сельскохозяйственных животных.

Комплексное соединение ГК+Л при введении в желудок, вместе с кормом, телятам в возрасте 5-9 дней стимулирует образование Т- и В- лимфоцитов, повышает гуморальные факторы неспецифической защиты, выживаемость, сокращает сроки болезни.

При дачи ГК+Л цыплятам и курам отмечается стимуляция образования В -лимфоцитов, повышается рост и развитие, увеличивается прирост их живой массы тела. Эти данные позволяют рекомендовать в практику ветеринарии комплексное соединение ГК+Л в качестве иммуномодулятора для телят и кур.

Внедрение

Опытно - промышленные испытания, проведенные на птицефабрике «Уфимская» и совхозе «Уфимский» подтвердили иммуностимулирующий эффект комплексного соединения ГК+Л.

Апробация работы:

Результаты диссертационной работы обсуждены на:

1 .Научно-практической конференции молодых ученых БГАУ. Уфа, 1999 г.

2. Международной конференции «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии». Санкт - Петербург, 1999 г.

3. Международной конференции «Экологические аспекты эпизоотологии и патологии животных». Воронеж, 1999 г. 7

4. На VI-VII Национальных конгрессах «Человек и лекарство». Москва, 1999-2000 гг.

5. Всероссийской научно - практической конференции «Лабораторное дело: организация и методы исследований». Пенза, 1999 г.

6. Первой международной конференции «Здоровье, разведение и защита мелких домашних животных». Уфа, 2000 г.

Настоящая работа проведена в соответствии с заданием 01 ГНТП России «Создание новых лекарственных средств методами химического и биологического синтеза», а также 0.1.90.00011555 и 0.1.90.40.009075 Российской академии наук «Синтез веществ, обладающих практически важной биологической активностью» и в соответствии с тематикой научных исследований университета (номер госрегистрации 01.86.0 - 07.68.78).

Заключение диссертации по теме «Ветеринарная фармакология с токсикологией», Базекин, Георгий Вячеславович

ВЫВОДЫ

1. Проведен скрининг 10 новых соединений и комплексов гликопептидов ГК. Установлено, что гликопептиды ГК и их комплексы - новый класс иммуномодуляторов, обладающих малой токсичностью усиливают гуморальное и клеточные звенья иммунитета.

2. Исследования на белых мышах показали, что комплексное соединение ГК+Л является малотоксичным соединением. Среднесмертельная доза при введении внутрь составляет для белых мышей 5000±2,32 мг/кг.

3. Исследуемое комплексное соединение обладает следующими токсико-фармакологическими свойствами:

• Усиливает гуморальный иммунный ответ у белых мышей, прими-рованных тимус зависимым антигеном. Для стимуляции первичного иммунного ответа ГК+Л нужно вводить внутрь в течении 5 дней в дозе 50 мг/кг.

• Усиливает клеточное звено иммунитета

• Обладает выраженным противовоспалительным, ульцерогенным свойствами

• Обладает гепатопротекторным и антиоксидантным свойствами.

4. Комплексное соединение ГК+Л, вводимое вместе с кормом цыплятам в дозе 50 мг/кг с первых дней жизни не изменяет гематологические показатели крови, повышает рост и развитие, увеличивает массу тела цыплят.

5. Комплексное соединение ГК+Л в дозе 50 мг/кг стимулирует образование Т- и В- лимфоцитов в крови у больных телят, а также значительно повышает клеточные и гуморальные факторы неспецифической защиты при вторичных иммунодефицитных состояниях.

93

ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ.

Ветеринарной практике и животноводству рекомендуется новый отечественный комплексный препарат ГК+Л в качестве иммуностимулятора и рос-тостимулирующего средства для телят и цыплят.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Базекин, Георгий Вячеславович, 2000 год

1. Абдиев О.С., Гончаренко Ю.В. и др. Иммуномодулирующие эффекты лейкин ферона // НИИ Трансплантол. и искусствен, органов.-М.,1995,-С.9.

2. Абрамов В.В. Взаимодействие иммунной и нервной систем,- Новосибирск: Наука, Сиб.отд-ние, 1988,- 166с.

3. Адамбеков Д.А., Литвинов В.И. Влияние иммунокоррекции Т-активином на течение экспериментального туберкулеза и противотуберкулезный иммунитет // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиолог. 1. 1994,- №5,- С.79-80.

4. Алехин Е.К., Лазарева Д.Н. Проблема фармакологической стимуляции иммунитета // Эксперим. и клинич. фармакология 1994. - Т.75, К4,- С. 34

5. Антонов H.A., Колокольцев A.A. Методические основы примененения реаферона человеческого рекомбинантного интерферона-а - 2В - белка // Сб. матер, науч. конф. для врачей-практиков, Кольцове, 25-29янв, 1993,-Кольцово, 1993.-С. 122.

6. Арцимович Н.Г, Фадеева- Т.А. и др. Психостимуляторы в ряду производных адамантана// Взаимодействие нервной и иммунной систем: Тез. докл. 5 Всесоюз. симпоз. (Оренбург, 28-30 авг. 1990 г.).- Л.; Ростов-на-Дону, 1990. -С.95.

7. Арцимович Н.Г., Настоящая H.H. Антибиотики, как регуляторы иммунитета // Гематол. и трансфузиол. 1994,- Т.39, Мб. - С.42-44.

