Разработка комплексного гепатотропного средства растительного происхождения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.01, кандидат фармацевтических наук Теплякова, Елена Мусажановна

• Теплякова, Елена Мусажановна
• кандидат фармацевтических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Теплякова, Елена Мусажановна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ФАРМАКОТЕРАПИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ ГЕПАТОБИЛИАРНОЙ СИСТЕМЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Патогенез и фармакотерапия заболеваний гепатобилиар-ной системы

1.2 Лекарственные средства растительного происхождения, для лечения гепатопатий

1.3 Химический состав и фармакологические эффекты компонентов разрабатываемого средства

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Характеристика объектов исследования

2.2 Методы исследований

2.3 Лабораторные животные и условия эксперимента

ГЛАВА 3 ОЦЕНКА ПОТРЕБИТЕЛЬСКОГО СПРОСА НА ГЕПА-ТОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА

ГЛАВА 4 РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ ГЕПАТОТРОПНОГО СРЕДСТВА

4.1 Разработка состава и параметров стандартизации гепато-тропного средства

4.2 Изучение технологических параметров экстракции растительного комплекса

4.3 Разработка способа экстракции растительного комплекса

ГЛАВА 5 РАЗРАБОТКА ГРАНУЛ НА ОСНОВЕ ЭКСТРАКТИВНОГО КОМПЛЕКСА

ГЛАВА 6 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ГЕПАТОТРОПНОГО СРЕДСТВА

6.1 Острая токсичность

6.2 Влияние на структурно-метаболические нарушения при остром СС14-гепатите

6.3 Влияние на секреторную функцию печени

6.4 Влияние на реологические свойства желчи

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка комплексного гепатотропного средства растительного происхождения»

Актуальность темы

Заболевания печени и желчевыводящих путей выявляются у 50-60% взрослого населения России [14]. Большинство патологий гепатобилиарной системы сопровождаются нарушениями секреторной и метаболической функций печени. В процесс вовлекаются углеводный, липидный и белковый обмены, угнетается синтез и биотрансформация витаминов, ферментов, стероидных гормонов и пигментов. Нарушается детоксикация экзо- и эндотоксинов [94].

Терапия таких болезней должна носить комплексный характер и быть направлена на устранение основных патологических синдромов, общих для большинства заболеваний печени: цитолиза, внутри- и внепеченочного холе-стаза, токсического поражения гепатоцитов, недостаточности синтетических и метаболических процессов, воспаления, болевого синдрома. Наиболее адекватными в этом плане являются препараты растительного происхождения, сочетающие гепатопротекторную и желчегонную активность [133].

За последние 15 лет в России в качестве средств терапии патологий гепатобилиарной системы зарегистрировано лишь 10 препаратов, 8 из которых являются импортными [27]. При этом устойчиво высокий спрос регистрируется на отечественные фитопрепараты, что подтверждается как литературными данными, так и результатами собственных исследований. Проблема усугубляется необоснованно широким распространением биологически активных добавок, многие из которых не отвечают требованиям эффективности и безопасности и характеризуются слабыми фармакоэкономическими показателями [2, 15, 91].

Поэтому актуальным является разработка отечественных гепатотропных средств на основе доступного растительного сырья. Перспективным объектом для получения таких средств является солянка холмовая, надземная

часть которой служит источником получения оригинального гепатопротек4 тора «Лохеин». По способности препятствовать структурно-метаболическим нарушениям печени он не уступает импортным силимарин-содержащим препаратам. Вместе с тем, лохеин не оказывает выраженного действия на желче-выделительную функцию печени [57]. Это побудило нас расширить спектр биологической активности солянки за счет ее сочетания с пижмой и чистотелом, обладающими, соответственно, холеретическим и холекинетическим эффектами.

Цель исследования Разработка комплексного гепатотропного средства на основе суммарного экстрактивного комплекса из травы солянки, травы чистотела и цветков пижмы.

Задачи исследования:

1. Обосновать и предложить оптимальный состав комплекса на основе комбинации экстрактов травы солянки, травы чистотела и цветков пижмы.

2. Предложить и валидировать методы определения основных действующих веществ экстрактивного комплекса (ЭК) из травы солянки, травы чистотела и цветков пижмы и лекарственных форм на его основе.

3. Разработать технологию получения и параметры качества ЭК и гранулированной формы на его основе.

4. Изучить гепатопротективные и желчегонные свойства ЭК на модели экспериментальной гепатопатии, индуцированной тетрахлорметаном.

5. Изучить влияние ЭК на физико-химические свойства желчи, на модели экспериментальной гиперхолестеролхолии вызванной литогенной диетой.

