Теоретическое обоснование и практическая реализация технологии продуктов питания профилактической направленности на основе биопептидов молока тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 05.18.04, доктор наук Милентьева Ирина Сергеевна

• Милентьева Ирина Сергеевна
• доктор наук
• 2021

Оглавление диссертации доктор наук Милентьева Ирина Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР

1.1 Важность и современные проблемы питания в оздоровлении населения

1.2 Влияние белков и белковых веществ на функционирование организма

1.3 Физиологическая роль биологически активных пептидов в 25 питании

1.4 Мировой опыт по получению биологически активных пептидов

1.5 Рынок продуктов питания профилактической направленности

1.6 Обоснование основных направлений исследований

ГЛАВА 2 МЕТОДОЛОГИЯ И ОРГАНИЗАЦИЯ ПРОВЕДЕНИЯ

НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1 Методология и организация проведения научных исследований

2.2 Объекты исследований

2.3 Методы исследований

ГЛАВА 3 ПОДБОР РАЦИОНАЛЬНЫХ ПАРАМЕТРОВ ФЕРМЕНТАТИВНОГО ГИДРОЛИЗА БЕЛКОВ, ОБЕСПЕЧИВАЮЩИХ ПОЛУЧЕНИЕ ПЕПТИДОВ

3.1 Обоснование принципов подбора энзиматической системы

3.2 Подбор рациональных параметров процесса ферментативного гидролиза казеина для получения пептидов

3.2.1 Исследование влияния технологических режимов обработки на процесс направленного гидролиза казеина

3.2.2 Исследование влияния технологических режимов ферментации

на функциональные свойства пептидных фракций

3.2.3 Масс-спектрометрическое определение молекулярно-массового распределения пептидных фракций при рациональных параметрах

гидролиза

3.3 Заключение по третьей главе

ГЛАВА 4 РАЗРАБОТКА МЕТОДИКИ ВЫДЕЛЕНИЯ ПЕПТИДОВ ИЗ ФЕРМЕНТАТИВНЫХ ГИДРОЛИЗАТОВ И ИХ ОЧИСТКА, ИЗУЧЕНИЕ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ СВОЙСТВ И БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ

4.1 Подбор рациональных параметров выделения пептидов из ферментативных гидролизатов и их очистки

4.2 Влияние параметров ферментации на физико-химические свойства

и биологическую активность пептидов

4.2.1 Изучение физико-химических свойств пептидов

4.2.2 Изучение антиоксидантных свойств пептидов

4.2.3 Изучение пребиотических свойств пептидов

4.2.4 Изучение иммуномодулирующих свойств пептидов

4.2.5 Исследование фармакокинетических показателей пептидов

4.3 Заключение по четвертой главе

ГЛАВА 5 ИЗУЧЕНИЕ МЕТОДОВ СУШКИ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ПЕПТИДОВ И ПОДБОР РАЦИОНАЛЬНЫХ ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ

5.1 Подбор технологических параметров распылительной сушки биологически активных пептидов

5.2 Подбор технологических параметров сублимационной (лиофильной) сушки биологически активных пептидов

5.3 Исследование влияния технологических параметров сушки на показатели качества биологически активных пептидов

190

5.4 Заключение по пятой главе

ГЛАВА 6 РАЗРАБОТКА НАПРАВЛЕНИЙ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ

БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ПЕПТИДОВ В ТЕХНОЛОГИИ ПРОДУКТОВ ПИТАНИЯ ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЙ НАПРАВЛЕННОСТИ

6.1. Тенденции использования биопептидов в качестве пребиотической субстанции для пищевой промышленности

6.2 Разработка рецептуры и технологической схемы производства биологически активных пептидов из белков молока

6.3 Разработка рецептур и технологических схем производства продуктов питания профилактической направленности

6.4 Исследование физико-химических свойств продуктов питания профилактической направленности

6.5 Исследование биологической активности продуктов питания профилактической направленности

6.6 Заключение по шестой главе

ГЛАВА 7 ПРАКТИЧЕСКАЯ РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ

7.1 Результаты производственной проверки и апробации технологии

на промышленных предприятиях

7.2 Оценка экономической эффективности внедрения предлагаемой технологии и социальной значимости разработанных продуктов питания профилактической направленности

7.3 Заключение по седьмой главе

РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение А. Копии государственных контрактов и соглашений на выполнение научно-исследовательских работ по теме диссертации.. 311 Приложение Б. Патенты на изобретения

Приложение В. Нормативная документация

Приложение Г. Акт проведения испытаний технологии получения

биологически активных пептидов из белков молока

Приложение Д. Акт выработки опытной и промышленной партии

биологически активных пептидов

Приложение Е. Акт выработки опытной и промышленной партии продуктов питания профилактической направленности на основе

биологически активных пептидов

Приложение Ж. Акты внедрения результатов исследования в производственный процесс

Актуальность темы исследования. В последние годы все большее влияние на здоровье населения оказывают качество и структура питания. Рациональное, адекватное возрасту, профессиональной деятельности и состоянию здоровья питание рассматривается как важнейший фактор профилактики большинства заболеваний человека, в том числе сердечно-сосудистых (атеросклероз, инфаркт миокарда, инсульт, гипертоническая болезнь и другие), онкологических, желудочно-кишечных, эндокринных.

Среди всех пищевых веществ белок играет наиболее важную и уникальную роль в жизнедеятельности организма. Если в ранних исследованиях белки рассматривались только как макроэлементы, способные обеспечивать организм аминокислотами и участвовать в выработке энергии, то сегодня известно, что определенные фрагменты белка и пептиды могут участвовать в общем метаболизме гораздо более глубоким и направленным действием за счет их биологической активности. Важная роль в данном направлении исследований принадлежит разработке специализированной пищевой продукции, в том числе диетического лечебного и диетического профилактического питания для нутритивной поддержки больных в период реабилитации. Применительно к специализированным продуктам для питания различных категорий больных данная задача должна решаться на пути выбора белкового компонента, обладающего высокими значениями биологической ценности, перевариваемости и усвояемости в организме, а также специфическими особенностями аминокислотного состава.

Перспективными субстанциями, используемыми в качестве пребиоти-ков, представляются пептиды. Биологическая ценность пептидов заключается не только в их пребиотическом действии, но и в способности восстанавливать функциональные нарушения и препятствовать развитию патологических процессов. Область биологической активности пептидов чрезвычайно широ-

ка. Одна из наиболее характерных черт - их полифункциональность (один и тот же пептид может модулировать работу многих систем организма). Пептиды и их производные давно признаны молекулами, представляющими терапевтический интерес. Целесообразность использования пептидов в качестве компонентов пищевых продуктов также обусловлена биологическими свойствами этих веществ.

Своевременное и обоснованное использование биологически активных пептидов в составе продуктов питания открывает широкие возможности для поддержания здоровья и увеличения продолжительности жизни. Учитывая, что большинство биологически активных пептидов присутствует в сложных смесях, содержащих большое количество гидролизованных белковых фракций, требуется их разделение и очистка. В связи с этим актуальным является поиск альтернативных способов получения биологически активных пептидов из естественных источников в чистом виде.

Молочная промышленность в данном отношении играет ведущую роль, так как белки молока и их фракции являются основными источниками биоактивных пептидов. Казеин и сывороточные белки являются двумя основными группами молочных белков. Казеины составляют около 80 % от общего содержания белка в коровьем молоке. Ферментированные молочные продукты и другие белковые продукты, содержащие биоактивные пептиды, могут принести потребителям определенную пользу для здоровья. Биопептиды, находящиеся в аминокислотной последовательности исходного белка, являются неактивными и могут высвобождаться только во время желудочно-кишечного переваривания или обработки пищи. При этом существует необходимость в дальнейших фундаментальных исследованиях, чтобы выяснить механизмы физиологического действия пептидов.

Следует отметить, что за последние несколько лет достигнуты значительные успехи в выявлении причин и контроле хронических неинфекционных заболеваний, а также разработке рациональных диет с учетом групп людей с очень похожими генетическими характеристиками (генотипом). По-

требление продуктов, богатых биологически активными пептидами, особенно продуктов с множеством функций, может оказать огромное влияние на благополучие, способствуя оптимизации здоровья и, следовательно, предотвращению инфекций и других заболеваний. Возможность предотвращать и лечить хронические заболевания за счет употребления таких продуктов питания может значительно снизить расходы на здравоохранение, которые, как ожидается, резко вырастут в будущем, учитывая старение населения.

Все вышеизложенное подтверждает актуальность проведения исследований по оптимизации способов получения отдельных биологически активных пептидов и созданию новых продуктов профилактической направленности на основе биопептидов молока, которые будут играть важную роль в профилактике и терапии различных заболеваний.

Степень разработанности. Существенный вклад в создание и освоение технологии получения специализированных продуктов питания, в том числе функциональных молочных продуктов, внесли: С. И. Артюхова, О. О. Бабич, Г. Б. Гаврилов, Н. Б. Гаврилова, В. И. Ганина, М. Б. Данилов, Н. И. Дунченко, И. А. Евдокимов, В. И. Круглик, Л. А. Остроумов, А. Н. Петров, Г. Ю. Сажинов, В. А. Тутельян, И. С. Хамагаева, А. Г. Храмцов, В. Д. Харитонов, D. A. Clare, G. L. Catignani, H. Korhonen, H. Meisel, E. Haque, M. Hayes, A. Pihlanto и другие.

Отдельные этапы работы выполнены в рамках:

- ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России на 2009-2013 годы» по теме: «Разработка экологически безопасной ресурсосберегающей технологии производства отечественных функциональных молочных продуктов направленного действия с использованием биологически активных пептидов», государственный контракт № П1499;

- гранта Президента Российской Федерации МК-1008.2011.4 по теме: «Биохимические исследования низкомолекулярных пептидов и создания на их основе лечебно-профилактического средства нового поколения», договор № 02.120.11.48-МК;

- ФЦП «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2014-2020 годы» по теме «Создание функциональных продуктов питания для реабилитации онкологических больных на основе низкомолекулярных биоактивных пептидных комплексов и пробиотических штаммов, выделенных из желудочно-кишечного тракта человека», соглашение № 14.586.21.0002;

- гранта Президента поддержки ведущих научных школ Российской Федерации НШ-2694.2020.4 по теме: «Фундаментальные основы создания поликомпонентных пробиотических консорциумов с заданными свойствами для поддержания микроэкологического статуса организма человека», соглашение №

Цель и задачи исследования. Целью диссертационной работы является разработка методологии биотехнологических процессов ферментативного гидролиза полипептидной цепи белков молока для получения биологически активных пептидов и создание на их основе продуктов питания, оказывающих профилактическое действие.

В основу научной концепции положен комплексный подход, состоящий из моделирования системы, основу которой составляют пептиды, полученные из белков молока, обладающие биологической активностью, с целью создания продуктов питания, оказывающих профилактическое действие.

Для реализации научной концепции и достижения поставленной цели решались следующие задачи:

- разработать методологические подходы к подбору рациональных параметров ферментативного гидролиза белков молока, обеспечивающих получение пептидов направленного действия (подбор энзиматической системы, параметров и условий гидролиза, оценка изменений качественного и количественного состава пептидных фракций, их молекулярно-массового распределения, аминокислотной последовательности полученных фрагментов);

- разработать методику выделения пептидов из ферментативных гид-ролизатов и их очистки;

- изучить физико-химические свойства и биологическую активность пептидов (антиоксидантные, пребиотические, иммуномодулирующие свойства);

- изучить методы сушки биологически активных пептидов и подобрать рациональные технологические параметры;

- разработать биотехнологии производства продуктов питания профилактической направленности на основе биологически активных пептидов молока и изучить физико-химические свойства разработанных продуктов питания, включая тестирование биологической активности;

- разработать техническую документацию на биологически активные пептиды и продукты питания профилактической направленности на основе биопептидов молока;

- провести опытно-промышленную апробацию и внедрение готовой продукции в производство;

- провести оценку экономической эффективности технологии и социальной значимости новых продуктов профилактической направленности.

Научная новизна. Теоретически обоснована и реализована концепция получения биологически активных пептидов путем ферментативного расщепления полипептидной цепи белков молока. Предложены методологические подходы к подбору рациональных параметров ферментативного гидролиза белков молока, обеспечивающих получение биологически активных пептидов направленного действия.

Научно обоснован выбор методики выделения пептидов из ферментативных гидролизатов и их очистки по следующей схеме: ультрафильтрация, препаративный электрофорез в 12,5 %-ном полиакриламидном геле и обращенно-фазовая высокоэффективная жидкостная хроматография (ОФ-ВЭЖХ).

Доказана функциональная связь между пептидным составом гидролизатов и их биологической активностью. Исследованы физико-химические, антиокси-дантные, пребиотические и иммуномодулирующие свойства пептидов, выделенных из белков молока. Из всех идентифицированных пептидов для восьми из них доказана биологическая активность. В трипсиновом гидролизате казеина

обнаружены два биологически активных пептида с иммуномодулирующей активностью: WTАQQKЕL и LLYЕQPVLGPVGPPPПV. В химотрипсиновом гидролизате казеина содержатся три биологически активных пептида с имму-номодулирующей (YPPPGPI), антиоксидантной (KЕD) и противоопухолевой (TGENHD) активностью. В термолизиновом гидролизате казеина содержится три биологически активных пептида, два из которых являются иммуномодули-рующими (KVLPVPЕ и LLY), а один - антиоксидантным (KЕ).

Определены рациональные значения технологических параметров процесса сушки биологически активных пептидов.

Экспериментально обоснован компонентный состав продуктов питания профилактической направленности на основе биологически активных пептидов. Исследованы свойства и хранимоспособность продуктов питания профилактической направленности, включая тестирование биологической активности. Доказано, что все разработанные продукты питания характеризуются ан-тиоксидантной, пребиотической и иммуномодулирующей активностью.

Разработаны научно-обоснованные рекомендации по созданию продуктов питания на основе биологически активных пептидов молока, оказывающих профилактическое действие.

Теоретическая и практическая значимость работы. На основе теоретических и экспериментальных исследований сформулированы требования к технологическим процессам, связанным с получением продуктов питания профилактической направленности на основе биологически активных пептидов: параметры ферментативного гидролиза казеина; выделение пептидов из ферментативных гидролизатов и их очистка; сушка биологически активных пептидов.

Получены данные о конструировании разнообразных по направленности действия продуктов питания профилактического действия на основе наиболее эффективных и безопасных для человека биологически активных пептидов. Исследованы состав, свойства и хранимоспособность продуктов питания профилактической направленности, включая тестирование биологической активности. Установленные в работе биологические свойства пептидов

могут быть использованы в биотехнологических схемах получения физиологически эффективных препаратов, предназначенных для медицинского назначения, а также в качестве биологически активной добавки к пище.

Практическая значимость исследований состоит в разработке, промышленной апробации и внедрении технологии получения биологически активных пептидов из ферментативных гидролизатов казеина и продуктов питания профилактической направленности, а именно:

- разработана технология получения биологически активных пептидов из молочных белков (в частности казеина), которые могут быть использованы в качестве биологически активной добавки или пребиотической субстанции, техническая новизна разработанных технологических решений подтверждена патентом на изобретение № 2415943 от 10.04.2011 «Биологически активный пептид, полученный из молочного белка»;

- научно обоснованы и экспериментально разработаны продукты питания профилактической направленности, техническая новизна разработанных технологических решений подтверждена патентом на изобретение № 2659240 от 23.05.2016 «Способ получения функционального продукта питания для реабилитации онкологических больных».

На основе установленных закономерностей разработаны продукты питания профилактической направленности. Разработаны и утверждены технические условия и технологическая инструкция на продукты питания профилактической направленности на основе биопептидов молока.

Наработана и протестирована партия биологически активных пептидов, полученных из белков молока, и проведены испытания. В экспериментах установлена биологическая активность полученных пептидов, что открывает перспективы их использования как биофункционального компонента.

Разработанные технологии получения продуктов питания профилактической направленности на основе биопептидов молока прошли производственную проверку и апробацию в ряде научно-исследовательских и промышленных предприятий: ОАО «Кемеровская фармацевтическая фабрика»

(г. Кемерово), ООО «Артлайф» (г. Томск), ООО НПО «Здоровое питание» (г. Кемерово), ООО «Биотек» (г. Кемерово).

Результаты исследований используются в учебном процессе ФГБОУ ВО «Кемеровский государственный университет» при подготовке студентов бакалавриата и магистратуры по направлениям подготовки 19.03.01 и 19.04.01 «Биотехнология», 19.03.03 и 19.04.03 «Продукты питания животного происхождения», а также при организации научно-исследовательской и практической работы аспирантов по направлению подготовки 19.06.01 «Промышленная экология и биотехнологии».

Методология и методы исследования. Методология выполнения исследования состоит из теоретического, экспериментального и практического блоков. Для реализации поставленных задач применялись общенаучные и специальные методы сбора, обработки и анализа научной информации, орга-нолептические, физико-химические, микробиологические и оригинальные методы определения показателей исследуемых объектов.

Основные положения, выносимые на защиту. Концепция создания продуктов питания профилактической направленности на основе биопептидов молока, включающая в себя:

- рациональные параметры получения биологически активных пептидов направленного действия, которые могут быть использованы в качестве пребиотической субстанции для конструирования продуктов питания профилактической направленности;

- способы выделения пептидов из ферментативных гидролизатов и методы их очистка, физико-химические свойства и биологическая активность;

- рациональные технологические параметры сушки биологически активных пептидов;

- принципы и технологические приемы конструирования продуктов питания профилактической направленности на основе биологически активных пептидов;

- качественные и количественные показатели продуктов питания профилактической направленности на основе биологически активных пептидов, включая биологическую активность.

Степень достоверности и апробация результатов. Достоверность результатов диссертационного исследования подтверждается достаточным количеством наблюдений (3-5-кратной повторностью), применением стандартных и современных методов исследования, которые соответствуют поставленным в работе целям и задачам. Научные положения, выводы и рекомендации, сформулированные в диссертации, подкреплены фактическими данными, наглядно представленными в приведенных таблицах и рисунках.

Подготовка, статистический анализ и интерпретация полученных результатов проведены с использованием современных методов обработки информации и статистического анализа.

Основные положения и результаты исследований диссертационной работы были предметом докладов и обсуждений на научно-технических мероприятиях различного уровня. Результаты диссертационной работы прошли апробацию на предприятиях биотехнологической и пищевой промышленности и внедрены в производство.

Публикации. Основные материалы диссертации опубликованы в более чем 65 печатных работах, в том числе монографиях, статьях в международных журналах и журналах, рекомендованных ВАК для публикации основных материалов диссертационных исследований: «Foods and Raw materials», «Biology and Medicine», «International journal of pharmacy and technology», «Progress in nutrition», «Молочная промышленность», «Техника и технология пищевых производств», «European Journal of Natural History», «Вестник ВСГУТУ», «Вестник КрасГАУ», «Пищевая промышленность», «Вестник ЮУрГУ. Серия «Пищевые и биотехнологии», отчетах по НИОКР, а также патентах РФ. Основные положения работы и результаты исследований докладывались на международных и всероссийских конференциях, симпозиумах, конгрессах. Автор диссертационной работы является обладателем гран-

та Президента для поддержки молодых ученых - кандидатов наук в 2011 году, исполнителем проектов ФЦП, РФФИ, РНФ и других проектов, отмечена почетными грамотами за значительный вклад в проведение научных исследований по приоритетным направлениям.

Соответствие темы паспорту научной специальности. Диссертационные исследования соответствуют п. 2, 4, 7 паспорта специальности 05.18.04 - Технология мясных, молочных и рыбных продуктов и холодильных производств и п. 1, 3, 5, 10, 12 паспорта специальности 05.18.07 - Биотехнология пищевых продуктов и биологических активных веществ.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, семи глав, результатов и выводов, списка использованных литературных источников (282 наименований) и 7 приложений. Основной текст изложен на 310 страницах, содержит 103 таблицы, 65 рисунков.

