Технология и фармакологические эффекты экстракта солянки холмовой (лохеина-Н) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.01, кандидат фармацевтических наук Мелентьева, Александра Николаевна

• Мелентьева, Александра Николаевна
• кандидат фармацевтических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Мелентьева, Александра Николаевна

1 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

2 МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ ГЕПАТОПРОТЕКТИВНЫХ СРЕДСТВ РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

2.1 Гепатопротекторы флавоноидной природы

2.2 Солянка холмовая как источник гепатопротективных средств

3 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Характеристика основных объектов исследования

3.2 Технологические методы исследования

3.3 Лабораторные животные и условия эксперимента

3.4 Методы изучения гепатопротективной активности

3.5 Статистическая обработка результатов

4 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

4.1 Разработка ресурсосберегающей технологии экстракта солянки холмовой жидкого (лохеина-Н)

4.1.1 Совершенствование методов стандартизации сырья и экстракта солянки холмовой

4.1.2 Оптимизация технологии экстракции надземной части солянки холмовой

4.1.3 Определение микробиологической чистоты экстрактов солянки холмовой

4.2 Фармакологические эффекты экстракта солянки холмовой — лохеина-Н

4.2.1 Гепатопротективное действие экстракта солянки холмовой (лохеина-Н) при экспериментальном остром гепатите, вызванном парацетамолом

4.2.2 Гепатопротективное действие экстракта солянки холмовой (лохеина-Н) при экспериментальном остром гепатите, вызванном D-галактозамином

4.2.3 Гепатопротективное действие экстракта солянки холмовой (лохеина-Н) при экспериментальном хроническом гепатите, вызванном тетрахлорметаном

4.2.4 Желчегонное действие экстрактов солянки холмовой при экспериментальном остром гепатите, вызванном тетрахлорметаном

5 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

6 ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Технология и фармакологические эффекты экстракта солянки холмовой (лохеина-Н)»

Актуальность темы

Заболевания печени и желчевыводящих путей занимают в мире одно из лидирующих мест среди причин нетрудоспособности и летальности [104]. Ежегодно на 15-30% увеличивается число больных, страдающих гепатобили-арной патологией [131]. Основными причинами такой неблагоприятной динамики являются распространение вирусных гепатитов, ухудшение экологической обстановки, рост потребления лекарственных средств и алкоголя, изменение структуры питания и увеличение числа лиц с нарушениями обмена веществ [14, 92, 130]. Опасность для здоровья и социальная значимость заболеваний гепатобилиарной системы определяют необходимость разработки эффективных патогенетически обоснованных методов фармакопрофилактики и терапии. В этом плане большой интерес представляют гепатопротективные средства, способные нормализовать метаболизм, функции и структуру паренхимы печени. Основной группой (52-55%) гепатопротекторов являются средства растительного происхождения (силимарин, силибор, Лив.52, гепа-бене, сибектан) [37, 83, 136]. Их лечебный эффект обусловлен антиоксидант-ным, антитоксическим, мембраностабилизирующим, репаративным действием [5, 19, 148, 179, 244]. Терапевтическая эффективность растительных гепатопротекторов как в эксперименте, так и в клинике не всегда оказывается достаточной и воспроизводимой [42, 98, 210]. Проблема осложняется разной степенью биологической эквивалентности препаратов-дженериков, что связано с несовершенством их технологии и стандартизации [9, 12, 142]. Большинство представленных на российском рынке гепатопротекторов являются импортными средствами, поэтому поиск и разработка новых высокоэффективных отечественных гепатопротекторов не утрачивают актуальности.

Особого внимания заслуживает надземная часть солянки холмовой (Salsola collina Pall., сем. Chenopodiaceae), на основе которой получены экстрактивные комплексы - лохеин и салсоколлин, обладающие выраженным гепатопротективным действием при экспериментальном остром и хроническом гепатите токсической этиологии [27, 33, 66, 118, 127]. Клинические исследования подтверждают высокую терапевтическую эффективность лохеи-на и салсоколлина при заболеваниях гепатобилиарной системы, в том числе у детей [57, 118, 126, 145].

В настоящее время лохеин получают экстракцией надземной части солянки холмовой водными растворами спирта этилового низкой концентрации (25%) [144]. Подобная технология производства лохеина обеспечивает исчерпывающую экстракцию лишь части биологически активных веществ, а именно: аминокислот, алкалоидов, солей органических кислот. Менее гидрофильные фенольные соединения, стерины с высокой гепатопротективной активностью экстрагируются 25% этанолом значительно слабее. Кроме того, сохраняется проблема обеспечения микробиологической чистоты экстракта.

Технология салсоколлина предполагает экстрагирование надземной части растения 70% спиртом этиловым с предварительной обработкой сырья хлороформом [115], что обеспечивает извлечение части комплекса биологически активных соединений и не гарантирует переход в готовый продукт соединений более гидрофильного характера, проявляющих высокий гепатопро-тективный эффект [143].

Таким образом, актуальной научно-практической задачей является совершенствование технологии экстракта солянки холмовой с целью полного извлечения биологически активных веществ, расширения спектра их терапевтического действия и повышения гепатопротективной активности при патологии печени.

Цель исследования

Разработка ресурсосберегающей технологии экстракта надземной части солянки холмовой (Salsola collina Pall.) и изучение его фармакологической активности в сравнении с действием лохеина и силимарина при экспериментальном остром и хроническом гепатите токсической этиологии.

Задачи исследования

1. Разработать технологию экстракта из надземной части солянки холмовой жидкого (лохеин-Н) с использованием комплексного экстрагента, обеспечивающую эффективное извлечение различных групп биологически активных веществ.

2. Предложить параметры и методики стандартизации лохеина-Н по основным группам биологически активных веществ.

3. Изучить влияние лохеина-Н в сравнении с действием лохеина и силимарина на гиперферментемию, перекисное окисление липидов при экспериментальном остром гепатите, вызванном у крыс парацетамолом и D-галактозамином.

4. Оценить влияние лохеин-Н на содержание фракций коллагена и гликозаминогликанов при экспериментальном хроническом гепатите, вызванном тетрахлорметаном.

5. Исследовать желчегонное действие экстрактов солянки холмовой при экспериментальном остром гепатите, вызванном тетрахлорметаном.

Научная новизна работы

Впервые разработана технология экстракта из надземной части солянки холмовой (лохеин-Н), позволяющая максимально эффективно экстрагировать различные группы биологически активных веществ растения. Предлагаемая технология дает возможность перевести в извлечение водорастворимый комплекс веществ и обогатить его фенольными соединениями.

Разработана методика количественного определения флавоноидов методом дифференциальной спектрофотометрии в надземной части и экстрактах солянки холмовой.

Впервые установлена гепатопротективная активность лохеина-Н при экспериментальном остром гепатите, вызванном парацетамолом и D-галактозамином, а также при хронической интоксикации тетрахлорметаном. В условиях острого поражения печени лохеин-Н в равной степени с лохеи-ном препятствует развитию гиперферментемии, предупреждает структурнометаболические нарушения, восстанавливает антитоксическую и экскреторную функции печени, а также эффективнее референтных гепатопротекторов тормозит образование и накопление продуктов липопероксидации в гомоге-натах печени. При хронической интоксикации тетрахлорметаном лохеин-Н, превосходя эффект силимарина и в равной степени с лохеином, препятствует накоплению в печени гликозаминогликанов и коллагена.

Выявлено желчегонное действие лохеина-Н, отсутствующее у лохеина.

Практическая значимость работы

Разработан способ экстракции надземной части солянки холмовой, позволяющий максимально эффективно извлечь биологически активные вещества растения. На основании комплексных биофармацевтических исследований получен экстракт из надземной части солянки холмовой (лохеин-Н), обладающий гепатопротективной и желчегонной активностью. Разработаны и включены в нормативную документацию (ТУ) нормы качества лохеина-Н. Экспериментально обоснована целесообразность клинических исследований лохеина-Н при острых и хронических заболеваниях печени токсической этиологии, вирусных гепатитах.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Технология получения экстракта надземной части солянки холмовой жидкого — лохеина-Н.

2. Методики стандартизации сырья солянки холмовой и его экстрактов.

3. Результаты экспериментальных исследований гепатопротективной активности лохеина-Н при остром гепатите, вызванном парацетамолом и D-галактозамином, а также при хроническом поражении печени тетрахлорметаном.

4. Результаты изучения желчегонной активности лохеина-Н при острой интоксикации тетрахлорметаном.

