Технология получения лекарственных средств на основе синюхи голубой и валерианы лекарственной тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.01, кандидат фармацевтических наук Дубашинская, Наталья Вадимовна

• Дубашинская, Наталья Вадимовна
• кандидат фармацевтических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Дубашинская, Наталья Вадимовна

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

ГЛАВА

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Характерис тика экстракционных ЛС

1.2 Закономерности процессов экстрагирования сырья с клеточной структурой 18 1.2.1 Экстрагирование высушенного ЛРС

1.3 Подготовка ЛРС для экстрагирования

1.4 Характеристика способов экстрагирования

1.5 Химический состав синюхи голубой

1.6 Фармакологическое действие и применение в медицине синюхи голубой

1.7 Химический состав валерианы лекарственной

1.8 Фармакологическое действие и применение в медицине валерианы лекарственной

1.9 Характеристика МЖК 47 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ГЛАВА 2 50 ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Объекты исследования

2.2 Методы исследования

2.3 Качественное и количественное определение ТС в сырье и ЛС синюхи голубой

2.3.1 Методика качественного определения ТС в корневищах с корнями синюхи голубой

2.3.2 Методика качественного определения ТС в жидком экстракте корневищ с корнями синюхи голубой

2.3.3 Методика качественного определения ТС в сухом экстракте корневищ с корнями синюхи голубой

2.3.4 Методика качественного определения ТС в ТЖК сухого экстракта корневищ с корнями синюхи голубой

2.3.5 Методика качественного определения тритерпеновых сапонинов в МЖК на основе корневищ с корнями синюхи голубой и валерианы лекарственной

2.3.6 Методика количественного определения ТС в корневищах с корнями синюхи голубой

2.3.7 Методика количественного определения ТС в жидком экстракте корневищ с корнями синюхи голубой

2.3.8 Методика количественного определения ТС в сухом экстракте корневищ с корнями синюхи голубой

2.3.9 Методика количественного определения ТС в ТЖК на основе сухого экстракта корневищ с корнями синюхи голубой

2.3.10 Методика количественного определения ТС в МЖК на основе тонко измельченных порошков корневищ с корнями синюхи голубой и валерианы лекарственной

2.4 Качественное и количественное определение ВП в сырье и ЛС валерианы лекарственной

2.4.1 Методика качесівенного определения ВП в корневищах с корнями валерианы лекарственной

2.4.2 Методика качественного определения ВП в МЖК на основе тонко измельченных порошков корневищ с корнями синюхи голубой и валерианы лекарственной

2.4.3 Методика количественного определения ВП в корневищах с корнями валерианы лекарственной

2.4.4 Методика количественного определения ВП в МЖК на основе тонко измельченных порошков корневищ с корнями синюхи голубой и валерианы лекарственной

2.5 Качественное и количественное определение суммы сесквитерпеновых кислот в сырье и ЛС валерианы лекарственной 73 2.5.1 Методика качественного определения сесквитерпеновых кислот в корневищах с корнями валерианы лекарственной

2.5.2 Методика качественного определения сесквитерпеновых кислот в МЖК на основе корневищ с корнями синюхи голубой и валерианы лекарственной

2.5.3 Методика количественного определения суммы сесквитерпеновых кислот в корневищах с корнями валерианы лекарственной

2.5.4 Методика количественного определения сесквитерпеновых кислот в МЖК на основе корневищ с корнями синюхи голубой и валерианы лекарственной

2.6 Количественное определение сложных эфиров в сырье и ЛС валерианы лекарственной 78 2.6.1. Методика количественного определения суммы сложных эфиров в корневищах с корнями валерианы лекарственной 78 2.6.2 Методика количественного определения суммы сложных эфиров в МЖК на основе корневищ с корнями синюхи голубой и валерианы лекарственной

2.7 Методика определения потерь на диффузию при получении жидкого экстракта корневищ с корнями синюхи голубой

2.8 Методика определения КН корневищ с корнями синюхи голубой

2.9 Методика определения КПП и КВП корневищ с корнями синюхи голубой

2.10 Методика определения коэффициента вымывания корневищ с корнями синюхи голубой

2.11 Методика определения экстрактивных веществ корневищ с корнями синюхи голубой

2.12 Определение технологических характеристик исследуемых материалов

2.13 Определение относительной плотности жидкого экстракта корневищ с корнями синюхи голубой

2.14 Определение тяжелых металлов в жидком экстракте корневищ с корнями синюхи голубой

2.15 Определение тяжелых металлов в сухом экстракте корневищ с корнями синюхи голубой

2.16 Определение сухого остатка жидкого экстракта корневищ с корнями синюхи голубой

2.17 Определение потери в массе при высушивании сухого экстракта корневищ с корнями синюхи голубой

2.18 Определение содержания этанола в жидком экстракте корневищ с корнями синюхи голубой

2.19 Определение распадаемости капсул

ГЛАВА 3 93 ИЗУЧЕНИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТЕЙ ЭКСТРАГИРОВАНИЯ КОРНЕВИЩ

С КОРНЯМИ СИНЮХИ ГОЛУБОЙ

3.1 Определение потерь на диффузию при получении жидкого экстракта корневищ с корнями синюхи голубой

3.2 Оптимизация и моделирование величины потерь на диффузию при получении жидкого экстракта корневищ с корнями синюхи голубой

3.3 Определение КН корневищ с корнями синюхи голубой

3.4 Определение КПП и КВП корневищ с корнями синюхи голубой

3.5 Определение коэффициента вымывания корневищ с корнями синюхи голубой

3.6 Определение УСДВ в корневищах с корнями синюхи голубой и в ЛС на ее основе

ГЛАВА 4 108 РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ ПОЛУЧЕНИЯ ЭКСТРАКЦИОННЫХ ЛС

КОРНЕВИЩ С КОРНЯМИ СИНЮХИ ГОЛУБОЙ

4.1 Разработка технологии получения жидкого экстракта корневищ с корнями синюхи голубой 108 4.1.1 Технологическая схема получения жидкого экстракта корневищ с корнями синюхи голубой

4.2 Оптимизация способа получения жидкого экстракта корневищ с корнями синюхи голубой

4.3 Получение сухого экстракта корневищ с корнями синюхи голубой 118 4.3.1 Технологическая схема получения сухого экстракта корневищ с корнями синюхи голубой

ГЛАВА

РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ТЖК СУХОГО ЭКСТРАКТА КОРНЕВИЩ С КОРНЯМИ СИНЮХИ ГОЛУБОЙ

5.1 Изучение технологических свойств сухого экстракта корневищ с корнями синюхи голубой

5.2 Разработка состава и технологии ТЖК сухого экстракта корневищ с корнями синюхи голубой 123 5.2.1 Технологическая схема производства ТЖК сухого экстракта корневищ с корнями синюхи

ГЛАВА

РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ МЖК ТОНКО ИЗМЕЛЬЧЕННЫХ ПОРОШКОВ КОРНЕВИЩ С КОРНЯМИ СИНЮХИ ГОЛУБОЙ И ВАЛЕРИАНЫ ЛЕКАРСТВЕННОЙ

6.1 Фармакологическое обоснование дозы действующих веществ в МЖК тонко измельченных порошков корневищ с корнями синюхи голубой и валерианы лекарственной

6.2 Приготовление капсульной массы для наполнения МЖК на основе тонко измельченных порошков корневищ с корнями синюхи голубой и валерианы лекарственной 134 6.2.1 Технологическая схема производства МЖК тонко измельченных порошков корневищ с корнями синюхи и валерианы

ГЛАВА 7 139 СТАНДАРТИЗАЦИЯ ЛС НА ОСНОВЕ КОРНЕВИЩ С КОРНЯМИ СИНЮХИ ГОЛУБОЙ И ВАЛЕРИАНЫ ЛЕКАРСТВЕННОЙ

7.1 Стандартизация жидкого экстракта корневищ с корнями синюхи голубой

7.2 Стандартизация сухого экстракта корневищ с корнями синюхи голубой

7.3 Стандартизация ТЖК на основе сухого экстракта корневищ с корнями синюхи голубой

7.4 Стандартизация МЖК корневищ с корнями синюхи голубой и валерианы лекарственной

7.5 Определение сроков годности жидкого экстракта корневищ с корнями синюхи голубой