ГЛАВА 1 АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР

В аналитическом обзоре рассмотрены важные научные аспекты правильного питания для обеспечения, сохранения и профилактики здорового состояния организма. Рассматриваются биологические функции беловых веществ на организм человека, представлена классификация существующих биоактивных пептидов и их функциональные свойства. Показана физиологическая роль и возможности использования биологически активных пептидов в качестве функциональных регуляторов системы органов. Отражена актуальность использования молока в качестве перспективного источника биологически активных пептидов. Представлены существующие методы получения биопептидов и мировой опыт их получения. Рассматривается опыт по использованию биологически активных пептидов в пищевой промышленности, в частности при изготовлении функциональных продуктов питания.

1.1 Важность и современные проблемы питания в оздоровлении населения

Благодаря развитию науки, в частности возникновению «омиксных» технологии, роль питания в жизни человека была переосмыслена. Так от «средства утоления голода» питание стало важным фактором образа жизни, участвующим в поддержании здорового состояния организма [272]. По данным Всемирной организации здравоохранения здоровое питание -простое профилактическое мероприятие, предотвращающее развитие ряда хронических заболеваний: диабета, сердечно-сосудистых заболеваний, рака, ожирения и т.п. [ 47]. Сегодня здоровое питание - это не только питание, сбалансированное по содержанию белков, жиров и углеводов, с

дополнительным приемом витаминов, минеральных веществ и пищевых волокон, а индивидуально подобранный рацион, содержащий все необходимые нутриенты, подобранные с учетом личных предпочтений, возраста, состояния здоровья, профессиональной деятельности конкретного потребителя [196, 351].

Влияние питания на здоровое состояние организма обусловлено попаданием биологически активных веществ (БАВ), содержащихся в продуктах, которые контролируют важные функции организма (рисунок 1.1.1) [24, 28, 49].

Рисунок 1.1.1 - Воздействие БАВ на уровни организации организма

Следовательно, пища, каждодневно потребляемая человеком, должна содержать в себе все необходимые нутриенты [35]. Но в связи с быстрым темпом жизни, возросшими антропогенными нагрузками современный чело-

век не получает с пищей достаточный уровень БАВ, поддерживающий здоровое функционирование организма.

Сегодня, несмотря на рост популярности здорового питания, высоко потребление промышленно производимых продуктов питания, то есть тех продуктов, которые подвергаются жесткой технологической обработке. Такая обработка приводит к существенному снижению содержания в продуктах БАВ, регулирующих обменные процессы организма. В связи с этим актуален поиск различных способов решения проблемы обеспечения населения важными БАВ, например, за счет разработки технологии и создания биологически активных добавок (БАД) к пище и/или создания общедоступных функциональных продуктов питания, обогащенных необходимыми БАВ [5, 15, 53, 198].

Функциональные продукты питания (ФПП) - термин, введенный японским ученым в 1980-х годах, описывающий продукты питания, которые помимо энергетической ценности, проявляют профилактические и лечебные свойства [307]. Систематическое употребление ФПП способствует оздоровлению населения, в частности профилактике развития ССЗ, диабета, ожирения, онкологии. Функциональная активность таких продуктов обеспечивается за счет содержания определенных пищевых веществ в их составе. Подбор нутриентов - важный этап в проектировании рецептуры продукта, так как пищевые вещества, в процессе приготовления продукта, его метаболизма в организме могут преобразовываться в иные вещества, не всегда оказывающие положительный эффект на работу организма (например, избыточное количество витаминов может вызвать аллергическую реакцию). В связи с этим изучение взаимосвязи нутриентов с реакцией организма (с экспрессией генов и т.п.) имеет большое значение [36].

Одними из важных БАВ являются белковые вещества, чаще всего единственным источником которых для организма являются белки пищи. Белковый обмен в организме - это сложный процесс, в котором постоянно изменяется соотношение компонентов и их активность. Помимо того, что

белки расщепляются, синтезируются, одни аминокислоты переходят или распадаются в другие, выделяя энергию, свойства самих белков также претерпевают изменения (изменяется их аминокислотный состав, конфигурация пептидных цепей, пространственная структура белка). Следовательно, белки должны постоянно присутствовать в рационе человека в необходимо для организма количестве [1].

Пептидомика - это раздел протеомики, изучающий состав, свойства белков и белковых веществ, а также их взаимодействие с организмом человека [39]. Для изучения белков широко востребованы методы масс-спектрометрии и хроматографические методы.

1.2 Влияние белков и белковых веществ на функционирование организма

Белки и белковые вещества - это органические вещества, углеродисто азотистые соединения, играющие важную роль в нормальном функционировании организма. Функции, выполняемые белками, представлены на рисунке 1.2.1 [6]. Белки состоят из 20 различных аминокислот, соединенных пептидной связью. Часть данных веществ самостоятельно синтезируется организмом, а часть является незаменимыми (эссенциальными) компонентами, то есть попадающая в организм только с пищей. Причем недостаток одного из ряда незаменимых веществ может привести к неправильному метаболизму других, что нарушает нормальный синтез белка и функционирование организма в целом [3, 287].

Аминокислоты в организме подвергаются разнообразным превращениям, все они участвуют в процессе биосинтеза белка. Установлено, что носителями наследственной информации являются молекулы ДНК, на которых

закодированы генетические особенности организма, в том числе состав и структура синтезируемых белков.

Рисунок 1.2.1 - Ряд функций пищевых белков

Первичная структура ДНК представляет собой определенную последовательность мононуклеотидов, каждые три из которых носят название триплет и кодируют вполне определенную аминокислоту [30].

Белковый обмен в организме человека весьма сложен. В зависимости от состояния организма необходимое количество тех или иных белков постоянно изменяется, белки расщепляются, синтезируются, одни аминокислоты переходят в другие или распадаются, выделяя энергию. В результате жизнедеятельности организма часть белков теряется, это обычно около 25-30 г белка в сутки. Поэтому белки должны постоянно присутствовать в рационе человека в нужном количестве.

Свойства белка могут сильно изменяться при замене одной аминокислоты другой. Это объясняется изменением конфигураций пептидных цепей и условий образования пространственной структуры белка, которая в конечном счете определяет его функции в организме [1].

Особый интерес представляют те изменения, которые претерпевают в желудке важнейшие белки молока, в частности казеиноген. Казеиноген молока относится к группе сложных белков - фосфопротеидов, в состав которых входит довольно значительное количество ортофосфорной кислоты. Под влиянием желудочного сока казеиноген молока превращается в казеин [30].

Пищевые белки содержатся в различных продуктах питания, имеющее животное (мясо, молоко, рыба) и растительное (бобы, зерна, масличные культуры) происхождение. Причем белки животного происхождения лучше усваиваются в сравнении с белками из растений. Помимо усвояемости на активность, то есть на функциональность белков влияет: последовательность, состав незаменимых аминокислот, физические и химические свойства белка (форма, размер, структура, молекулярная гибкость, гидрофобность и гидро-фильность, способность к гелеобразованию, эмульгированию, пенообразова-нию, растворимости и т.д.) [287].

В метаболическом отношении самой важной функцией белков является ферментная (каталитическая). Большинство ферментов состоят из апофер-мента (белковая часть), кофермента (в основном производные витаминов группы В) и микроэлемента (одного или нескольких). Многие реакции, катализируемые ферментами, энергозависимы, т.е. требуют АТФ.

Выполняя распознающие и каталитические функции, белки реализуют в виде обмена веществ индивидуальные генетические программы. Поэтому любое моногенное заболевание представляет собой результат нарушения структуры и функции какого-либо ферментативного белка, что и лежит в основе любого метаболического блока. В клетке ферменты распределены по функционирующим органам. Например, в митохондриях, которые являются центром выработки энергии и синтеза АТФ, сосредоточены ферменты цикла

Кребса и окислительного фосфорилирования, в ядре - около 40 ферментов обеспечивают функционирование генома каждого органа и ткани [8].

Для лучшего усвоения организмом белки пищи необходимо расщепить до пептидов и/или аминокислотных составляющих. Расщепление белков осуществляется за счет гидролиза, вызываемого действием катализаторов (кислот, щелочей или ферментов), в ходе которого последовательно образуются продукты расщепления молекулы белка - сначала полипептиды, пептиды, затем аминокислотные остатки [3].

Гидролиз может осуществляться под действием одного катализатора, так и под действием их комбинации. Так полипептиды образуются под действием на белки пепсина, затем трипсина и химотрипсина. Важно, что при попадании в организм человека полипептиды подвергаются дальнейшему гидролизу, но уже в кишечнике под влияние ферментов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Следовательно, при конструировании БАД и/или ФПП, содержащего белковую добавку, важно учитывать, что белки будут подвергаться гидролизу не только во время приготовления продукта, но и под влиянием ЖКТ, следовательно, могут потерять свою запланированную функциональную активность. Для сохранения активности можно использовать защиту белковых веществ от переваривания, например, остатками аминокислоты пролина. На рисунке 1.2.2 представлена схема попадания пролин -защищённых белковых веществ в организм [20, 298].

Во многих странах население испытывает дефицит в белках. В связи с этим важной задачей становится поиск новых нетрадиционных способов его получения. Помимо методов получения высокомолекулярных полипептидов, построенных из большого числа молекул одинаковых а-аминокислот, разработаны методы синтеза смешанных полипептидов с заранее заданным порядком чередования различных а-аминокислот путем постепенного их наращивания. Производство такого рода белковых добавок принципиально невозможно без использования высоких технологий, таких как ультра- и микрофильтрация, ионный обмен, гидролиз и др.

Рисунок 1.2.2 - Распространение и влияние биологически активных пептидов пищевого происхождения (пролин-содержащих) в организме

Продвижения в этом направлении все ощутимее и появляется надежда, что белковые препараты в следующем тысячелетии станут более действенными и эффективными средствами лечения многих заболеваний. Широко будут применяться белковые препараты в виде терапевтических систем и биопродуктов, особенно таких, как пептиды и пробелки, которые практически невозможно получить синтетически. Поэтому становится понятным возрастающее значение биотехнологии для многих отраслей промышленности.

В связи с дефицитом белков (сохраняющих свое функциональное воздействие на организм) в пищевых продуктах актуальным является поиск новых способов получения белковых добавок и содержащих их ФПП [9]. Важную роль в создании таких биопродуктов будет играть биотехнология. Данная наука сегодня рассматривается в качестве одного из самых перспективных направлений развития пищевой и лекарственной промышленности [8, 55]. Востребованным методом создания биопродуктов является генная инженерия,

применяемая по отношению к определенным группам микроорганизмов, которые используются в качестве продуцентов белковых веществ. Так же интересным подходом в сохранении активности белка является инкапсулирование, то есть включение белков, белковых веществ в липосомы. Такой подход позволит адресно доставлять биодобавки к определенным органам и тканям, выдерживая действие ферментов ЖКТ [56].

Так как неправильная работа белков, их дефицит может привести к возникновению ряда заболеваний, то систематический прием ФПП, обогащенных белками и/или белковыми веществами, может использоваться в профилактическом питании, а также в диетическом и спортивном. Так белки, пептиды и смеси аминокислот сыворотки крови используются для укрепления иммунитета организма, повышая его защитные свойства [13].

Широкие возможности, которыми обладают БАД, введенные в ФПП, в плане управления организма человека (лечение болезней, коррекции психического и физического состояния) оформили целое новое направление, посвященное изучению новых возможностей таких веществ в традиционных сферах их применения и новых областях, возникающих благодаря появлению БАВ с принципиально новыми возможностями воздействия на живую материю.

Значительному расширению и уточнению представлений о регулятор-ных механизмах гомеостаза, тесно связанных с питанием, способствовало появление теории функциональных систем, сформулированной П.К. Анохиным [52]. По мнению П.К. Анохина, достижение полезного результата является характерной чертой всякой системы регуляции. В связи с этим является очевидным неблагоприятное воздействие различных антропогенных факторов на упорядоченную деятельность регулирующих систем.

Соединения, переносящие сигнал предыдущего звена пищевой цепи, попадают в составе пищи в организм последующего звена, где (в случае сходства систем в организмах этих сопряженных звеньев) могут оказывать направленное воздействие на регулирующие системы организма-

потребителя. В этом случае через пищевую цепь переносятся не только энергия, пищевые и токсические соединения, но и информация [37].

Среди белковых веществ особую роль в профилактическом питании играют биоактивные пептиды - питательные вещества, способные модулировать физиологические функции организма, проявляя иммуномодулирующие, антиоксидантные и другие свойства [263, 72, 356].

1.3 Физиологическая роль биологически активных пептидов в питании

Пищевые белки, в частности биоактивные пептиды - это питательные вещества, способные модулировать физиологические функции организма, проявляя иммуномодулирующие, антиоксидантные и прочие положительные свойства. В результате чего данные соединения являются актуальными компонентами ФПП [72, 263, 356].

Извлечение биоактивных пептидов также возможно из сырья животного и растительного происхождения. Белки яйца, молока и мяса являются основным животным сырьем, а сои, овса, пшеницы, льна и зернобобовых культур - растительным сырьем [265, 357]. Также можно использовать белки рыб, кальмаров, водорослей и прочих морских обитателей [251, 322, 364] . Процесс получения биоактивных пептидов включает в себя следующие стадии: воздействия ферментов на необходимые белки (гидролиз); оценки биологической активности полученных гидролизатов; очистки и идентификации полученных гидролизатов. Процесс гидролиза также осуществляется под действием ферментов и химических веществ (щелочей и кислот), но в рамках производства безопасных пищевых продуктов целесообразно использовать методы, в которых используются ферменты и их комбинации.

Существует ферментный гидролиз, в котором используются протеоли-тические ферменты; гидролиз, в котором используются пищеварительные ферменты, то есть модулируются условия ЖКТ; гидролиз, который протекает за счет ферментов, продуцируемыми микроорганизмами (дрожжами, грибами, бактериями) [320, 370]. К преимуществам первого и второго метода относят легкость масштабирования и быстрота протекания реакции за относительно короткое время, то есть более легкая реализация в промышленных условиях, чем при микробной ферментации. Степень гидролиза в данном случае зависит от рН среды и температуры, от ферментов и субстратов. При гидролизе, протекающим с помощью микроорганизмов степень гидролиза зависит от времени ферментации, выбранного штамма и источника белка. Особенности реакции заключаются в том, что бактерии используются только тогда, когда наступает экспоненциальная фаза их роста, затем биомассу отделяют от культуральной жидкости, промывают стерильной дистиллированной водой, затем помещают в стерильную дистиллированную воду, содержащую глюкозу (данный сахар является стартовым инокулянтом для белкового субстрата) [263]

Проанализировав научную информацию были выделены основные факторы, влияющие на гидролиз белков:

1. Исходное содержание белка в сырье.

2. Активность фермента (зависит от рН, температуры, чистоты, специфичности субстрата).

3. Времени протекания гидролиза и соотношения фермент : субстрата.

Общей сложностью процесса выделения биоактивных пептидов является получение биодобавки с различными биологическими функциями. Так как из одного и того же сырья можно получить различные по аминокислотному составу пептиды, проявляющие различную активность.

И выделены основные проблемы, возникающие при использовании биопептидов в пищевой промышленности:

1. Горьковатый вкус белковых веществ. Большая часть белков и пептидов имеет горький вкус, что ограничивает круг их использования.

2. Ферменты организма человека. На пептиды, вводимые перорально, также воздействуют ферменты ротовой полости, желудка, тонкого и толстого кишечника, следовательно, изначальный состав пептида также изменяется [25, 31, 34, 39, 40, 41, 42].

3. Сложность абсорбция из ЖКТ. Для попадания в организм добавке необходимо «поглотиться» и пройти через эпителиальный барьер кишечника. Раньше считалось, что это возможно лишь для аминокислотных остатков.

Пероральный прием биопептидов имеет свой недостаток - изменение функционального действия, зависящее от способности биопептида проникать через слизистую кишечника и достигать своих органов-мишеней в активной форме. То есть важным свойством биопептидов, применяемым в пищевой промышленности, является устойчивость к желудочно-кишечным ферментам и пептидазам мембран щеточной каймы, абсорбция через кишечный барьер, которая связана с устойчивостью к внутриклеточным пептидазам, и стабильность в системном кровотоке [299]. В работе P. Manzanares представлены стратегии по решению данной проблемы, таблица 1.3.1. [299].

Таблица 1.3.1 - Способы преодоления негативного воздействия ЖКТ на биопептиды

Стратегия доставки Пептид (происхождение) Свойства Оцениваемая функциональность Источник

Капрат натрия Val-Pro-Pro (молоко), LKP (рыба, курица) Антигипертен зивность Кишечная проницаемость, гипотензивный эффект [292]

Наночасти-цы на основе PLGA VLPVP (синтетический) Антигипертен зивность Антигипертензивн ый эффект [278]

Стратегия доставки Пептид (происхождение) Свойства Оцениваемая функциональность Источник

Липосомы FY (водоросли) Антигипертен Пептидная [270]

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Теоретическое обоснование и практическая реализация технологии продуктов питания профилактической направленности на основе биопептидов молока»

зивность токсичность

RLSFNP (молоко) Ингибитор АПФ Кишечный транспорт [371]

Олигопептиды Антигипертен Антигипертензивн [239,

(тунец) зивность ый эффект 296]

Липосомы, Гидролизат белка Противодиаб Выпуск in vitro

покрытые лосося етический [310]

хитозаном

Липосомы Пептидная фрак- Антиокси- Растворимость,

в пленках из казеина- ция креветок дант, ингибитор АПФ вкусовые качества [264]

та натрия

Нанолипо- YGLF (молоко) Антигипертен Высвобождение in

сомы зивность vitro, антигипер-тензивный эффект [311]

Пептидная фрак- Ингибитор Высвобождение in

ция арахиса АПФ vitro, стабильность, биодоступность [352]

Нанолипо- Пептиды, полу- Ингибитор Высвобождение in

сомы и на- ченные из камен- АПФ vitro, стабиль-

ночастицы ной рыбы ность, ингибиро- [279,

хитозана вание АПФ, анти- гипертензивный эффект 298]

Стратегия доставки Пептид (происхождение) Свойства Оцениваемая функциональность Источник

Нанолипосомы в рыбном желатине Гидролизат (кальмар) Ингибитор АПФ Стабильность, инги-бирование АПФ [301]

Микрокапсу-лирование в желатине и хи-тозане Гидролизат сывороточного протеина Ингибиторы АПФ, гипохо-лестеринемиче-ский, противо-микробный эффект Биодоступность, стабильность [316]

Микрокапсу-лирование в альгинате натрия и концентрате сывороточного протеина Гидролизат сывороточного протеина Иммуномоду-лирующий Иммуномоду-ляция, горечь, гигроскопичность [275]

Проблемы и возможные решения использования биоактивных пептидов в питании для поддержания здоровье человека представлены на рисунке 1.3.1.

Активность биологически активных пептидов зависит от их аминокислотной последовательности, следовательно, важно изучение состава полученных пептидов и механизмов их действия для использования в профидлактических целях.

Рисунок 1.3.1 - Основные проблемы при производстве и использовании биоактивных пептидов и их решения

В Институте биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН (г. Санкт-Петергбург) анализ состава аминокислот, разработанных полипептидных препаратов, позволил синтезировать несколько структурных аналогов:

- дипептид Lys-Glu («Вилон»), полученный при анализе препарата пептидов «Тималина»;

- тетрапептид Ala-Glu-Asp-Gly («Эпиталон»), полученный при анализе препарата «Эпиталамина».