8. Аничков C.B., Заводская И.С. Патология желудочно-кишечного тракта. М: Медицина, 1965. -С 45-59.

9. Бандажевский Ю.И., Тарасюк И.В. и др. Реакция на чужеродные антигены иммунной системы потомства белых крыс, подвергшихся действию пиро-генала во время беременности // Здравоохр.Белорусии- 1992,- №2,-С.27-30.

10. Балтина Л.А. Толстиков Г.А. Мурамилпептиды // Екатеринбург 1998 -347с.

11. Беленький М.Л. Элементы количественно йоценки фармакологического эффекта. Л: Медгиз, 1963, -168 с.

12. Бейум А. Выделение лимфоцитов, гранулоцитов и макрофагов //Лимфоциты: выделение, фракционирование и харакдгеристика-М.ЮЗС С.9-19.

13. Блюгер А.Ф., Векслер Х.М., Новицкий И.Е. Клиническая иммунология кишечных инфекций,- Рига: Звайгзне.-1980.-214с.

14. Бобылева З.Д, Лебедева М.К. Клинические испытания препарата рибому-мунила при хроническом рецидивирующем бронхите // 7-я науч.-практ конф. врачей обл., клинич. больницы М1, Екатеринбург, 15-16 дек., 199х Тез.научн.докл. Екатеринбург, 1994. - С. 11.

15. Богданов К.Г. Динамика изменений некоторых показателей местного иммунитета небных миндалин у больных хроническим тонзиллитом при применении диоксидина и тималина // Журн. ушных, носовых и горле вых болезней. 1994. №4. С. 1-5.

16. Бойченко М.Н., Казнахмедова Д.Б., Левашов B.C. Исследование роли пе-ритонеальных макрофагов в развитии экспериментальной сальмонелез-ной инфекции //Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1985. №2. - С.67-69.

17. Бубович В.И., Фирстова JI.JI. Влияние низких концентраций ремантадина и других производных адамантана на репродукцию вирусов гриппа А //Новые подходы химиотерапии вирусных инфекций: Сб.науч.тр. Ри-га:3инате. 1991.-С.53-57.

18. Ватин А.Е. Влияние брунеомицина на формирование иммунного ответа на эритроциты барана у старых мышей с иммунной недостаточностью // Патологическая физиология и экспериментальная терапия,- 1988,- Т.26, №2. -С.51-53.

19. Вельтищев Ю.Е. Иммунодефицитные состояния// Прикладная иммунология / Ред. А.А.Сохин.Е.Ф. Чернушенко. Киев:Здоровье, 1984. - С.76-105.

20. Волгин В.П., Жданова H.H. Тимоген в терапии гриппа в условиях медсанчасти промышленного предприятия // Нижегород.Медиц.журн. 1994.-С.72-73.

21. Волегова P.M., Леонтьев С.А. Иммунная плазма в терапии клещевого энцефалита // Иммунопрофилактика, иммунодиагностика и иммунокоррек-ция // Омск, Гос. медиц. ин-т. Омск. 1994,- С. 16-18.

22. Воробьев A.A., Борисова Е.В., Борисов В.А. Липополисахариды грамот-рицательных вирулентных бактерий и их роль в инфекционном иммунитете //Вестник Рос. Академии Медиц. Наук,1997, №3, С.10-13.

23. Гаркави Л.Х., Квакина Е.З., Уколова М.А. Адаптационные реакции и ое-зистентность организма // Ростов-на-Дону: Изд-во РРУ.-1990.-223с.

24. Глухонький Б.Г., Пущкаренко С.В. и др. Клинико-иммунологические результаты использования тимогена в комплексной терапии больных псориазом 1994// Актуальн.вопр.дерматол.и сифилидол. : Сб.тез.конф.-С.35-39.

25. Гольчберг Е.Д., Дигай А.И., Богданин И.В. и др. Характеристика субпопуляции Т-лимфоцитов, принимающих участие в регуляции миелопоэза при стресс-реакции // Патол. физиология и эксперим. терапия.-1991,-№4,-С.29-32.

26. Гордиенко С.М. Сравнительная оценка результатов теста восстановления НСТ при микроскопическом и спектрометрическом Вариантов метода с различными солями тетразолия // Лаб.дело.-1983,-М2,-С.21-23.

27. Горизонтов П.Д., Федотова М.И., Белоусова О.И. и др. Роль Т- и В-лимфоцитов в реакции кроветворной системы на стрессорное воздействие // Бюл. эксперим. биологии и медицины.-1980,-Т.89, Ы4,- С.415-417.

28. Гринев М.В., Громов М.И., Цибин Ю.Н. и др. Интерлейкин-2 в комплексной детоксикационной терапии хирургического сепсиса // Анестезиологи, и реаниматология- 1994.- М,- С. 25-28.

29. Гриневич Ю.А. СПИД и злокачественные новообразования // Врачеб.дело 1989,-№10.-С.1-4.

30. Громыхина Н.О., Орловская И.А., Дубинина Л.В. и др. Участие стволовой кроветворной клетки в механизмах иммуностимулирующего эффекта ин-терлейкина-1 у мышей // Иммунология. 1995.- №2. - С. 29-31.

31. Гюллинг Э.В. Перспективы применения левамизола при лечении инфекционных и аллергических заболеваний //Иммунология и аллергия, Киев, 1983,-№17.-С. 10-17.