7.6 Определение сроков годности сухого экстракта корневищ с корнями синюхи голубой

7.7 Определение сроков годности ТЖК сухого экстракта корневищ с корнями синюхи голубой

7.8 Определение сроков годности МЖК корневищ с корнями синюхи голубой и валерианы лекарственной

ГЛАВА 8 108 ИЗУЧЕНИЕ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ТЖК СУХОГО ЭКСТРАКТА КОРНЕВИЩ С КОРНЯМИ СИНЮХИ ГОЛУБОЙ

8.1 Исследование острой токсичности и переносимости ТЖК на основе сухого экстракта корневищ с корнями синюхи голубой

8.2 Общее действие и токсичность ТЖК на основе сухого экстракта корневищ с корнями синюхи голубой 159 8.3. Исследование хронической токсичности ТЖК сухого экстракта корневищ с корнями синюхи голубой

8.3.1 Влияние ТЖК сухого экстракта корневищ с корнями синюхи голубой на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы

8.3.2 Влияние ТЖК сухого экстракта корневищ с корнями синюхи голубой на систему крови

8.3.3 Оценка паренхиматозной токсичности ТЖК сухого экстракта корневищ с корнями синюхи голубой

8.3.4 Клиническая биохимия крови

8.3.5 Патоморфологические исследования 180 8.4 Исследование седативных свойств ТЖК сухого экстракта корневищ с корнями синюхи голубой

8.4.1 Пролонгирование снотворного действия барбитуратов

8.4.2 Влияние ТЖК сухого экстракта корневищ с корнями синюхи голубой на ориентировочно-исследовательскую (эмоционально-двигательную) активность крыс в тесте «открытое поле»

8.4.3 Методика депривации парадоксальной фазы сна у крыс по методу

Жуве (модель нарушений сна при невротических расстройствах) 192 8.5 Изучение местно-раздражающего действия и аллергенной опасности

ТЖК сухого экстракта корневищ с корнями синюхи голубой

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Технология получения лекарственных средств на основе синюхи голубой и валерианы лекарственной»

В настоящее время актуальным является создание ЛС на основе ЛРС.

БАВ растений подразделяют на действующие, то есть обусловливающие основной фармакологический эффект; сопутствующие, то есть не оказывающие выраженного фармакологического действия, и балластные, к которым относят слизи, крахмал, смолы и другие компоненты растений, не обладающие фармакологическим действием. Одни и те же вещества в одних случаях являются балластными, а в других - действующими веществами [148].

В последние годы, в связи с развитием биофармацевтических исследований, эта классификация считается условной и применимой только к конкретному растению. В большинстве случаев, следует говорить об основной группе БАВ, обусловливающей тот или иной терапевтический эффект.

При технологических процессах извлечения различными экстрагентами (вода, этанол различной крепости и другие растворители) химический состав готовых продуктов различен, что влияет на биологическую доступность и терапевтический эффект ЛС из ЛРС. Тип экстрагента, применяемого для экстрагирования определенной группы веществ, играет порой решающую роль. Рассматривая степень гидрофильности веществ, экстрагируемых из растений, их можно (в известных пределах) разделить на растворимые в полярных растворителях - гидрофильные, растворимые в малополярных растворителях -смешанной группы и растворимые- в неполярных растворителях — гидрофобные [134,135,137].

Фармацевтическими предприятиями производятся экстракционные ЛС, к которым относятся настойки, экстракты. В аптечной практике на основе ЛРС изготавливаются настои и отвары. Эти лекарственные формы имеют существенные недостатки. Настои и отвары - это водные извлечения из ЛРС, этим объясняется их неустойчивость при хранении, сложности стандартизации. Настойки и экстракты -это, как правило, водноспиртовые извлечения из ЛРС. Помимо сложности изготовления, дозирования и стандартизации, существенным недостатком этих лекарственных форм является наличие спирта этилового — неиндифферентного в фармакологическом отношении вещества.

Выбор экстрагента для экстрагирования зависит от степени гидрофильности извлекаемого вещества. Вещества полярные, с высоким значением диэлектрической постоянной, хорошо растворимы в полярных растворителях. Вещества неполярные, с малым значением диэлектрической постоянной, растворимы в неполярных растворителях. Необходимо отметить, что экстрагент оказывает влияние на экстрагирование определенной группы веществ, т.е. извлечь сумму БАВ одним экстрагентом невозможно. В связи с этим возникла идея получения полиэкстрактов.

Получение полиэкстрактов впервые было предложено Г.Я. Коганом. В основе их производства лежит представление о том, что обычно галеновые средства не могут содержать все БАВ ЛР, поскольку один экстрагент не может извлечь вещество любой природы. Если же данное ЛРС последовательно будет обрабатываться разными экстрагентами, то из каждого полученного извлечения будут получаться после удаления экстрагента сухие вещества, которые после химической, фармакологической и клинической- проверки можно соединить и получить ЛС, содержащее комплекс веществ, возможно, более* близкий к имеющемуся в растении [134,135,137].

Большой интерес представляет получение на основе сухих экстрактов твердых лекарственных форм - таблеток и капсул.

Технологии получения экстракционных ЛС являются достаточно известными. Но когда речь идет об использовании новых видов ЛРС, эти технологии требуют индивидуальных подходов и разработок с точки зрения закономерностей экстрагирования ЛРС и содержания определенной группы БАВ.

Наиболее рациональным типом экстрактов следует считать сухие экстракты. Они удобны в применении, имеют минимально возможную массу. К недостаткам сухих экстрактов относится их высокая гигроскопичность, вследствие чего они превращаются в комкообразные массы, утрачивающие сыпучесть. Поэтому перспективным является производство на их основе твердых лекарственных средств - таблеток и капсул.

Еще одной формой переработки растительного сырья являются ЛС, в состав которых ЛРС входит в виде тонко измельченного порошка. Создание таких ЛС является одним из перспективных направлений развития фармацевтического производства, так как позволяет максимально использовать весь комплекс БАВ растений, рационально и комплексно применять растительные ресурсы. Актуальным является создание МЖК, содержимое которых представляет собой масляную суспензию на основе тонко измельченных порошков корневищ с корнями синюхи голубой и валерианы лекарственной. Применение этих ЛР в виде МЖК позволяет решить ряд задач: максимально повысить биологическую доступность ЛС путем сохранения комплекса БАВ, повысить стабильность ЛС, корригировать неприятный вкус и запах входящих в состав компонентов, рационально использовать растительные ресурсы [26А].

Вышеизложенное дает основания полагать, что разработка и совершенствование технологий получения готовых лекарственных форм на основе тонко измельченных растительных субстанций, расширение арсенала препаратов этой номенклатуры, оптимизация методов оценки их качества и стандартизации — актуальная проблема фармацевтической науки и практики.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук

Тема диссертации соответствует приоритетным направлениям научно-технической деятельности Республики Беларусь на 2006 - 2010 г.г. по разделу «Медицина и фармация».

Тема диссертации утверждена на Совете фармацевтического факультета УО «ВГМУ» (протокол № 3 от 01 марта 2007 г.) и включена в утвержденный план научно-исследовательской работы УО «ВГМУ» на 2004 - 2010 г.г.

Цель и задачи исследования

Целью диссертационного исследования является научное обоснование, разработка составов и технологии экстракционных ЛС на основе корневищ с корнями синюхи голубой - жидкого и сухого экстракта, ТЖК на основе сухого экстракта корневищ с корнями синюхи голубой, МЖК на основе тонко измельченных порошков корневищ с корнями синюхи голубой и валерианы лекарственной.

Для достижения поставленной цели в рамках диссертационной работы необходимо было решить следующие задачи:

1. Изучить влияние размера частиц, природы экстрагента и технологии производства жидкого экстракта на извлечение БАВ из корневищ с корнями синюхи голубой;

2. Разработать состав и технологию получения жидкого экстракта корневищ с корнями синюхи голубой;

3. Получить сухой экстракт корневищ с корнями синюхи голубой;

4. Определить физико-химические и технологические свойства сухого экстракта корневищ с корнями синюхи голубой;

5. Подобрать оптимальную композицию вспомогательных веществ для получения ТЖК сухого экстракта корневищ с корнями синюхи голубой и МЖК на основе тонко измельченных порошков корневищ с корнями синюхи голубой и валерианы лекарственной;

6. Разработать оптимальный состав для получения МЖК тонко измельченных порошков корневищ с корнями синюхи голубой и валерианы лекарственной;

7. Установить сроки годности предложенных ЛС, провести стандартизацию предложенных ЛС и разработать нормативную документацию на их производство.