Сравнивая аминокислотные последовательности полипептидов с помощью электронной базы данных UniProt (банк PIR Национального фонда медико-биологических исследований (NBRF)), установлено, что пептидные фрагменты «Вилон» и «Эпиталон» идентифицированы в различных эндогенных регуляторных пептидах. Полученные данные свидетельствуют о том, что синтезированные пептиды образуются в организме из различных белков-предшественников при протеолизе. Так:

- «Вилон» обнаружен в интерлейкинах 1р, 2, 3, 4, 5, 6, интерфероне-а, спленине, спленопентине, тимозинах а1, Р4, Р7-Р14, тимопоэтинах I и II, мо-тилинах, паратиреоидном гормоне, соматолиберине;

- «Эпиталон» обнаружен в протимозине, паратимозине, цитостатине, тропонине, тиреоглобулине и молекулах адгезии нейронов.

Особенность полученных пептидов «Вилона» и «Эпиталон» заключается в том, что данные белковые препараты обладают устойчивостью к действию ферментов ЖКТ, то есть являются малогидролизуемыми (резистентными) к действию протеаз желудка. Следовательно, их можно использовать в качестве БАД и/или компонентов ФПП для профилактики и коррекции без дополнительной защиты от ЖКТ. Изучение функциональных свойств данных пептидов, показало, что они проявляют иммуномолулирующее действие и антиоксидантные свойства, защищающие организм от раннего старения и возникновения ряда хронических заболеваний [33, 62].

Функциональное действие биопептидов разнообразно, то есть они полифункциональны: влияют на поддержание нормальной работоспособности сердечно-сосудистой системы, а также на иммунную, половую, эндокринную системы и пищеварительный тракт, регулируют гомеостаз организма и работу центральной нервной системы. Пример биологического действия ряда пептидов представлен в таблице 1.3.2.

Из белков-предшественников с помощью ферментов - протеаз, которые «вырезают» необходимые пептиды, последовательности аминокислот, можно получить большое количество биоактивных пептидов. Иногда из одного белка предшественника можно получить группа разнообразных по аминокислотному составу пептидов, необходимых для успешного приспособления различных систем организма к определенным изменениям окружающей среды и профилактике ряда заболеваний [17].

Таблица 1.3.2 - Перечень основных биоактивных пептидов и их функциональные свойства

Семейства Представители Ьиоло! и чес к не свойства

тиролнберин Поддержи васт бодрствова ни е, активирует эмоции, подавляет аппетит, антидепрессант

соматостатнн Тормозит функции желудочно-кишечного тракта, подавляет эмоции, цнтостатик

Лпбернны п статины люлнбернн Активирует половое поведение и эмоции

гипоталамуса сом ато лнберин Вызывает выброс соматотропнна

меланостатнн Активатор эмоции, антидепрессант

кортнколибернн Активатор эмоций, подавляет половое поведение, унлнвает тревожность, стимулирует внимание и память

Оппондные пептиды Мет-энкефалин Анальгетик, влияет на ряд вегетативных функций

Лей-энкефалин Анальгетик, усиливает положительные эмоции, влияет на ряд вегетативных функций

Оппондные пептиды Р-эидорфнн Сильный анальгетик, усиливает положительные эмоции, стимулирует иммунитет

у-эндорфнн II деэтироэил-у-эндорфнн Нейролептики

Семейства Представители Биологические свойс!ва

а-эндорфин Активатор эмоций н двигательной активности

а-неэндорфин Сильный анальгетик, подавляет исследовательское поведение

Тах ик ишшы дннорфин Обладает успокоительным действием

Нейротензины нейротензнн Сш!жает давление крови и температуру тела, анльгетик

Киннны орлдикпннн Расширяет мелкие сосуды, усиливает боль

Бомбсзины бомбез!ш Снижает температуру тела и давление крови

Ангиотензнны ангнотензнн II Сужает сосуды, вызывает жажду

Эндозешгаы эндозипнн-6 Вызывает агрессивное поведение, беспокойство

Пептиды нейропшофнза АКТГ Стимулятор внимания н обучения, влияет на давление крови и другое

МСГ Стимулятор внимания и обучения, активатор по лож 1 ггел ьн ы х эмо ш 1 и. стимулятор иммунитета

11анкреатические пептиды вазоирессин Подавляет мочеобразование. ивышает давление крови, улучшает обучение

Семейства Прелс1авн гели Ьноло! ическне свойств»

Глюкагенсекретины ОКС1ГГОЦИН Активатор тонуса магкн. стимулятор лактации, ухудшает обучение

Гастрнномодобные нейропептнд У Усиливает пшцедобыватслыюе поведение, сужает сосуды мозга, снижает тревожность

ПСИ 11! ДМ вазоактивиый интестннальный пептид Снижает давление, расширяет бронхи, стимулирует работу желудочно-кишечного тракта

Гастринонодобные пептиды холнцнстокиннн-8 11нгнбнрует п шцед об ы вател ьн ое поведение, стимулирует м отор» 1 ку же л удоч но-кншечного тракта. нейролептик

холпцнстокиинн-4 Вызывает тревогу и страх

Совокупность биоактивных пептидов образует функциональный континуум. Это означает, что, с одной стороны, каждый из биопептидов обладает уникальными свойствами, уникальным комплексом активностей. С другой стороны, многие проявления биоактивности каждого из пептидов совпадают или близки к аналогичным пептидам. В результате каждый биопептид выступает как созданный эволюцией «пакет программ» для включения или модуляции определенного комплекса функций. Набор таких комплексов настолько велик, что создается возможность относительно плавного, непрерывного перехода от одного к другому комплексу совместимых функций. Представление о функциональном континууме пептидных регуляторов позволяет понять биологический смысл их необычайного многообразия [19, 45].

В настоящее время достигнут значительный прогресс в области создания средств на основе пептидов, активно изучается их клиническая эффективность с целью обоснования применения в комплексной терапии различных заболеваний и патологических состояний [47, 60]. Подобный подход основан на существовании в организме системы биорегуляции, действующей клеточных медматоров, представляющих собой олигопептиды, функцией которых является селективная передача информации.

Современные представления о питании и влиянии его компонентов на функционирование регулирующих систем организма, а также достижения в области изучения механизмов действия коротких пептидов и разработки на их основе пероральных лекарственных средств и парафармацевтиков требуют существенного дополнения к содержанию лечебно-профилактических диет. Целесообразность использования коротких пептидов в качестве парафар-мацевтиков обусловлена также геропротекторными свойствами этих веществ [18]. Вероятно, при экзогенном введении пептидных препаратов происходит временное замещение поврежденного звена физиологической регуляции, позволяющее организму восстановить ослабленную или утраченную функцию, а затем уже самостоятельно поддерживать ее в течении длительного времени. Это подтверждает возможность новообразования некоторых компенсаторных функциональных систем старого организма [14]. Механизм такого действия основан на способности пептидов восстанавливать и поддерживать синтез белка в соответствующем органе не уровне, свойственном молодому организму. При этом восстанавливаются белки рецепторов, что нормализует чувствительность клеток и к другим гумаральным рецепторам.

Физиологически активные короткие пептиды целесообразно применять в качестве компонентов биологически активных добавок к пище в любом возрасте для поддержания нормального уровня обменных процессов, профилактики и лечения различных заболеваний, раебилитации после тяжелых заболеваний, травм, операций, замедления процессов старения [54, 57].

Своевременное и обоснованное использование биологически активных добавок к пище на основе коротких пептидов открывает широкие возможности для поддержания здоровья и увеличения продолжительности жизни. Биологическое действие коротких пептидов связано с их воздействием на механизмы гормональной регуляции и антиоксидантной защиты. Введение пептидов тимуса и эпифиза мышам и крысам различных линий способствовало достоверному увеличению средней продолжительности жизни на 30-40 % и подавлению роста спонтанных, индуцированных и перевиваемых опухолей у животных по сравнению с контролем. При этом у животных отмечались восстановление уровня мелатонина, ферментов антиоксидантной защиты и нормализация отдельных компонентов дыхательной цепи митохондрий. Введение пептидов эпифиза способствовало достоверному восстановлению содержания мелатонина, кортизола и глюкозы в крови до уровня этих показателей у молодых животных [34, 44].

Изучение влияния пептидов на экспрессию различных генов и синтез ДНК в различных экспериментальных моделях позволило выдвинуть предположение, что короткие пептиды являются активаторами и агонистами факторов транскрипции, причём первичным стартовым сигналом для связывания фактора транскрипции с промотером является комплементарное сайт-специфическое связывание пептида в большой канавке ДНК. Экспериментально установлено комплексообразование тетрапептида с двойной спиралью ДНК. Связывание пептида с двойной спиралью сопровождается гиперхром-ным эффектом, что свидетельствует о локальном разделении цепей двойной спирали, следствием чего является запуск механизма синтеза белка в клетках.

Широкий спектр физиологического действия коротких пептидов, реализуемый через регуляцию экспрессии определенных генов и восстановление их структуры, направлен на поддержание гомеостаза и замедление реализации генетической программы старения. Ключевым моментом инициации биологической активности пептидов является их взаимодействие с ДНК, которое обеспечивает генетическую стабильность и нормализацию возрастных

нарушений метаболизма. Результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что короткие пептиды являются перспективными средствами фармаконутрициологии, действие которых направлено на поддержание генетической стабильности на протяжении всей жизни [43, 48].

Здоровая жизнь человека зависит от полезного питания. Регуляция органов деятельности желудочно-кишечного тракта, регуляция нашего аппетита и многих функций организма, регуляция иммунной системы, антиокислительных процессов организма - во всем этом значительную роль играют пептиды. Короткие пептиды, которые образуются в процессе переваривания пищевых продуктов и присутствие которых в нашем организме является естественным, осуществляют удивительную обратную регуляцию, взаимодействуя с геномом. Этот механизм, который позволяет организму качественно работать, поддерживает функции и все процессы жизнедеятельности.

Таким образом, в Методических рекомендациях [23] «Рациональное питание. Рекомендуемые уровни потребления пищевых и биологически активных веществ» (МР 2.3.1. 1915-04) подчеркивается, что в условиях жизни современного человека невозможно адекватное обеспечение потребности организма всеми необходимыми для поддержания его жизнедеятельности пищевыми и минорными биологически активными компонентами за счет традиционного питания. Дефицит этих пищевых веществ и биологически активных компонентов в рационе приводит к снижению резистентности организма к неблагоприятным факторам окружающей среды, формированию иммунодефи-цитных состояний, нарушению функции систем антиоксидантной защиты, хронизации болезней, повышению риска развития различных заболеваний и патологических состояний, снижению качества жизни и эффективности лечебных мероприятий. Методические рекомендации разработаны в рамках реализации Закона РФ «О качестве и безопасности пищевых продуктов» (№ 29-ФЗ от 02 января 2000 г.) и второго этапа осуществления «Концепции государственной политики в области здорового питания населения Российской Феде-

рации на период до 2005 г.», одобренной Постановлением Правительства РФ (№ 917 от 10 августа 1998 г.). В Концепции одним из пяти приоритетов в решении данной проблемы обозначена необходимость создания специализированных пищевых продуктов и биологически активных добавок к пище, которые отнесены к важнейшим инструментам оптимизации питания и здоровья населения [51, 55].

Человек современного урбанизированного общества ощущает недостаточность биологически активных веществ в потребляемых им продуктах питания. Это обусловливает неспособность соответствующих защитных систем организма адекватно отвечать на неблагоприятные воздействия окружающей среды, что резко повышает риск развития различных заболеваний. Поэтому разработка новых биологически активных добавок, полученных из естественных источников, улучшающих структуру питания населения и восполняющих рацион необходимыми биологически активными компонентами, является актуальной задачей. Физиологически активные короткие пептиды целесообразно применять в качестве компонентов пищевых продуктов в любом возрасте для поддержания нормального уровня обменных процессов, профилактики и лечения различных заболеваний, реабилитации после тяжелых заболеваний, травм, операций, замедления процессов старения.

Своевременное и обоснованное использование коротких пептидов в качестве компонентов пищевых продуктов открывает широкие возможности для становления нового направления, в которой нутрициология в сочетании с современными методами диагностики и лечения займет одно из наиболее достойных мест в качестве действенного безопасного метода поддержания здоровья и увеличения продолжительности жизни [58].

Учитывая необходимость поиска новых средств для физиологической регуляции функций организма, на основании разработанной технологии получения пептидов, состоящих из различных аминокислот, был создан новый класс парафармацевтических биологически активных добавок к пище, получивших общее название «Цитогены» [22].

Основной эффект от воздействия новых пептидных препаратов на организм человека состоит в нормализации клеточного метаболизма в различных тканях. Применение Цитогенов позволяет регулировать и восстанавливать защитные функции организма, предупреждать возникновение и развитие ряда заболеваний и патологических состояний, а также ускорять реабилитацию больных после перенесенных заболеваний.

Современные достижения в области изучения механизмов действия коротких пептидов и разработки на их основе таблетированных и капсулиро-ванных лекарственных средств и парафармацевтиков требуют существенного дополнения к содержанию лечебно-профилактических диет. Целесообразность использования коротких пептидов в качестве компонентов пищевых продуктов также обусловлено геропротекторными свойствами этих веществ. Научными исследованиями доказано, что при экзогенном введении пептидов с учетом отсутствия их расщепления ферментами желудочного сока происходит временное замещение поврежденного звена физиологической регуляции, позволяющее организму восстановить ослабленную или утраченную функцию, а затем уже самостоятельно поддерживать ее в течение длительного времени. Это подтверждает возможность образования некоторых компенсаторных функциональных систем старого организма. Механизм такого действия основан, в первую очередь, на способности пептидов восстанавливать и поддерживать синтез белка в соответствующем органе на уровне, свойственном молодому организму. При этом происходит восстановление белков клеточных рецепторов, что нормализует чувствительность клеток и к другим гуморальным регуляторам [17, 18, 61].

Перспективными субстанциями, используемыми в качестве пребиоти-ков, представляются биологически активные пептиды. Пептидные биорегуляторы представляют собой короткие цепочки из аминокислот, первоначально выделенные из органов и тканей животных, а затем искусственно воссозданные в лабораторных условиях [1, 2].

В частности, известны пептиды, обладающие иммуномодулирую-щими и противоопухолевыми свойствами, выделенные из экстрактов растений, используемых в народной медицине для лечения опухолевых заболеваний (зверобоя продырявленного, девясила, чистотела большого и гриба чаги) [2, 7]. Около двух десятилетий назад стало известно, что белки молока представляют собой основной источник биологически активных пептидов. Последние находятся в составе как казеина (as, в, к и у -казеина), так и белков сыворотки (a-лактальбумина, в-лактоглобулина, лактоферрина и иммуноглобулинов) и могут быть высвобождены в ходе гидролиза собственными ферментами пищеварения или ферментами микроорганизмов [9, 60, 65].

Биологически активные пептиды были обнаружены в молоке, ферментированном разнообразными молочнокислыми бактериями. Фактически же наличие биологически активных белков в составе грудного молока известно в течение более чем полувека. Действительно, пищеварительная система новорожденных детей является физиологически незрелой. В результате новорожденные дети вынуждены полагаться на получение большинства групп биологически активных белков с молоком матери. Среди таких белков следует указать иммуноглобулины (IgG1, IgG2, IgA и IgM), ферменты (такие как лизоцим и лактопероксидаза), белки, связывающие железо (лактоферрин и трансферрин), факторы роста (эпидермальный (EGF), трансформирующий (TGFp), сходный с инсулином (группа IGF)), гормоны (гормон роста) и ней-ропептиды (нейротензин, вещество Р, соматостатин, вазоактивный кишечный пептид) [5, 66, 68].

На данный момент в мировой и отечественной науке достигнуты определенные успехи в направлении получения биологически активных пептидов с цитотоксическим действием и пробиотиков с противоопухолевой активностью.

Пептиды и их производные давно признаны молекулами, представляющими терапевтический интерес. Разнообразные организмы используют

пептиды как часть своего механизма иммунной защиты. Антимикробные пептиды выделены из столь различающихся видов, как бактерии и млекопитающие. Как правило, эти пептиды имеют суммарный положительный заряд и склонность к образованию амфифильных a-спиральных или Р-складчатых структур при взаимодействии с наружным фосфолипидным бислоем в мембранах бактериальных клеток. В большинстве случаев детальные молекулярные механизмы антибиотического действия неизвестны, хотя считают, что некоторые пептиды, выделенные в категорию класса L (литические), взаимодействуют с мембранами бактериальных клеток, образуя ионные каналы, поры или другие структуры, способные к дестабилизации мембраны [1, 67]. Показано, что среди общего класса литических антимикробных пептидов некоторые обладают противоопухолевой активностью. Эукариотические клеточные мембраны опухолевых клеток развивают свойства, подобные свойствам клеточных мембран прокариот, и установлено, что это может обеспечивать степень селективности этих литических пептидов для опухолевых клеток in vivo [2, 73]. Выше упоминалось, что биоактивные пептиды являются полифункциональными, причем каждый пептид имеет уникальную структуру, следовательно, уникальные свойства, многие из которых совпадают с близкими по строению пептидами. Иными словами, пептиды формируют «функциональный континуум» [19, 45].

Обзор научной литературы позволил выделить то, что биоактивные пептиды могут использоваться в качестве геропротекторов, веществ, проявляющих антиоксидантные, иммуномодулирующие, пребиотические, противоопухолевые свойства, способность к гормональной регуляции и регуляции экспрессии генов [1, 2, 7, 14, 18, 34, 43, 44, 48, 54, 57, 276, 330, 321, 367], то есть веществ, увеличивающих продолжительность жизни с учетом здорового старения [17, 18, 61, 318].

Одними из перспективных источников пептидов является молоко и кисломолочные продукты. С точки зрения профилактики окислительного стресса целесообразно использовать кисломолочные продукты, так как они

проявляют большую антиоксидантную способность по сравнению с нефер-ментированными молочными продуктами [5, 9, 60, 65, 66-68].

Молоко и молочные продукты являются неотъемлемой частью питания человека, занимая 25-30 % от рациона. Они являются пищевым сырьем, богатым БАВ: кальцием, незаменимыми жирными кислотами, жирами, водорастворимыми витаминами, белками. Причем некоторые БАВ молока (серосодержащие аминокислоты - цистеин, фосфат, витамины A, E, каротиноиды, цинк, селен, супер-оксиддисмутаза, каталаза, глутатионпероксидаза, олигосахариды молока и пептиды) проявляют антиоксидантные свойства, то есть защищают организм от окислительного стресса, который приводит к раннему старению, развитию хронических заболеваний (ССЗ, канцерогенез и т.п.) [244]. Молоко содержит примерно 3,5 % белка, из которых 80 % составляют казеин и 20 % сывороточные белки. Казеины классифицируются как a-, ß- и k-казеины. Сыворотка содержит ß-лактоглобулин, a-лактальбумин и несколько второстепенных белков с различной биологической активностью, таких как ферменты, свойства связывания минералов и иммуноглобулины [68]. Причем a-Лактальбумин - сывороточный белок молока, являющийся основным источником биоактивных пептидов и незаменимых аминокислот, включая триптофан, лизин, аминокислоты с разветвленной цепью и серосодержащие аминокислоты [309].

Биопептиды в молоке обычно содержат от 2 до 20 аминокислот и находятся в неактивном состоянии в последовательности белка-предшественника, для их освобождения и активации необходимо провести гидролиз. Гидролиз в данном случае может осуществляться тремя способами:

1. Под действием ферментов ЖКТ (пепсина, трипсина, химотрипсина и т.д.). Биоактивные пептиды могут высвобождаться in vivo во время пищеварения в ЖКТ. Пищевые белки подвергаются денатурации в присутствии соляной кислоты (HCl), секретируемой париетальными клетками желудка. Эта кислота активирует пепсиноген и превращает его в активную форму - пепсин. Пепсин воздействует на белки, превращая их в аминокислоты.