Апробация и публикации

Материалы настоящего исследования докладывались и обсуждались на Всероссийской научно-практической конференции «Новые достижения в создании лекарственных средств растительного происхождения», посвященной 100-летию со дня рождения профессора JI.H. Березнеговской (г. Томск, 2006 г.), VII и VIII Международных конгрессах молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (г. Томск, 2006-2007 гг.), заседаниях Томского отделения Всероссийского научного общества фармакологов (г. Томск, 20062007 гг.). Предложенная технология экстракции надземной части солянки холмовой апробирована в экстракционном цехе ООО «Биолит», разработана нормативная и технологическая документация на производство. По теме диссертации опубликовано 5 работ, подана заявка на изобретение «Способ получения средства, обладающего гепатопротективной активностью» (2007 г.).

Объем и структура работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, посвященного механизму действия и применению гепатопротекторов растительного происхождения, 4-х глав, отражающих результаты собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, списка использованной литературы и приложений. Работа изложена на 140 страницах, иллюстрирована 23 таблицами и 10 рисунками. Библиографические ссылки включают 260 источников, из них 106 на иностранных языках.

Заключение диссертации по теме «Технология лекарств и организация фармацевтического дела», Мелентьева, Александра Николаевна

5 ВЫВОДЫ

1. Разработанная ресурсосберегающая технология экстракта солянки холмовой жидкого - лохеина-Н (трехступенчатая последовательная экстракция надземной части растения, измельченной до 1 -3 мм, 70% спиртом этиловым и водой очищенной при коэффициенте съема готовой продукции, равном 2,6, и передвижке извлечений через 6 ч), обеспечивает более полное использование БАВ. Эффективность экстракции флавоноидов по предложенной технологии в 2 раза превышает аналогичный показатель известного способа получения экстракта солянки холмовой (лохеина).

2. Предложенные методики количественного определения флавоноидов в надземной части и экстракте солянки холмовой методом дифференциальной спектрофотометрии повышают уровень стандартизации сырья и экстрактов на его основе. Содержание флавоноидов в сырье должно быть не менее 0,4%, в экстракте жидком - не менее 0,06 %.

3. Лохеин-Н при введении крысам совместно с гепатотоксинами, вызывающими острый гепатит (парацетамол, D-галактозамин), препятствует развитию жировой дистрофии печени, гиперферментемии, аналогично ло-хеину и эффективнее силимарина активирует нарушенное гепатотоксинами глюкуронирование билирубина и в большей степени по сравнению с эффектами эталонных гепатопротекторов интенсифицирует экскрецию бромсуль-фалеина.

4. Лохеин-Н активнее лохеина и силимарина на фоне гепатодепрессии, вызванной D-галактозамином, и в равной степени с лохеином при интоксикации парацетамолом повышает утилизацию аммиака в составе мочевины.

5. Лохеин-Н эффективнее референтных гепатопротекторов ограничивает накопление диеновых конъюгатов и оснований Шиффа; в равной степени с лохеином и значительнее силимарина замедляет продукцию аскорбат- и НАДФ-Н-зависимого малонового диальдегида.

6. При хронической интоксикации тетрахлорметаном лохеин-Н эффективнее силимарина и в равной степени с лохеином тормозит накопление в гомогенатах печени гликозаминогликанов и оксипролина в кислотоустойчивой фракции коллагена.

7. Лохеин-Н при экспериментальном остром гепатите, вызванном тетрахлорметаном, проявляет выраженное желчегонное действие, отсутствующее у лохеина.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Мелентьева, Александра Николаевна, 2007 год

1. Адекенов, С.М. Итоги фитохимического и фармакологического исследований растительного сырья и организация производства оригинальных лекарственных препаратов / С.М. Адекенов // Фармация Казахстана. -2005. Спец. вып. - С. 4-9.

2. Андреева, Т.М. О некоторых методах определения аммиака в крови / Т.М. Андреева // Лаб. дело. 1974. - № 2. - С. 722-725.

3. Антиоксидантные свойства флавонолигнанов плодов Silybum marianum (L.) Gaertn. / В.А. Куркин, А.А. Лебедев, Г.Г. Запесочная и др. // Раст. рес. 2003. - Т. 39, № 1.-С. 89-93.

4. Антиоксидантные свойства экстракта листьев аронии (Aronia melanocarpa), содержащего проантоцианидины / О.М. Ипатова, Н.Н. Прозоровская, И.Ф. Русина, В.Н. Прозоровский // Биомед. химия. 2004. - Т. 50, № 2.-С. 165-176.

5. Батаков, Е.А. Влияние масла расторопши и легалона на перекисное окисление липидов и антиоксидантные системы печени крыс при отравлении четыреххлористым углеродом / Е.А. Батаков // Эксперим. клин, фармакол. -2001.-Т. 64, №4.-С. 53-55.

6. Бацков, С.С. Гепабене и Хилак форте : эффективность применения у больных с жировым гепатозом, ассоциированным с дисбактериозом кишечника / С.С. Бацков // Аптека. 2000. - № 17. - С. 17-26.

7. Беликов, В.В. Унифицированная методика определения флавоноидов для стандартизации фитохимических препаратов / В.В. Беликов // Новые лекарственные препараты из растений Сибири и Дальнего Востока : тезисы Всесоюзной конф.-Томск, 1989. —С. 21-22.

8. Белкин, А.А. Определение концентрации аммиака в небольших количествах крови / А.А. Белкин, Л.П. Осадчая // Лаб. дело. 1977. - № 3. -С. 177.

9. Белоусов, Ю. Дженерики мифы и реалии / Ю. Белоусов // Ремедиум. - 2005. - Спец. вып. - С. 175-179.

10. Белоусов, Ю.Б. Фитопрепараты и печень / Ю.Б. Белоусов, К.Г. Гу-ревич // Фарматека. 2006. - № 1. - С. 58-88.

11. Беляева, Н.М. Вирусные гепатиты — прошлое и будущее / Н.М. Беляева // Рос. мед. журн. 2002. - Т. 4, № 2. - С. 39-41.

12. Березовская, И.В. Актуальные проблемы безопасности воспроизведенных лекарственных препаратов / И.В. Березовская, В.М. Иванова // Клинические исследования лекарственных средств в России. 2004. - № 3-4. - С. 16-23.

13. Болезни печени и желчевыводящих путей / под ред. В.Т. Ивашкина. М. : М-Вести, 2002. - 416 с.

14. Буеверов, А.О. Алкогольная болезнь печени / А.О. Буеверов, М.В. Маевская, В.Т. Ивашкин // Болезни органов пищеварения. 2001. - Т. 3, № 2. -С. 61-65.

15. Буеверов, А.О. Лекарственные поражения печени / А.О. Буеверов // Рус. мед. журн. 2001. - Т. 9, № 13-14. - С. 608-610.

16. Буеверов, А.О. Общие представления о лекарственных поражениях печени / А.О. Буеверов // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепа-тологии. 2002. - № 4. - С. 7-11.

17. Бычкова, Н.К. Фитотерапия паразитарных заболеваний желчевы-водящей системы у детей : автореф. дис. . д-ра мед. наук / Н.К. Бычкова. -Томск, 1999.-41 с.

18. Вахрушев, Я.М. Применение тыквеола в лечении нарушений функционального состояния желчевыводящих путей у больных хроническим некалькулезным холециститом / Я.М. Вахрушев, Л.И. Петрова // Клиническая медицина. 2004. - Т. 82, № 10. - С. 49-51.

19. Венгеровский, А.И. Гепатозащитные фитопрепараты (силимарин, силибор, катерген) / А.И. Венгеровский, А.С. Саратиков // Сибирский медицинский журнал. 1997. - Т. 12, № 3-4. - С. 59-64.

20. Венгеровский, А.И. Доклиническое изучение гепатозащитных средств / А.И. Венгеровский, И.В. Маркова, А.С. Саратиков // Ведомости Фармакопейного комитета. — 1999. — № 2. С. 9-12.

21. Владимиров, Ю.А. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах / Ю.А. Владимиров, А.И. Арчаков. М. : Медицина, 1972. -252 с.

22. Владимиров, Ю.А. Биологические мембраны и ^запрограммированная смерть клетки / Ю.А. Владимиров // Соросовский образовательный журнал. 2000. - Т. 6, № 9. - С. 2-9.

23. Влияние гепатопротекторов на моторику желчного пузыря у детей / А.С. Эйберман, Е.Н. Шульгина, Т.А. Чапурина и др. // Гепатология сегодня : материалы IX Рос. конф. Москва, 2004. - С. 33-35.