8. Изучить специфическую фармакологическую активность, доказать безопасность и эффективность разработанных ЛС.

Положения, выносимые на защиту

1. Теоретическое и экспериментальное обоснование составов и способов производства экстракционных ЛС на основе корневищ с корнями синюхи голубой;

2. Теоретическое и экспериментальное обоснование состава и технологии производства ТЖК на основе сухого экстракта корневищ с корнями синюхи голубой и МЖК тонко измельченных порошков корневищ с корнями синюхи голубой и валерианы лекарственной;

3. Показатели стандартизации разработанных экстракционных ЛС - жидкого и сухого экстрактов корневищ с корнями синюхи голубой: идентификация и количественное определение действующих веществ, сухой остаток, относительная плотность (жидкий экстракт), содержание этанола (жидкий экстракт), тяжелые металлы, микробиологическая чистота, потеря в массе при высушивании (сухой экстракт).

4. Показатели стандартизации ТЖК на основе сухого экстракта корневищ с корнями синюхи голубой и МЖК тонко измельченных порошков корневищ с корнями синюхи голубой и валерианы лекарственной: идентификация и количественное определение действующих веществ, средняя масса, средняя масса содержимого капсул, однородность дозирования, микробиологическая чистота.

5. Результаты изучения безопасности (острой и хронической токсичности) и эффективности разработанных ЛС на животных.

Личный вклад соискателя

Личный вклад соискателя состоял в проведении экспериментальных технологических, химических, биофармацевтических исследований, статистической обработке полученных результатов, их анализе и подготовке к публикации. Автором экспериментально обоснованы способы получения экстракционных ЛС на основе корневищ с корнями синюхи голубой. Впервые изучены закономерности экстрагирования корневищ с корнями синюхи голубой, определены потери на диффузию, коэффициент вымывания, КН, КПП и КВП корневищ с корнями синюхи голубой. Предложены оптимальные составы и технологии получения жидкого и сухого экстрактов корневищ с корнями синюхи голубой, ТЖК на основе сухого экстракта корневищ с корнями синюхи голубой, МЖК тонко измельченных порошков корневищ с корнями синюхи голубой и валерианы лекарственной.

Д.ф.п. О.М. Хишова принимала участие в разработке методик качественного и количественного определения ТС в корневищах с корнями синюхи голубой и ЛС на ее основе. К.б.н. Ю.И. Щербинин принимал участие в проведение фармакологических исследований. Ряд исследований по отработке технологии производства и контроля качества МЖК, требующих специального технического оснащения, выполнялся с участием сотрудников УП «Минскинтсркапс».

Научным руководителем была предложена тема диссертации и осуществлялось методическое руководство.

Апробация результатов диссертации

Основные результаты исследований, выполненных в рамках диссертационной работы, были представлены на итоговых научно-практических конференциях студентов и молодых ученых УО «ВГМУ» (2006, 2007), научных сессиях УО «ВГМУ» (2007, 2008, 2009, 2010), VII международной научно-практической конференции «Студенческая медицина XXI века (Витебск, 2007), международной научной конференции «Экспериментальная и клиническая фармакология» (Минск, 2007, 2009), международном симпозиуме молодых ученых «Экологическая медицина и фармакология» (Минск, 2007), Всеукраинском конгрессе «Настоящее и будущее фармации» (Харьков, 2008), юбилейной международной научно-практической конференции «Фармакогнозия XXI века» (Харьков, 2009),VIII съезде фармацевтических работников Республики Беларусь (Витебск, 2010).

Опубликованность результатов диссертации

Основные результаты работы опубликованы в 10 статьях в рецензируемых научных журналах общим объемом 4 авторских листа, 13 статьях в сборниках статей и 2 тезисах научных конференций. Получены патенты на состав и способ получения жидкого экстракта корневищ с корнями синюхи голубой (патент № 11668 «Способ получения жидкого экстракта корневищ с корнями синюхи», патент № 11554 «Экстракт корневищ с корнями синюхи), патент на состав МЖК тонко измельченных растительных порошков корневищ с корнями синюхи голубой и валерианы лекарственной (патент № 13435 «Лекарственное средство на основе валерианы»).

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, перечня условных обозначений, общей характеристики работы, обзора литературы, семи глав собственных исследований, заключения, библиографического списка, включающего 184 использованных источников, 28 публикаций соискателя и 9 приложений.

Заключение диссертации по теме «Технология получения лекарств», Дубашинская, Наталья Вадимовна

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ Основные научные результаты

1. Научно обоснованы способы получения экстракционных лекарственных средств на основе корневищ с корнями синюхи голубой. Определены потери на диффузию при4 получении жидкого экстракта корневищ с корнями синюхи голубой. Установлено, что с точки, зрения содержания БАВ оптимальным можно считать жидкий экстракт корневищ с корнями синюхи голубой 1 : 2.

2. Впервые изучены закономерности экстрагирования корневищ с корнями синюхи голубой. Экспериментально определены КН, КПП и КВП корневищ с корнями синюхи голубой. Показано, что с увеличением размера* частиц корневищ с корнями синюхи голубой КЬГ увеличивается. КПП и КВП увеличиваются с ростом размера частиц ЛРС, причем КПП возрастает более- заметно. Коэффициент вымывания тем выше, чем меньше размер частиц корневищ с корнями синюхи голубой.

Впервые для выбора оптимальной, технологии производства жидкого экстракта корневищ с корнями синюхи голубой изучено влияние па выход ТС таких факторов как размер частиц ЛРС, природа эксграгента, способ получения.

Использование ЛРС с размером частиц 0,5 мм и спирта этилового 40% в качестве экстрагента позволяет максимально извлечь ТС, обеспечивает максимальный коэффициент вымывания, уменьшает полную и внутреннюю поглощаемость, а соотношение сырье : экстрагент 1:2 уменьшает потери на диффузию.

На основе разработанного жидкого экстракта1 корневищ с корнями синюхи голубой получен ее сухой экстракт.

3. Проведены исследования по определению технологических характеристик сухого экстракта корневищ с корнями синюхи голубой и влиянию на них вспомогательных веществ. Изучено влияние концентрации лактозы на основные технологические свойства смеси сухого экстракта корневищ с корнями синюхи голубой и лактозы. Показано, что с увеличением концентрации лактозы возрастает сыпучесть исследуемой смеси. На основании проведенных исследований предложены оптимальный состав и рациональная' технология получения ТЖК на основе сухого экстракта корневищ с корнями синюхи голубой.

4. На основании проведенных исследований предложены оптимальный состав и рациональная технология получения МЖК тонко измельченных порошков корневищ с корнями синюхи голубой и валерианы лекарственной. Для выбора оптимального соотношения тонко измельченных порошков корневищ с корнями синюхи голубой и валерианы лекарственной изучен седативный эффект модельных смесей с помощью методики оценки гипнотического эффекта по пролонгированию снотворого эффекта барбитуратов. ЛС на основе синюхи голубой и валерианы лекарственной оказывало выраженное седативное действие по тесту пролонгирования снотворного эффекта этаминала натрия. При комбинированном применении синюхи голубой и валерианы лекарственной седативный эффект возрастал, превышая максимальный эффект, который недостижим при их изолированном введении. Оптимальное соотношение синюхи голубой и валерианы лекарственной составило 1:1.

5. Разработаны и оптимизированы методики стандартизации ЛС на основе корневищ с корнями синюхи голубой и валерианы лекарственной.

6. Определены сроки годности ЛС корневищ с корнями синюхи голубой и валерианы лекарственной — 2 года. Разработаны ФС на ЛРС корневищ с корнями синюхи голубой (Приложение Г), а также ФСП на ЛС на основе ЛРС, включая жидкий экстракт корневищ с корнями синюхи голубой (Приложение Д) и ТЖК сухого экстракта корневищ с корнями синюхи голубой (Приложение Е), разработан проект спецификации на сухой экстракт корневищ с корнями синюхи голубой (Приложение Ж), ТУ РБ 100348119.035-2007 «Валериана плюс» (Приложение 3). БАД «Валериана плюс» зарегистрирована в Республике Латвия, регистрационное удостоверение № 34/08-иВ (Приложение И).