2. Под действием протеолитических ферментов, вырабатываемых за-квасочными культурами - микробная ферментация in vitro. Некоторые молочнокислые бактерии способны продуцировать биопептиды в процессе ферментации. В работе D.P. Mohanty и его коллег [317] представлены некоторые микроорганизмы, которые при ферментации молока выделяют биопептиды (таблица 1.3.3).

Таблица 1.3.3 - Биоактивные пептиды, выделяемые из белков молока

различными микроорганизмами

Микроорганизм Белок Последовательность Свойства

Lactobacillus rhamnosus + пищеварение с пепсином P-cn Asp-Lys-Ile-His-Pro-Phe, Tyr-Gln-Glu-Pro- Val-Leu Ингибиторы АПФ (ингибиторы ангиотензин превращающего фермента)

Lactobacillus helveticus P-cn, к-cn Val-Pro-Pro, Ile-Pro-Pro Ингибиторы АПФ, гипотензивный

Lactobacillus rhamnosus GG + пепсин и трипсин P-cn, as1-cn Tyr-Pro-Phe-Pro, Ala-Val-Pro-Tyr-Pro-Gln Arg, Thr-Thr-Met-Pro-Leu-Trp Опиоид, ингибиторы АПФ, иммуностимулирующий

Lactobacillus delbrueckii subsp., bulgaricus IFO13953 к-cn Ala-Arg-His-Pro-His-Pro-His-Leu-Ser-Phe-Met Антиоксидантный

Kluyveromyces marxianus var. P-lg Tyr-Leu-Leu-Phe Ингибиторы АПФ

Lactobacillus helveticus CP90 + протеиназа P-cn Lys-Val-Leu-Pro-Val-Pro-(Glu) Ингибиторы АПФ

3. Под действием протеолитических ферментов, продуцируемыми протеолитическими штаммами микроорганизмов. Комбинированный метод, включающий в себя пищеварительные ферменты и протеиназы (ал-калазу, химотрипсин, пепсин и термолизин, ферменты из бактериальных и грибковых источников).

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Милентьева Ирина Сергеевна, 2021 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Аврансон, Л.А. Обмен белков / Л.А. Аврансон, Н.В. Гуткевич. - М.: Красный крест, 1994. - 127 с.

2. Алиевич, Р.Р. Применение сывороточных белков в технологии мясных изделий / Р.Р. Алиевич, Е.С. Артемов // 63-я Научная студенческая конференция «Молодежный вектор развития аграрной науки». - Воронеж, 2012. - С. 7-9.

3. Анисимов, В.Н. Влияние пептидных биорегуляторов и мелатонина на показатели биологического возраста, продолжительность жизни и развитие новообразований у мышей / В.Н. Анисимов, В.Х. Хавинсон, Н.Ю. Заварзина // Успехи геронтологии. - 2000. - № 4. - С. 55-62.

4. Антипова, Л.В. Основы проектирования комбинированных продуктов питания: учебное пособие / Л.В. Антипова, И.А. Глотова, М.М. Данылив. -Воронеж, 2010. - 565 с.

5. Артемьева, И. Кисломолочные продукты и сыроделие: перспективы, вопросы и решения / И. Артемьева // Переработка молока. -2017. - № 12 (218). - С. 40-43.

6. Банникова, А.В. Инновационные технологии функциональных продуктов с применением высокого давления для сохранения нативной структуры белков / А.В. Банникова, И.А. Евдокимов // Молочнохозяйственный вестник. -2016. - № 2 (22). - С. 67-76.

7. Белецкая, Н.М. Функциональные продукты питания / Н.М. Белецкая, В.Е. Боряев, В.И. Теплов. - М.: Приор, 2008. - 240 с.

8. Берестенникова, Л.Н. Возможности новой смеси для энтерального питания, обогащенной пре и пробиотиками, в коррекции недостаточности питания и поддержании естественной иммунной защиты детского организма / Л.Н. Берестенникова // Вопросы практической педиатрии. - 2015. - Т. 10. - № 2. - С. 67-77.

9. Бисенгалиев, Р.М. Пробиотики и пребиотики как основа функционального питания / Р.М. Бисенгалиев, Р.С. Садыков, Э.Т. Акбатырова // Молодой ученый. - 2016. - № 8 (112). - С. 185-188.

10. Блинкова, Л.Н. Оптимизация питания в комплексе реабилитации больных / Л.Н. Блинкова, Н.В. Ефименко // XI Всероссийский конгресс диетологов и нутрициологов «Питание и здоровье». - М., 2009. - С. 19.

11. Бобренова, И.В. Подходы к созданию функциональных продуктов питания: монография / И.В. Бобренова. - СПб.: ИЦ Интермедия, 2012. - 456 с.

12. Богатов, Г.А. Применение смесей молочных белков и гидроколлоидов в производстве мясных продуктов / Г.А. Богатов // Мясная индустрия. -2007. - № 9. - С. 23-25.

13. Богданова, Е.В. Гидролизаты сывороточных белков в технологии продуктов для спортивного питания / Е.В. Богданова, Е.И. Мельникова // Молочная промышленность. - 2018. - №2 4. - С. 45-47.

14. Борисов, С.Н. Применение мозгового натрийуретического пептида для диагностики хронической сердечной недостаточности / С.Н. Борисов, Г.Е. Гендлин, Г.И. Сторожаков // Российский медицинский журнал. - 2012. -№ 1. - С. 6-11.

15. Бугаец, H.A. Функциональные пищевые продукты, их лечебное и профилактическое действие / H.A. Бугаец, Е.В. Барашкина, O.A. Корном // Известия вузов. Пищевая технология. - 2004. - № 2 (3). - С. 48-50.

16. Бухарин, О.В. Взаимодействие Bifidobacterium bifidum с представителями нормальной микрофлоры в микросимбиоценозе кишечника человека / О.В. Бухарин, Н.Б. Перунова, Е.В. Иванова // Микробиология, эпидемиология и иммунобиология. - 2012. - № 4. - С. 51-56.

17. Буданова, Е.Н. Поиск белок-белковых взаимодействий пероксиредок-сина с применением метода дрожжевой двугибридной системы / Е.Н. Буданова, М.Ф. Быстрова // Генетика. - 2008. - Т. 44. - № 2. - С. 170-176.

18. Булатов, А.А. Применение костных морфогенетических белков в эксперименте и клинике (обзор литературы) / А.А. Булатов, В.И. Савельев, А.В. Калинин // Травматология и ортопедия России. - 2005. - № 1 (34). - С. 46-54.

19. Ванденплас, И. Пребиотики в детских молочных смесях / И. Ван-денплас, И.Н. Захарова, Ю.А. Дмитриева // Вопросы современной педиатрии. -2015. - Т. 14. - № 1. - С. 31-37.

20. Вековцев, А.А. Разработка, оценка потребительских свойств и эффективность пищевых продуктов пробиотического назначения: дис. ... канд. тех. наук / А.А. Вековцев. - Кемерово, 2003. - 154 с.

21. Видершайн, Г.Я. Применение химии растворимых белков в биотехнологии / Г.Я. Видершайн // Биохимия. - 2010. - Т. 75. - № 6. - С. 896.

22. Видершайн, Г.Я. Белок-белковые взаимодействия. Методы и применение / Г.Я. Видершайн // Биохимия. - 2005. - Т. 70. - № 5. - С. 735.

23. Влияние диетотерапии и пробиотика на основе lactobacillus reuteri protectis у беременных женщин на формирование пищевой толерантности у рожденных детей / Ильенко Л.И., Денисова С.Н., Тарасова О.В., Ревякина В.А. и др. // Вопросы практической педиатрии. - 2017. - Т. 12. - № 6. - С. 40-49.

24. Влияние тимических пептидов на анальгезию, вызванную острой и подострой иммобилизацией / А.В. Новоселецкая, Н.М. Киселёва, О.В. Белова, И.В. Зимина и др. // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2015. -Т. 70. - № 1. - С. 113-117.

25. Возможности использования сухих молочных напитков в питании детей старше одного года / Н.Г. Звонкова, Т.Э. Боровик, Н.Н. Семёнова, Т.В. Бушуе-ва, и др. // Вопросы современной педиатрии. - 2014. -Т. 13. - № 4. - С. 96-101.

26. Влияние смеси белковой композитной сухой на белковый обмен больных раком пищевода при хирургическом лечении / О.М. Галкина, А.Ф. Лазарев, И.А. Беленинова, Я.Н. Шойхет // Российский онкологический журнал. -2015. - Т. 20. - № 5. - С. 13-18.

27. Германская, Л.Г. Применение принципов хассп при разработке технологии творожного биопродукта / Л.Г. Германская, О.В. Пасько, О.В. Пензина // Аграрный вестник Урала. - 2014. - № 8 (126). - С. 34-37.

28. Гичев, Ю.Ю. Новое руководство по микронутриентологии (биологически активные добавки к пище и здоровье человека) / Ю.Ю. Гичев, Ю.П. Гичеп. - М.: «Триада-Х», 2009. - 304 с.

29. Голубева, Л.В. Изучение криопротекторных свойств экстрактов ан-тифризных белков и их применение в технологии мороженого / Л.В. Голубева, Е.А. Пожидаева // III Международная научно-практическая конференция «Инновационные технологии в сфере питания, сервиса и торговли». - Екатеринбург, 2015. - С. 30-33.

30. Голубева, Л.В. Применение антифризных белков в технологии производства замороженных молочных продуктов / Л.В. Голубева, Е.А. Пожидаева // Международная научно-практическая конференция «Наука и образование в жизни современного общества». - Тамбов, 2015. - С. 55-56.

31. Гомазков, О.А. Пептиды в кардиологии: биохимия, физиология, патология, информация, анализ / О.А Гомазков. - М.: Материк-альфа, 2000. - 144 с.

32. Биоактивные белки и пептиды: современное состояние и новые тенденции практического применения в пищевой промышленности и кормопроизводстве / Д.В. Гришин, О.В. Подобед, Ю.А. Гладилина, М.В. Покровская и др. // Вопросы питания. - 2017. - Т. 86. - № 3. - С. 19-31.

33. Гукасова, Н.В. Биологические функции белка MIS, его противоопухолевая активность и перспективы клинического применения / Н.В. Гукасова, С.Е. Северин // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2006. - № 1. - С. 3-9.

34. Давыдова, Е.А. Физиологические и функциональные свойства белков молока / Е.А. Давыдова // II Международный конгресс «Наука, питание и здоровье». - Минск, 2019. - С. 231-238.

35. Детские кисломолочные смеси с пробиотиками: обоснованность применения с позиции функционального питания / Е.Г. Макарова, Т.В. Клепи-

кова, С.Е. Украинцев, О.К. Нетребенко // Вопросы современной педиатрии. -2019. - Т. 18. - № 1. - С. 41-48.

36. Дифференцированный подход к лечению лактазной недостаточности и аллергии на белок коровьего молока у детей раннего возраста / Т.А. Филатова, М.Г. Ипатова, Ю.Г. Мухина, П.В. Шумилов // Детские инфекции. -

2016. - Т. 15. - № 2. - С. 24-30.

37. Анализ современных тенденций в области производства продуктов питания для людей, ведущих активный образ жизни / Л.Г. Елисеева, Н.А. Грибова, Л.В. Беркетова, Е.В. Крюкова // Пищевая промышленность. -

2017. - № 2. - С. 11-15.

38. Елисеева, Ю.Е. Структура и физиологическое значение доменов ан-гиотензин-превращающего фермента / Ю.Е. Елисеева // Биомедицинская химия. -2009. - Т. 55. - № 4. - С. 397-414.

39. Жамсаранова, С.Д. Пептидный биорегулятор из селезенки яков / С.Д. Жамсаранова, А.Г. Гонгаева // Мясная индустрия. - 2013. - № 8. - С. 54-56.

40. Закуцкий, А.Н. Функциональные аргининсодержащие последовательности в пептидах и белках / А.Н. Закуцкий, Н.И. Чалисова, Т.Ф. Субботина // Биоорганическая химия. - 2008. - Т. 34. - № 2. - С. 149-159.

41. Заменители грудного молока на основе частично гидролизованных белков в питании недоношенных детей: обоснованность применения / С.Е. Украинцев, Т.В. Белоусова, А.В. Дегтярева и др. // Неонатология: новости, мнения, обучение. - 2019. - Т. 7. - № 4. - С. 27-34.

42. Звенигородская, Л.А. Гормоны и типы пищевого поведения, эндокан-набиоидная система, пищевая аддикция в развитии метаболического синдрома / Л.А. Звенигородская, Т.В. Мищенкова, Е.В. Ткаченко // Гастроэнтерология. Приложение к журналу Consilium Medicum. - 2009. - № 1. - С. 73-82.

43. Зудина, Н.А. Современные представления о пре - и пробиотиках, их роль в поддержании иммунологического гомеостаза / Н.А. Зудина // Бюллетень медицинских интернет-конференций. - 2014. - Т. 4. - № 5. - С. 516.

44. Ибрагимова, З.Р. Получение и аспекты рационального применения йодированных белков в технологии функциональных продуктов питания / З.Р. Ибрагимова, Е.И. Цопанова, Д.Д. Симеониди // Технология и товароведение инновационных пищевых продуктов. - 2015. - №2 5 (34). - С. 73-77.

45. Идентификация пептидов сывороточного альбумина, модифицированных фосфорорганическими соединениями, с применением методов хроматографии и масс-спектрометрии / В.Д. Гладилович, И.А. Краснов, Е.П. Подольская, Я.А. Дубровский, и др. // Научное приборостроение. - 2010. - Т. 20. - №2 4. - С. 84-92.

46. Изучение цитотоксических свойств антимикробного пептида поли-фемузина III / М.Б. Маргграф, Д.В. Кузьмин, П.В. Пантелеев, Т.В. Овчинникова // Международный конгресс «Биотехнология: состояние и перспективы развития». -Москва, 2019. - С. 174-175.

47. Иммуноферментный метод выявления антител к цирковирусу свиней второго типа с применением рекомбинантного капсидного белка ORF-2 / М.А. Шкаева, В.С. Богданова, В.В. Цибезов и др. // Вопросы вирусологии. - 2006. - Т. 51. - №№ 5. - С. 44-48.

48. Катушонок, И.Г. Применение сывороточных белков в производстве мороженного / И.Г. Катушонок, М.П. Щетинин, Л.Н. Азолкина // Международная научно-практическая конференция «Современные проблемы здорового питания». -Барнаул, 2014. - С. 61-65.

49. Киселева, Е.П. Акцептивный иммунитет - основа симбиотических взаимоотношений / Е.П. Киселева // Инфекция и иммунитет. - 2015. - Т. 5. - № 2. - С. 113-130.

50. Кисломолочные пробиотические продукты питания в коррекции микрофлоры кишечника у детей раннего возраста / Н.С. Карташева, Л.А. Мусатова, А.А. Туровская, М.С. Ягудина // VII Международная научная конференция, посвященная 80-летию Пензенской области и 20-летию Медицинского института ПГУ «Актуальные проблемы медицинской науки и образования (АПМН0-2019)». Под редакцией А.Н. Митрошина, С.М. Геращенко. - Пенза, 2019. - С. 325-328.

51. Кисломолочный продукт для спортивного питания / Л.М. Захарова, И.Н. Пушмина, В.В. Пушмина, М.Д. Кудрявцев и др. // Человек. Спорт. Медицина. - 2019. - Т. 19. - № S1. - С. 128-136.

52. Ковшикова, В.Е. Место функциональных напитков в правильном питании / Ковшикова В.Е. // IX Международная научно-практическая конференция «OPEN INNOVATION». - Пенза, 2019. - С. 154-157.

53. Козина, Л.С. Исследование антигипоксических свойств коротких пептидов / Л.С. Козина // Успехи геронтологии. - 2008. - Т. 21. - № 1. - С. 61-67.

54. Козлова, О.В. Биологически активные пептиды из белков молока /

0.В. Козлова, И.С. Разумникова, А.Ю. Просеков // Молочная промышленность. -2010. - № 9. - С.68-69.

55. Колекулярные механизмы противоопухолевого действия природных антимикробных пептидов / С.В. Баландин, А.А. Емельянова, М.Б. Калашникова,

B.Н. Кокряков и др. // Биоорганическая химия. - 2016. - Т. 42. - №2 6. - С. 633-648.

56. Комарова, А.Н. Влияние функциональных ингредиентов продуктов детского питания на иммунитет / А.Н. Комарова, А.И. Хавкин // Медицинский совет. - 2019. - № 17. - С. 37-44.

57. Коновалова, А.А. Оценка аминокислотного состава гидролизата соевого белка / А.А. Коновалова, Е.Г. Ковалева, Н.В. Баракова // Всероссийская конференция молодых ученых с международным участием «Актуальные вопросы нутрициологии, биотехнологии и безопасности пищи». - Москва, 2017. -

C. 170-173.

58. Корж, А.П. Прорывные направления развития индустрии здорового питания / А.П. Корж, Ю.Г. Базарнова // Мясная индустрия. - 2020. - №

1. - С. 24-29.

59. Коржов, Р.П. Разработка рецептурно-компонентного решения кисломолочного напитка со сниженной аллергенностью / Р.П. Коржов, Е.И. Мельникова, Е.В. Богданова // Пищевая промышленность. - 2015. - № 10. - С. 22-24.

60. Короткие пептиды как компоненты питания: молекулярные основы регуляции гомеостаза / В.А. Тутельян, В.Х. Хавинсон, Г.А. Рыжак, Н.С. Линькова // Успехи современной биологии. - 2014. - Т. 134. - №2 3. - С. 227-235.

61. Котвицкая, Д.В. Функциональные продукты питания на растительной основе / Д.В. Котвицкая, М.В. Анискина // Моя профессиональная карьера. - 2019. - Т. 2. - № 5. - С. 132-139.

62. Курбанова, М.Г. Белковые гидролизаты с биологически активными пептидами / М.Г. Курбанова, И.С. Разумникова, А.Ю. Просеков // Молочная промышленность. - 2010. - № 9. - С. 70-71.

63. Курбанова, М.Г. Применение белков молока в качестве сырья для производства пищевых капсул / М.Г. Курбанова, А.Ю. Просеков, С.А. Равнюшкин // Вестник Российской академии сельскохозяйственных наук. -2009. - № 5. - С. 79-81.

64. Лазарев, В.Н. Антимикробные пептиды и их применение в медицине / В.Н. Лазарев, В.М. Говорун // Биотехнология. - 2010. - № 3. - С. 11.

65. Линейные и дендримерные пептиды как перспективные антивирусные средства / И.П. Шиловский, С.М. Андреев, К.В. Кожихова и др. // Международный конгресс «Биотехнология: состояние и перспективы развития». - Москва, 2019. - С. 179-180.

66. Мазеркина, Н.А. Дефицит белка в питании как причина задержки роста и развития у детей. Применение гормона роста при конституциональной задержке роста у детей. SMART-диагностика и smart-терапия при дефиците гормона роста / Н.А. Мазеркина // Вопросы диетологии. - 2017. - Т. 7. -№ 3. - С. 72.

67. Макарова, Д.А. Современные пробиотики и пребиотики / Д.А. Макарова, И.В. Трач // Бюллетень медицинских интернет-конференций. - 2017. -Т. 7. - № 6. - С. 1020.

68. Маркова, Ю.М. Пробиотики как функциональные пищевые продукты: производство и подходы к оценке эффективности / Ю.М. Маркова, С.А. Шевелёва // Вопросы питания. - 2014. - Т. 83. - № 4. - С. 5-14

69. Мезенова, Н.Ю. Инновационное питание спортсменов скоростно-силовой направленности / Н.Ю. Мезенова // Вестник науки и образования Северо-Запада России. - 2017. - Т. 3. - № 4. - С. 100-107.

70. Мезенова, Н.Ю. Технологические основы создания продуктов спортивного питания на основе пептидов рыбной чешуи и пчелиной пыльцы / Н.Ю. Мезенова, Л.С. Байдалинова // XII Международная научная конференция «Инновации в науке, образовании и бизнесе - 2014»: в 2 ч. Под редакцией В.А. Волко-гона. - Калининград, 2014. - Ч.1. - С. 228-231.