6. Разработать состав и технологию получения гранулированной формы на основе ЭК.

7. Разработать проекты НД на гепатотропное средство на основе ЭК.

Научная новизна работы. Впервые предложен, теоретически и экспериментально обоснован рациональный состав сырья для получения ЭК, включающий траву солянки, траву чистотела и цветки пижмы. Разработана оптимальная технология оригинального гепатотропного средства в виде гус5 того экстракта и гранул на его основе. Предложены и валидированы методики стандартизации, разработаны нормы качества разработанного средства, проведена его биофармацевтическая оценка. Доказана низкая токсичность ЭК, его способность препятствовать нарушениям функций печени при экспериментальном СС14-гепатите, повышать коллоидную стабильность желчи при экспериментальной гиперхолестеролхолии.

Практическая значимость работы.

На основании комплексных исследований разработано оригинальное гепато-тропное средство растительного происхождения. Разработаны и апробированы технология, методики стандартизации, нормы качества ЭК и его гранулированной формы. Показана целесообразность внедрения предложенного средства в качестве корректора дисфункций гепатобилиарной системы. Подготовлены лабораторный регламент и проекты НД на разработанное средство. Созданы предпосылки повышения эффективности фармакотерапии острых и хронических заболеваний печени с нарушениями ее секреторной функции.

Основные положения, выносимые на защиту:

- состав, технология получения ЭК;

- методики стандартизации и нормы качества ЭК и его гранулированной формы;

- результаты экспериментальных исследований гепатопротективной активности ЭК при остром гепатите, вызванном тетрахлорметаном;

- результаты оценки холеретической активности ЭК при острой интоксикации тетрахлорметаном и нормализующего влияния на литоген-ность желчи при экспериментальной гиперхолестеролемии;

Апробация и публикации.

Материалы настоящего исследования докладывались и обсуждались на

Всероссийской научно-практической конференции «Современные проблемы фармакологии и фармации» (Новосибирск, 2005 г.),VI конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке», (Томск, 2005 г.). Данные от6 дельных исследований представлены на 64-ой Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения» (Екатеринбург, 2009 г.). Предложенная технология экстракции экстрактивного растительного комплекса апробирована в экстракционном цехе ООО «Биолит». По теме диссертации опубликовано 9 работ. Приоритет разработанного средства подтвержден патентами на изобретение №2296579 «Средство, обладающее гепатопротективной и желчегонной активностью» и патентом № 2292897 «Способ получения средства обладающего гепатопротективной и желчегонной активностью».

Объем и структура работы.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, глав, отражающих результаты собственных исследований, заключения, выводов, списка использованной литературы и приложений. Работа изложена на 160 страницах, иллюстрирована 43 таблицами и 19 рисунками. Библиографические ссылки включают 186 источников, из них 48 на иностранных языках.

Заключение диссертации по теме «Технология лекарств и организация фармацевтического дела», Теплякова, Елена Мусажановна

ВЫВОДЫ

1. Предложенная рациональная комбинация растительной смеси, обеспечивающая максимальный фармакологический эффект, включает 100 частей травы солянки, 30 частей цветков пижмы и 10 частей травы чистотела.

2. Разработанная технология ЭК обеспечивает эффективное использование основных групп БАВ растительного сырья (не менее 84%).

3. Предложенные адаптированные спектрофотометрические методики количественного определения флавоноидов, алкалоидов и бетаинов являются специфичными, характеризуются линейной зависимостью, корректной точностью и тождественностью, что позволяет использовать их для стандартизации предлагаемого средства.

4. Разработанное средство равноэффективно с гепатофальком препятствует биохимическим и морфологическим нарушениям печени при экспериментальной гепатопатии.

5. Разработанное средство эффективнее гепатофалька стимулирует желчеотделение и устраняет билиарную недостаточность при гепатодепресии, индуцированной тетрахлорметаном, оказывает нормализующее влияние на коллоидную стабильность желчи при гиперхолестеролемии.

6. Состав и технология гранулированной формы ЭК обеспечивают удовлетворительные биофармацевтические характеристики.

7. Разработаны проекты фармакопейных статей и лабораторного регламента на производство гепатотропного средства в виде гранул.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Распространенность нарушений гепатобилиарной системы определяет целесообразность терапии патлогия печени и желчевыводящих путей гепато-тропными препаратами растительного происхождения [4, 39, 55, 63,162, 182].

Группа препаратов для лечения печени и желчевыводящих путей является одним из самых активных сегментов фармацевтического рынка России, однако, в основном это рынок импортных препаратов, большая часть из которых, дженерики. В то же время прослеживается тенденция увеличения потребления отечественных фармпродуктов, в частности комплексных фитопрепаратов, что напрямую связанно с их более низкой стоимостью, ростом фальсификации, а так же высокой эффективностью отечественных средств.