7. Изучена специфическая фармакологическая активность, доказана безопасность и эффективность ТЖК сухого экстракта корневищ с корнями синюхи голубой. Доказано, что ЛС на основе корневищ с корнями синюхи голубой обладают выраженными седативными свойствами по тесту пролонгирования снотворного действия этаминала натрия, тесту «открытое поле» и меюдике депривации пародоксальиой фазы сна.

Заключение;

Токсикологические и фармакологические испытания ТЖК сухого экстракта корневищ с корнями синюхи голубой проведены в опытах на различных видах лабораторных животных в соответствии с требованиями, предъявляемыми к изучению лекарственных средств, создаваемых из известных фармакопейных ингредиентов. В работе использованы общепринятые методы токсикологических, фармакологических, биохимических, пагоморфологических, цитогенетических исследований, применяемых в современной научной практике но доклиническому изучению лекарственных препаратов.

Результаты проведенных испытаний позволяют сделать следующие выводы.

1. ТЖК сухого экстракта корневищ с корнями синюхи голубой не токсичны для мышей и крыс при однократном введении внутрь в максимальных испытанных дозах - 300 и 1000 мг/кг, превосходящих эффективные дозы для животных данного вида в 30-100 раз, не вызывают гибели животных, не оказывают выраженного общетоксического действия. Данная доза является предельной для введения грызунам и превосходит предполагаемую терапевтическую дозу для человека (4,3 мг/кг) примерно в 200 раз.

Во всем интервале испытанных доз ТЖК сухого экстракта корневищ с корнями синюхи голубой не оказывали < отдаленного негативного влияния на поведение и состояние животных, весовой прирост, вегетативные функции, неврологический статус и гемопоэз.

2. При хроническом 3-месячном ежедневном введении внутрь ТЖК сухого экстракта корневищ е корнями синюхи голубой, в интервале доз (130-430 мг/кг) не наблюдалось аномалий поведения и общего состояния животных, отклонений весового прироста, явлений* нейрогоксичности, нарушений» системы крови, функций печени, почек, эндокринных желез. Введение ТЖК сухого экстракта корневищ с корнями синюхи голубой не влияло на биохимические показатели крови, характеризующие функциональное состояние внутренних органов, гормональный и элекгролитный баланс, не вызывали изменений метаболических процессов в печени и нарушений ее обезвреживающей функции.

После хронического введения ТЖК сухого экстракта корневищ с корнями синюхи голубой у животных не обнаружено патологических изменений микроструктуры паренхиматозных тканей, мозга, желудочно-кишечного тракта, экзокринных и эндокринных желез.

3. Препарат не оказывал местнораздражающего действия на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта и не проявлял аллергенной активности.

4. Проведенные исследования показали, что ТЖК сухого экстракта корневищ с корнями синюхи голубой обладали выраженными седативными свойствами по тесту пролонгирования снотворного действия этамипала натрия, в интервале доз от 10 мг/кг до 100 мг/кг, применительно к грызунам.

5. ТЖК сухого экстракта корневищ с корнями синюхи голубой в дозах от 30 мг/кг, применительно к крысам, обладали успокоительным эффектом, и уменьшали возбудимость центральной нервной системы.

6. ТЖК сухого экстракта корневищ с корнями синюхи голубой в дозах от 30 мг/кг уменьшали степень реакции животных на 7-дневную депривацию парадоксальной фазы сна.

7. ТЖК сухого экстракта корневищ с корнями синюхи практически не токсичны для организма млекопитающих. Ограничения для медицинского применения препарата могут быть аналогичными как у известных лекарственных средств содержащих в составе синюху голубую.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Дубашинская, Наталья Вадимовна, 2011 год

1. Айзенман, Б.Е. Фитонциды и антибиотики высших растений / Б.Е. Айзенман, В.В. Смирнов, Л.С. Бондаренко. Киев, 1984. - 280 с.

2. Акопов, И.Э. Важнейшие отечественные лекарственные растения и их применение / И.Э. Акопов. Ташкент, 1986. - С. 567.

3. Аксельруд, Г.А. Массообмен в системе твердое тело — жидкость / Г.А. Аксельруд. ЛГУ, 1971. - 189 с.

4. Александров, В.Г. Анатомия растений / В.Г. Александров. Москва: Высшая школа, 1954. -235 с.

5. Асанов, Э.Б. Разработка способа получения и стандартизация экстракта шалфея масляного: автореф. дис. .канд. фарм. наук: 15.00.02 / Э.Б. Асанов; Киргиз, гос. мед. ин-т, Всерос. НИИ лекарствен, и аромат. Растений. Бишкек, 1994.-24 с.

6. Асим, М.А. Разработка технологии экстракта жидкого и гранул с полисахаридами из чашелистиков гибискуса сабдариффа: автореф. дис. .канд. фарм. наук: 15.00.02 / М.А. Асим; Пятигорск, гос фармац. ин-т. Пятигорск, 1994. -24 с.

7. Бабич, С.Х. К вопросу о действующих началах валерианового корня / С.Х. Бабич, М.К. Бакенова // Аптечное дело. 1962. - № 5. - С. 69 - 71.

8. Бакланова, Т.А. Исследование влияния экологических факторов на элементарный состав и накопление фармакологически активных веществ растений рода валерианы и пустырника: автореф. дис. канд. фармац. наук/ Т.А. Бакланова. -Москва, 1997.-22 с.

9. Бахтина, С.М. Фармакологическое изучение сухого полиэкстракта из наземной части остролодочника остролистного: автореф. дис. .канд. фарм. наук: 14.0.25 / С.М. Бахтина; Санкт-Петербург, гос. мед. ун-т им. И.П. Павлова. Санкт-Петербург, 1996.-23 с.

10. Белобородов, B.B. Методы расчета процесса экстракции растительных масел / В.В. Белобородов. Москва: Пищспромиздаг, 1960. - 186 с.

11. Белобородов, В.В. Основные процессы производства растительных масел / В.В. Белобородов. Москва: Пищевая промышленность, 1966. — 165 с.

12. Белоусов, В.А. Основы дозирования и таблетирования лекарственных порошков / В. А. Белоусов, М.Б. Вальтер. Минск, 1980.-210с.

13. Белоусов, Ю.Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия / Ю.Б. Белоусов, B.C. Моисеев, В.К. Лопахин 2 изд. - М., 1997. - 530 с.

14. Беннет, К.В. Гидродинамика, теплообмен и массообмен / К.В. Беннет. -Москва: Недра, 1966. 148 с.

15. Бондаренко, A.C. Антимикробная активность некоторых растений / A.C. Бондаренко, Б.Е. Айзеиман, М.О. Швайгер // Фитонциды в народном хозяйстве. -Киев, 1964.-С. 170- 179.

16. Буслович, С.Ю. Интегральный метод оценки поведения белых крыс в открытом поле / С.Ю. Буслович, А.Н. Котеленц, P.M. // Фридлянд. журн. высш. нервн. деят. 1989. - Т. 39. - № 3. - С. 168 - 171.

17. Буткус, Д.Ю. Некоторые рецептурные прописи, используемые в тибетской медицине Забайкалья / Д.Ю. Буткус, К.Ф. Блинова // Вопросы фармакогнозии. -Москва. 1968. - С. 247 - 263.

18. Бухаров, В. Г. Некоторые данные о строении генина гликозида Polemonium coeruleum / В.Г. Бухаров, В.А. Талан, Л.Н. Карнеева- // Химия природных соединений. - 1969. - №5. - С. 452-453.

19. Бухаров, В. Г. Новый тип гликозидной связи / В.Г. Бухаров, Л.Н. Карнеева // Известия Академии Наук СССР. Сер. хим. наук 1970. - №8. - С. 1916.

20. Валерозид А гликозид валерианы лекарственной / Н.И. Никульшина и др.// Фармация. - 1969. - Т. 18, №6. - С.44-47.

21. Варлаков, М.Н. Избранные труды / М.Н. Варлаков; под ред. Туровой А.Д. -Москва. 1963.-С,-172.

22. Васильев, И.Б. Разработка технологии и норм качества жидкого и сухого экстрактов листьев брусники: автореф. дис. .канд. фарм. наук: 15.00.02 / И.Б. Васильев; Пятиг. гос. фармац. акад. Пятигорск, 1997. - 21 с.