71. Мельникова, Е.И. Применение концентратов сывороточных белков в производстве напитков повышенной биологической ценности / Е.И. Мельникова, Л.В. Голубева, Е.Б. Станиславская // XLVII отчетная научная конференция. - Воронеж, 2009. - С. 35-36.

72. Морозов, В.Г. Пептидные биорегуляторы. 25-летний опыт экспериментального и клинического изучения / В.Г Морозов, В.Х. Хавинсон. - СПб.: Наука, 1996. - 74 с.

73. Морозов, В.Г. Пептидные биорегуляторы в профилактике и лечении возрастной патологии / В.Г Морозов, В.Х. Хавинсон // Успехи геронтологии. - 1997. - Т. 1. - С. 74-79.

74. Морозов, В.Г. Цитамины. Биорегуляторы клеточного метаболизма / В.Г. Морозов, Г.А. Рыжак, В.В. Малинин. - СПб.: Наука, 2001. - 102 с.

75. Методические рекомендации МР 2.3.1.1915-04 «Рекомендуемые уровни потребления пищевых и биологически активных веществ». - М.: ГОУ «Оренбургский государственный университет», 2004. - 36 с.

76. Некрасова, А.А. Научное обоснование и практические аспекты создания новых питьевых завтраков с повышенным содержанием пищевых волокон и белка / А.А. Некрасова, А.В. Банникова // Технология и товароведение инновационных пищевых продуктов. - 2015. - № 4 (33). - С. 3-9.

77. Некрасова, Н.В. Пробиотики в лечении атопического дерматита у детей. Клинический опыт / Н.В. Некрасова, Е.Р. Спиркина, П.В. Некрасова // Медицинский совет. - 2020. - № 1. - С. 145-150.

78. Нечаев, А.П. Пищевые и биологически активные добавки, ароматизаторы и технологические вспомогательные средства: учебное пособие / А.П. Нечаев. - СПб: ГИОРД, 2007. - 248 с.

79. Овчинникова, Т.В. Антимикробные пептиды как молекулярные факторы системы врожденного иммунитета и матрица для конструирования новых лекарственных средств / Т.В. Овчинникова // Международный конгресс «Биотехнология: состояние и перспективы развития». - Москва, 2019. - С. 164-165.

80. Окороченков, С.А. Антимикробные пептиды: механизмы действия и перспективы практического применения / С.А. Окороченков, Г.А. Желтухина, В.Е. Небольсин / Биомедицинская химия. - 2012. - Т. 58. - № 2. - С. 131-143.

81. Определение участков белков, формирующих межмолекулярные взаимодействия в структуре амилоидов / М.Ю. Суворина, Н.С. Катина, Н.А. Рябова и др. // Международный конгресс «Биотехнология: состояние и перспективы развития». - Москва, 2019. - С. 251-252.

82. Оценка биологической активности регуляторных пептидов в модельных экспериментах in vitro / Л.С. Козина, А.В. Арутюнян, С.Л. Стволин-ский, В.Х. Хавинсон // Успехи геронтологии. - 2008. - Т. 21. - № 1. - С. 68-73.

83. Оценка возможности применения полислойных капсул на основе пищевых волокон в качестве средств адресной доставки биоактивных белков / Л.С. Разумова, А.В. Евтеев, О.С. Ларионова и др. // Аграрный научный журнал. -2016. - № 8. - С. 75-78.

84. Памирский, И.Э. Применение электронных баз данных в исследовании белков, участвующих в биоминерализации / И.Э. Памирский, К.С. Го-лохваст // Ученые заметки ТОГУ. - 2010. - Т.1. - № 1. - С. 96-98.

85. Паньковский, Г.А. Новые белковые напитки для функционального питания / Г.А. Паньковский // Пищевая и перерабатывающая промышленность. Реферативный журнал. - 2003. - № 4. - С. 1555.

86. Заявка на пат. № 94037232 Российская Федерация, МПК C 07 K 7/06, C 07 K 7/08, A 61 K 38/04, A 61 K 9/08, A 61 K 9/20. Пептиды с органозащитной активностью, способ их получения и их применение / П. Сикирич, М. Петек, С.

Зайверт и др.; заявитель и патентообладатель П. Сикирич, М. Петек, С. Зайверт и др. - № 94037232/04; заявл. 15.07.1994; опубл. 20.06.1996.

87. Пат. 2001119057 Российская Федерация, МПК C 12 N 1/20. Применение Lactobacillus salivarius / Д. Коллинз, Д. Салливан, Л. Махонии др.; заявитель и патентообладатель Энтерпрайз Айэлэнд, Нэшнл Юниверсити Ов Айэ-лэнд, Корк. - № 2001119057/13; заявл. 17.01.2000; опубл. 20.06.2003.

88. Пат. 2001125031 Российская Федерация, МПК C 07 K 7/06. Пептид, обладающий противоопухолевой, протекторной и нормализующей активностью, и фармацевтическая композиция / И.А. Костанян, М.В. Остапова, С.М. Драницына и др.; заявитель и патентообладатель Институт Биоорганической химии им. акад. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН. - № 2001125031/04; заявл. 11.03.1999; опубл. 20.07.2003.

89. Пат. 2004100856 Российская Федерация, МПК C 07 K 7/06. Противоопухолевые и антивирусные пептиды / С.И. Черныш, Г.П. Беккер; заявитель и патентообладатель С.И. Черныш. - № 2004100856/04; заявл. 15.01.2004; опубл. 27.06.2005.

90. Пат. 2004101953 Российская Федерация, МПК C 12 N 1/20. Пробиоти-ческие штаммы Lactobacillus casei / Д. Коллинз, Д. Салливан, Л. Махонии др.; заявитель и патентообладатель Элиментери Хелс Лимитед. - № 2004101953/13; заявл. 26.07.2002; опубл. 10.05.2005.

91. Пат. 2004101954 Российская Федерация, МПК C 12 N 1/20. Пробиоти-ческие штаммы Lactobacillus salivarius / Д. МакШерри, Л. Махоуни, Д. Салли-ван; заявитель и патентообладатель Элиментери Хелс Лимитед. - № 2004101954/13; заявл. 26.07.2002; опубл. 10.05.2005.

92. Пат. 2004101955 Российская Федерация, МПК C 12 N 1/20. Пробиоти-ческие штаммы Bifidobacterium / Д. Коллинз, Д. Салливан, Л. Махонии др.; заявитель и патентообладатель Элиментери Хелс Лимитед. - № 2004101955/13; заявл. 26.07.2002; опубл. 10.05.2005.

93. Пат. 2004102900 Российская Федерация, МПК A 61 K 38/00. Противораковые и ранозаживляющие композиции / С. Кверк, И. Верт; заявитель и патенто-

обладатель Кимберли-Кларк Ворлдвайд, ИНК. - № 2004102900/15; заявл. 15.08.2002; опубл. 10.05.2005.

94. Пат. 2004117155 Российская Федерация, МПК C 07 K 14/52. Цитоток-сический протеин и его применение / Х. Охно, Х. Сэйшоу, Х. Танзава; заявитель и патентообладатель Х. Охно. - № 2004117155/13; заявл. 05.12.2002; опубл. 10.05.2005.

95. Пат. 2006124743 Российская Федерация, МПК C 07 K 16/18. Способы и композиции для ингибирования димеризации и активации с-Ме / Д. Викра-масингхе, М. Конг-Белтран; заявитель и патентообладатель Дженентек, ИНК. -№ 2006124743/13; заявл. 10.12.2004; опубл. 20.01.2008.

96. Пат. 2007104090 Российская Федерация, МПК C12N1/20. Бактериальные штаммы Bifidobacterium, продуцирующие фолиевую кислоту, препараты и их применение / Д. Могна, Д. Строцци; заявитель и патентообладатель Анидрал С.Р.Л. - № 2007104090/13; заявл. 05.08.2004; опубл. 10.09.2008.

97. Пат. 2007108896 Российская Федерация, МПК C 07 K 5/08. Биологически активные пептиды / В. Вонг, К. Лэм; заявитель и патентообладатель Си-ЭмЭс Пептайдз Пэйтент Холдинг Компани Лимитед. - № 2007108896/13; заявл. 09.03.2007; опубл. 20.09.2008.

98. Пат. 2007134338 Российская Федерация, МПК C 12 N 9/10. Полиэпи-топный пептид иммунологической и противоопухолевой активностью, полученный из тимидилатсинтазы / П. Корреале, М. Кузи, Г. Франчини и др.; заявитель и патентообладатель Университа Дельи Студи Ди Сиена. - № 2007134338/13; заявл. 15.02.2006; опубл. 27.03.2009.

99. Пат. 2007147467 Российская Федерация, МПК C 07 K 1/00. Композиции и способы лечения состояний, связанных с сигнальной системой эфрина, на основе купредоксинов / А. Чакрабарти, Т. Дас Гупта, Т. Ямада и др.; заявитель и патентообладатель Дзе Борд Оф Трастиз Оф Дзе Юниверсити Оф Иллинойс. - № 2007147467/04; заявл. 19.05.2006; опубл. 27.06.2009.

100. Пат. 2008106230 Российская Федерация, МПК C 12 P 21/04. Средства проникновения через гематоэнцефалический барьер и внутрь клеток раковой опу-

холи мозга и способы их использования / Ч. Хонг., Т. Ямада; заявитель и патентообладатель Дзе Борд Оф Трастиз Оф Дзе Юниверсити Оф Иллинойс. - № 2008106230/13; заявл. 19.07.2006; опубл. 27.08.2009.

101. Пат. 2008120665 Российская Федерация, МПК C 07 K 14/47. Совместная химиотерапия и иммунотерапия / Д. Сэмпсон, Д. Бигнер, Э. Хаймбергер и др.; заявитель и патентообладатель Дьюк Юниверсити, Юниверсити Оф Техас М.Д.Андерсон Кэнсер Сентер. - № 2008120665/13; заявл. 02.11.2006; опубл. 27.11.2009.

102. Пат. 2008152813 Российская Федерация, МПК C 07 K 14/705. Пептиды с антипролиферативной активностью / Э. Ферранди, Х. Камара и Феррер, Ж. Марэн; заявитель и патентообладатель Сосьете Де Консей Де Решерш Э ДЛАппликасьон Сьентифик (С.К.Р.А.С.). - № 2008152813/10; заявл. 11.06.2007; опубл. 20.07.2010.

103. Пат. 2009136395 Российская Федерация, МПК C 12 N 1/20. Пробио-тические штаммы Bifidobacterium / Д. МакШерри, Л. Махоуни, Д. Салливан и др.; заявитель и патентообладатель Элиментари Хелт Лимитед. - № 2009136395/10; заявл. 28.03.2008; опубл. 10.05.2011.

104. Пат. 2012135262 Российская Федерация, МПК C 07 K 17/00. Биологически активные пептиды коллагена морской звезды и способ их получения / А.А, Артюков, Н.Н. Кофанова, Т.А. Руцкова и др.; заявитель и патентообладатель ТИБОХ ДВО РАН. - № 2012135262/10; заявл. 15.08.2012; опубл. 20.02.2014.

105. Пат. 2064935 Российская Федерация, МПК C 07 K 7/06. Гексапеп-тид (Бивалфор), обладающий противоопухолевой активностью / Р.В. Петров, А.А. Михайлова, Л.А. Фонина и др.; заявитель и патентообладатель А.А. Михайлова. - № 93046493/04; заявл. 30.09.1993; опубл. 10.08.1996.

106. Пат. 2084458 Российская Федерация, МПК C 07 K 7/06. Декапеп-тид, обладающий противоопухолевой активностью / Г.П. Власов, С.В. Буров, Т.В. Семко; заявитель и патентообладатель Институт высокомолекулярных соединений РАН. - № 93026760/04; заявл. 27.05.1993; опубл. 20.07.1997.

107. Пат. 2146262 Российская Федерация, МПК С 07 К 7/06. Пептиды, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения / П. Комолио, К. Понцетто; заявитель и патентообладатель Фармация энд Апджон С.п.А. - № 95108385/04; заявл. 15.06.1994; опубл. 10.03.2000.

108. Пат. 2151776 Российская Федерация, МПК С 07 К 7/64. Циклопеп-тиды, способ их получения / А. Йонзцик, Г. Хельеманн, С. Гудмен и др. ; заявитель и патентооладатель Мерк Пат. ГмбХ. - №95106821/04; заявл. 27.04.1995; опубл. 27.06.2000.

109. Пат. 2172322 Российская Федерация, МПК С 07 К 7/06. Аллоферо-ны - иммуномодулирующие пептиды / С.И. Черныш, С.И. Ким, Г.П. Беккер и др.; заявитель и патентообладатель Энтофарм Ко, Лтд. - № 99127725/04; заявл. 27.12.1999.; опубл. 20.08.2001.

110. Пат. 2182911 Российская Федерация, МПК С 07 К 7/06. Противоопухолевые пептиды / В. Амберг, Т. Барлоцари, Х. Бернанрд и др.; заявитель и патентообладатель Басф Акциенгезелльшафт. - № 98113945/04; заявл. 11.12.1996; опубл. 27.05.2002.

111. Пат. 2213747 Российская Федерация, МПК С 07 К 7/06. Пептид, обладающий противоопухолевой, протекторной и нормализующей активностью, и фармацевтическая композиция / И.А. Костанян, М.В. Астапова, С.М. Драницына и др.; заявитель и патентообладатель Институт биоорганической химии им. акад. М.М.Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН. - № 2001125031/04; заявл. 11.03.1999; опубл. 10.10.2003.

112. Пат. 2233289 Российская Федерация, МПК С 07 К 1/10. Способ получения дипептидов / В.П. Краснов, Е.А. Жданова, Н.З. Солиева и др.; заявитель и патентообладатель Институт органического синтеза Уральского отделения РАН. - № 2002129518/04; заявл. 04.11.2002; опубл. 27.07.2004.

113. Пат. 2267496 Российская Федерация, МПК С 07 К 7/06. Противоопухолевые и антивирусные пептиды / С.И. Черныш, Г. П. Беккер; заявитель и патентообладатель С.И. Черныш. - № 2004100856/04; заявл. 15.01.2004; опубл. 10.01.2006.

114. Пат. 2283663 Российская Федерация, МПК A 61 K 38/08. Иммуно-модулятор с противоопухолевой активностью и лекарственное средство на его основе / Р.В. Петров, А.А. Михайлова, Л.А. Фонина и др.; заявитель и патентообладатель Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН (ИБХ РАН), ГУП г. Москвы Международный Научный и Клинический Центр «Интермедбиофизхим» (ГУП МНКЦ «Интермед-биофизхим»). - № 2005112617/15; заявл. 27.04.2005; опубл. 20.09.2006.

115. Пат. 2305107 Российская Федерация, МПК C 07 K 5/08. Пептид, стимулирующий противоопухолевый иммунный ответ, фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения млекопитающего и способ модуляции иммунного ответа / В. Вонг, К. Лэм; заявитель и патентообладатель СиЭмЭс Пептайдз Пэйтент Холдинг Компани Лимитед. - № 2004104335/13; заявл. 11.07.2002; опубл. 27.08.2007.

116. Пат. 2308483 Российская Федерация, МПК C 12 N 1/20. Штамм Bifidobacterium longum infantis для приготовления пробиотика, антимикробный агент и препарат на основе штамма Bifidobacterium longum infantis с иммуномоду-лирующими свойствами / Д. Коллинз, Д. Салливан, Л. Маони и др.; заявитель и патентообладатель Энтерпрайз Айэлэнд, Нэшнл Юниверсити ов Айэлэнд, Корк. -№ 2001119046/13; заявл. 17.01.2000; опубл. 20.10.2007.

117. Пат. 2357973 Российская Федерация, МПК C 07 K 5/062. Способ получения дипептидов лупанового ряда / У.М. Джемилев, Г.А. Толстиков, С.В. Сысолятин и др.; заявитель и патентообладатель Институт нефтехимии и катализа Российской академии наук. - №2007135691/04; заявл. 26.09.2007; опубл. 10.06.2009.

118. Пат. 2362579 Российская Федерация, МПК A 61 K 38/06. Фармацевтическая композиция на основе пептида, обладающего противоопухолевым действием / В.Х. Хавинсон, Г.А. Рыжак, Л.В. Козлов; заявитель и патентообладатель Общество с ограниченной ответственностью «СИА Пептайдс». - № 2007143338/15; заявл. 26.11.2007; опубл. 27.07.2009.

119. Пат. 2364623 Российская Федерация, МПК С 12 N 1/20. Бактериальный штамм бифидобактерий - продуцент фолиевой кислоты (варианты), его применения и пробиотическая композиция / Д. Могна, Д. Строцци; заявитель и патентообладатель Анидрал С.Р.Л. - № 2007104090/13; заявл. 05.08.2004; опубл. 20.08.2009.

120. Пат. 2388350 С1 Российская Федерация. МПК А 23 L 1/30; А 23 L 1/305; А 23 I 3/04; А 23 I 3/08; А 23 I 1/02; А 23 I 1/04. Белково-пептидный модуль для производства продуктов функционального и специализированного питания для лиц, подверженных интенсивным физическим нагрузкам / Б.В. Владимирович, В.В. Григорьевич, И.Д. Юлдашевна, Л.С. Людвигович, Л.И. Николаевна, П.В. Алексеевич; заявитель и патентообладатель Общество с ограниченной ответственностью «Символ-БИО». - № 2008141403/13; заявл. 21.10.2008; опубл. 10.05.2010.

121. Пат. 2401307 Российская Федерация, МПК С 12 N 15/70. Рекомби-нантная плазмидная ДНК рБК2, обеспечивающая синтез рекомбинантного пептида, являющегося аналогом фрагмента каппа-казеина человека, способ получения рекомбинантного пептида и рекомбинантный пептид, аналог фрагмента каппа-казеина человека, обладающий апоптотической активностью по отношению к раковым клеткам / Н.В. Тикунова, Д.В. Семенов, И.Н. Бабкина и др.; заявитель и патентообладатель Учреждение Российской академии наук Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения РАН (ИХБФМ СО РАН). - № 2009118462/10; заявл. 15.05.2009; опубл. 10.10.2010.

122. Пат. 2415943 С1 Российская Федерация. МПК С 12 Р 21/06, С 07 К 7/08. Биологически активный пептид, полученный из молочного белка / О.В. Козлова, И.С. Разумникова, О.О. Бабич, А.Ю. Просеков, М.Г. Курбано-ва; заявитель и патентообладатель О.В. Козлова, И.С. Разумникова, О.О. Бабич, А.Ю. Просеков, М.Г. Курбанова. - № 2014104779/13; заявл. 16.02.2010; опубл. 10.04.2011.

123. Пат. 2430109 Российская Федерация, МПК С 07 К 14/435. Иммуно-модулирующие и противоопухолевые пептиды / М. Герра Валеспи, И. Торренс

Мадрасо, О. Реес Акоста и др.; заявитель и патентообладатель Сентро Де Ин-хеньерия Хенетика И Биотекнолохия. - № 2008137968/04; заявл. 23.02.2007; опубл. 27.09.2011.

124. Пат. 2434644 Российская Федерация, МПК A 61 K 47/34. Композиция пролонгированного действия и способ получения указанной композиции / Я. Казумити, Я. Акико, Х. Есио; заявитель и патентообладатель Такеда Фармасью-тикал Компани Лимитед. - №2006143104/15; заявл. 05.12.2006; опубл. 27.11.2011.

125. Пат. 2434879 Российская Федерация, МПК C 07 K 7/06. Средство для преодоления множественной лекарственной устойчивости / В.В. Лебедев; заявитель и патентообладатель В.В. Лебедев. - № 2008146409/04; заявл. 25.11.2008; опубл. 27.11.2011.