24. Влияние гепатопротекторов растительного происхождения на эффекты преднизолона при экспериментальном токсическом гепатите / А.И. Венгеровский, М.Ю. Коваленко, А.Г. Арбузов и др. // Раст. рес. 1998. - Т. 34, №3.-С. 91-96.

25. Влияние «Салсоколлина» на течение экспериментального гепатита / Н.С. Умбеталина, Е.В. Варнавская, Е.М. Епифанцева и др. // Медицина и экология. 1998. - № 2. - С. 66-68.

26. Выставкина, Г.В. Вирусные гепатиты с синдромом холестаза у детей : автореф. дис. . канд. мед. наук / Г.В. Выставкина. -М., 2000. 21 с.

27. Гепатозащитное действие бархатцев распростертых / Е.Г. Доркина, А.Ю. Терехов, Э.Т. Оганесян и др. // Фармация. 2004. - № 2. - С. 33-35.

28. Гепатозащитное действие горечавника бородатого / С.М. Николаев, А.В. Цыренжапов, З.Г. Самбуева и др. // Эксперим. клин, фармакол. -2000.-Т. 63, №3.-С. 41-43.

29. Гепатозащитное действие гранул сухого экстракта горечавника бородатого / С.М. Николаев, А.В. Цыренжапов, З.Г. Самбуева и др. // Эксперим. клин, фармакол. 2001. - Т. 64, № 1. - С. 49-52.

30. Гепатозащитное действие флавоноидов вики изменчивой и вики обрубленной / Э.Т. Оганесян, Е.Г. Доркина, О.А. Андреева и др. // Фармация. -2004,-№4. -С. 41-42.

31. Гепатопротективные свойства лохеина (экстракта Salsola collina Pall.) / А.С. Саратиков, А.И. Венгеровский, В.Н. Буркова, B.C. Чучалин // Раст. рес. 2004. - Т. 40, № 2. - С. 133-138.

32. Гепатопротекторы оказывают лечебное действие при экспериментальном синдроме Рейе / А.И. Венгеровский, И.В. Суходоло, B.C. Чучалин и др. // Эксперим. клин, фармакол. 2000. - Т. 63, № 5. - С. 68-71.

33. Горяйнова, Ю. Гепатопротекторы. Обзор розничных и госпитальных продаж / Ю. Горяйнова // Ремедиум. 2002. - № 9. - С. 36-43.

34. Государственная фармакопея СССР : в 2 т. 11-е изд., доп. - М. : Медицина, 1987.-2 т.

35. Государственный реестр лекарственных средств (по состоянию на 01.01.2006) Электрон, ресурс. Электрон, дан. - Режим доступа : http://www.regmed.ru/DocResults.asp.

36. Григорьев, П.Я. Жировой геиатоз (жировая инфильтрация печени) : диагностика, лечение и профилактика / П.Я. Григорьев // Рус. мед. журн. -2002.-Т. 10, № 1.-С. 30-31.

37. Губергриц, Н.Б. Хронические гепатиты и циррозы печени. Современные классификация, диагностика и лечение / Н.Б. Губергриц. Донецк : Лебедь, 2002.- 166 с.

38. Гублер, Е.В. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях / Е.В. Гублер, А.А. Генкин. — Л. : Медицина, 1973. 141 с.

39. Дадали, Ю.В. Квантово-химический подход к анализу антиокси-дантной активности некоторых природных антиоксидантов / Ю.В. Дадали,

40. B.А. Дадали, В.Г. Макаров // Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения : материалы IV Междунар. съезда. Великий Новгород, 2000. - С. 135-143.

41. Дегтярева, И.И. Применение препарата Легалон при хронических диффузных заболеваниях печени / И.И. Дегтярева // Здоровье Украины. -2001.-№4.-С. 22-25.

42. Доклиническое изучение безопасности лохеина / А.С. Саратиков, Т.П. Новожеева, Ф.И. Бурченкова и др. // Фармация. 2004. - № 3. - С. 39-41.

43. Доркина, Е.Г. Изучение гепатозащитного действия природных флавоноидных соединений / Е.Г. Доркина // Эксперим. клин, фармакол. -2004. Т. 67, № 6. - С. 41-44.

44. Дроговоз, С.М. Нарушение интенсивности желчеотделения и химического состава желчи при дистрофии печени, вызванной четыреххлори-стым углеродом / С.М. Дроговоз // Вопр. мед. химии. 1971. - Т. 17, № 4.1. C. 397-400.

45. Дроговоз, С.М. Сравнительная характеристика силибора, Лив.52 и легалона при дистрофии печени / С.М. Дроговоз, Л.А. Порохнок, Б.А. Рогожин // Фармация. 1988. - Т. 37, № 5. - С. 57-59.

46. Ерзикян, K.JI. Гликозаминогликаны : структура и метаболизм / К.Л. Ерзикян, В.А. Трапков // Изв. АН СССР. Сер. биология. 1988. - № 3. -С. 334-345.

47. Ешану, B.C. Цитокины и их биологические эффекты при некоторых болезнях печени / B.C. Ешану // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2004. - № 5. — С. 11-16.

48. Желчегонные и гепатопротекторные свойства густого экстракта из плодов Rosa Laxa (Rosaceae) / З.К. Шаушеков, К.Т. Омарова, Р.Н. Пак и др. // Раст. рес. 2005. - Т. 41, № 3. - С. 117-125.

49. Зайков, К.Л. Химическое исследование солянки холмовой : дис. . канд. фарм. наук / К.Л. Зайков. Уфа, 1995. - 134 с.

50. Зайцев, В.Г. Связь между химическим строением и мишенью действия как основа классификации антиоксидантов прямого действия / В.Г. Зайцев, О.В. Островский, В.И. Закревский // Эксперим. клин, фармакол.2003. Т. 66, № 4. - С. 66-70.

51. Замараева, Т.В. Метод определения содержания коллагеновых белков по оксипролину / Т.В. Замараева // Современные методы в биохимии. -М. : Медицина, 1977. С. 262-264.

52. Зиновьева, В.Н. ДНК-протекторная активность природных и синтетических антиоксидантов / В.Н. Зиновьева, А.А. Спасов // Биомед. химия.2004.-Т. 50, №3.-С. 231-242.

53. Ивкова, А.Н. Роль цитокинов в развитии фиброза печени / А.Н. Ивкова, И.Г. Федоров, Г.И. Сторожаков // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2006. - № 1. - С. 2-9.

54. Ильченко, Л.Ю. Гепабене в лечении гепатобилиарной системы у пожилых / Л.Ю. Ильченко // Рус. мед. журн. 2003. - Т. 11, № 1. - С. 24-27.

55. Ильясова, С.М. Выявление флавоноидов в листьях калины / С.М. Ильясова, Д.М. Попов // Фармация. 2005. - № 5. - С. 12-15.

56. Использование «Салсоколлина» в клинике / К.Д. Рахимов, С.М. Адекенов, К.Ж. Мусулманбеков и др. // Здравоохранение Казахстана. 1995. — № 11. — С. 20-21.

57. Катикова, О.Ю. Гепатопротекторное действие препаратов растительного происхождения / О.Ю. Катикова, Я.В. Костин, B.C. Тишкин // Экс-перим. клин, фармакол. -2002. Т. 65, № 1. - С. 41-43.

58. Колб, В.Г. Справочник по клинической химии / В.Г. Колб, B.C. Камышников. 2-е изд., перераб. и доп. - Минск : Беларусь, 1982. - 366 с.

59. Компанцева, Е.В. Идентификация и количественное определение флавоноидов в многокомпонентном лекарственном средстве кардиотониче-ского действия / Е.В. Компанцева, А.Ю. Айрапетова // Фармация. 2000. - Т. 49, № 1.-С. 40-41.

60. Конакбаева, Р.Д. Влияние «Салсоколлина» на желчеобразователь-ную и желчевыделительную функции печени в норме и при хроническом экспериментальном гепатите / Р.Д. Конакбаева, Е.М. Епифанцева // Медицина и экология. 2002. - № 2. - С. 76-79.

61. Кульмагамбетова, Э.А. Флавоноиды Artemisia, Populus, Salsola, их химическая модификация и биологическая активность : автореф. дис. . канд. хим. наук / Э.А. Кульмагамбетова. Караганда, 2001. - 26 с.

62. Куркин, В.А. Перспектива развития фитопрепаратов в Самарской области / В.А. Куркин. // Фармацевтический вестник. — 1999. 1 дек. - С. 16.