32. Давтян Т.К., Алексанян Ю.Т. и др. Иммунизация лимфоцитов человека в культуре in vitro с целью получения гибридом, продукцирующих человеческие моноклональные антитела // Иммунология. 1994, М5,- С.33 - 37.

33. Денисов В.М., Анфимов П.Е. и др. Изменение биохимических показателей костного регенерата под влиянием иммунных препаратов в экспериментах // 1-я Всерос. конф.-ярмарка, Н.Новгород, 9-12 ноября, 1992, Тез докл.-Нижний Новгород,1992.-Т.1- С. 67.

34. Детлав И.Э. Шкирманте Б.К. и др. Изучение биохимических показателе! развивающейся грануляционно-фиброзной ткани после воздействие электромагнитного поля крайне высокой частоты //Миллиметровые волны в биологии и медицине.-М.,1993.-№2.-С.43-50.

35. Дранник Г-Н., Дизик Г.М. Генетические системы крови человека и болезни.-Киев: Здоровья, 1990.-198с.

36. Дранник Г.Н., Гриневич Ю.А. и др. Иммунотропные препараты.-Киев, 1994.-С.286

37. Елизарова О.Н. Определения пороговых доз промышленных ядов при пе-роральном введении. М: Медицина, 1971

38. Ермаков Д.Е., Прокопенко А.Г. Изучение иммуномодулирующего действия плодов софоры японской и цветов ромашки аптечной в эксперименте // Соврем, вопр. дерматовенерологии./ Курск, гос. Медиц. ун-т,- Курск, 1995— С.60-62.

39. Ершов Ф.И., Григорян С.С., Семененко Т.А. и др. Эффективность экзогенной и эндогенной интерферонизации при профилактике гриппа // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии- 1991,- №10.-С.42-45.

40. Ершов Ф.И. К вопросу о свойствах интерферонов // Метод, основы применения реаферона человеческого рекомбинтного интерферона-2В бел-ка:Сб. матер, науч. конф. для врачей-практиков, Кольцово, 25-29 янв. 1993. -Кольцово, 1993. - С. 7-14.

41. Емльяненко П.А. Тестирование естественной резистентности молодняка М 1980, 63с.

42. Ершов Ф.И. Иммуномодуляторы новое поколение противовирусных средств // Эксперим. и клинич. фармакология. - 1995. - Т.58, №2. - С.74-78.

43. Ефимов Ф.И. Иммуномодуляторы новое поколение противовирусных средств // Эксперим. и клинич. фармакология.-1995,- №2,- С.74-78.

44. Жердев В.П. и др. Биодоступность кемантана у кроликов // Хим. фармац. журн,- 1995,-Т-29, №1.-С.32-34.

45. Закиров М.М., Петров А.Б. и др. Иммунологическая активность липооли-госахарида Neisseria meningitidis , включенного в липосомы //Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии,- 1995,- №1. С. 49-53.

46. Зарудий Ф.А., Толстикова Т.Г., Комиссарова И.Г., Мифтахов М.С. Масло калины стимулятор репаративной регенерации //Лечение внутри- и околосуставных повреждений. Медицина катастроф:Тр.1У Респ.науч.-практ. конф.-У фа, 1991.-С. 134-135.

47. Зарудий Ф.А. Гистамин и противогистаминные средства.-Уфа, 1995.-244с.

48. Земсков В.М. Неспецифические иммуностимуляторы //Успехи современной биологии. 1991- Вып.З.-С.444-459.

49. Земсков A.M. Земсков В.М. и др. Профилактическая иммунокоррекция нуклеинатом натрия // Медиц. труды и промышл. экология,- 1995. №4,-С.34-36.

50. Зимин Ю.И. Иммунитет и стресс //Патология иммунной системы М.:ВНИИТИ, 1979.-Т.8-С. 173-198.

51. Ивановский С.А., Мусина Н.Ю. Интерфероны и интерфероногены, их применение в втеринарии //ЦНТИ МСХП РФ, 1994. -43с.

52. Иванова В.П., Сорочинская Е.И. Иммуноактивные пептиды . Эркани-ниммуноактивный фрагмент // Хим фармац.журн- 1992,- Т.26, №9-10.1. С 37

53. Исмагилова А.Ф. Фармакологическая коррекция иммунитета с помощью новых гетероциклических соединений и гликопептидов глицирри-зиновой кислоты.// Дисс. раб. Уфа, 1996.

54. Идова Р.В. Стимуляция иммунного ответа различными системами, г еереализации// Нейрогуморальная регуляция иммунного гомеостаза // М., 1986. -С.109-110.

55. Исаев Ю.А. Лечение микроэлементами, металлами и минералами.-К: Здоровья, 1992,- 116с.

56. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Цитокины мононуклеарных фагоцитов регуляции реакции воспаления и иммунитета // Иммунология,- 1995, №3,-С. 30-44.

57. Кисилев О.И., Блинов В.М. и др. Организация белков М-1 и М-2 в мембранах и молекулярная модель действия ремантадина // Химио-терап. химпроф. гриппа и ОРЗ: Сб. науч.тр. - Л., 1990,- с.10-16.

58. Климова М.В., Зайцева Н.М. и др. Адамантилпиридины и их биологическая активность // Хим.- фармац. журн,- 1990,- №1,- с.26-29.

59. Климочкин Ю.В., Моисеев И.К. и др. Синтез и противовирусная активное серосодержащих производных адаматина // Хим. фармац.журн . 1991 №7. - С.49-50.