126. Пат. 2435783 Российская Федерация, МПК C07K14/00. Химерный пептид и фармацевтическая композиция для лечения онкологических заболеваний / В.К. Боженко; заявитель и патентообладатель Общество с ограниченной ответственностью «МетаМакс». - № 2010139945/10; заявл. 29.09.2010; опубл. 10.12.2011.

127. Пат. 2446174 Российская Федерация, МПК C 07 K 14/705. Пептид с антипролиферативной активностью и фармацевтическая композиция для лечения пролиферативных заболеваний / Э. Ферранди, Х.А. Камара и Феррер, Ж.Г. Марэн; заявитель и патентообладатель Ипсен Фарма С.А.С. - № 2008152813/10; заявл. 11.06.2007; опубл. 27.03.2012.

128. Пат. 2466185 Российская Федерация, МПК C 12 N 1/20. Пробиоти-ческий штамм Bifidobacterium longum, пробиотическая композиция и применения штамма Bifidobacterium longum / Д. МакШерри, Л. Махоуни, Д. Салливан; заявитель и патентообладатель Элиментари Хелт Лимитед. - № 2009136394/10; заявл. 28.03.2008; опубл. 10.11.2012.

129. Пат. 2473681 Российская Федерация, МПК C 12 N 1/20. Пробиоти-ческий штамм Bifidobacterium longum, композиция, содержащая такой штамм, и его применение / Д. МакШерри, Л. Махоуни, Д. Салливан; заявитель и патенто-

обладатель Элиментари Хелт Лимитед. - № 2009136395/10; заявл. 28.03.2008; опубл. 27.01.2013.

130. Пат. 2503685 Российская Федерация, МПК C 07 K 7/06. Нонапептид с противоопухолевой активностью / Б. Хёуг, Й. Эриксен, Й. Свеннсен, Э. Рекдал; заявитель и патентообладатель Литикс Биофарма АС. - № 2011123700/04; заявл. 11.09.2009; опубл. 10.01.2014.

131. Пат. 2524241 Российская Федерация, МПК A 23 L 1/305, A 23 L 1/29. Белковая смесь на основе гороха и ее применение в жидкой питательной композиции, пригодной для энтерального питания / Хофман З., Ван Анхольт Р. Д., Кирс Винетт Х. А., Людвиг Т., Ван Ден Брак К.К. М., Клебах М.; заявитель и патентообладатель Н.В. Нютрисиа. - № 2011148127/13; заявл. 27.04.2010; опубл. 27.07.2014.

132. Пат. 2555448. Российская Федерация. МПК A 23 L 1/06. Желейный мармелад функционального назначения / Н.А. Тарасенко, Ю.А. Беляева, Е.В. Филиппова, И.Ю. Глухенький; заявитель и патентообладатель Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Кубанский государственный технологический университет» (ФГБОУ ВПО «КубГТУ»). - № 2014112595/13; заявл. 01.04.2014; опубл. 10.07.2015.

133. Пат. 2564139 Российская Федерация, МПК A 61 K 35/74, A 23 L 1/30, A 23 L 1/105. Смесь для питания младенцев и маленьких детей, содержащая пробио-тики для младенцев и маленьких детей / А. Мерсенье, С. Нюттен, Г. Приу; заявитель и патентообладатель Нестек С.А. - № 2011150195/15; заявл. 11.05.2010; опубл. 27.09.2015.

134. Пат. 2570473. Российская Федерация. МПК A 23 L 1/29, A 23 L 1/30. Комплект питательных смесей с пробиотиками, созданных с учетом возраста / К. Петра, М. Корини; заявитель и патентообладатель Нестек С.А. - № 2013127311/13; заявл. 25.10.2011; опубл. 10.12.2015.

135. Пат. 93026760 Российская Федерация, МПК C 07 K 7/06. Декапеп-тид, обладающий противоопухолевой активностью / Г.П. Власов, С.В. Буров,

Т.В. Семко; заявитель и патентообладатель Институт высокомолекулярных соединений. - № 93026760/04; заявл. 27.05.1993; опубл. 10.03.1995.

136. Пат. 94035760 Российская Федерация, МПК C 07 K 5/107. Опиоид-ные пептиды / С. Ким, Ж. Мореа, Д. Тейлор; заявитель и патентообладатель Биомежэр ИНК. - № 94035760/04; заявл. 11.07.1994; опубл. 10.08.1996.

137. Петрова, А.А. Орексигенные пептиды как факторы синхронизации циркадианного осциллятора / А.А. Петрова, Т.В. Рязанцева, А.Н. Инюшкин // Вестник медицинского института «РЕАВИЗ»: реабилитация, врач и здоровье. -

2016. - № 2 (22). - С. 118-125.

138. Петрова, Е.И. Исследование ферментативного гидролиза белков молочной сыворотки и разработка биоактивного компонента для спортивного питания / Е.И. Петрова, Н.Б. Гаврилова //Аграрный вестник Урала. - 2013. - № 8 (114). - С. 33-35.

139. Погожева, А.В. Роль пробиотиков в питании здорового и больного человека / А.В. Погожева, С.А. Шевелева, Ю.М. Маркова // Лечащий врач. -

2017. - № 5. - С. 67.

140. Поиск и биотехнология получения антимикробных пептидов из алка-лофильных микромицетов, активных в отношении возбудителей пневмомикозов с множественной резистентностью / А.А. Баранова, И.А. Гаврюшина, Р.А. Габрия, А.Г. Дах // Международный конгресс «Биотехнология: состояние и перспективы развития». - Москва, 2019. - С. 293-297.

141. Получение изолятов соевого белка с применением ферментативного гидролиза и мембранных процессов / В.А. Шишков, В.Л. Кудряшов, Л.В. Римарева, В.А. Поляков // Хранение и переработка сельхозсырья. - 2007. - № 3. - С. 49-52.

142. Полянская, И.С. Молочные продукты: три уровня иммунопрофилактики / И.С. Полянская, А.Л. Новокшанова, А.А. Кузин // XIV Международная научно-практическая конференция «Актуальные вопросы развития инновационной деятельности в новом тысячелетии». - Новосибирск, 2015. - С. 99-103.

143. Полянская, И.С. Пробиотические кисломолочные напитки, обогащенные гидролизатом сывороточных белков / И.С. Полянская, А.А. Абабкова // Вопросы питания. - 2015. - Т. 84. - № S3. - С. 57.

144. Пономарев, А.Н. Применение микропартикулята сывороточных белков в технологии плавленых сыров / А.Н. Пономарев, Е.И. Мельникова, Е.Б. Станиславская // Сыроделие и маслоделие. - 2016. - № 5. - С. 42-43.

145. Применение местных штаммов молочно кислых бактерий в производстве сыра с использованием соевого белка / Г.В. Коев, Е.Д. Бурец, С.В. Швец, С.А. Бурцева // Микробиология в биотехнологии. - 2008. - № 2 (3). - С. 76-82.

146. Применение растительных белков в пищевой промышленности / Н.В. Шелепина, А.В. Каверочкина, Н.В. Шелепина, А.В. Каверочкина // Научные Записки ОрелГИЭТ. - 2010. - № 2. - С. 431-433.

147. Оробинская, В.Н. Пробиотики и пребиотики - перспективы использования в производстве функциональных продуктов питания / В.Н. Оробинская, С.А. Емельянов, И.Д. Коновалова // Научно-практическая конференция Государственная организация высшего профессионального образования «Донецкий национальный университет экономики и торговли имени Михаила Туган-Барановского». - Донецк, 2020. - С. 119-120.

148. Просеков, А.Ю. Инновационный менеджмент биотехнологий заква-сочных культур / А.Ю. Просеков, Л.А. Остроумов // Техника и технология пищевых производств. - 2016. - № 4 (43). - С. 64-69.

149. Просеков, А.Ю. Особенности получения биологически активных пептидов из белков молочной сыворотки / А.Ю. Просеков // Переработка молока. - 2010. - № 5 (127). - С. 12-13

150. Развитие теории и практики индустрии питания / О.В. Сычёва, Г.П. Стародубцева, С.Н. Шлыков и др. // Аграрно-пищевые инновации. - 2018. - № 4 (4). - С. 69-76.

151. Химия пищи: Белки: Структура, функции, роль в питании: в 2-х кн. / И.А. Рогов, Л.В. Антипова, Н.И. Дунченко, Н.А. Жеребцов. - М.: Колос, 2000. -Кн.1. - 384 с.

152. Рыжак, Г.А. Геропротекторы в профилактике возрастной патологии / Г.А. Рыжак, С.С. Коновалова. - СПб.: Прайи-Еврозна, 2004. - 160 с.

153. Синицкая, Н.С. Роль пептидов в свободнорадикальном окислении и старении организма / Н.С. Синицкая, В.Х. Хавинсон // Успехи соврем биологии. - 2002. - № 6. - С. 557-568.

154. Смахтин, М.Ю. Применение пептида Gly -His-Lys в условиях хронического токсического поражения печени / М.Ю. Смахтин, А.И. Конопля, И.А. Швейнов // Вестник новых медицинских технологий. - 2003. - Т. 10. -№2. - С. 37-38.

155. Рубан, Н.Ю. Linum usitatissmum в инновационных технологиях ге-родиетических продуктов / Н.Ю. Рубан, И.Ю. Резниченко // АПК России. -2020. - Т. 27. - № 1. - С. 186-190.

156. Рытченкова, О.В. Оптимизация процесса получения ферментативных гидролизатов белков молочной сыворотки с применением протеолитиче-ских ферментов / О.В. Рытченкова, А.А. Красноштанова // Фундаментальные исследования. - 2011. - № 8 (3). - С. 663-666.

157. Рыбакова, Е.В. Высокоэффективная ионная и жидкостная хроматография для анализа продуктов питания для детей / Е.В. Рыбакова // Пищевая промышленность. - 2005. - № 3. - С. 24-26.

158. Рыбакова, Е.П. Диетотерапия наследственных нарушений аминокислотного обмена / Е.П. Рыбакова, Т.В. Бушуева, К.С. Ладодо // Вопросы детской диетологии. - 2005. - Т. 3. - № 1. - С. 11-17.

159. Покровский, А.А. Белки одноклеточных. Медико-биологическая оценка и перспективы использования / А.А. Покровский. - М.: АМН СССР, 1971. - 83 с.

160. Покровский, А.А. О биологической и пищевой ценности продуктов питания / А.А. Покровский // Вопросы питания. - 1975. - №2 3. - С. 25-35.

161. Ленинджер, А. Основы биохимии. В 3 -х т. Пер. с англ. / А. Ле-нинджер. - М.: Мир, 1985. - Т. 1. - 367 с.

162. Мосолов, В.В. Протеолитические ферменты / В.В. Мосолов. - М.: Наука, 1971. - 414 с.

163. Черников, М.П. Протеолиз и биологическая ценность белков. Ка-зеины как собственно пищевые белки / М.П. Черников. - М.: Медицина, 1975. - 231 с.

164. Горбатова, К.К. Биохимия молока и молочных продуктов / К.К. Горбатова. - М.: ГИОРД, 2003. - 320 с.

165. Савустьяненко, А.В. Механизмы действия пробиотиков на основе Bacillus subtilis / А.В. Савустьяненко // Актуальная инфектология. - 2016. - № 2 (11). - С. 35-44.

166. Садоян, В.А. Биологически активные добавки на фармацевтическом рынке. Справочное руководство / В.А. Садоян. - М.: Литтерра, 2006. - 200 с.

167. Современные аспекты диетотерапии в российской федерации / И.Л. Кляритская, Е.В. Максимова, Е.И. Григоренко, Е.И. Стилиди и др. // Крымский терапевтический журнал. - 2018. - № 2. - С. 26-31.

168. Соколова, О.Ю. Продукты питания и напитки с пробиотиками / О.Ю. Соколова, С.А. Мартынова // X Международный научно-практический конкурс «Лучшая научно-исследовательская работа 2017». Под общей редакцией Г.Ю. Гуляева. - Пенза, 2017. - С. 173-176.

169. Соловьев, В.Б. Нейропептиды: структурно-функциональная классификация / В.Б. Соловьев // Actualscience. - 2015. - Т. 1. - № 4 (4). - С. 22-35.

170. Соловьев, В.Б. Роль пептидергической системы в адаптационных процессах и регуляции метаболизма при физической работе: автореф. дисс. ... на соискание ученой степени д-ра биолог. наук: 03.01.04 / Соловьев Владимир Борисович. - Москва, 2011. - 39 с.

171. Сорокина, А.С. Перспективы производства кисломолочного мороженого как синбиотического продукта / А.С. Сорокина, А.А. Творогова // Холодильная техника. - 2017. - № 11. - С. 48-51.

172. Стрельченко, Е.А. Исследования по разработке функциональных хлебобулочных изделий как систем доставки пробиотиков и пребиотиков / Е.А.

Стрельченко // Всероссийская научно-практическая конференция «Современная наука и образование: актуальные проблемы теории и практики». - Чебоксары, 2019. - С. 39-44.

173. Сулейменова, К.С. Исследование симбиотических свойств пробио-тических культур для иммобилизации и ферментации пищевых продуктов / К.С. Сулейменова, Т.А. Назаренко, Е.Б. Никитин // Научный журнал. - 2019. -№ 8 (42). - С. 6-12.

174. Творожный продукт для питания людей с проявлениями аллергии на молочные белки / А.Г. Кручинин, Е.Ю. Агаркова, К.А. Рязанцева, О.В. Королева и др. // Техника и технология пищевых производств. - 2014. - № 4 (35). - С. 126-132.

175. Технология получения пептидного модуля на основе гидролизата белка сои / С.Н Зорин, В.К. Мазо, И.С. Воробьева, В.М. Воробьева // Пищевая промышленность. - 2017. - № 10. - С. 20-23.

176. Тимофеевская, С.А. Применение белков молока в качестве сырья для производства пищевых капсул [оценка технологических качеств молочно-белкового концентрата] / С.А. Тимофеевская // Пищевая и перерабатывающая промышленность. Реферативный журнал. - 2010. - № 4. - С. 1093.

177. Ткаченко, И.К. Молочная сыворотка и ее компоненты как ингредиенты в продуктах функционального питания / И.К. Ткаченко, Н.А. Шапаков // Международная научно-практическая конференция «Инновационные направления развития в образовании, экономике, технике и технологиях». Под общей редакцией В.Е. Жидкова. - Ставрополь, 2014. - С. 324-329.

178. Токсикологические исследования функциональных продуктов питания для онкологических больных / Л.К. Асякина, А.И. Пискаева, М.И. Зимина, С.А. Сухих, и др. // Научные исследования и разработки молодых ученых. -2016. - № 9 (1). - С. 33-37.

179. Толпыгина, И.Н. Растительный белок: источники, свойства и перспективы применения в развитии отечественных производств / И.Н. Толпыгина // LП отчетная научная конференция. - Воронеж, 2014. - С. 32.

180. Тутельян, В.А. Физиологическая роль коротких пептидов в питании / В.А. Тутельян, В.Х. Хавинсон, В.В. Малинин // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2003. - Т. 135. - № 1. - С. 1-5.

181. Тюкавкина, О.Н. Влияние пробиотика «целлобактерин» на рост молодняка крупного рогатого скота и активность симбиотирующей микрофлоры ЖКТ / О.Н. Тюкавкина, Т.А. Краснощекова // Всероссийская научно-практическая конференция «Агропромышленный комплекс: проблемы и перспективы развития». - Благовещенск, 2018. - С. 262-263.

182. Физиологическая роль n-терминального промозгового натрийуре-тического пептида у больных хронической сердечной недостаточностью на фоне ишемической болезни сердца после реваскуляризации миокарда / О.А. Оси-пова, Н.Н. Прибылова, С.Б. Суязова, О.М. Годлевская // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. - 2013. - Т. 12. - № 2. - С. 398-405.

183. Функциональное питание кожных больных с применением пробиотика / В.Г. Корнишева, М.Д. Гулордава, А.А. Вашкевич, К.И. Разнатов-ский // Проблемы медицинской микологии. - 2019. - Т. 21. - № 1. -С. 3133.

184. Хавинсон, В.Х. Влияние коротких пептидов на иммунопатологические процессы при старении / В.Х. Хавинсон, В.В. Малинин // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. -2008. - № 3 (28). - С. 139-142.

185. Хавинсон, В.Х. Влияние коротких пептидов на иммунопатологические процессы при старении / В.Х. Хавинсон, В.В. Малинин // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. -2008. - № 3 (28). - С. 139-142.

186. Хавинсон, В.Х. Роль пептидов в эпигенетической регуляции активности генов в онтогенезе / В.Х. Хавинсон, В.В. Малинин, Б.Ф. Ванюшин // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2011. - Т. 152. - № 10. - С. 452-457.

187. Хавинсон, В.Х. Роль пептидов в эпигенетической регуляции активности генов в онтогенезе / В.Х. Хавинсон, В.В. Малинин, Б.Ф. Ванюшин //

Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2011. - Т. 152. - №2 10. -С. 452-457.

188. Хантургаев, А.Г. Изучение качественных характеристик продуктов функционального питания с использованием вторичного сырья переработки кедрового ореха / А.Г. Хантургаев, И.С. Хамагаева, Т.И. Котова // Вестник ВСГУТУ. - 2019. - № 2 (73). - С. 20-28.

189. Харитонова, Л.А. Применение пробиотика в педиатрической практике: результаты клинического исследования / Л.А. Харитонова, Т.В. Кучеря // Доктор.Ру. - 2016. - № 6 (123). - С. 38-41.

190. Хвыля, С.И. Применение животных белков в производстве мясных продуктов / С.И. Хвыля, С.С. Бурлакова, В.А. Пчелкина // Мясная индустрия. -2008. - № 10. - С. 63-65.

191. Хрулев, А.А. Белок из люпина: технологии, применение, перспективы / А.А. Хрулев, Н.А. Бесчетникова // Пищевая промышленность. - 2015. - № 12. - С. 63-65.

192. Шпаков, А.О. Пептиды, производные внеклеточных петель рецепторов: структура, механизмы действия, применение в физиологии и медицине / А.О. Шпаков // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. -2011. - Т. 97. - № 5. - С. 441-458.

193. Role of food proteins and bioactive peptides in inflammatory bowel disease / S. Fernаndez-Tomе, B. Hernandez-Ledesma, M. Chaparro, P. Indiano-Romacho et al. // Trends in Food Science & Technology. - 2019. - Vol. 88. - P. 194-206.

194. A biotechnological approach for the production of branched chain amino acid containing bioactive peptides to improve human health: A review / A. Dullius, P. Fassina, M. Giroldi, M.I. Goettert et al. // Food Research International. - 2020. - Vol. 131. - Р. 109002.

195. Activatable Cell Penetrating Peptide-Conjugated Nanoparticles with Enhanced Permeability for Site-Specific Targeting Delivery of Anticancer Drug / X. Huimin, G. Guangzhi, H. Quanyin et al. // Bioconjugate chemistry. - 2013. -Vol. 24. - №3. - P. 419-430.

196. Advances on the antioxidant peptides from edible plant sources / F.-C. Wong, J. Xiao, S. Wang, K-Y. Ee et al. // Trends in Food Science & Technology. -2020. - Vol. 99. - P. 44-57.

197. An apoptosis-homing peptide-conjugated low molecular weight heparin-taurocholate / B. S. Mun, K. Jong-Ho, Ch. S. Woo et al. // Biomaterials. - 2013. -Vol.34. - №8. - P.2077-2086.

198. Antimicrobial Peptides: The New Generation of Food Additives / L. Ben, I. Fliss, C. Offret, L. Beaulieu // Encyclopedia of Food Chemistry. - 2019. -Vol.3. - P. 576-582.