23. Влияние измельчения на коэффициент массопереноса при экстрагировании растительного сырья // Фармац. журн. 1998. - № 2. - С.69-72.

24. Влияние температуры на коэффициент массопереноса при экстракции растительного сырья // Хім. пром-сть Украіни. 1998. - № 2. - С.44-46.

25. Волкинд, И.В. Рецептурный справочник для врачей и фармацевтов / И.В. Волкинд, И.Я. Гуревич, О.Ю. Урюпов. Львов, 1976. - 647 с.

26. Выделение и иденшфикация валереновой кислоты из подземных органов валерианы / Е.Л. Комарова и др. // Химико-фармац. журн. 2000. - Т.34, №10. -С. 22 - 24.

27. Герман, Э.В. Растения и наше здоровье /Э.В. Герман, И.А. Катин. Алма-Ата, 1987.-222 с.

28. Гомеопатические лекарственные средства. Москва, 1967. - 373 с.

29. Гончаренко, Г.К. К вопросу о коэффициенте диффузии в растительном материале / Г.К. Гончаренко, И.И. Пелишенко, Е.И. Орлова. Москва: Мед. пром. СССР. - 1965. - №2. - С. 41 - 44.

30. Гончаренко, Г.К. К вопросу о моделировании процесса непрерывного экстрагирования растительного сырья / Г.К. Гончаренко, И.И. Пелишенко // Химия и химическая технология. Известия вузов. 1961. - №3. - С. 511 - 515.

31. Гончаренко, Г.К. Экстракция лекарственных веществ из растительного сырья: автореф. дис. . д-ра. фарм. наук: 15.00.02 / Г.К. Гончаренко. Москва, 1972 - С. 24 - 29.

32. Государственная Фармакопея СССР. 11-е изд. - Москва: Медицина, 1990. -Вып. 2.-147 с.203

33. Государственная Фармакопея СССР. 11-е изд. - Москва: Медицина, 1987. — Вып. 1. - 263 с.

34. Давыдова, В.Н. Получение сухих экстрактов из растений и создание на их основе препаратов и биологически активных добавок: автореф. дне. .д-ра фарм. наук: 15.00.01, 15.00.02 / В.Н. Давыдова. Москва, 2002. - 50 с.

35. Данилевский, Н.Ф. Фитотерапия в стоматологии / Н.Ф. Данилевский, Т.В. Зинченко, H.A. Кодола Киев, 1984. - 182 с.

36. Дацковский, Б.М. Растения и косметика / Б.М. Дацковский. Пермь, 1986. -100 с.

37. Дильбарханов, Р.Д. Изучение процесса экстрагирования действующих веществ и устойчивости экстрактов из коры крушины ломкой: автореф. дис. .канд. фарм. наук: 15.00.02 / Р.Д. Дильбарханов. Москва, 1973.-22 с.

38. Доля, B.C. Жірна олія чотирьох рослин роду валеріана і жовтушник / B.C. Доля, Ю.И. Корніевский, A.C. Рибальчепко // Фармац. журн. 1981. - № 2. - С. 73 -75.

39. Думенова, Е.М. Сравнительное действие пустырника, валерианы, бромидов и шлемника байкальского на моторную хроноксию / Е.М. Думенова // Лекарственные растения Сибири, их лечебные препараты и применение. Томск, 1959.-Вып. 5.-С. 93 - 97.

40. Завражнов, В.И. Лекарственные растения Центрального Черноземья / В.И. Завражнов, Р.И. Китаев, К.Ф. Хмелев. 3-е изд. - Воронеж, 1977. - 448 с.

41. Завьялова, И. Т. Разработка технологии таблеток, содержащих экстракты алоэ древовидного и других лекарственных растений: автореф. дис. .канд. фарм. наук: 15.00.02 / И.Т. Завьялова; Санкт-Петербург, химико-фарм. ин-т. Санкт-Петербург, 1993.-21 с.

42. Заморуева, Т.А. Исследование гидродинамики слоя некоторых видов лекарственного растительного сырья применительно к условиям экстракции: автореф. дис. . канд. фарм. наук: 15.00.02 /Т.А. Заморуева. Москва, 1965- 39 с.

43. Збуржипский, В.К. Исследования седативного действия валерианы / В.К. Збуржииский // Фармакология и токсикология. 1964. - № 3. - С. 305 - 309.

44. Зейгарник, М. Седативные препараты растительного происхождения доступны и безопасны / М. Зейгарник // Ремедиум. — 2000. № 9. — С.85-86.

45. Исследование липофильных фракций надземной части валерианы / С.В. Талашова и др. // Науч. тр. / НИИ фармации М-ва здравоохр. Рос. Федерации. -Москва, 1995. 34. - С. 196 - 197

46. Кемпинкас, В. К вопросу о действии валерианы / В.К. Кемпинкас // Фармакология и .токсикология. 1964. - № 3. - С. 305 - 309.

47. Керимов, Г.А. Разработка состава и технологии таблеток с сухим экстрактом яндака: автореф. дис. .канд. фарм. наук: 15.00.01 / Г.А. Керимов; Укр. фарм. акад. -Харьков, 1993.-26 с.

48. Ковалева, Н.Г. Лечение растениями / Н.Г. Ковалева. Москва, 1971.-351 с.

49. Количественное определение тритерпеновых сапонинов методом ВЭТСХ с использованием сканирующей депешометрии / Т.А. Брежнева и др. // Хим.-фарм. журнал. 1999. - №12. - С. 43-45.

50. Коновалова, О.А. Количественное определение суммы валепотриагов в корневищах с корнями (Valeriana officinalis L.) / О.А. Коновалова, К.С. Рыбалко, Л.П. Толстых // Химико-фармац. журн. 1983. - № 7. - С. 831 - 836.

51. Конон, Н.Т. Лекарственное расхениеводство: обзор ииформ / Н.Т. Конон -Москва, 1988. Вып. 3. - 167 с.

52. Контроль качества препаратов валерианы фотоколориметрическим методом / Д.М. Попов и др. // Химико-фармац. журн. 1986. - № 4. - С. 464 - 467.

53. Корольков, П.Н. Перколяционный гидролиз растительного сырья / П.Н. Корольков. Москва: Лесная промышленность, 1968. - С. 36 — 38.

54. Кудрин, Л.Н. Определение нейротропной активности препаратов из растений / Л.Н. Кудрин, Л.Г. Родина // Фармация. 1985. - № 3. - С. 51 - 55.

55. Куликов, В.В. Лекарственные растения Алтайского края / В.В. Куликов. 2-е изд. - Барнаул, 1975. - 205 с.

56. Лагерь, А.А. Фито1ерапия заболеваний внутренних органов / А.А. Лагерь. -Красноярск, 1985. 144 с.

57. Левицкий, С.С. Лекарственные растения Курской области / С.С. Левицкий. -Курск, 1952.-376 с.

58. Левичкина С, Мирпов В. Изменение процесса свертывания крови под влиянием валерианы и пустырника / С. Левичкина, В. Мирпов // тез. докл. Всерос. конф. студ. науч. кружков фарм. инстшугов. Львов, 1965. - С. 47 - 48.

59. Лекарственные препараты, разрешенные к применению в СССР; под ред. Клюева М.А., Бабаяна Э.А. Москва, 1984.-412 с.

60. Лекарственные растения и их применение. Ташкент, 1986. - 567 с.

61. Лекарственные растения: каталог; сост. Сало Л.П. Москва, 1985. - 255 с.

62. Лекарственные средства, применяемые в медицинской практике СССР: справочник; под ред. Клюева М.А. Москва, 1989. - 356 с.

63. Литвиненко В.И. Пути унификации производства галеновых препаратов валерианы / В.И. Литвиненко, C.B. Талашова, Т.П. Попова // Науч. тр. НИИ фармации М-ва здравоохр. Рос. Федерации. Москва. - 1995. - Т. 34. - С. 35 - 40.

64. Локтева, О.М. Фармакологическая характеристика экстракта донника: автореф. дис. .канд. биол. наук: 14.00.25 / О.М. Локтева; Санкт-Петербург, гос. мед. ун-т им. И.П. Павлова. Санкт-Петербург, 1998. - 18 с.