60. Кривоногов В.П., Толстиков Г.А., и др. Синтез и иммунотропная активность производных пиримидинов //Хим.- фармац.Журн,- 1993.-Т.27, №2 -С.38-43.

61. Лазарев Н.В. и др. Отечественные пиримидиновые производные и их применение в медицине.- Йошкар-Ола, 1979. -С.3-33.

62. Лазарева Д.Н. и др. Особенности действия стимуляторов иммунита в условиях иммуносупрессии, вызванной различными факторами //Фармакол. пути решения акт. клин, проблем,- Пермь, 1980.-С.61-62.

63. Лазарева Д.Н., Алехин Е.К. Стимуляторы иммунитета,- М.Медицина, 1985 С.61-62.

64. Лобанова Е.А., Инюшин М.Ю. и др. Изучение мембранотропных и не-мембрано тройных свойств ремантадина на экспериментальных моделях // Вопросы вирусологии,- 1991,- №2,- С.-142-144.

65. Лукина Е.А, Кузнецов В.П., Беляев Д.Л. и др. Лечение гистиоцитоза препаратом а-ИФ // Терапевт, арх. 1993,- Т.65, №11, - С.67

66. Малиновская В.В., Волегова Г.М. и др. Иммунотерапия препаратами тео-ферона больных клещевым энцефалитом // Иммунопрофилактика иммунодиагностика и иммунокоррекция 1994.-С.45-47.

67. Мартынова В.А. и др. Влияние иммунокорректоров на состояние антиинфекционной защиты у больных острыми лейкозами // Современные методы иммунотерапии.,-Ташкент, 1984,- С. 188-189.

68. Медуницин Н.В. Повышенная чувствительность замедленного типа -М-: Медицина, 1983.-153с.

69. Медуницин Н.В. Побочные действия вакцин //Иммунология,- 1995,- N2,-С.6-8.

70. Мелихов О.Г., Прудников Д.Н. История и основные положения правил проведения клинических испытаний //Клин.фармакология и терапия. 1997,- N1. С.82-86.

71. Минько В.М., Пинегин Б.В., Руднева Т.Б. Влияние кемантана на Т-хелперы и Т-супрессоры// Журн. микробиологии, эпидемиологии и им-мунобиоло-гии.-1991.-№9,- С. 66-67.

72. Новикова Л.А. Иммунный статус больных дермальными ангиитами в условиях патологии и комплексной терапии Т-активином // Проблемы судебно-медицинской и клинической практики: Матер. Воронеж, обл. науч--практ. конф,- Воронеж, 1994.- С.176-178.

73. Петров Р.В., Зарецкая Ю.М. Радиационная иммунология и трансплантология." М.: Атомиздат, 1970.-543с.

74. Петров Р.В. Иммунология,- М.: Медицина 1982,- 368с.

75. Пешкус Ю.К. и др. Влияние левамизола на иммунный ответ при иммунизации // Механизмы иммуностимуляции,- Киев, 1985,- С.184.

76. Приймяги JI.C., Кремерман И.Б. Индукторы интерферона иммуномодуляторы в профилактике гриппа и ОРЗ // Современные аспекты применения интерферона и других иммуномодуляторов.: Сб. науч. тр. -М., 1990,- С. 92-93

77. Приймяги JI.C., Попова T.JI. и др. Оценка защиты продигиозаном часто болеющих детей // Химиотерапия и химиопрофилактика гриппа и ОРЗ Сб.науч.тр.-Л., 1990,- С. 102-108.

78. Ратникова Л.И. Способы неспецифической иммунопрофилактики гриппа и других острых респираторных заболеваний,- Челябинск, 1991.-48с.

79. Ратникова Л.И., Макаров В.Б., Ратников В.И. Способы неспецифической иммунопрофилактики гриппа и других респираторных заболеваний // Челябинск, 1994.-48с.

80. Резунков А-Р., Лезунцова О.П. Изучение модифицирующего влияния предварительного воздействия микроволны на выживаемость при лучевой болезни // ММ-волны в биологии и медицине.-1993.-N2.-С.59.

81. Родионов C.B., Земсков В.М., Глушков М.В. Количественные аспекты активации Т-лимфоцитов/ Успехи соврем, биологии, 1996. Т.116, С.716-728.

82. Рунова Р.Ф., Каргина Т.М., Селезнева В.П. Иммуногенные и антигенные свойства отдельных фракций столбнячного анатоксина // ЖУРН. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии,- 1994,- N6,- С.75-76.

83. Соколов В.Д., Рабинович М.И. Фармакология, M 1997. -С. 287-294.

84. Семенков В.Ф., Серова Л.Д. и Филипцев П.Я. и др. Индуцированная активация мононуклеаров и нейтрофилов периферической крови реципиентов аллогенной почки /'/ Бюл. эксперим. биологии и медицины. 199.5.1. Т.119, N5,- С.523-525.

85. Соринсон С.Н., Корочкина Показания к лечению реафероном у больных острым гепатитом В // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатологии. 1994.-3, N2-C.66-69.

86. Сетдикова Н.Х., Борисова A.M. Влияние нового иммуностимулятора гли-копина на состояние здоровья и некоторые показатели иммунного статуса здоровых добровольцев // Иммунология. -1995. N2, - С.49-51.