199. Application of in silico approaches for the generation of milk protein-derived bioactive peptides / R.J. FitzGerald, M. Cermeño, M. Khalesi, T. Kleekayai et al. // Journal of Functional Foods. - 2019. - Vol. 64. - Article 103636.

200. Application of peptidases from Maclura pomifera fruit for the production of active biopeptides from whey protein / I. Bertucci, C.S. Liggieri, M.L. Colombo, S.E.V. Cavall // LWT - Food Science and Technology. - 2015. - Vol. 64. -P. 157-163.

201. Bactericidal and antibiofilm activity of bactenecin-derivative peptides against the food-pathogen Listeria monocytogenes: New perspectives for food processing industry / G. Palmieri, M. Balestrieri, F. Capuano, Y.T.R. Proroga // International Journal of Food Microbiology. - 2018. - Vol. 27920. - P. 33-42.

202. Bai, Y. Separation of lacquer polysaccharides and interaction with poly-L-lysine / Y. Bai, T. Yoshida // Carbohydrate polymers. - 2013. - Vol.98. - № 1. -P.270-275.

203. Bioactive peptides as natural antioxidants in food products - A review / J.M. Lorenzo, P.E.S. Munekata, B. Gomez, F.J. Barba // Trends in Food Science & Technology. - 2018. - Vol. 79. -P. 136-147.

204. Bioactive peptides derived from traditional Chinese medicine and traditional Chinese food: A review / M. Liu, Y. Wang, Y. Liu, R. Ruan // Food Research International. - 2016. - Vol. 89. - P. 63-73.

205. Bioactive peptides from vegetable food matrices: Research trends and novel biotechnologies for synthesis and recovery / C.G. Rizzello, D. Tagliazucchi, E. Babini, G.S. Rutella // Journal of Functional Foods. - 2016. - Vol. 27. - P. 549-569.

206. Biochemical and physiological characterization of a new Na+-channel specific peptide from the venom of the Argentinean scorpion Tityus trivittatus / F.I.V. Coronas, E. Diego-García, R. Restano-Cassulini, A.R. de Roodt // Peptidesю. - 2016. - Vol. 68. - P. 11-16.

207. Biodegradable and amphiphilic block copolymer-doxorubicin conjugate as polymeric nanoscale drug delivery vehicle for breast cancer therapy / Y. Yang, D. Pan, K. Luo et al. // Biomaterials. - 2013. - Vol. 34. - .№33. - P. 8430-8443.

208. Biodegradable cationic nanoparticles loaded with an anticancer drug for deep penetration of heterogeneous tumours / H. Yim, B. P. Sin-jung, H. You et al. // Biomaterials. - 2013. - Vol. 34. - № 31. - P. 7674-7682.

209. Bioinformatics and Chemometrics for Discovering Biologically Active Peptides From Food Proteins [Электронный ресурс] / K. Imai, D. Ji, I.D. Nwachukwu, D. Agyei // Reference Module in Food Science. - 2019. - Режим доступа:

https: //www.researchgate.net/publication/337376622_Bioinformatics_and_Chemome trics_for_Discovering_Biologically_Active_Peptides_From_Food_Proteins.

210. Biopeptides from vegetable proteins: new scientific evidences / D. Mon-tesano, M. Gallo, F. Blasi, L. Cossignani // Current Opinion in Food Science. - 2020. -Vol. 31. - P. 31-37.

211. Breast Cancer Cell Uptake of the Inflammatory Mediator Neutrophil Elastase Triggers an Anticancer Adaptive Immune Response / E.A. Mittendorf, G. Alatrash, N. Qiao et al. // Cancer Research. - 2012. - Vol. 72. - № 13. - P. 3153-3162.

212. Cao, Y. Food protein amyloid fibrils: Origin, structure, formation, characterization, applications and health implications / Y. Cao, R. Mezzenga // Advances in Colloid and Interface Science. - 2019. - Vol. 269 - P. 334-356.

213. Castro, R.J.S.de. Biologically active peptides: Processes for their generation, purification and identification and applications as natural additives in the food

and pharmaceutical industries / R.J.S.de Castro, H.H. Sato // Food Research International. - 2015. - Vol. 74. - P. 185-198.

214. Cationic membrane-active peptides - anticancer and antifungal activity as well as penetration into human skin / D. Nhung, W. Guenther, L. Grohmann et al. // Experimental dermatology. - 2014. - Vol. 23. - № 5. - P. 326-331.

215. Characterization of bio-peptides purified from Terfezia claveryi hydrolysate and their antibacterial effect on raw milk / P. Farzaneh, M.R. Ehsani, M. Khanahmadi, A. Sharifan // LWT. - 2019. - Vol. 116. - Article 108522.

216. Cod peptides inhibit browning in fresh-cut potato slices: A potential antibrowning agent of random peptides for regulating food properties / X. Liu, Y. Lu, Q. Yang, H. Yang // Postharvest Biology and Technology. - 2018. - Vol. 146 - P. 36-42.

217. Coiled-coil based drug-free macromolecular therapeutics: In vivo efficacy / K. Wu, J. Yang, J. Liu, J. Kopecek // Journal of controlled release. - 2012. - Vol. 157. - № 1. - P.126-131.

218. Collagen peptides administration in early enteral nutrition intervention attenuates burn-induced intestinal barrier disruption: Effects on tight junction structure / Q. Chen, X. Gao, H. Zhang, B. Li, Bo Li // Journal of Functional Foods. - 2019. - Vol. 55 (3). - P. 167-174.

219. Construction and characterization of a potent, long-lasting recombinant human serum albumin-interferon alpha 1 fusion protein expressed in Pichia pastoris / T. Shuo, L. Qinshan, Y., Wenbin et al. / Protein expression and purification. - 2013. -Vol.90. - №2. - P.124-128.

220. Dullius, A. Whey protein hydrolysates as a source of bioactive peptides for functional foods - Biotechnological facilitation of industrial scale-up / A. Dullius, M.I. Goettert, C.F.V. de Souza. // Journal of Functional Foods. - 2018. - Vol. 42. - P. 58-74.

221. Duplication of neuropeptide Y and peptide YY in Nile tilapia Oreochromis niloticus and their roles in food intake regulation / P. Yan, J. Jia, G. Yang, D. Wang et al // Peptides. - 2017. - Vol. 88. - P. 97-105.

222. Electrical detection of pathogenic bacteria in food samples using information visualization methods with a sensor based on magnetic nanoparticles func-

tionalized with antimicrobial peptides / D. Wilson, E.M. Materon, G. Ibanez-Redin, R.C. Faria et al. // Talanta. - 2019. - Vol. 1941 - P. 611-618.

223. Enhancing enzymatic hydrolysis of food proteins and production of bio-active peptides using high hydrostatic pressure technology / A. Marciniak, S. Suwal, N. Naderi, Y. Pouliot // Trends in Food Science & Technology. - 2018. - Vol. 80. -P. 187-198.

224. Evaluation of biological activities of the short-term fermented soybean extract / L. Ji-Soo, Rh. Shin-Joung, K. Young-Wan et al. // Food science and biotechnology. - 2013. - Vol.22. - № 4. - P. 973-978.

225. Food protein-derived calcium chelating peptides: A review / N. Sun, H. Wu, M. Du, Y. Tang et al. // Trends in Food Science & Technology. - 2016. - Vol. 58. - P. 140-148.

226. Food protein-originating peptides as tastants - Physiological, technological, sensory, and bioinformatic approaches / A. Iwaniak, P. Minkiewicz, M. Darewicz, M. Hrynkiewicz // Food Research International. - 2016. - Vol. 89. - P. 27-38.

227. Frederik, W. Be squared: expanding the horizon of squaric acid-mediated conjugations / W. Frederik, R.K. Harm-Anton // Chemical society reviews.

- 2013. - Vol. 42. - № 21. - P.8220-8236.

228. Fullerene derivatives with mino acids, peptides and proteins: From synthesis to biomedical application / E.I. Pochkaeva, N.E. Podolsky, D.N. Zakusilo, A.V. Petrov et al. // Progress in Solid State Chemistry. - 2020. - Vol. 57. - Article 100255.

229. Gallego, M. Health relevance of antihypertensive peptides in foods / M. Gallego, L. Mora, F. Toldra // Current Opinion in Food Science. - 2018. - Vol. 19 (2). - P. 8-14.

230. Gamma glutamyl peptides: The food source, enzymatic synthesis, kokumi-active and the potential functional properties - A review / J. Yang, W. Bai, X. Zeng, C. Cui // Trends in Food Science & Technology. - 2019. - Vol. 91.

- P. 339-346.

231. Ganguly, A. Chapter Four: Food-derived bioactive peptides and their role in ameliorating hypertension and associated cardiovascular diseases / A. Ganguly, K. Sharma, K. Majumder // Advances in Food and Nutrition Research. -2019. - Vol. 89. - P. 165-207.

232. Generation of bioactive peptides during food processing / F. Toldra, M. Reig, M-Concepcion Aristoy, L. Mora // Food Chemistry. - 2018. - Vol. 26730. - P. 395-404.

233. Glycoreplica peptides to investigate molecular mechanisms of immunemediated physiological versus pathological conditions / A. Mazzoleni, J.-M. Mallet, P. Rovero, A. M. Papini. // Archives of Biochemistry and Biophysics. - 2019. - Vol. 66315. - P. 44-53.

234. Hassouna, R. Hypothalamic regulation of body growth and appetite by ghrelin-derived peptides during balanced nutrition or undernutrition / R. Hassouna, A. Labarthe, V. Tolle. // Molecular and Cellular Endocrinology. - 2016. - Vol. 43815. - P. 42-51.

235. Immunomodulatory significance of natural peptides in mammalians: Promising agents for medical application / J. Cai, X. Li, H. Du, C. Jiang // ImmunobiologyIn press, corrected proof. - 2020. - Vol. 225(3). - Article 151936.

236. In vivo endogenous proteolysis yielding beta-casein derived bioactive beta-casomorphin peptides in human breast milk for infant nutrition / A.K. Enjapoori, S. Kukuljan, K.M. Dwyer, J.A. Sharp // Nutrition. - 2019. - Vol. 57. - P. 259-267.

237. Inhibitory effect of four novel synthetic peptides on food spoilage yeasts / L.N. Shwaiki, E.K. Arendt, K.M. Lynch, T.L.C. Thery // International Journal of Food Microbiology. - 2019. - Vol. 3002 - P. 43-52.

238. Invited review: Dairy proteins and bioactive peptides: Modeling digestion and the intestinal barrier / C. Giromini, F. Cheli, R. Rebucci, A. Baldi // Journal of Dairy Science. - 2019. - Vol. 102 (2). - P. 929-942.

239. Invited review: Physiological properties of bioactive peptides obtained from whey proteins / A.R. Madureira, T. Tavares, A.M.P. Gomes, M.E. Pintado, F.X. Malcata // Journal of Dairy Science. - Vol. 93 (2). - P. 437-455.

240. Iukalo, A.V. Bioactive peptides of the milk whey protein cow (bos taurus) / A.V. Iukalo, K.Ye. Datsyshyn, V.G. Yukalo // Acta Biotechnologie. -2013. - Vol. 6. - P. 049-061.

241. Lacto-fermented Kenaf (Hibiscus cannabinus L.) seed protein as a source of bioactive peptides and their applications as natural preservatives / B. Arulrajah, B.J. Muhialdin, M. Zarei, H. Hasan, N. Saari // Food Control. - 2020. - Vol. 110. - P. 106969.

242. Many-Body Effect of Antimicrobial Peptides: On the Correlation Between Lipid's Spontaneous Curvature and Pore Formation / M-T Lee, W-C Hung, F-Y. Chen, H.W. Huang // Biophysical Journal. - 2005. - Vol. 89 (6). - P. 4006-4016.

243. Miller, L.E. Short-term probiotic supplementation enhances cellular immune function in healthy elderly: systematic review and meta-analysis of controlled studies / L.E. Miller, L. Lehtoranta, M.J. Lehtinen // Nutrition Research. - 2019. - Vol. 64. - P. 1-8.

244. Nisin and other antimicrobial peptides: Production, mechanisms of action, and application in active food packaging / J.C.P. Santos, R.C.S. Sousa, C.G. Otoni, A.R.F. Moraes // Innovative Food Science & Emerging Technologies. - 2018. - Vol. 48. - P. 179-194.

245. Novel glucagon- and OXM-based peptides acting through glucagon and GLP-1 receptors with body weight reduction and anti-diabetic properties / X. Cai, C. Li, J. Zhou, Y. Dai et al. // Bioorganic Chemistry. - 2020. - Vol. 95. -Article 103538.

246. Occurrence, properties and biological significance of pyroglutamyl peptides derived from different food sources / B. Gazme, R.T. Boachie, A. Tsopmo, C.C. Udenigwe // Food Science and Human Wellness. - 2019. - Vol. 8 (3). - P. 268-274.

247. Omland, T. Natriuretic Peptides: Physiologic and Analytic Considerations / T. Omland, T.-A. Hagve // Heart Failure Clinics. - 2009. - Vol. 5. - P. 471-487.

248. Onuh, J.O. Metabolomics as a tool to study the mechanism of action of bio-active protein hydrolysates and peptides: A review of current literature / J.O. Onuh, R.E. Aluko // Trends in Food Science & Technology. - 2019. - Vol. 91. - P. 625-633.

249. Pat. CA1241642, A 61 K 38/00. Peptide, process for preparation thereof and use thereof / O. Nakaguchi, Y. Kitaura, S. Okada; applicant FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO. - №: 388696; stated 26.10.1981; published 06.09.1988.

250. Pat. EP0295316, C 07 C 231/12. Antitumor amino acid and peptide derivatives of 1,4-bis[ (aminoalkyl and hydroxyaminoalkyl)- amino]-5,8 dihydroxyanthraquinones / T.L. Fields, K.C. Murdock, M.L. Sassiver, J. Upeslacis; applicant American Cyanamid Co. - № 87108677; stated 16.06.1987; published 21.12.1988.

251. Pat. EP0753007, C 12 R 1/465. Peptides having farnesyl transferase inhibiting properties and strain of genus streptomyces for producing same / J.J. Debernard, T. Flamant, P.D. Van Der; applicant RHONE POULENC RORER SA. -№ 95914420; stated 24.03.1995; published 15.01.1997.

252. Pat. EP1005357, A 61 K 38/00. Peptide antiestrogen compositions and methods for treating breast cancer / R.J. Pietras; applicant UNIV CALIFORNIA. - № 98918327; stated 14.04.1998; published 07.06.2000.

253. Pat. EP1484397, IPC A 61 P 37/04. DNA corresponding to a peptide from antigen muc-1 for triggering an immune response to tumor cells / P. Brossart, S. Stevanovic, W. Brugger; applicant IMMATICS BIOTECHNOLOGIES GMBH. - № 19917195; stated 28.03.2000; published 08.12.2004.

254. Pat. EP2417151, A61P 33/06. Cyclic peptides with an anti-parasitic activity / Y.S. Wong, M.A. Hakimi, A. Bougdour, H. Pelloux, D. Maubon; applicant Univ Grenoble Centre Nat Rech Scient Inst Nat Sante Rech Med. - № 10723209; stated 06.04.2010; published 15.02.2012.

255. Pat. JP 1997200591, C 07 K 7/6. Antitumor agent / K. Hatake, Y. Terui; applicant Morinaga Milk Ind Co Ltd. - № 20059197; stated 25.07.1997; published 16.02.1999.

256. Pat. KR1020070116442, C 07 K 14/00. Human short helical peptide-1 with antimicrobial, an-titumor and immune stimulating activity, a pharma-ceutical composition for treating infectious diseases and cancer comprising the same and an antimicrobial living articles comprising the same / Y.S. Kim, S.K. Lee, S.C. Park, J.G. Chi, S.I. Chung; applicant Seoul National University Industry Foundation. - № 1020060050487; applicant 05.06.2006; published 10.12.2007.

257. Pat. KR1020080034712, A 23 L 1/202. Preparation method of a fermented soybean composi-tion having antioxidizing, antifungal, anticancer and antihypertensive activities / H.G. Lee, S.J. Rho, Y.I. Chung, D.H. Lee; applicant Iucf-Hyu (Industry-University Cooperation Foundation Hanyang University) Sempio Foods Company. - № 1020060100997; applicant 17.10.2006; published 22.04.2008.

258. Pat. KR1020130006202, A 61 P 35/00. Novel peptide with colon cancer-specific anticancer activity and ndrg2 crystal containing the same / M.H. Kim, J.W. Hwang, J.W. Kim, T.K. Oh, J.W. Lee, Y.S. Cho; applicant Korea Research Institute Of Bioscience And Biotechnology. - № 1020110068097; applicant 08.07.2011; published 16.01.2013.

259. Pat. US20030077289, A 61 K 39/00. Use of cell-penetrating peptides to generate anti-tumor immunity / R.F. Wang; applicant FULBRIGHT &; JAWORSKI, LLP - № 10077555; applicant 15.02.2002; published 24.04.2003.

260. Pat. US20070093422, A 61 K 38/00. Drug comprising synthetic peptide analogs for the treatment of cancer / R. Mukherjee, A.C. Burman, A.T. Singh, M. Jaggi, S. Prasad, S. Dutt; applicant Dabur Pharma Ltd. - № 11643342; applicant 21.12.2006; published 26.04.2007.

261. Pat. US20100291024, A 61 P 31/12. Methods and compositions for the treatment of proliferative and pathogenic diseases / X. Qin, W. Hu, J.A. Halperin; applicant X. Qin, W. Hu, J.A. Halperin. - № US08004191; applicant 31.03.2008; published 18.11.2010.

262. Pat. US20120122799, A 61 K 38/00. Cyclic peptide antitumor agents / R.B. Silverman, S. Liu, W. Gu, T.E. Adrian, G.A. Soff; applicant R.B. Silverman, S.

Liu, W. Gu, T.E. Adrian, G.A. Soff. - № 3295653; applicant 14.11.2011; published 17.05.2012.

263. Pat. US4017471, A 61 K 31/135. Immunological compounds / D.A.L. Davies; applicant G.D. Searle &; Co. - № 05613446; applicant 15.09.1975; published 12.04.1977.

264. Pat. US4692510, C 07 K 5/00. Peptide antibiotics / M. Konishi, K. Tomita, M. Oka, K. Numata; applicant Bristol-Myers Company. - № 06771090; applicant 30.08.1985; published 08.09.1987.

265. Pat. W02013038201, A 61 K 38/0K. Short designed peptides possessing selective actions against bacteria and cancer cells / J.R. Lu, X. Zhao, F. Pan; applicant The University of manchester - № PCT/GB2012/052279, applicant 14.09.2012; published 21.03.2013.

266. Pat. W02013109675, C 07 K 5/06. Compositions and methods for treating cancer and inflammation-related diseases and conditions / applicant FIRESTONE, Raymond, A. - № PCT/US2013/021816; applicant 17.01.2013; published 25.07.2013.

267. Peptide hormones regulate the physiological functions of reproductive organs in Tenebrio molitor males / P. Marciniak, A. Urbanski, M. Kudlewska, M. Szymczak et al. // Peptides. - 2017. - Vol. 98. - P. 35-42.

268. Physicochemical characterisation, molecular docking, and drug-likeness evaluation of hypotensive peptides encrypted in flaxseed proteome / D. Ji, M. Xu, C.C. Udenigwe, D. Agyei // Current Research in Food ScienceIn press, journal pre-proof. - 2020. - Vol. 3. - P. 41-50.

269. Promising hen egg-derived proteins/peptides (EDPs) for food engineering, natural products and precision medicines / Y-H. ZhangJing, B. Wan-Nian, J. Cheng-Rui, Z. Yan-Wei // Research in Veterinary Science. - 2020. - Vol. 128. - P. 153-161.

270. Recent advances in food biopeptides: Production, biological functionalities and therapeutic applications / S. Saadi, N. Saari, F. Anwar, A. A. Hamid et al. // Biotechnology Advances. - 2015. - Vol. 33 (1). - P. 80-116.