63. Куркин, В.А. Расторопша пятнистая источник лекарственных средств / В.А. Куркин // Хим.-фарм. журн. - 2003. - Т. 37, № 4. - С. 27-41.

64. Куцик, Р.В. Энотера двухлетняя. Oenothera biennis L. subsp. muri-cata Rouy et Gamus (син. Onagra biennis L.) / Р.В. Куцик, Б.М. Зузук // Провизор. 2005. - № 3. - С. 45-66.

65. Кушнерова, Н.Ф. Влияние растительного полифенольного препарата экликит на процессы восстановления функции печени после алкогольной интоксикации / Н.Ф. Кушнерова, В.Г. Спрыгин, Ю.А. Рахманин // Био-мед. химия. 2004. - Т. 50, № 6. - С. 605-611.

66. Лив.52 новый взгляд на эффективность при острых и хронических вирусных гепатитах у детей / В.Ф. Учайкин, Т.В. Чередниченко, Г.В. Чаплыгина, А.Г. Писарев // Детские инфекции. - 2003. - № 3. - С. 41-44.

67. Литвиненко, Ю.А. Эффективность совместного применения гепа-топротекторов лохеина и эплира при экспериментальном токсическом гепатите : автореф. дис. . канд. мед. наук / Ю.А. Литвиненко. Томск, 2003. - 24 с.

68. Литвинчук, М.Д. Метод определения желчегонной активности растительных экстрактов / М.Д. Литвинчук, З.И. Новосилец // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1980. - № 6. - С. 16-19.

69. Лохеин новый препарат при лечении заболеваний печени / Э.И. Белобородова, А.С. Саратиков, А.И. Венгеровский, А.А. Шаловай // Клиническая медицина. - 2000. - Т. 78, № 6. - С. 56-59.

70. Лукманова, К.А. Коррекция действия гепатотоксинов фитопрепаратом из люцерны / К.А. Лукманова, Р.Ф. Шангареева // Эксперим. клин, фармакол. 2001. - Т. 64, № 5. с. 53-55.

71. Маев, И.В. Лечение и профилактика печеночной энцефалопатии гепатопротекторами / И.В. Маев, К.Г. Гуревич // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. 2001. - Т. 11, № 4. - С. 41-45.

72. Маев, И.В. Заболевания желчевыводящих путей и печени : лечение препаратом гепабене / И.В. Маев, Е.Д. Саечникова // Фарматека. 2004. — № 5.-С. 28-31.

73. Макарова, М.Н. Антирадикальная активность флавоноидов и их комбинаций с другими антиоксидантами / М.Н. Макарова, В.Г. Макаров, И.Г. Зенкевич // Фармация. 2004. - № 2. - С. 30-32.

74. Макарьянц, M.J1. Актуальные вопросы безопасности парацетамола как представителя безрецептурных анальгетиков-антипиретиков / M.JI. Макарьянц // Клиническая медицина. 2003. - Т. 81, № 4. - С. 58-60.

75. Мансурова, Ф.Х. Перекисное окисление липидов и антиоксидант-ная защита у больных с хроническим гепатитом С / Ф.Х. Мансурова, Х.Ш. Мутихова, С.О. Олимова // Клиническая медицина. 2005. - Т. 83, № 5. - С. 33-42.

76. Маркова, Е.В. Руководство по применению латинских планов при планировании эксперимента с качественными факторами / Е.В. Маркова. -Челябинск : Южно-Уральское книжное изд-во, 1971. 345 с.

77. Машковский, М.Д. Лекарственные средства : пособие для врачей : в 2 т. / М.Д. Машковский. 15-е изд., испр. и доп. - М. : Новая волна, 2005. -2 т.

78. Минушкин, О.Н. Некоторые гепатопротекторы в лечении заболеваний печени / О.Н. Минушкин // Лечащий врач. 2002. - № 6. - С. 55-58.

79. Минушкин, О.Н. Гепатопротекторы в лечении хронических заболеваний печени различной этиологии / О.Н. Минушкин, Л.В. Масловский, И.В. Зверков // Болезни органов пищеварения. 2003. - Т. 5, № 1. - С. 8-11.

80. Модификация бромсульфалеииовой пробы для изучения функционального состояния печени у крыс / Л.И. Израйлет, В.Н. Соминский, Т.Н. Шибаева и др. // Гигиена и санитария. — 1976. № 3. - С. 59-61.

81. Моргунова, Т.В. Влияние лекарственных средств на свободно-радикальное окисление / Т.В. Моргунова // Эксперим. клин, фармакол. -2001.-Т. 64, № 1.-С. 53-55.

82. Муравьев, И.А. Теоретические основы производства жидких экстрактов методом реперколяции с законченным циклом : метод, указания для преподавателей / И.А. Муравьев, Ю.Г. Пшуков. Пятигорск : Пятигорская типография им. Анджиевского, 1985. - 48 с.

83. Муравьев, Н.Н. Эффективность применения Лив.52 у детей группы риска по холелитиазу / Н.Н. Муравьев // Больница. 2001. - № 12. - С. 11-13.

84. Надинская, М.Ю. Современные подходы к лечению печеночной энцефалопатии / М.Ю. Надинская // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2001. - № 6. - С. 16-23.

85. Никифоров, С.Б. Влияние водного экстракта Salsola collina Pall, на течение экспериментального холелитиаза у кроликов / С.Б. Никифоров, А.А. Семенов, А.И. Сырчина // Хим.-фарм. журн. 2002. - Т. 36, № 9. - С. 37-39.

86. Новиков, В.Е. Фармакология гепатопротекторов / В.Е. Новиков, Е.И. Климкина // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2005. - Т. 4, № 1. - С. 2-20.

87. Ногаллер, A.M. Новое в гепатологии / A.M. Ногаллер // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. 2002. - № 14. - С. 87-93.

88. Ожигова, М.Г. Количественное определение суммарного содержания флавоноидов в листьях Urtica dioica (Upticaceae) спектрофотометриче-ским методом / М.Г. Ожигова, М.В. Богма, Л.С. Теслов // Раст. рес. 2006. -Т. 42, №2.-С. 126-130.

89. Оковитый, С.В. Клиническая фармакология гепатопротекторов / С.В. Оковитый // ФАРМиндекс : Практик. 2002. - № 3. - С. 33-58.

90. Оптимизация фармацевтической технологии методами планирования эксперимента / А.И. Тенцова, Т.А. Грошовый, В.А. Головкин и др. Запорожье : Высшая школа, 1981. - С. 127-132.

91. Определение содержания желчных кислот и холестерина в желчи / В.П. Мирошниченко, Л.Л. Громашевская, М.Г. Касаткина, Г.А. Козачек // Лаб. дело. 1978. - № 3. - С. 149-153.

92. Орехов, А.Н. Проблема оценки эффективности биологически активных добавок к пище / А.Н. Орехов // Клинические исследования лекарственных средств в России. 2004. - № 3-4. - С. 30-35.

93. Осипова, А.С. Растительные гепатопротекторы (Лив.52) в схеме лечения хронического гепатита / А.С. Осипова // Рус. мед. журн. 2005. - Т. 7, № 1. - С. 33-35.

94. Особенности свободнорадикального окисления и каталитические свойства аконитатгидратазы в печени крыс в норме и патологии / Е.М. Ан-реещева, Т.Н. Попова, В.Г. Артюхов, Л.В. Матасова // Бюл. эксперим. биол. и мед. 2004. - Т. 137, № 4. - С. 339-402.

95. ОСТ 64-02-003-2002. Продукция медицинской промышленности. Технологические регламенты производства. Содержание, порядок разработки, согласования и утверждения. Взамен ОСТ 42-505-96 ; введ. 2003.15.04. - М. : Изд-во стандартов, 2002. - 83 с.

96. Оценка антиоксидантной и антитоксической эффективности природного флавоноида дигидрокверцетина / J1.B. Кравченко, С.В. Морозов, Л.И. Авреньева и др. // Токсикол. вестник. 2005. - № 1. - С. 14-20.

97. Подымова, С.Д. Современные представления о патогенезе и терапии внутри печеночного холестаза / С.Д. Подымова // Болезни органов пищеварения. 2001. - Т. 3, № 2. - С. 66-69.

98. Подымова, С.Д. Болезни печени / С.Д. Подымова. М. : Медицина, 2005.-768 с.

99. Полонский, В.М. Применение препарата Лив.52 при токсических, алкогольных и лекарственных поражениях печени / В.М. Полоиский // Фар-матека. 2005. - № 7. - С. 23-29.