65. Лыков, A.B. Теория теплопроводности / A.B. Лыков. Москва: Высшая школа, 1967. - 78 с.

66. Лыков, A.B. Теория тепло-массопереноса / A.B. Лыков, Ю.В. Михайлов. — Москва: Госэнергоиздат, 1963. 174 с.

67. Лысянский, В.М. Процесс экстракции сахара из свеклы / В.М, Лысянский. — Москва: Пищевая промышленность, 1973. 134 с.

68. Люкшенков, А.Г. Влияние степени и характера измельчения на результаты экстракции травы термопсиса: авгореф. дис. . канд. фарм наук: 15.00.02 / А.Г. Люкшенков. Москва, 1953. - С. 19-23.

69. Маркарян, A.A. Исследования по разработке методов контроля качества желудочно-кишечного сбора: автореф. дис. .канд. фарм. наук: 15.00.02 / A.A. Маркарян; Моск. мед. акад. им. Сеченова, Ин-т клип, фармакологии НЦ ЭГКЛС МЗРФ. Москва, 2001. - 27 с.

70. Максютина, Н.П. Растительные лекарственные средства / Н.П. Максютина, П.Ф. Комисаренко, А.П. Прокопенко. Киев, 1986. - 280 с.

71. Марченко, А.И. Лекарственные растениям стоматологии / А.И. Марченко. -Кишинев, 1981.- 197 с.

72. Махлаюк, В.П. Лекарственные растения в народной медицине / В.П. Махлаюк. Саратов: Приволж.кн.изд-во, 1993. - 387 с.

73. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. Москва: Медицина, 1986. -Т.1.-624 с.

74. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. Москва: Медицина, 1986. - Т.2. - 575 с.

75. Минина, С.А. Химия и технология фитопрепаратов / С.А. Минина, И.Е. Каухова. Москва: ГЭОТАР-МЕД, 2004 - 220 с.

76. Михеев, М.А. Основы теплопередачи / М.А. Михеев. Москва: Госэнергоиздат, 1956.-271 с.

77. Муравьев, И.А. Зависимость условий ремацерации солодкового корня от способа его измельчения /И.А. Муравьев, В.А. Маняк // Актуальные вопросы фармации. — Ставрополь, 1974. Вып. 2. - С. 235 - 240.

78. Муравьев, И.А. К изучению процесса ремацерации солодкового корня, заготовленного от солодки уральской / Муравьев И. А., Маняк В.А. //

79. Лекарственные и сырьевые ресурсы Иркутской области. Иркутск, 1968. — Вып. 5. — С. 130- 134.

80. Муравьев, И.А. О явлениях, сопутствующих процессу набухания сухого сырья корня солодки / И.А.Муравьев, В.Д. Пономарев, Ю.Г Пшуков // Хим.-фарм. журнал. 1971. - №2. - С. 44 - 49.

81. Никульшина, Н.И. Выделение и изучение новых гликозидов и кетонов валерианы лекарственной: автореф. дис. . канд фарм. наук. Москва, 1969. -С. 15.

82. О влиянии связывающих средств и давления прессования на прочность таблеток из растительного сырья / Ю.Г. Чистохии и др. // Пауч.тр. ВНИИ фармации. Москва, 1986. - Т.24. - С. 188-191.

83. Оганесян, Э. Т. Химия природных соединений / Э.Т. Оганесян. 1980. - №5. -С 51 -53 с.

84. Оптимизация процесса экстрагирования корня женьшеня // Хим-фармац. журн. 1998. - Т. 32, № 7. - С.42-45.

85. Ордынский, С.И. О влиянии валерианы на дыхание / С.И. Ордынский // сборник науч. тр.; Ленинградский институт усовершенствования вет. врачей. -Ленинград, 1953. Вып. 8. - С. 143 - 147.

86. Пасечник, И.Х. Влияние некоторых лекарственных средств, обладающих выраженным действием на центральную нервную систему, на желчеотделительный процесс / И.Х. Пасечник // Материалы 9-ой Всесоюзной фармакологической конф. Свердловск, 1961. - С. 185 - 186

87. Паттерсон, Д. Пигменты / Д. Паттерсон. Львов: Химия, 1969. - 214 с.

88. Перри, Д. Справочник инженера-химика / Д.Перри. Львов: Химия, 1969. -Т. 1,2.-189 с.

89. Половинко, А.Е. Использование порошков лекарственных растений / А.Е. Половинко // тез. докл. 5-го Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство», Москва, 21-25 апр., 1998. С.396-397

90. Поляков, Н.Г. Исследование биологической активности настоек валерианы и пустырника на кроликах / Н.Г. Поляков // Фармакология и токсикология. 1962. -Т. 25.-№4.-423 с.

91. Пономарев, В.Д. О взаимосвязи между анатомическим строением корней солодки и скоростью их экстрагирования / Пономарев В.Д., Самойлова Т.Н. // тезисы докладов симпозиума по изучению и использованию солодки в народном хозяйстве. Ашхабад, 1969. - 79 с.

92. Пономарев, В.Д. Исследование процесса экстрагирования и технологии препаратов корней солодки: автореф. дис. . д-ра. фарм. наук: 15.00.02 / В.Д. Пономарев. Москва, 1972 - 23 с.

93. Пономарев, В.Д. Математические методы в,фармации / В.Д. Пономарев, В.Г. Беликов, Н.И. Коковкин-Щербин. Москва: Медицина, 1983. - 239 с.

94. Пономарев, В.Д. О коэффициенте диффузии веществ в солодковом корне / Пономарев В.Д., Пшуков Ю.Г. // Фармация. 1969. - №3. - С. 40 - 44.

95. Пономарев, В.Д. Экстрагирование лекарственного сырья / В.Д. Пономарев. -Москва: Медицина, 1976.-238 с.

96. Погорелова, О.В. Анатомическое строение надземных органов валерианы лекарственной / О.В. Погорелова // Растительные ресурсы. 1981. - Т. 17, Вып. 3. -С. 396 - 406.

97. Полуяхюв, К.К. Лекарственные растения / К.К. Полуяхтов. Горький, 1981. - 143 с.

98. Поляков, Н.Г. Исследование биологической активности настоек валерианы и пустырника на кроликах / Н.Г. Поляков // Фармакология и токсикология. 1962. -Т. 25, № 4. - С 67 - 80.

99. Поляковска, М. Лесные лекарственные растения / М. Поляковска. Варшава, 1986.-252 с.

100. Попов, А.П. Лесные целебные растения / А.П. Попов. Москва, 1973. - 192 с.

101. Порошина, Г.И. Влияние некоторых растительных антибиотиков на молочнокислые бактерии / Г.И. Порошина // Фитонциды в народном хозяйстве. -Киев, 1964.-С. 146 153.

102. Пронченко, Г.Е. Лекарственные средства и лекарственное растительное сырье, содержащие флавоноиды / Г.Е. Пронченко, Т.Д. Реднюк, A.A. Макарян. -Москва: Русский врач, 2001. 152 с.

103. Рабинович, А. Лекарственные растения в ветеринарной практике / А.Рабинович. Москва, 1987. - 288 с.

104. Растительные лекарственные средства / Н.П. Максютина и др.; под общ. ред. Н.П. Максютиной. К.: Здоров'я, 1985. - 280 с.

105. Растительные ресурсы СССР. Цветковые растения, их химический состав, использование. Л., 1990. - С. 469 с.

106. Рева, М.Л. Растения в бьпу / М.Л. Рева. Донецк, 1981. - 240 с.

107. Российская, Г.И. Определение тритерпеновых сапонинов в антигепаготоксическом препарате / Г.И. Российская, М.М. Лякина, Л.И. Брутко // Фармац. журн. 1990. - №1. - С. 65-66.

108. Рыбальченко, A.C. Состав флавоноидов диагностический признак надземной части Valeriana exaltata Mikan и Valeriana nitida Kreyer / A.C. Рыбальченко, M.C. Фурса, В.И. Литвененко // Растительные ресурсы. - 1976. - T. 12, Выш 3. - С. 397 - 410.

109. Рыбальченко, A.C. Сучасні дані хіміко фармакологічних дослідженьвалеріани лікарськоі / A.C. Рыбальченко, M.C. Фурса, В.І. Лиївененко // Фармац.журн. 1980. - № 7. - С. 28 - 33.