271. Revisiting the mechanisms of ACE inhibitory peptides from food proteins / J. Wu, W. Liao, C.C. Udenigwe, W. Liao et al. // Trends in Food Science & Technology. - 2017. - Vol. 69. -P. 214-219.

272. Ribulose-1,5-bisphosphate carboxylase as a sustainable and promising plant source of bioactive peptides for food applications / C.C. Udenigwe, C.L. Okolie, H. Qian, I.C. Ohanenye et al. // Trends in Food Science & Technology. -Vol. 69. - P. 74-82.

273. McClean, S. Antimicrobial activity of antihypertensive food-derived peptides and selected alanine analogues / S. McClean, L.B. Beggs, R.W. Welch // Food Chemistry. - 2014. - Vol. 1461. - P. 443-447.

274. Safety considerations on food protein-derived bioactive peptides / L. Liu, S. Li, J. Zheng, T. Bu, J. Wu // Trends in Food Science & Technology. - 2020. -Vol. 96. - P. 199-207.

275. Spatial control of cells, peptide delivery and dynamic monitoring of cellular physiology with chitosan-assisted dual color quantum dot FRET peptides / R-H. Fu, S-P. Liu, C-W. Ou, C-M. Huang // Acta Biomaterialia. - 2010. - Vol. 6. - P. 36213629.

276. Stratikos, E. Modulating antigen processing for cancer immunotherapy / E. Stratikos // Oncoimmunology. - 2014. - Vol. 3. - № e27568.

277. The role of elastin-derived peptides in human physiology and diseases /

A.L. Page, A. Khalil, P. Vermette, E.H. Frost et al. // Matrix Biology. - 2019. - Vol. 84. - P. 81-96.

278. The role of food intake regulating peptides in cardiovascular regulation /

B. Mikulskova, L. Maletinska, J. Zicha, J. Kunes // Molecular and Cellular Endocrinology. - 2016. - Vol. 43615. - P. 78-92.

279. Tyroservatide therapy for tumor invasion and metastasis of human ovarian carcinoma and colon carcinoma / W. Lanlan, C. Xuchun, L. Xueying et al. / Anti-cancer drugs. - 2012. - Vol. 23. - № 10. - P. 1067-1077.

280. Unravelling the molecular mechanisms associated with the role of food-derived bioactive peptides in promoting cardiovascular health / S.M. Martinez-

Sánchez, J.A. Gabaldón-Hernández, S. Montoro-García // Journal of Functional Foods. - 2020. - Vol. 64. - Article 103645.

281. Yoshikawa M. Bioactive peptides derived from natural proteins with respect to diversity of their receptors and physiological effects / M. Yoshikawa. // Peptides. -2015. - Vol. 72. - P. 208-225.

282. Zhao, C.J. Formation of taste-active amino acids, amino acid derivatives and peptides in food fermentations - A review / C.J. Zhao, A. Schieber, M.G. Ganzle // Food Research International. - 2016. - Vol. 89 - P. 39-47.

ПРИЛОЖЕНИЯ

Государственный кит рак-1 Л"» н» выполнение поисковых иаучпо-псслсдовпшьскт работ дли государст венных нужд

г. Москва « ¡Я-- гот) г.

Федеральное агентство но образованию, именуемое в дальнейшем «Государственный заказчик», и лице заместителя руководителя Бутко Евгения Яковлевича, действующего на основании положения о Федеральном агентстве по образованию, утвержденного постановлением Правительства Российской Федерации от 17.06.2004 г. № 288 и приказа Федерального агентства по образованию от 09.06.2001> № 616 «О распределении обязанностей по руководству деятельностью Федерального агентства по образованию» с одной стороны и Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образованна «Кемеровский технологический институт пищевой промышленности», зарегистрированное в Инспекции Федеральной налоговой службы по городу Кемерово Кемеровской области за основным государственным регистрационным номером 1024200706870 (Свидетельство о внесении записи в единый государственный реестр юридических лиц серии 42 № 002541230 от 28 06.2005 г.), именуемое в дальнейшем «Исполнитель», к лице ректора Юстратова Владимира Петровича, действующего на основании Устава с другой стороны, а вместе именуемые в дальнейшем «Стороны», руководствуясь:

приказом Федерального агентства но образованию от 20 мая 2009 г. № 523 «О реализации проектов, выполняемых в 2009 2011 годах в рамках федеральной целевой программы «Нпучные и научно-педагогнческнс кадры инновационной России» на 2009 - 2013 годы, финансируемых за счет средств федерального бюджета, выделяемых по направлению расходов «ПИОКР», мероприятию 1.3.1 «Проведение научных исследований молодыми учеными кандидатами наук»;

приказом Федерального агентства по образованию от 03,09.2009 № 1307 «О выделении ассигнований из федерального бюджета на выполнение поисковых научно-исследовательских работ в 2009 году в рамках реализации проекта «Проведение поисковых научно-исследовательских работ но направлению «Экологически безопасные ресурсосберегающие производства и переработки сельскохозяйственного сырья и продуктов питания» в рамках мероприят ия 1.3.1 Прыраммы»;

решением Единой комиссии (протокол от «14» августа 2009 г. № 3/НК- 223П) по конкурсу № НК-223П «Проведение поисковых научно-исследовательских работ но направлению «Экологически безопасные ресурсосберегающие производства и переработки сельскохозяйственного сырья и продуктов питания» в рамках мероприятия 1.3.1 Программы», выполняемому в рамках мероприятия I 3.1 «Проведение научных исследований молодыми учеными кандидатами наук», мероприятия 1.3 «Проведение научных исследований молодыми учеными - кандидатами наук и целевыми аспирантами в научно-образовательных центрах» направления 1 «Стимулирование закрепления молодежи в сфере науки, образования и высоких технологии» федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы, утвержденной постановлением Правительства Российской Федерации от 28 июля 2008 года № 568 «О федеральной целевой программе «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы»;

по подстэтьс 226 «Прочие работы, услуги» классификации операций сектора государственного управления, по направлению расходов «ПИОКР»;

заключили настоящий государственный контракт на выполнение поисковых научно-исследовательских работ для государственных нужд (далее Государственный контракт) о нижеследующем:

I. Предмет Государственного контракта

1.1. Исполнитель по заданию Государственного заказчика обязуется выполнить поисковые иаучно-исследоватсльскнс работы «Проведение поисковых научно-исследовательских работ по нанранленню «Экологически безопасные ресурсосберегающие производства и переработки сельскохозяйственного сырья и продуктов питания» по проблеме «Разработка экологически безопасной ресурсосберегающей и'хиологнн производства отечественных функинопальных молочных продуктов направленного действии с использованием биологически активных пептидов» в рамках мероприятии 1.3.1 Протраммы» (далее - НИР) и передать полученные при выполнении НИР результата в порядке и на условиях, предусмотренных настоящим Государственным контрактом.

1.2. Государственный заказчик обязуется обеспечить оплату надлежащим образом исполненных обязательств, предусмотренных п. 1.1. в порядке и на условиях, предусмотренных настоящим Государственным контрактом.

1.3. Наименования, виды работ (этапов) но Государственному контракту, требования, предъявляемые к работам (этапом), включая параметры, определяющие качественные и количественные характеристики работ (этапов), сроки выполнения работ (этапов), требования к отчетной документации и другие условия исполнения Государственного контракта определяются в Задании на выполнение поисковых научно-исследовательских работ (11риложенне № I к Государственному контракту).

1.3.1.Выполнение НИР по настоящему Государственному контракту осуществляется в 3 этапа:

I этап выполнения НИР в 2009 году;

II этап выполнения НИР в 2010 году,

III этап выполнения ПИР в 2011 году.

1.4. Сведения об особых условиях выполнения НИР, указаны в Детализированном предложении о качестве поисковых научно-исследовательских работ (Приложение № 2 к Государственному контракту).

1.5. Последовательность действий Исполнителя при выполнении работ (этапов), изложенная в хронологическом порядке но дате завершения каждого отдельного действия, установлена в Детализированном плане выполнения поисковых научно-исследовательских работ (Приложение № 3 к Государственному контракту),

1.6. Цена Государственного контракта (цена выполняемых работ (этапов)) указана в Приложении № 4 к Государственному контракту.

2. Общие положения Государственного контракта

2.1. Основные определении, используемые в Государственном контракте:

2.1.1.Отчетная документация подготовленные и подписанные Исполнителем документы и материалы, подтверждающие надлежащее выполнение НИР по Государственному контракту (этапу Государственного контракта), передаваемые Государственному заказчику, включая все документы и материалы, предусмотренные требованиями к отчетной документации, установленными в Задании на выполнение поисковых научно-исследовательских работ (Приложение I к Государственному контракту). В состав Отчетной документации должны быть включены документы, необходимые для обеспечения государственного учета результатов научно-технической деятельности: Форма 1 по учету сведении о результатах научно-исследовательских, опытно-конструкторских и технологических |>абот г|»ажданского назначения, выполняемых за счет средств федерального бюджета, утвержденная Приказом Минобрннуки России от 22 декабря 2005 г. N 312, копии документов, подтверждающих приведенные в Форме 1 сведения.

шу,| ''ПО) Г.ОЙСМИ'Н/ЛО» -I (/!>, .¡Г ! Г14 PA.4W.Ti I

подписания Сторонами и регистрации Государственным заказчиком соответствующих Дополнений к настоящему Государственному контракту.

12.3. Для мониторинга исполнения настоящего Государственного контракта и информирования Сторон о выявленных недостатках исполнения Государственного контракта Стороны предоставляют друг другу информацию о лнцах (кураторах), ответственных за ведение переговоров, согласование н передачу документов в рамках исполнения настоящего Государственного контракта, с указанием их контактных телефонов. Телефоны ответственных лиц должны функционировать по рабочим дням с 10 до 18 часов по московскому времени.

12.4. Настоящий Государственный контракт составлен в 2 (двух) подлинных экземплярах, один из которых находится у Исполнителя, другой - у Государственного заказчика.

13. Реквизиты н подписи сторон

«Исполнитель» Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Кемеровский технологический институт пищевой промышленности» (ГОУ ВПО КемТИПП) Место нахождения:

650056, г. Кемерово, б-р Строителей, д.47

Фактическое место нахождения: 650056, г. Кемерово, б-р Строителей, д.47, тел. [phone] Банковские реквизиты:

ИНН 4206007110 / КПП 420501001 11олучатель: УФК по г. Кемеровской области (КемТИПП л/с 03391524260) Банк получателя: ГРКЦ банка России по Кемеровской обл. г. Кемерово

Р/с 40503810000001000030 БИК 043207001 ОКОПФ81 ОКАТО 32401365000 ОКПО 02068315 ОКВГЗД 80.30

КБК 07330201010010000130 Разрешение № 0732068317 от 30.03.2005

«Государственный заказчик» Федеральное агентство но образованию

Место нахождения:

ГСП-8, 117997 г. Москва, ул. Люсиновская, 51

тел. [phone]

Фактическое место нахождения:

ГСП-8,117997, г. Москва, ул. Люсиновская, 51

тел. [phone]

Банковские реквизиты:

ИНН 7725509655 / КПП 772501001 УФК по г. Москве Федеральное агентство по образованию

л/с 03731000730

Отделение I Московского ГТУ Банка

России г. Москва 705

р/с 40105810700000010079

БИК 044583001 ОКОПФ81 ОКПО 00083411

ОКВЭД 75.11.11 /

г у

СОГЛАШЕНИЕ № 14.586.21.0002 О ПРЕДОСТАВЛЕНИИ СУБСИДИИ

г. Москва 2014 г.

Министерство образования и науки Российской Федерации, именуемое в дальнейшем Минобрнауки России, в лице заместителя директора Департамента науки и технологий Минобрнауки России Полякова Андрея Мартиновича, действующего на основании доверенности ДЛ-84 от 19 марта 2014 г., и федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Кемеровский технологический институт пищевой промышленности", именуемое в дальнейшем «Получатель субсидии», в лице ректора Просекова Александра Юрьевича, лействующего на осионании Устава, именуемые в дальнейшем Стороны, руководствуясь Правилами предоставления субсидий в целях реализации федеральной целевой программы «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологичсского комплекса России на 2014 - 2020 годы», утвержденными постановлением Правительства Российской Федерации от 28 ноября 2013 г. № 10%, и результатами конкурсного отбора организаций для предоставления субсидий из федерального бюджета в рамках реализации федеральной целевой программы «Исследования и разработки ио приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2014 - 2020 годы» (протокол заседания Конкурсной комиссии, созданной приказом Минобрнауки России от 21 марта 2014 г. № 225, от 23 июля 2014 г. № 3/1), заключили настоящее Соглашение о нижеследующем:

1. Предмет Соглашения

1.1 Минобрнауки России предоставляет субсидию из федерального бюджета Получателю субсидии для финансового обеспечения (возмещения) затрат, связанных с выполнением прикладных научных исследований (проекта) по лоту шифр 2014-14-5880004 по теме: «Создание функциональных продуктов питания для реабилитации онкологических больных на основе низкомолекулярных биоактивных пептидных комплексов и пробиогических штаммов, выделенных из желудочно-кишечного тракта человека» (шифр заяви! «2014-14-588-0004-001») (далее соответственно - субсидия, прикладные научные исследования (проект)).

Уникальный идентификатор прикладных научных исследований (проекта) RTMEFI58614X0002.

1.2 Получатель субсидни обязуе!ся выполнить:

1.2.1 прикладные научные исследования (проект) в соответствии с Техническим заданием на выполнение прикладных научных исследований (проекта) (11риложение 1 к настоящему Соглашению) и составом работ и сроками, заданными в Плане-графике исполнения обязательств при выполнении прикладных научных исследований (проекта) (Приложение 2 к настоящему Соглашению);

1.2.2 привлечь из внебюджетных источников средства для софниансирования прикладных научных исследований (проекта) в размере 18600000 (Восемнадцать миллионов шестьсот тысяч) рублей, в том числе:

- в 2014 году в размере 9000000 (Девять миллионов) рублей,

- в 2015 году в размере 4800000 (Четыре миллиона восемьсот тысяч) рублей,

- в 2016 году в размере 4800000 (Четыре миллиона восемьсот тысяч) рублей,

включая средства иностранного партнера Department of Microbiology, Tumor and Cell

Соглашение о нрсж>сгэ1шсш1н субсидии Jfe 14.586.21.0002.

Biology (МТС) Каролинского института (далее - иностранный партнер) на основании Договора о научно-техническомЛехнологичсском сотрудничестве N» 1/2014 от «26» мая 2014 г (далее Договор) в размере 18 600 ООО (Восемнадцать миллионов шестьсот тысяч) рублей, в том числе:

- в 2014 году в размере 9 ООО ООО (Девять миллионов) рублей.

- в 2015 году в размере 4 800 000 (Четыре миллиона восемьсот тысяч) рублей,

- в 2016 году в размере 4 800 000 (Чет ыре миллиона восемьсот тысяч) рублей.

1.2.3 выполнить установленные требования но достижению значений показателей результативности предоставления субсидии (Приложение 3 к настоящему Соглашению) и использовать субсидию на финансовое обеспечение расходов, предусмотренных Сметой расходов средств субсидии на выполнение научных исследований (проекта) (Приложение 4 к настоящему Соглашению).

1.3 Размер субсидии составляет 18600000 (Восемнадцать миллионов шестьсот тысяч) рублей, в том числе:

в 2014 году - 9 000 000 (Девять миллионов) рублей; в 2015 году - 4 800 000 (Четыре миллиона восемьсот тысяч) рублей; н 2016 году - 4 800 000 (Четыре миллиона восемьсот тысяч) рублей.

1.4 Г рафик и условия перечисления субсидии.

1.4.1 В 2014 году:

- перечисление средств субсидии в объеме 100 % от размера субсидии 2014 года осуществляется в 30-дневный срок с даты заключения Соглашения.

1.4.2 В 2015 году:

- перечисление средств субсидии в объеме 50 % от размера субсидии 2015 гола осуществляется в срок не позднее 01.03.2015 по результатам рассмотрения отчетных документов, представленных Получателем субсидии в соответствии с П. 2.1.5 настоящего Соглашения.

- перечисление оставшейся части субсидии 2015 года осуществляется в 30-дневный срок с даты подписания акта о выполнении условий предоставления субсидии по результатам рассмотрения отчетных документов, представленных Получателем субсидии в соответствии с п. 2.1.5 настоящего Соглашения.

1.4.3 В 2016 году:

- перечисление средств субсидии в объеме 50 % от размера субсидии 2016 года осуществляется в срок не позднее 01.03.2016 по результатам рассмотрения отчетных документов, представленных Получателем субсидии в соответствии с п. 2.1.5 настоящего Соглашения.

- перечисление оставшейся части субсидии 2016 года осуществляется в 30-дневный срок с даты подписания акта о выполнении условий предоставления субсидии по результатам рассмотрения отчетных документов, представленных Получателем субсидии в соответствии с п. 2.1.5 настоящего Соглашения.

1.5 Перечисление субсидии осуществляется в сроки, предусмотренные пунктом

1.4 настоящего Соглашения, на счет Получателя субсидии, открытый в установленном законодательством порядке в органе Федерального казначейства (для бюджетных или автономных учреждений) или кредитной организации.

1.6 Средства субсидии, перечисленные Получателю субсидии в соответствии с графиком и условиями перечисления субсидии, указанными в п. 1.4 настоящего Соглашения, подлежат возврату в федеральный бюджет в случае:

1.6.1 неиспользования средств субсвдии в полном объеме в текущем бюджетном году;

.v 14.586.21.0002

Соглашение о предоставлении вз федерального бюджета грантов в форме субсидий в соответствии с пунктом 4 статьи 78.1 Бюджетного кодекса Российской Федерлппн (внутренний номер НШ-2694.2020.4)

г. Москва

«17м марта 2020 г № 075-15-2020-027

МИНИСТЕРСТВО НАУКИ И ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ, которому как получателю средств федерального бюджета доведены лимиты бюджетных обязательств на предоставление гранта в форме субсидии в соответствии с пунктом 4 статьи 78.1 Бюджетного кодекса Российской Федерации, именуемое в дальнейшем «Министерств о», в лице Директора Департамента государственной научной и научно-технической политики Романовского Михаила Юрьевича, действующего на основании Доверенности от 21.01.2020 № 17-Др, с одной стороны, и ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ "КЕМЕРОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ", именуемое в дальнейшем «Получатель», в лнце Ректора Просекова Александра Юрьевича, действующего на основании Устава , с другой стороны, далее именуемые «Стороны», в соответствии с Бюджетным кодексом Российской Федерации, Правилами Правилами предоставления грантов в форме субсидий в области науки из федерального бюджета для государственной поддержки молодых российских ученых - кандидатов наук и докторов наук в целях реализации Указа Президента Российской Федерации от 09.02.2009 № 146 «О мерах по усилению государственной поддержки молодых российских ученых -кандидатов и докторов наук» (гранты Президента Российской Федерации), а также ведущих научных школ Российской Федерации, утвержденных постановлением Правительства Российской Федерации от 27.04.2005 № 260 «О мерах по государственной поддержке молодых российских ученых -кандидатов наук н докторов наук и ведущих научных школ Российской Федерации» (далее - Правила предоставления гранта), заключили настоящее Соглашение о нижеследующем.

Е Предмет Соглашения

1.1. Предметом настоящего Соглашения является предоставление Получателю нз федерального бюджета в 2020 - 2021 годах гранта в форме субсидии (далее - грант) на: финансовое обеспечение расходов на проведение фундаментальных н прикладных научных исследований по приоритетным направлениям развития науки, технологий и техники Российской Федерации, для материальной поддержки молодых российских ученых - кандидатов наук и докторов наук в пелях реализации Указа Президента Российской Федерации