100. Прибыткова, Л.Н. Биологически активные полифенолы и их аналоги. Строение, свойства и применение : автореф. дис. . д-ра хим. наук / Л.Н. Прибыткова. Караганда, 1999. - 50 с.

101. Применение теории планирования эксперимента в медицинских исследованиях (включая персональный компьютер и пакет статистических программ Statistica for Windows) / под ред. В.И. Кувакина. СПб., 1999. - 86 с.

102. Пшуков, Ю.Г. Методика одновременного определения коэффициентов поглощения, образования внутреннего сока и увеличения объема прирастворении экстрактивных веществ / Ю.Г. Пшуков // Фармация. 1990. — Т. 39, №4. -С. 24-27.

103. Радченко, В.Г. Основы клинической гепатологии. Заболевания печени и билиарной системы / В.Г. Радченко, А.В. Шабров, Е.Н. Зиновьева. -СПб. : Диалект; М. : БИНОМ, 2005. 864 с.

104. Растительные флаволигнаны. Биологическая активность и терапевтический потенциал / С.В. Луценко, Н.Б. Фельдман, Е.В. Луценко, В.А. Быков. М. : Щербинская типография, 2006. - 236 с.

105. Регистр лекарственных средств России : энциклопедия лекарств : ежегодный сборник. 15-е изд. - М. : РЛС-2007, 2006. - 1488 с.

106. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под ред. Р.У. Хабриева. — 2-е изд., испр. и доп. М.: Медицина, 2005. - 832 с.

107. Салсоколлин отечественный гепатопротектор с доказанной эффективностью // Казахстанский фармацевтический-вестник. — 2004. — № 20. — С. 5.

108. Самигуллина, Л.И. Новые перспективы применения препаратов расторопши пятнистой / Л.И. Самигуллина, Д.Н. Козарева // Эксперим. клин, фармакол. 2004. - Т. 67, № 4. - С. 77-80.

109. Саратиков, А.С. Новые гепатопротекторы природного происхождения / А.С. Саратиков, А.И. Венгеровский // Эксперим. клин, фармакол. -1995.-Т. 63, № 1.-С. 8-11.

110. Саратиков, А.С. Экстракт солянки холмовой (лохеин) эффективная защита печени / А.С. Саратиков, А.И. Венгеровский, B.C. Чучалин. -Томск: STT, 2000.- 114 с.

111. Саратиков, А.С. Эффективность ферментиндуцирующих средств при токсическом поражении печени £>-галактозамином /А.С. Саратиков, Т.П. Новожеева // Вопр. биол. мед. и фарм. химии. 2003. - № 1. - С. 26-28.

112. Состояние антиоксидантной системы у крыс с алиментарной ги-перлипопротеинемией II А типа при действии препарата максар / В.И. Янькова, Т.А. Гвозденко, И.Л. Иванова и др. // Бюл. эксперим. биол. и мед. -2002. Т. 134, № 9. - С. 267-270.

113. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России : справочник. М. : АстраФармСервис, 2007. - 1632 с.

114. Спрыгин, В.Г. Влияние комплексного полифенольного препарата «Калифен» на процессы восстановления биохимических показателей печени после поражения этиловым спиртом / В.Г. Спрыгин, Н.Ф. Кушнерова // Вопр. биол. мед. и фарм. хим. 2002. - № 4. - С. 22-26.

115. Сравнительная оценка желчегонного действия природных ксанто-новых гликозидов / С.М. Николаев, А.В. Цыренжапов, З.Г. Самбуева и др. // Фармация.-2003. -№ 1.-С. 33-35.

116. Стальная, И.Д. Метод определения малонового диальдегида с помощью тиобарбитуровой кислоты / И.Д. Стальная, Т.Г. Гаришвили // Современные методы в биохимии. М. : Медицина, 1977. - С. 66-68.

117. Тимин, О.А. Биохимические методы исследования в клинико-диагностических лабораториях / О.А. Тимин, Т.К. Климентьева. Томск : STT, 1998.- 136 с.

118. Тлеулиев, А.А. Экспериметально-клиническое обоснование использования препарата Салсоколлин в терапии хронического пародонтита : автореф. дис. . канд. мед. наук / А.А. Тлеулиев. Астана, 2004. - 26 с.

119. Токпаев, А.Х. Фармакологическая активность растительного препарата «Салсоколлин» в эксперименте : автореф. дис. . канд. мед. наук / А.Х. Токпаев. Караганда, 1997. - 16 с.

120. Тужилин, С.А. Метод определения фосфолипазы в сыворотке крови / С.А. Тужилин, А.И. Салуэнья // Лаб. дело. 1975. - № 6. - С. 334-336.

121. Ушкалова, Е.А. Лекарственные поражения печени / Е.А. Ушкалова // Фарматека. 2003. - № 10. - С. 94-103.

122. Ушкалова, Е.А. Проблемы применения гепатопротекторов / Е.А. Ушкалова // Фарматека. 2004. - № 6. - С. 45-55.

123. Фармакологическая регуляция антиоксидантами цитолиза гепатоцитов при острой интоксикации D-галактозамина гидрохлоридом / Л.Ф. Виноградова, Т.С. Илларионова, Е.В. Харлицкая и др. // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1998. - Т. 125-126, № 4. - С. 417-420.

124. Фомичева, Е.А. Количественное определение флавоноидов в гомеопатической настойке чистотела методом спектрофотомерии / Е.А. Фомичева, М.Н. Лякина, З.П. Костенникова // Фармация. 2001. - Т. 50, № 5. - С. 13-15.

125. Характеристика антирадикальной активности экстрактов из растительного сырья и содержание в них дубильных веществ и флавоноидов / М.Н. Макарова, В.Г. Макаров, Н.М. Станкевич и др. // Раст. рес. 2005. - Т. 41, №2.-С. 106-115.

126. Характеристика гепатопротекторных лекарственных средств, представленных на фармацевтическом рынке России / В.А. Егоров, Л.В. Мошко-ва, В.А. Куркин и др. // Фармация. 1999. - Т. 48, № 6. - С. 23-25.

127. Харитонова, Л.А. Опыт применения гепатопротекторов в терапии заболеваний билиарного тракта у детей / Л.А. Харитонова // Consilium medicum. 2006. - Т. 8, № 2. - С. 53-58.

128. Харченко, Н. Хофитол : гепатопротектор растительного происхождения / Н. Харченко, А. Сенчук, С. Шармазан // Аптека. 2001. - № 11. - С. 12-21.

129. Холеретические свойства природные ксантоновых соединений го-речавника бородатого и их сравнительная характеристика / С.М. Николаев, З.Г. Самбуева, А.В. Цыренжапов и др. // Эксперим. клин, фармакол. 2003. -Т. 66, №4.-С. 29-31.

130. Хуцишвили, М.Б. Свободнорадикальные процессы и их роль в патогенезе некоторых заболеваний органов пищеварения / М.Б. Хуцишвили, С.И. Рапопорт // Клиническая медицина. 2002. - Т. 80, № 10. - С. 10-16.

131. Чернов, Ю.Н. Полифенольные соединения : структура, свойства и прикладные аспекты применения / Ю.Н. Чернов, А.В. Бузлама, Ю.М. Дроно-ва // Фарматека. 2004. - № 8. - С. 43-48.

132. Ченцова, М. Мировой рынок дженериков в 2003-2006 гг. : анализ и развитие / М. Ченцова // Ремедиум. 2007. - № 2. - С. 16-19.

133. НЗ.Чучалин, B.C. Гепатозащитный препарат из солянки холмовой (Salsola collina Pall.) : дис. . канд. биол. наук / B.C. Чучалин. Томск, 1989. -168 с.

134. Чучалин, B.C. Фармакологические и технологические аспекты разработки новых гепатопротективных препаратов природного происхождения : дис. . д-ра фарм. наук / B.C. Чучалин. Томск, 2003. - 317 с.

135. Шаловай, А.А. Эффективность лохеина при хронических гепатитах : автореф. дис. . канд. мед. наук / А.А. Шаловай. — Томск, 1997. — 21 с.

136. Широкова, Е.Н. Хофитол в терапии неалкогольного стеатогепатита / Е.Н. Широкова, B.C. Ешану, В.Т. Ивашкин // Рос. журн. гастроэнтерол. ге-патол. колопроктол. 2004. - Т. 14, № 2. - С. 74-77.

137. Шифман, Е.М. Парацетамол : терапевтическое применение и проблема острых отравлений / Е.М. Шифман, A.JI. Ершов // Общая реаниматология. 2007. - Т. 3, № 1.-С. 15-19.