87. Сибиряк C.B., Красилова И.Я. К вопросу о взаимодействии иммунной системы м монооксигеназной системы печени // Эксперим. и клинич-Фармакология,- 1992,- T.55.-N4.- С.46-49.

88. Сидоренко E.H., Кузнецова JI.B. и др. Влияние иммуномодулирующей терапии на функциональную активность фагоцитирующих клеток пери-феричической крови //Актуал. вопр. клин, и эксперим. аллергологии и иммунологии.: Тез. докл.-Каунас, 1986.-С.71-72.

89. Сильверстов В.П., Бакулин М.П., Марциновский B.JO. и др. Иммунокор-ригирующая терапия при хронических неспецифических заболеваниях легких//Терапевт, арх,- 1987.-N5.-С.73-77.

90. Симбирцев A.C., Конусова В.И. и др. Взаимосвязанные этапы транскрипции, трансляции мРНК и секреции биологически активного интерлейки-на-1 моноцитами периферической крови человека // Иммунология. -1995,-N3,- С.48-51.

91. Смирнова Г.И. Показания к применению препаратов интерферона припищевой аллергии у детей //Традицинные и нетрадиционные методы оздоровления детей: Тез.З междунар- науч.-практ. конф.,Дубна, 4-6 июля 1994.-М. 1994.-.200С.

92. Сорокина Л.Д., Богомолова Г.В. Использование миелопида в педиатрии. Собственные наблюдения и обзор литературы //Обл. дет. клин, больница: //Петербург, педиатр, медиц. ин-т. Санкт-Петербург,- 1994. -С. 26-32.

93. Тотолян A.A., Фрейдлин И.С. Возможности иммунологической лабораторной диагностики// Клинич. лаб. диагностика, 1997. N2, С.16-23.

94. Ужинова EJI., Гудина Р.В., Довгалюк Т.И. и др. Иммунологические аспекты рожи//Сов. медицина,- 1986.-N6.-C.il 1-112.

95. Урбах В.Ю. Статистический анализ в биологических и медицинских исследованиях,- М/. Медицина, 1979.-295с.

96. Утешев B.C. О некоторых методических вопросах скрининга иммуно-тропных средств // Фармакология и токсикология.-1984. N3,- С.5-13.

97. Утешев B.C., Арзамасцев Е.В. Об оценке иммунотоксичности при доклиническом изучении биологически активных соединений// Эксперим. и клин, фармакология, 1996. Ш,- С.47-50.

98. Фильчиков И.Р., Спивак Н.Я. с соавт. Влияние интерферона I типа на персистенцию S.typhimurium in vivo /./ Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии,- 1986.-N2.-C.24-26.

99. Тринус Ф.П., Мохорт H.A. Противовоспалительные средства. Киев, 1975, -С. 48-52.

100. Фролов А.Ф., Борисов В.А. Влияние аденовируса и вируса гриппа на ти-мусзависимый и тимуснезависимый иммунный ответ //Вопр. вирусологии,- 1984.-T.29,-N1 .-С.79-82.

101. Фролов В.М., Пересадин H.A. Иммуномодулирующий эффект нуклеи-ната натрия и спленина у больных вирусным гепатитами // Иммуноло-гия.-1994.- N6. С.65-66.

102. Хаит О.В., Запорожан В.Н., Иммунологические и биохимические механизмы воздействия MM-волн с иммунокомпетентными клетками // Меж-дунар.симп "Миллиметровые волны нетепловой интенсивности в медицине" М.: ИРЭ АН СССР, 1991. Т-4.2. -С.362-366.

103. Хаитов Р.М, Борисова A.M. Профилактика респираторных инфекций с помощью рибомунила// Фарматека. 1995. -N1. - С.39-41.

104. Ширяев А.К., Моисеев И.К. и др. Синтез и противовирусная активность адамантилоксиранов и их производных// Хим.- фармац. журн,-1990.-е. 23-25.

105. Ющук М.Д., Фролов В.М., Пересадин Н.А. и др. Эффективность реа-ферона при затяжном течении сальмонеллеза и бактерионосительства// Клин. Медиц. 1993. - 71, N5. С.50-51.

106. Abraham Roshini, Singh Nagendra et al. Modulation of immunogenic and antigenicity of proteins by maleylation to target scaver receptors on macrophages // J.ImmunoL 1995. - Vol.154. N1. - P. 1-8.

107. Ahlers A., Engel K. et al. Interleukin-3 and granolocyte-macroph colony-stimulation factor induce activation of the MAPKAP kinas resulting in vitro serine phosphorylation of the small heat sh protein // Blood.- 1994,- Vol.83, N7,-P. 1791-1798.

108. Alpuche-Aranda Celia M., Racoosin Esther L., Swanson Joel A., et Salmonella sfcimilate macrophage macropinocitasis //J.Exp.Med.4994.- Vol.179, N2.-P.601-608.

109. Anderlir P., Szeri S. et al. Effect of Bordetella pertussis vaccine on the sen-sivity to a lymphotropic cytostatic agent in germfree mice// Acta microbiol. Hung.- Vol.30, N1.-P.31-35.

110. Angel Juana, Audubert Francois et al. IL-lbeta amplifiesbradyri. induced prostaglandin E2 production via a phospholipase mtchanism // J.ImmunoL-1994,- Vol.152, N10,- P.5032-5040.