110. Симонян, А. В. Химия природных соединений / A.B. Симонян, А.Л. Шинкаренко, Э.Т. Оганесян. 1972. - №3. - С. 29 - 36.

111. Соколов, С. Я. Справочник по лекарственным растениям (Фитотерапия) / С.Я. Соколов, И.П. Замотаев. Москва: Медицина, 1990. - 376 с.

112. Сорокина, A.A. Теоретическое и экспериментальное обоснование стандартизации настоев, отваров и сухих экстрактов из лекарственного растительного сырья: автореф. дис. .д-ра фарм. наук: 15.00.02 / A.A. Сорокина. -Москва, 2000.-46 с.

113. Стандартизация сухого экстракта каштана конского / E.H. Жукович и др. // Русский врач. 2005. - №2. - С. 12 - 14.

114. Стукалова, Л.А. Лекарственные растения в психиатрии / Л.А. Стукалова, С.Н. Боков Воронеж, 1991. - 88 с.

115. Сур, C.B. Состав эфирных масел лекарственных растений / C.B. Сур // Растительные ресурсы. 1993. - Т.29, № 1. - С. 98 - 117.

116. Тележко, Н.И. Влияние характера измельченности сырья на экстракцию алкалоидов шароплодки восточной // Материалы Всесоюзной научнойконференции по совершенствованию производства лекарственных и галеновых препаратов. — Ташкент, 1969.-С. 166- 167.

117. Телятьев, В.В. Лекарственные растения Восточной Сибири / В.В. Телятьев — Иркутск, 1974.-369 с.

118. Тракман, Ю.Г. Влияние некоторых поверхностно-активных веществ на распадаемость таблеток / Ю.Г. Тракман, П.Д. Четаев, Н.Б. Пальченкова // Науч. тр. ВНИИ фармации. M., 1986. - Т.24. - С. 120-124.

119. Тржецинский, С.Д. Фармакологическое изучение валепотриатов некоторых видов валерианы / С.Д. Тржецинский, Н.С. Фурса // тез. докл. 5-го съезда фармакологов УССР. Запорожье, 1985. - С. 163.

120. Турищев, С.Н. Лекарственные растения^ психотропного действия / С.Н. Турищев // Фармация. 20031 - №3. - С. 45 - 47.

121. Турова, А. Д. Лекарственные растения СССР и их применение / А.Д. Турова, Э.Н. Саложникова. Москва: Медицина, 1983. - 345 с.

122. Федоров, C.B. Сухой очищенный экстракт из листьев стевии, получение и стандартизация: автореф. дис. . канд .фарм. наук: 15.00.02 / C.B. Федоров. -Москва, 2004. 24 с.

123. Хаззаа, И.Х. Экстракция травы зверобоя и сушеницы двухфазными системами растворителей с применением ПАВ: автореф. дис. . канд. фарм. наук: 15.00.02 / И.Х. Хаза. Москва, 2004. - 22 с.

124. Хелемский, М.З. Технологические качества сахарной свеклы / М.З. Хмслевский. Москва: Пищевая промышленность, 1967. - 139 с.

125. Хишова, О.М. Определение коэффициента внутренней диффузии сапонинов корневищ с корнями синюхи / О.М. Хишова // 40 лет фармацевтическому факультету: сб науч. тр. Витебск, 1999. — С. 57 — 61.

126. Хишова, О.М. Определение коэффициента внутренней диффузии для корневищ с корнями валерианы в зависимости от степени измельчения, pH среды и природы экстрагента / О.М. Хишова, В.И. Ищенко // Вестник фармации. 1998. -№4.-С. 8- 10.

127. Хишова, О.М. Разработка технологии, методов стандартизации и биофармацевтическая оценка таблеток корневищ с корнями валерианы («Валерад»)и синюхи: дисс. . канд. фарм. наук:15.00.01 /О.М. Хишова. Витебск, 1999. - 149 с.

128. Хишова, О.М. Технология производства дозированных лекарственных форм на основе тонко измельченных растительных субстанций: дисс. . д-ра фарм. наук: 15.00.01 / О.М. Хишова. Витебск, 2007. - 249 с.

129. Хишова, О.М. Таблетирование лекарственного растительного сырья / О.М. Хишова. Витебск, 2005. - 164 с.

130. Хишова, О.М. Современные направления создания лекарственных средств на основе лекарственного растительного сырья / О.М. Хишова // Вестник фармации. 2004. - №2 (24). - С. 21 - 25.

131. Чемезов, С.А. Оценка биологической и фармакологической активности углекислогного экстракта пихты: автореф. дис. .канд. мед. наук: 14.00.25 / С.А. Чемезов; Ур. гос. мед. акад. — Москва, 2001. — 23 с.

132. Чусшов, В.И. Промышленная технология лекарств / В.И. Чуешов и др. // Харьков, 2002.-Т. 2.-С. 100-101.

133. Шагалова, Т.А. Разработка ресурсосберегающей технологии и норм качества экстракта левзеи жидкого: автореф. дис. . канд. фарм. наук: 15.00.02 / Т.А. Шаталова. Москва, 1996. - 24 с.

134. Эсау, К. Анатомия растений / К. Эсау. Москва: Мир, 1969. - 247 с.

135. Якушенко, В.А. Разработка и исследование комбинированного препарата с экстрактом окопника для лечения гнойно-воспалительного процесса: автореф. дис. . канд. фарм. наук: 15.00.02 / В.А. Якушенко. Москва, 1996. - 24 с.

136. Adler, G. Bisdesmosidische Triterpensapouine / G. Adler, К. Hiller // Pharmazie. 1985.- № 10.-S. 676-693.

137. Billet, R. Verdampfung und ihre technische Antvedung / R. Billet. Florida: Verlag Chemi, 1981.-241 s.

138. Bos, R. A strueture of faesrinone, a sesquiterpene ketone isolated from Valeriana officinalis / R. Bos // Phytochemistry. -1983. Vol. 22, № 6. - P. 1505 -1506

139. Bruneton, J. Pharmacognosy, phytochemistry, medicinal plants / J. Bruneton -Paris, Lavoisier, 1995. P. 35 - 40

140. Eder, M. Phlazliche Begleitstoffe wertfolle Hilfsstoffe oder überflussigen Ballast? / M. Eder, W. Mehnert // Pharmazie in unserer Zeit. - 2000. - №29. - S. 337.

141. European Pharmacopoeia. Strasbourg, 2001. - 2416 p.

142. Chemical examination of Polimonium caerulium Linn. / Tandon R. et al. // Indian J. ehem. B. 1981. - Vol. 20, № 1. - P. 46 -49.

143. Freytag, W.E. Bestimmung von Valerensouren und Valerenal neben Valepo-triaten in Valeriane officinalis durch HPLC / W.E. Freytag // Pharm. Ztg. 1983. - № 51. -S. 2869-2871.

144. Gaedke, F Phytopharmaka / F. Gaedke, B. Steihoff. Stuttgart: Wiss. Verlaggeselschaft, 2000. - 194 s.

145. Geppert, B. Pharmacological evaluation of medicinal plant preparations for sedative action / B. Geppert, J. Iwaszkiewicz // Herba Pol. 1985. - Vol. 31, № 1-2. - P. 67-75.

146. Glasl, H. Quantitative Bestimmung von Triterpensaponinen in Drogen / H. Glasl, M. Ihrid // Pharm. Ztg. -1984. № 43. - S. 2619 - 2622.

147. Handjieva, N. AND-valtrate, a new Valepotriate from Centranthus ruber / N. Handjieva, S. Popov, N. Marekow // Phytochemistry. -1978. Vol. 17, № 3. P. 561 - 563.

148. Hiai, S. Color reaction of some Sapogenins and Saponins with Vanillin and Sulfuric Acid / S. Hiai, H. Oura, T. Nakajima // Planta med. 1976. - Vol. 29, № 2. -P. 116-122.

149. Hoerster, H. Valeranon- Gehalt in unterirdishen Teilen von Nardostachys latamansi und Valeriana officinalis / H. Hoerster, G. Ruecker, I. Tautges // Phytochemistry.-1977. Vol. 16, № 7. -P. 1070 -1071.

150. Husa, W. Drug extraction. The swelling of powdered drugs in liquid / W. Husa, G.R. Jones // J. Am. Pharm. Ass. 1973. - Vol. 26. - P. 20 - 23.