138. Шульпекова, Ю.О. Флавоноиды расторопши пятнистой в лечении заболеваний печени / Ю.О. Шульпекова // Рус. мед. журн. 2004. - Т. 12, № 5.-С. 248-250.

139. Шульпекова, Ю.О. Препараты растительного происхождения в лечении заболеваний печени / Ю.О. Шульпекова // Рус. мед. журн. 2006. - Т. 14, №4.-С. 337-340.

140. Эффективность легалона и лохеина при экспериментальном синдроме Рейе / А.И. Венгеровский, И.В. Суходоло, B.C. Чучалин и др. // Хим.-фарм. журн. 2000. - Т. 34, № 4. - С. 6-8.

141. Яковенко, Э.П. Хронические заболевания печени : диагностика и лечение / Э.П. Яковенко, П.Я. Григорьев // Рус. мед. журн. 2003. - Т. 11, № 5.-С. 291-296.

142. Яковенко, Э.П. Механизмы желчеобразования и желчегонные препараты / Э.П. Яковенко, Н.А. Агафонова // Болезни органов пищеварения. -2005.-Т. 7, № 1. С. 43-48.

143. Яремий, И.Н. Гепатозащитные свойства экстракта родиолы жидкого / И.Н. Яремий, Н.Ф. Григорьева // Эксперим. клин, фармакол. 2002. - Т. 65, №6.-С. 57-59.

144. Acetaminophen toxicity in mice lacking NADPH oxidase activity : role of peroxynitrite formation and mitochondrial oxidant stress / L.P. James, S.S. McCullough, T.R. Knight et al. // Free Radic. Res. 2003. - Vol. 37, № 12. - P. 1289-1297.

145. Amirghofran, Z. Evaluation of the immunomodulatory effects of five herbal plants / Z. Amirghofran, M. Azadbakht, M. Karimi // J. Ethnopharmacol. -2000. Vol. 72, № 1. - P. 167-172.

146. Anti-inflammatory and anti-arthritic activities of silymarin acting through inhibition of 5-lipoxygenase / O. Gupta, S. Sing, S. Bani et al. // Phy-tomedicine. 2000. - Vol. 7, № 1. - P. 21 -24.

147. A temporal study on the histopathological, biochemical and molecular responses of CCU-induced hepatotoxicity in Cyp2el-null mice / S. Avasarala, L. Yang, Y. Sun et al. //Toxicology. 2006. - Vol. 228, № 2-3. - P. 310-322.

148. Bandopadhyay, M. Components of Silybum marianum / M. Bandop-adhyay, N. Pardeshi, T. Seshardi // Ind. J. Chem. 1972. - Vol. 10, № 8. - P. 808809.

149. Baugh, J. Macrophage migration inhibitory factor / J. Baugh, R. Bucala // Crit. Care Med. 2002. - Vol. 30, № 1. - P. 27-35.

150. Beneficial effects of silymarin on estrogen-induced cholestasis in the rat : a study in vivo and in isolated hepatocyte couplets / F. Crocenzi, E. Sanchez, J. Pozzi et al. // Hepatology. 2001. - Vol. 34, № 2. - P. 329-339.

151. Betaine, a promising new agent for patients with nonalcoholic steato-hepatitis : results of a pilot study / M. Abdelmalek, P. Angulo, R. Jorgensen et al. // Am. J. Gastroenterol. 2001. - Vol. 96, № 2. - P. 2711 -2777.

152. Betaine reduces hepatic lipidosis induced by carbon tetrachloride in Sprague-Dawley rats / M. Junnila, A. Barak, H. Reckenhauer, T. Rahko // Vet. Hum. Toxicol. 1998. - Vol. 40, № 5. - P. 263-266.

153. Brinker, F. Herbal-drug interactions and adverse effects / F. Brinker // Herbal Gram. 2004. - Vol. 64, № 1. - P. 66-68.

154. Cuendent, M. The role of cyclooxygenase and lipoxygenase in cancer chemoprevention / M. Cuendent, M. Pezzuto // Drug Metabol. Drug Interact. -2000. Vol. 12, № 17. - P. 109-157.

155. Denk, H. Drug-induced liver injury / H. Denk // Virh. Dtsch. Ges. Pathol.- 2002. -Bd. 86, № 2. S. 120-125.

156. Dhiman, R.K. Herbal medicines for liver diseases / R.K. Dhiman, Y.K. Chawla // Dig. Dis. Sci.-2005.-Vol. 50, № 10.-P. 1807-1812.

157. Dietary silymarin suppresses 4-nitroquinoline 1-oxide-induced tongue carcinogenesis in male F344 rats // Y. Yanaida, H. Kohno, K. Yoshida et al. // Carcinogenesis. 2002. - Vol. 23, № 8. - P. 787-794.

158. Dietary supplementation with silymarin inhibits 3,2'-Dimethyl-4-aminobiphenyl-induced prostate carcinogenesis in male F344 Rats / H. Kohno, R. Suzuki, S. Sugie et al. // Clin. Cancer Res. 2005. - Vol. 11, № 13. - P. 49624967.

159. Differences in antioxidative efficiency of catechins in various metal-induced lipid hydroperoxidations in cultured hepatocytes / N. Sugihara, M. Oh-nich, M. Imamura, K. Furuno // J. Helth. Sci. 2001. - Vol. 47, № 2. - P. 99-106.

160. Distinct roles of NF-kappaB p50 in the regulation of acetaminophen-induced inflammatory mediator production and hepatotoxicity / D.M. Dambach, S.K. Durham, J.D. Laskin, D.L. Laskin // Toxicol. Appl. Pharmacol. 2006. -Vol. 211, №2.-P. 157-165.

161. Dose dependent and divergent effects of superoxide anion on cell death, proliferation, and migration of activated human hepatic stellate cells / E. Novo, F. Marra, E. Zamara et al. // Gut. 2006. - Vol. 55, № 1. - P. 90-97.

162. Effects of cytokines on carbon tetrachloride-induced hepatic fibrogene-sis in rats / L. Zhang, J. Yu, D. Li et al. // World J. Gastroenterol. 2004. - Vol. 10, № l.-P. 77-81.

163. Effect of PGE! on TNF-alpha status and hepatic D-galactosamine-induced apoptosis in rats / J. Muntane, J. Montero, T. Marchal et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. 1998. - Vol. 13, № 2. - P. 197-207.

164. Effects of quercetin on liver damage in rats with carbon tetrachloride-induced cirrhosis / A. Pavanato, M. Tunon, S. Sanches-Campos et al. // Dig. Dis. Sci. 2003. - Vol. 48, № 4. - P. 824-829.

165. Effect of silibinin and vitamin E on restoration of cellular immune response after partial hepatectomy / M. Horvath, R. Gonzalez-Cabello, A. Blazovics et al. // J. Ethnophamiacol. 2001. - Vol. 77, № 2-3. - P. 227-232.

166. Evaluation of oxidative stress during apoptosis and necrosis caused by D-galactosamine in rat liver / F. Sun, E. Hamagawa, C. Tsutsui et al. // Biochem. Pharmacol.-2003.-Vol. 65, № l.-P. 101-107.

167. Extrahepatic biliary obstruction : can silymarin protect liver function? / K. Hagymasi, I. Kocsis, A. Lugasi et al. // Phytother. Res. 2002. - Vol. 16, № 1. -P. 78-80.

168. Eyer, F. The development of a toxic megacolon due to Amanita phal-loides poisoning. A rare complication / F. Eyer, N. Felgenhauer, T. Zilker // Dtsch. Med. Wochenschr. 2004. - Bd. 129, № 4. - S. 137-140.

169. Ferencekove, R. Hepatotoxic effect of D-galactosamine and protective role of lipid emulsion / R. Ferencekove, Z. Cervinkove, Z. Drahota // Physiol. Res. -2003.-Vol. 52, № l.-P. 73-78.

170. Fiorani, M. Dietary flavonoids as intracellular substrates for an erythrocyte trans-plasma membrane oxidoreductase activity / M. Fiorani, A. Accorsi // Br. J. Nutr. 2005. - Vol. 94, № 3. - P. 338-345.

171. Galactosamine-induced fulminant hepatic necrosis in unanesthetized canines / J. Diaz-Buxo, S. Blumenthal, D. Hayes et al. // Hepatology. 1997. -Vol. 25, № 4. - P. 950-957.

172. Genomics and proteomics analysis of acetaminophen toxicity in mouse liver / S. Ruepp, R. Tonge, J. Shaw et al. // Toxicol. Sci. 2002. - Vol. 65, № 1. -P. 135-150.