111. Arranz Francisco Revenga et al. Exacerbación de la psoriasis por tratamiento con interferon alfa // Med.Clin.- 1994,- Vol.103, N20.- P. 80C

112. Arrigeni-Vartelli E. Developments in drugs enhancing the immunine responses// Meth. and Find. Exptl. Clin. Pharmacol.-1981.-Vol.3/4.-P.2 270.

113. Aukrust Nordy Ingvild, Haug Charlotte et al. Release if cytokin solublecyfcokine receptors and interleukin-1 receptor antagonist aft intravenous immunaglobulin administration in vivo // Blood. 19е Vol.84, N7,- P.2136-2343.

114. Baca-Regen Lisa, Heinzinger Nina Alpha interferon-induction antiretroviral activities // J.ViroL-1994.- Vol.68, N11.-P.7559-7565.

115. Bielefedt O.H., Babuik L.A. In vitro generation of hydrogen peroxi and of superoxide anian by bovine polymorphonuclear neutrophil granulocytes, blood monocytes, and alveolar macrophages Inflammation.- 1984. -Vol.8, N3,- P.251-275.

116. Bochner Bruce S., Klunk David A., IL-13-selectively induces vascular cell adhesion molecule-1 expression in human endothelial cell // J.Immunol.-1995. Vol.154, N2.- P. 799-803.

117. Bomford R. Relative adjuvant efficacy of Al(OH)3 and dissapoint is related to the immunogenicity of the antigen // Int. Arch. Allergy and Appl. Immunol. 1984.- Vol.75, N3. -P.280-281.

118. Buckley R. Immunodeficiency// J.Allergy and Clin.Immunol.-1983.-Vol.72, N6.-P.627-641.

119. Callebaut Isabelle, Porteteile Daniel et al. Vaccin conntre le virus de la leucemie bovine, nouveau peptide immunogene et kit de vaccination // заявка 2698271 Франция.

120. Cieplik Jerzy et al. Synthesis and immunomodulatory activity of 6-methyl-2-phenyl-5-sybstituted pyrimidines // Farmaco.-1995.- Vol.50, N2.-P. 131136.

121. Colgan Sean P., Resnik Murray В., et al. IL-4 diectly modulates function of a model human intestinal epithelium // J.Immunol.- 1994,- Vol.153, N5.-P. 2122-2129.

122. Connelly Julie F. Interferon-beta for multiple sclerosis // Ann. PharmacoPther.- 1994,- Vol.28, N5,- .610-616.

123. Contrib W.K., Amery T., Aoki A., Bartocci E. et al. Immune modulationagents and their machanisms.- New York: Basel Dekker, 1984,- Vol.XV, 678 P.

124. Cunningham A.J. A method of increased sensitivity for detecting gindle antibody cells- Nature-1965-vol.207, n 5001- P.l 106-1107

125. Cunningham-Rundies C. Intravenous immune serum globulin in immunodeficiency // Vox. Sarg.- 1985, Vol.49. Suppi, N1,- P.8-14.

126. Davidova T.V.-// Effect of immnnomodulators in treaatment experimental alcoholism //Alcohol and Alohol -1995. Vol.30 N4,-P.547.

127. De Clercq E. Antiviral activiti spectrum of nucleoside andnucleotides analogues; Nucleosides and nucleotides.-1991.- Vol.l0.-P.-167-180.

128. Dieli Francisco, Asherson Geoffrey L. et al. IL-4 is essential for the systematic transfer of delayed hypersensivity by T cell lines: Role of gamma-8 cells // J.ImmunoL-1994.- Vol.154, N6,- P.2698-2704.

129. Dinarello C.A., Nier J.W, Interleukins // Ann. Rev. Med.- Vol.37.- Palo Alto, Calif.- 1986,- P. 173-178.

130. Dokhelor M.C., Turse T. et al. Effect of a synthetic thymic factor (Facteur Thymigue serigue) on natural riller cell activity in humans// Int. J. Immuno-pharmac.- 1983.-Vol.5, N4.- P.277-282.

131. Flad H.-D., Kirchner H., Resch K. Interleukin -1 and related cyto-kines//Lymphokines Res.- 1993,- Vol.8, N3,- P. 227-233.

132. Floch Francois Immunostimulants// Progr.Pharm.Reg.Oxford e.a.,1982. -P. 133-180

133. Goldstein Cideon, Audhya Tap. Peptides useful in regulation immune andnervous systems // Immunobiology Research Institute. \ N708038.

134. Gottieb M.H. Thepapy of vital infections // Bull. Acad. Med. 1982, Vol.58 N8,-P.711-720

135. Gueunounon M, Vacheron F., Nauciel C. Interleukin 1, a mediator immu-noadjuvant peptidoglycons // Сотр. Immunol., Microbiol. Infect. I 1985.-Vol.8, N 3-4,- P.273-284.

136. Hadden J.W. Immunopharmacology, immunomoduiation and immunother // J. Amer. Med. Ass.- 1987,- Vol.258. N20,- P.3005-3010.

137. Harraga S., Nicod L., et al. Imidazo 2,1-b. thiazole derivatives. Modulation of the CD2-receptor of human T trypesinized lymphocytes several imidazo [2,1-b] thiazoles // Eur.J.Med.Chem.- 1994,- Vol.29, P.309-315.

138. Harries P.J. Neutrophil product with lymphocyte activating fac activity // Clin. Exp. Immunol.- 1982.- Vol.50, N3,- P.474-478.