151. Jost, W. Diffusion in solid, liquid, gases / W Jost // Acad. Press. 1962. - Vol. 15. -P. 42-46.

152. Jurenitsch, J. Zurstruktur der Sapogenine aus Polemonium reptans L. / J. Jurenitsch, E. Haslinger, W. Kubelka // Die Pharmazie. 1979. - Vol. 34, №7. - S. 445446.

153. Kurt, H. Lehrbuch der Pharmaceutisehen Technologie mit einer Einführung in die Biopharmazie / H. Kurt. Stuttgart: Wiss. Verl.-Ges., 2002. - 286 s.

154. List, P. Reinsubstanz oder Galenische Zubereitung? / P. List, W. Schmidt, E. Weil //Arzneim. Forsch. 1969. №19. - S. 181.

155. List, P. Technologie phlazlicher Arzneizubereitungen / P. List, W. Schmidt. -Stuttgart: Wiss. Verlaggeselschaft, 1984. 186 s.

156. Mihailova, D. Uber eine neue Methode und Apparature zur Untersuchung von Aufquellungportion / D. Mihailova, E. Minkov, I. Trandafilov // Pharmazie, 1964. Vol. 23.-P. 260-263.

157. Müller, R.H. Pharmaceutische Technologie Moderne Arzneiformen / R.H. Müller, G.E. Hildebrand. - Stuttgart: Wiss. Verlaggeselschaft, 1998. - 94 s.

158. Müller, F. Überlegungen und Berechnungen zur Extraction von phlazlichen Drogen / F. Müller// Arzneim. Forsch. 1963. -№13. - S. 551.

159. Nürnberg, E. Darstellung und Eigenschaften pharmaceuti sch relewanterj

160. Sprühtrocnungsverfahren / E. Nürnberg // Acta Pharm. Techn. 1980. - №26. - S. 39.

161. Polemonium coeruleum L.: The main saponins of lover polarity / G. Reznicek et. al. // Die Pharmazie. 1994. - Vol. 49, №1. - S. 58-61.

162. Reznicek, G. Polemonium caeruleum L. : main saponins of lower polarity / G. Reznicek, H. Schröder, M. Schubert Zsilavecz // Pharmazie. -1994. - № 49. - S. 58 - 61.

163. Rucker, G. Quantitative Dunnschicht-chromatographische Analyse von Valepotriaten / G. Rucker, M. Neugebauer, M.S. Eidin // Planta med. 1981. - 43, № 3. -S. 299-301.

164. Ruecker, G. ß-jonon und Patchoulialkohol aus den unterirdischen Teilen von Valeriana offícinalis / G. Ruecker, I. Tautges // Phytochemistry. -1976. Vol, 15. - № 5. - S. 824.

165. Schilcher, H. Leitfaden Phytoterapie / H. Schilcher, S. Kammer. München: Verlag Urban & Fischer, 2000. - 84 s.

166. Schneider, G.M. Extraction with Supercritical Gases / G.M. Schilcher, E. Stahl, G. Wilke. Florida: Verlag Chemi, 1988. - 146 s.

167. Schulz, O.E. Gesetzmassigkeit der Mazeration und Percolación 1 / O.E. Schulz, J. Klotz // Grundlagen der galenische Pharmazie. Arzneimittel-Forsch., 1953. S. 471 — 478.

168. Schulz, O.E. Versuche zur Verbressugn von Extractionsausbeuten / O.E. Schulz, J. Klotz // Grundlagen der galenische Pharmazie. Arzneimittel-Forsch., 1954. S. 325 -327.

169. Schulz, O.E. Gesetzmassigkeit der Mazeration und Percolación 1 / O.E. Schulz, J. Klotz // Grundlagen der galenische Pharmazie. Arzneimittel-Forsch. 1953. — S. 471 — 478.

170. Schulz, O.E. Gesetzmassigkeit der Mazeration und Percolación 2 / O.E. Schulz, J. Klotz // Grundlagen der galenische Pharmazie. Arzneimittel-Forsch. 1953. — S. 529 -530.

171. Scovile, W. L. The Function of glycerin in tinctures and fluidextracts / W. L Scovile // J. Am. Pharm. Ass. 1973. - Vol. 9. - P. 868 - 870.

172. Speih, W. Biopharmazeutische Aspecte der Phytoterapie / W. Speih, L. Gracza // Erfahrunfsheilkunde. 1979. -№ 6. - S. 393.

173. Stahl, P.H. Feuchigkeit und Troknen in der Pharmaceutischen Technologie / P.H. Stahl. Darmstadt: Ditrich Steinkopff Verlag, 1980. - 185 s.

174. Stahl, E. Entwesung von Drogen durch Kohlendioxid-Druckbehandlung (PEX-Verfahren) / E. Stahl // Pharm. Ind. 1985. - №47. - S. 528.

175. United States Pharmacopeial 27, NF 22, 2004. 3031 p.183. Über die saponine von Polemonium caeruleum L / K. Hiller et. al. // Die Pharmazie. 1979. - Vol. 34, №9. - S. 565-566.

176. Zosel, K. Practische Anwendung der Stofftrennung mit überkritischengasen // K. Zosel // Angew. Chem. 1978. - № 90. - S. 748.

177. Список публикаций соискателя

178. A. Голяк, Ю.А. Идентификация тритерпеновых сапонинов корневищ с корнями синюхи с помощью тонкослойной хроматографии /Ю.А. Голяк, О.М. Хишова, Н.В. Дубашинская // Вестник фармации. 2008. - №1 (39) - С. 4 - 8.

179. А. Голяк, Ю.А. Количественное определение тритерпеновых сапонинов в корневищах с корнями синюхи / Ю.А. Голяк, О.М. Хишова, Н.В. Дубашинская, JI.B. Кухарева // Химико-фармацевтический журнал. 2008. - № 8 (42) - С. 74 - 77.

180. А. Дубашинская, Н.В. Влияние концентрации лактозы на технологические свойства сухого экстракта корневищ с корнями синюхи / Н.В. Дубашинская, О.М. Хишова // Вестник фармации. 2008. - №3 (41). - С. 78 - 81.

181. А. Дубашинская, Н.В. Влияние некоторых факторов на качество жидкого экстракта! корневищ с корнями синюхи / Н.В. Дубашинская, О.М. Хишова // Вестник фармации. 2008. - №4 (42). - С. 46 - 50.

182. А. Дубашинская, Н.В. Некоторые особенности!эксграгирования лекарственного растительного сырья (часть I) / Н.В. Дубашинская, О.М. Хишова, О.М. Шимко // Вестник фармации. 2006. - №4 (34). - С. 62 - 72.

183. А. Дубашинская, H.B. Определение набухания и поглощающей способности корневищ с корнями синюхи / Н.В. Дубашинская, О.М. Хишова // Вестник фармации. 2008. - №1 (39) - С. 8 - 15.

184. А. Дубашинская, Н.В. Определение потерь на диффузию при получении жидкого экстракта корневищ с корнями синюхи / Н.В. Дубашинская, О.М. Хишова // Вестник фармации. 2006. - №3 (33). - С. 60 - 64.

185. А. Дубашинская, Н.В. Определение сроков годности экстракционных лекарственных средств корневищ с корнями синюхи голубой / II.B. Дубашинская, О.М. Хишова // Вестник фармации. 2010. - №4 (50). - С. 45 - 53.

186. А. Дубашинская, Н.В. Характеристика способов получения экстрактов и их стандартизация (часть II) / Н.В. Дубашинская, О.М. Хишова, О.М. Шимко // Вестник фармации. 2007. №2. - (36). - С. 70 - 79.

187. А. Хишова, О.М. Изучение еедативной активности капсул сухого экстракта корневищ с корнями синюхи голубой / О.М. Хишова, И.Ю. Щербинин, Н.В. Дубашинская, // Вестник фармации. 2010. - №4 (42). - С. 59 - 64.

188. А. Хишова, О.М. Разработка состава и способа получения жидкого экстракта синюхи / О.М. Хишова, JI.B. Кухарева, Н.В. Дубашинская // Достижения медицинской науки Беларуси: сб науч. статей, вып. 14 /ГУ РНМБ. Минск, 2009. -С. 168- 169.