173. Gilani, A.H. Preventive and curative effects of Artemisia absinthium on acetaminophen and ССЦ-induced hepatotoxicity / A.N. Gilani, K.H. Janbaz // Gen. Pharmacol. 1995.-Vol. 26, №2.-P. 309-315.

174. Inhibitory effects of saikosaponin-d on CCl4-induced hepatic fibrogene-sis in rats / S. Dang, B. Wang, Y. Cheng et al. // World J. Gastroenterol. 2007. -Vol. 13, №4. -P. 557-563.

175. Immunostimulatory effect of Silybum marianum (milk thistle) extract / C. Wilasrusmee, S. Kittur, G. Shah et al. // Med. Sci. Monit. 2002. -Vol. 8, № 4. -P. 439-443.

176. Inhibition of inducible nitric-oxide synthase expression by silymarin in lipopolysaccharide-stimulated macrophages / J.S. Kang, Y.I. Jeon, H.M. Kim et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002. - Vol. 302, № 1. - P. 138-144.

177. Inhibition of the superoxide anion release and hydrogen peroxide formation in PMNLs by flavonolignans / Z. Varga, A. Czompa, G. Kakuk, S. Antus // Phytother. Res. -2001. Vol. 15, № 7. - P. 608-612.

178. Jaeschke, H. The role of oxidant stress and reactive nitrogen species in acetaminophen hepatotoxicity / H. Jaeschke, T. Knight, M. Bajt // Toxicol. Lett. -2003.-Vol. 144, №3.-P. 279-288.

179. Jaeschke, H. Role of inflammation in the mechanism of acetaminophen-induced hepatotoxicity / H. Jaeschke // Expert. Opin. Drug Metab. Toxicol. 2005. -Vol. 1,№3.-P. 389-397.

180. Jaeschke, H. Intracellular signaling mechanisms of acetaminophen-induced liver cell death / H. Jaeschke, M. Bajt // Toxicol. Sci. 2006. - Vol. 89, № l.-P. 31-41.

181. Janbaz, K.H. Protective effect of rutin on paracetamol- and CCI4-induced hepatotoxicity in rodents / K.H. Janbaz, S.A. Saeed, A.H. Gilani // Fitoterapia. 2002. - Vol. 73, № 7-8. - P. 557-563.

182. Janbaz, K.H. Studies on the protective effects of caffeic acid and quercetin on chemical-induced hepatotoxicity in rodents / K.H. Janbaz, S.A. Saeed, A.H. Gilani // Phytomedicine. 2004. - Vol. 11, № 5. - P. 424-430.

183. Katiyar, S.K. Treatment of silymarin, a plant flavonoid, prevents ultraviolet light-induced immune suppression and oxidative stress in mouse skin / S.K. Katiyar // Int. J. Oncol. 2002. - Vol. 59, № 21. - P. 1213-1222.

184. Kolacinski, Z. Paracetamol : therapeutic action, pathogenesis and treatment of acute poisonings complicated by severe liver damage / Z. Kolacinski, P. Rusinski // Przegl. Lek. 2003. - Vol. 60, № 4. - P. 218-222.

185. Levy, C. Use of herbal supplement for chronic liver disease / C. Levy, L. Seeff, K. Lindor // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2004. - Vol. 2, № 11. - P. 947-956.

186. Lipopolysaccharide and D-galactosamine-induced hepatic injury is mediated by TNF-a and not by Fas ligand / M. Josephs, F. Bahjat, K. Fukuzuka et al. // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Сотр. Physiol. 2000. - Vol. 278, №> 5. - P. 1196-1201.

187. Liv.52 in alcoholic liver disease : a prospective, controlled trial / H.A. Silva, P.A. Saparamadu, M.I. Thabrew et al. // J. Ethnopharmacol. 2003. - Vol. 84, № l.-P. 47-50.

188. Luo, J.P. Callus formation and its isoflavonoid accumulation in Maackia amurensis / J.P. Luo, L.F. Wu, S.T. Jiang // Planta Med. 2003. - Vol. 68, № 12.-P. 1138-1141.

189. Mechanism of carbon tetrachloride-induced hepatotoxicity. Hepatocellular damage by reactive carbon tetrachloride metabolites / M. Boll, L. Weber, E. Becker, A. Stampfl // Z. Naturforsch. 2001. - Bd. 56, № 7-8. - S. 649-659.

190. Medina, J. Pathophysiological basis for antioxidant therapy in chronic liver disease / J. Medina, R. Moreno-Otero // Drugs. 2005. - Vol. 65, № 17. - P. 2445-2461.

191. Melidou, M. Protection against nuclear DNA damage offered by fla-vonoids in cells exposed to hydrogen peroxide : the role of iron chelation / M. Melidou, K. Riganakos, D. Galaris // Free Radic. Biol. Med. 2005. - Vol. 39, № 12.-P. 1591-1600.

192. Milk thistle : effects on liver disease and cirrhosis and clinical adverse effects / C. Mulrow, V. Lawrence, B. Jacobs et al. // Evid. Rep. Technol. Assess. -2000.-Vol. 21, № l.-P. 1-3.

193. Milk thistle for the treatment of liver disease : a systematic review and meta-analysis / B. Jacobs, C. Dennehy, G. Ramirez et al. // Am. J. Med. 2002. -Vol. 113, №6. -P. 506-515.

194. Mode of cell death after acetaminophen overdose in mice : apoptosis or oncotic necrosis? / J. Gujral, T. Knight, A. Farhood et al. // Toxicol. Sci. 2002. -Vol. 67, №3.-P. 322-328.

195. Moon, Y.J. Dietary flavonoids : effects on xenobiotic and carcinogen metabolism / Y. Moon, X. Wang, M. Morris // Toxicol. In Vitro. 2006. - Vol. 20, №2.-P. 187-210.

196. Neutrophil depletion protects against murine acetaminophen hepatotox-icity / Z. Liu, D. Han, B. Gunawan, N. Kaplowitz // Hepatology. 2006. - Vol. 43, №6. -P. 1220-1230.

197. Nonalcoholic fatty liver sensitizes rats to carbon tetrachloride hepato-toxicity / S. Donthamsetty, V. Bhave, M. Mitra et al. // Hepatology. 2007. - Vol. 45, №2.-P. 391-403.

198. Novel mechanisms of natural antioxidant compounds in biological systems : involvement of glutathione and glutathione-related enzymes / R. Masella, R. Di Benedetto, R. Vari et al. // J. Nutr. Biochem. 2005. - Vol. 16, № 10. - P. 577586.

199. Outcome of acetaminophen overdose in pediatric patients and factors contributing to hepatotoxicity / T. Rivera-Penera, R. Gugig, J. Davis et al. // J. Pe-diatr. 1997. - Vol. 130, № 4. - P. 300-304.

200. Oxidative stress effect on the activation of hepatic stellate cells / K.S. Lee, S.J. Lee, H.J. Park et al. // Biochem. Pharmacol. 2001. - Vol. 42, № 1. - P. 1-8.

201. Peroxynitrite is a critical mediator of acetaminophen hepatotoxicity in murine livers : protection by glutathione / T. Knight, Y. Ho, A. Farhood, H. Jaeschke // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002. - Vol. 303, № 2. - P. 468-475.

202. Phenobarbital and phenytoin increased acetaminophen hepatotoxicity due to inhibition of UDP-glucuronosyltransferases in cultured human hepatocytes / S.E. Kostrubsky, J.F. Sinclair, S.C. Strom et al. // Toxicol. Sci. 2005. - Vol. 87, № l.-P. 146-155.

203. Possible involvement of reactive oxygen species in D-galactosamine-induced sensitization against tumor necrosis factor-a-induced hepatocyte apoptosis / Y. Osawa, M. Nagaki, Y. Banno et al. // J. Cell. Phisiol. 2001. - Vol. 187, № 3. -P. 374-385.

204. Protective effect of silymarin in antigen challenge- and histamine-induced bronchoconstriction in vivo in guinea-pigs / M. Breschi, E. Martinotti, F. Apostoliti, P. Nieri //Eur. J. Pharmacol. -2002. Vol. 15, № 1. -P. 91-95.

205. Rainone, F. Milk Thistle / F. Rainone // Am. Fam. Phys. 2005. - Vol. 3, № 1. - P. 234-238.

206. Rala, S. Protective effect of Liv.52 on Na+,K+-ATP-ase activity in paracetamol-induced hepatotoxicity / S. Rala, S. Gopumadhavan, M. Vencataran-ganna // Med. Update. 2002. - Vol. 19, № 1. - P. 53-56.