139. Hassan Jubril Olu, Curtiss Roy,Virulent Salmonella typhimuriu indused lym-phocyte depletion and immunosuppression in chick //Infec. and Immun.-1994.-Vol.62, N5.-P. 2027-2036.

140. Hay A. J. , Surgue et al. Mechanism of action of amantadine against протеин of influenza A virus ; Antiv . Res . -1994,- Vol.12 , suppl. 1. P.571.

141. Hersey P., Bindon C., Bradley M., Hasic E. Effect of isoprinosine on interleukin 1 and 2 production and on suppressor cell activity in pokeweed mitogen stimulated cultures of В and Tcells // Int. J. ImmunopharmacoL- 1984,- Vol.6, N4,-P.335-338.

142. Hershkoviz Rami, Cahalon Liora et al. TNE alpha associated withfibronectinenhansces phorbol mtristate acetate ore antigen -mediatedintergin - dependent adhesion of CD 4 T cell via protein tyrosine phosphorylation // J. Immunol.-1994. N7,-P.43-48.

143. Hitomi M, Shimizu F. Effects of mononuclear phagocyte system modulating agentson EC and C3 receptors of adherent cells // Brit. J. Exp. Pathol.- 1985.-Vol.66, N3,- P.371-376.

144. Hovanessian A.G., Galbabru J., Reviere Y., Montagneir L. Bfficiency of poly (A) poly (U) as on adjuvant // Immunol.- 1988,- Vol.9, N6,- P.161-163.

145. Howel Ralph E., Sickels Barry D. h zip. Jeukotrienes mediate anitgen -indused airway hyper reactivity in guinea pigs // J.Pharmacol- and Axp. Ther. - 1994.

146. Vol.268 , N1. -P. 353 358.

147. Hurwitz J.L, Hackett C., McAndrew E.C., Gerhard W. Murine The response to inluensa virus: Recognition of homogglutinin neuraminidase, matrix, and nucleoproteins // J. Immunol.- 1985,- Vol.134, N3,- P.1994-1998.

148. Jeme N.K., Nordin A. A. Plague formation in adar by single antibody producingcells Science-1963.-Vol 140,- P.405-407.

149. Jewett Anahid, Bonavida Benjamin Activation of the human immature natural killer cell subset by IL-12 and its redulation by endogenous INE- a and IFN-/ secretion // Cell. Immund.- 1994,- Vol.154, N2- P. 273-286.

150. Jondal M. Holm G., V»egsell H. Surface markers of human T and B lymphocytes. A large population of lymphocytes forming nonimmune rosette with sheep red blood cells // J. Exp. Med.- 1972,- Vol.136, N2.-P.207-215.

151. Joseph M., Capron A., Tonnel A.B. et al. Immunomodulating properties of iso-pri nosine in vivo and in vitro // Int. J. ImmunopharmacoL- 1982.-Vol.4.- P.285-290.

152. Levitz Stuart M., Tabuni Abdulmoneim et al. Production of tumor necrosis factor alpha in human leukocytes stimulated by Cryptococcus neoformans // Infec.and Immun.- 1994.- Vol.62, N5,- P.1975-1980.

153. Lotzova E., Savary C., Khar A., Stringfellow D. Stimulation of natural killer cells in two randomm-bred strains of sthymic rats by interferon-inducting pyrimidinine // J. Immunol.- 1984,- Vol.132, N5.- P.2566-2570.

154. Lu Zheng-Wu Психонейроиммунологические эффекты морфина и имму-нопротективное действие полисахаридного пептида Ganoderma у зависимых от морфина мышей// Progr. Physiol. Sei.- 1995,- 26, N1,- P. 45-49.

155. Morgus Marisa В., Kasper Dennis L. et al. Functional activity of antibodies to the group В polysaccharide of group В streptococci elicited by a polysaccharide-protein conjugate vaccine // Infec. and Immun. 1994. - Vol.62.- N5. - P. 1593-1599.

156. Masek K., Seifert Y., Flegel M. et al. The immunomodulatory property of a novel synthetic compound adamantylamide depeptide // Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol.- 1984,- Vol.6. N11,- P.667-669.

157. Meche F.D. A Van der Intravenous immune globulim in the Guillain-Barre syndrome // Clin, and Exp. Immunol.- 1994,- Vol.97, Suppl. N1,- P. 43-47.

158. Mehta K., Cbaringbold P., Lopez-Berestein G. Amphotericin В inhibits the serum-induced expression of tissue transglutahinase in murine peritoneal macrophages // J. Immunol.- 1986,- Vol.136, N 11,-P.4206-4212.

159. Nawracala J. Ein Resümee: Immunglobuline zur Dravention neonataler Infektionen

160. Hautnah: Padiatri Е.-1994,- Vol.6. N5.-P.395-400.

161. Rastogoi A., Singh V.K., et al. Augmentation of human natural killer cells bysplenopentin analogs //Febs L et t.- 1993,- Vol.317,- N1-2. P.93-95.

162. Renoux G. The general immunopharmacology of levamisole // Drugs.-1980,1. Vol.20, N2,- P.89-99.

163. Robbins Fred. The guest for a vaccine // World Healh.-1995.-Nl,- P. 14-15.

164. Sakurai Teruaki et al. Changes in immune mediatorsin mouse lur produced by administration of solubl (l-3)/?-D-glucan // Biol, and Phar Bull. 1994,- Vol.17. N5. - P. 617-622.