207. Rice-Evans, С. Structure-antioxidant activity relationships of flavon-oids and isoflavonoids / C. Rice-Evans, N. Miller 11 Flavonoids in Health and Diseases. 1999.-Vol. 5, №5.-P. 933-956.

208. Role of the Kupffer cell in mediating hepatic toxicity and carcinogenesis / R. Roberts, P. Ganey, C. Ju et al. // Toxicol. Sci. 2007. - Vol. 96, № 1. - P. 2-15.

209. Role of lipid peroxidation as a mechanism of liver injury after acetaminophen overdose in mice / T. Knight, M. Fariss, A. Farhood, H. Jaeschke // Toxicol. Sci. 2003. - Vol. 76, № 2. - P. 229-236.

210. Role of macrophages in acetaminophen (paracetamol)-induced hepato-toxicity / R.D. Goldin, I.D. Ratnayaka, C.S. Breach et al. // J. Pathol. 1996. -Vol. 179, №4.-P. 432-435.

211. Sailer, R. The use of Silimarin in the treatment of liver deseases / R. Sailer, R. Brignoly, R. Meier // Drugs. 2001. - Vol. 61, № 14. - P. 2035-2063.

212. Schmidt, L.E. Age and paracetamol self-poisoning / L.E. Schmidt // Gut. 2005. - Vol. 54, № 5. - P. 686-690.

213. Silibinin inhibits constitutive and TNFa-induced activation of NF-kB and sensitizes human prostate carcinoma DU145 cells to TNFa-induced apoptosis / S. Dhanalakshmi, R. Singh, C. Agarwal, R. Agarwal // Oncogene. 2002. - Vol. 21, № 11.-P. 1759-1767.

214. Silymarin, a naturally occurring polyphenolic antioxidant flavonoid, inhibits azoxymethane-induced colon carcinogenesis in male F344 rats / H. Kohno,

215. Т. Тапака, К. Kawabata et al. // Int. J. Cancer. 2002. - Vol. 10, № 5. - P. 461468.

216. Silymarin inhibits TNF-alpha-induced expression of adhesion molecules in human umbilical vein endothelial cells / J.S. Kang, S.K. Park, K.H. Yang, H.M. Kim // FEBS Lett. 2003. - Vol. 550, № 1-3. - P. 89-93.

217. Singh, R. Prostate cancer prevention by silibinin / R. Singh, R. Agarwal // Curr. Cancer Drug Targets. 2004. - Vol. 4, № 1. - P. 1-11.

218. Singh, R. Mechanisms and preclinical efficacy of silibinin in preventing skin cancer / R. Singh, R. Agarwal // Eur. J. Cancer. 2005. - Vol. 41, № 13. - P. 1969-1979.

219. S-nitrosation of proteins during D-galactosamine-induced cell death in human hepatocytes / L.M. Lopez-Sanchez, J.A. Collado, F.J. Corrales et al. // Free Radic. Res.-2007.-Vol. 41, № l.-P. 50-61.

220. Sroka, Z. Antioxidative and antiradical properties of plant phenolics / Z. Sroka // Z. Naturforsch. 2005. -Bd. 60, № 11. - S. 833-843.

221. Stoyanovsky, D. Metabolites of acetaminophen trigger Ca~ release from liver microsomes / D. Stoyanovsky, A. Cederbaum // Toxicol. Lett. 1999. -Vol. 106, № l.-P. 23-29.

222. Superoxide generation from Kupffer cells contributes to hepatocarcino-genesis : studies on NADPFI oxidase knockout mice / O. Teufelhofer, W. Parzefall, E. Kainzbauer et al. // Carcinogenesis. 2005 - Vol. 26, № 2. - P. 319-329.

223. Synthesis and vasorelaxation action of flavonoids / Z.W. Chen , Y.Z. Ни, H.H. Wu, H.D. Jiang //Planta Med. -2005. -Vol. 71, № 11.-P. 1001-1007.

224. Tappel, A. Pathology of cell membranes / A. Tappel // New York. -1975.-Vol. 16, №2.-P. 145-150.

225. The efficacy of Liv-52 on liver cirrhotic patients : a randomized, double-blind, placebo-controlled first approach // H. Huseini, S. Alavian, R. Heshmat et al. // Phytomedicine. 2005. - Vol. 12, № 9. - P. 619-624.

226. The model of D-galactosamine-induced injury of rat hepatocytes in primary culture / O. Kucera, H. Lotkova, R. Kandar et al. // Acta Medica. 2006. -Vol. 49, № l.-P. 59-65.

227. Time-course of changes in hepatic lipid peroxidation and glutathione metabolism in rats with carbon tetrachloride-induced cirrhosis / M. Cabre, J. Camps, J. Paternain et al. // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2000. - Vol. 27, № 9. -P. 694-699.

228. Tsukamoto, H. Experimental models of hepatic fibrosis : a review / H. Tsukamoto, M. Matsuoka, S. French // Semin. Liver Dis. 1990. - Vol. 10, № 1. -P. 56-65.

229. Valcheva-Kuzmanova, S. Hepatoprotective effect of the natural fruit juice from Aronia melanocarpa on carbon tetrachloride-induced acute liver damage in rats / S. Valcheva-Kuzmanova, P. Borisova // Exp. Toxicol. Pathol. 2004. -Vol. 56, №3.-p. 195-201.

230. Vaquero, J. Etiology and management of fulminant hepatic failure / J. Vaquero, A. Blei // Curr. Gastroenterol. Rep. 2003. - Vol. 5, № 1. - P. 39-47.

231. Vitols, S. Paracetamol hepatotoxicity at therapeutic doses / S. Vitols // J. Internal Medicine. 2003. - Vol. 253, № 2. - P. 95-102.

232. Weber, L. Hepatotoxicity and mechanism of action of haloalkanes : carbon tetrachloride as a toxicological model / L. Weber, M. Boll, A. Stampfl // Crit. Rev. Toxicol. 2003. - Vol. 33, № 2. - P. 105-136.

233. Wellington, K. Silymarin : a review of its clinical properties in the management of hepatic disorders // K. Wellington, B. Jarvis // Bio. Drugs. 2001. -Vol. 15, №7.-P. 465-489.

234. Woodman, O.L. Vasorelaxant and antioxidant activity of flavonols and flavones : structure-activity relationships / O.L. Woodman, W.F. Meeker, M. Bou-jaoude // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2005. - Vol. 46, № 3. - P. 302-309.

235. Zhao, Y.X. Studies on the alkaloids from Salsola collina Pall. / Y.X. Zhao, X.B. Ding // Phytother. Res. 2004. - Vol. 18, № 8. - P. 598-600.1. ОКП 93971. Гр. Р 11-гУТВЕТОЛК)

236. Ф^Биолии %Щ>уркова -2007 г.

237. ЭКСТРАКТ СОЛЯНКИ ХОЛМОВОЙ ЖИДКИЙ (ЛОХЕИН-Н)1. Технические условия1. ТУ 9197-095-20680882-07вводится впервые)

238. Срок действия: с « 2007 г.1. РАЗРАБОТАНО: ООО «Биолит»1. Томск-20071. UlL1 Область применения

239. Обозначение при заказе и в документации: экстракт солянки холмовой жидкий (лохеин-Н), ТУ 9197-095-20680882-07.

240. Требования к качеству и безопасности

241. Экстракт солянки холмовой жидкий (лохеин-Н) должен соответствовать требованиям настоящих технических условий и изготавливаться по технологической инструкции с соблюдением санитарных правил и норм, утвержденных в установленном порядке.

242. Экстракт солянки холмовой жидкий (лохеин-Н) по внешним признакам и показателям качества должен отвечать требованиям настоящей нормативно-технической документации (табл. 1). Таблица 1

243. Наименование показателя Характеристика Методика испытания

244. Внешний вид Жидкость темно-коричневого цвета. Наличие посторонних механических примесей не допускается П. 6.1

245. Запах Своеобразный, слабый П. 6.21. Вкус Горьковатый П. 6.2

246. Экстрактивных веществ, % Не менее 1,8 П. 6.3

247. Содержание этанола, % Не менее 55 П. 6.4

248. Содержание бетаинов, % Не менее 6,0 П. 6.5

249. Содержание флавоноидов, % Не менее 0,06 П. 6.6

250. По микробиологическим показателям безопасности экстракт солянки холмовой жидкий (лохеин-Н) должен отвечать требованиям СанПиН 2.3.2.1078 (1.10.5.1), указанным в таблице 2.