165. Salve D.S., Eigen H. et al. A longitudinal stady of TNF-alpha in tl sputum of patients with cystic fibroses // Pediat. PulmonoL-1994. Sup):N10.- P.288-289

166. Sayama K., Shiraishi S. Shirakata G. et al.Characterization c hemologous restriction factor (HRF20) in human skin and leucocyte //Clinical and Experimental Immunology.-1990.N2.-P.355-358.

167. Strunk R.C., Fleischer J.A. et al. Developmantally regulated effects o:lipopolysaccharide on biosynthesis of the third component To complement and factor B in human fibroblasts and monocyte; //Immunology.- 1994.- Vol-82, N2. -P.314-320.

168. Stubberg F., Ernst M., et al. Interleukin-2 as a inducer of proliférât:human B cells// Clin.Immunol, and Immunopathol.-1989.- Vol.52, N3,- P.3 391.

169. Takagi Kuniari Isobe Yuji et al. //Nitrii oxide blocks the cells cy< of mouse macrophages like cells in the early GA +M phase // FEBS Lie 1994,- Vol.340, N3,-P.159-162.

170. Takamoto Masaya, Sugane Kazuo Synergism of IL-3, IL-5, and GM-CSF eosinophil differentiation and its application for an assay of mur: IL-5 as an eosinophil differentiation factor // Immunol. Lett.- 1985 Vol.45. N1-2,- P.43-46.

171. Tchorzewski Henryk TNF-alpha (Kachektyna) jako limfokin aregulacui // Acta haematol.pol.-1994.- Vol.25, N2, Suppl.l.-P.56-61.

172. Terricianu Valentina et al. Modern immunomodulating medicati applied in Behcet's syndrome // Rom. Arch. Microbiol, and Immunol. 1993 - Vol.52, N3.-P.222-223;

173. Wang Peng, Wu Ping et al. Interleukin-10 inhibits interleukil production in humanneutrophils // Blood.- 1994,- Vol.83, N9,- P. 2678-26;

174. Wanidworanum C., Strober W. Human polymorphonuclear leukocytes produceinterleukin-10 in response to the endotoxin lipopolysaccharide//J.Immunol.-1994,- Vol.152, N6,- P.3220.

175. Watts D.H. Antiviral agents// Obstet. Gynecol. Clin. Nortm. Am.-1992.-Vol.l9(3).-P.563-585.

176. Wolf Donald J., Gribin Bradley 'J; Interferon-gamma-inducible murine macrophage nitric oxide synthase: Studies on the mechanism of inhibition by imidazole agents // Arch. Biochem. and Biophys.- 1994.-Vol.311, N2,- P.293-299.

177. Yap P . L . does intravenous immune glolulin have a role in Hiv -infected patients?

178. Clin . and Cesp . Immunol.- 1994,- Vol.97. SuppL-P.59-67.1. Утверждаю"

179. Проректор по научной работе Башгосагроуни-верштетапрофессорч ' '1999 г.1. МП1. ЧЧ', Л1. АКТмрмздаю'коза1. ИМмарданов1999 г.1. МП

180. До начала опытов, а затем через 5, 10, 15 дней от начала эксперимента проводилось взятие крови для иммунологачееких исследований, а также определялись клинические показатели.

181. Научный руководитель д. б. н., профессор АФ. Исмашдова

182. Представители щэедщжяжя; Стерший ветврач Хасаншмна Ф.Х1. Ветврач" Кузнецов СВ.Ф1. АКТ

183. ВНЕДРЕНИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ НАУЧЬЮ-ИССЛЩОВАТЕЛЬСШЙРАБС>ТЬ1

184. Мы, ш-гжеподписевшиеся, представители протршшя совхоза -« Уфимский»

185. Внедряемая нгтучно-иоследовазоелыжая работаые оодержитсодержит. не содержит сведения о патентах.изобретениях, укать -¡'¡г, Ks патента, авторского сзидетеяьсггз, заявки,нггзденовшьешкш9, изобретения,

186. ЬЬучньш отчёт и диссфтщия (указать Ш Гоерешстращш), рекомендация производству, утвфадйнныз агрозоотребования и технические задания, компшкт конструкторской документации» проекты. ГОСТ, ОСТ, Ту" инормали, опышьм образец щцелия и т. д.

187. Демонстрация на выставках, публикация в печати и т. д. статьи в журналах и тезисы на научных конфдзен!Д1яхнаименование вставки,место демонстрации и год. форм* пуЬтхикэдт, издательство, юдакке. год) ""

188. Реализовано в системе образованиясредстванаучной организации учебного процесса,

189. В учебный процесс кафедры внутренних незаразных болезней, клиническойдиагностики и фармакологиитруда, технические средства оЬучениф —" ~

190. Шстожций акт составлен в 4-х экземплярах, по 2 экземпляра каждой стороне.1. Шучный руководительд. б. н., профессор АФ. ИсмашловасЛ и

191. Ответственный исполнитель.1. Аспирант Базекин Г. В.

192. Предсзявители предприятия:

193. Ааршми ветврач З&саншинаФ.Х1. Ветврач Кузнецов СВ.1. Утверждаю»

194. Проректор по научной Работе Бш1го€егроуни-верштешпрофессор ^ Р. Гайшк