Перспективным по фармако-экономическим характеристикам, является растительное средство на основе экстрактивных комплексов пижмы, чистотела и солянки холмовой. Входящие в него БАВ позволяют воздействовать на ведущие патологические синдромы гепатобилиарных патологий: цитолиз, холестаз, печеночно-клеточную недостаточность, воспалительный синдром, тем самым оказывать комплексный гепатотропный эффект [5, 27, 131, 137].

В результате экспериментальных исследований устанановлено оптимальное соотношение активных компонентов комплекса, включающее 100 частей травы солянки холмовой, 30 частей цветков пижмы и 10 частей травы чистотела.

Многокомпонентный состав гепатотропного средства, определил необходимость адаптации имеющихся методов количественного определения флавоноидов, бетаинов и алкалоидов, отвечающих за основные фармакологические эффекты разработанного комплекса.

В ходе работы разработаны и валидированны методы дифференциальной спектрофотометрии:

• продуктов комплексообразованния флавоноидов ЭК с алюминием хлоридом в кислой среде при 410 нм, в пересчете на рутин.

• алкалоидов ЭК при 460 нм, в пересчете на коптизин.

• продуктов комплексообразования бетаина ЭК с аммоний тетратиоциа-нодиаминхроматом (солью Рейнеке) при 520 нм, в пресчете на бетаин. При создании гепатотропного средства определили значимые факторы экстракции растительного комплекса. В ходе работы удалось установить, что наибольшее влияние на истощаемость сырья по основным БАВ оказывает экстрагент. Для извлечения флавоноидов комплекса, требуется этанол высоких концентраций, бетаины легко извлекаются 25% растворами этилового спирта, а присутствие алкалоидов в растительном комплексе и в виде солей и в виде оснований предполагает использовать экстрагент с высокой экстрагирующей способностью. С этий позиции использование 70% этанола и последовательно воды очищенной позволило обеспечить высокую степень истощения сырья и желаемые показатели качества готового продукта

Различная гистологическая структура и степень жесткости компонентов растительного комплекса повлекла необходимость регулирования его дисперсности с целью обеспечения равноэффективной экстракции. Разрабо-таный способ расчета соотношения между размерами частиц исследуемого растительного комплекса позволил определилить размеры частиц всех входящих в него компонентов, при которых истощение по флавоноидам будет наступать за одинаковое время .

Использованые приемы математического моделирования и полнофакторного эксперимента позволили установить рациональные значения коэффициента съема готовой продукции и оптимальное количество ступеней экстракции.

Суммируя полученные данные, была предложена технология производства ЭК. Сущность способа заключается в шестикратной экстракции сырья измельченного до: 3 мм солянки холмовой, 1,1 мм пижмы обыкновенной и 1,6 мм чистотела большого комплексным экстрагентом (70% спиртом этиловым и водой очищенной) при коэффициенте съема готовой продукции, равном 2,5, и передвижке извлечений через 6 ч.

Сравнительный анализ экстрактов, полученных с помощью комплексного экстрагента и 25% спирта этилового, показал, что при равнозначном количестве сырья разработанный способ экстрагирования растительного комплекса, позволяет повысить выход экстрактивных веществ на 18,3%, а выход бетаинов в 1,1 раза. Вместе с тем, доброкачественность экстракта по флавоноидам и алкалоидам увеличивается на 36% и 29% соответственно, в сравнении с тем же показателем. Кроме того, обогащение полиэкстракта липофиль-ными БАВ, при сохранении его водорастворимого комплекса сопровождается достоверным увеличением желчегонной активности по сравнению с соответствующим показателем экстракта, полученным на 25% этаноле.

Таким образом, разработанный способ экстрагирования позволил достичь высокой степени истощения растительного сырья по различным группам БАВ и получить готовый продукт с желаемыми свойствами, что соответствует принципам ресурсосбережения.

С целью улучшить потребительские свойства полученного продукта густой экстракт был переведен в более стабильную лекарственную форму -гранулы (капсулы). Выбор вспомогательных веществ при разработке гранул, был обусловлен необходимыми технологическими свойствами данной лекарственной форме, при высокой биодоступности. Используя критерий желательности Харрингтона, разработана пропись гранул ЭК, которая имела наилучшие технологические биофармацевтические свойства.

Пропись имеет состав: густого экстракта 43,3; пектина яблочного 6,67; лактозы 20,0; крахмала картофельного 15,0; микрокристаллической целлюлозы 6,67; метилцеллюлозы 7,36; кальция стеарата 1,0 г.

Технология производства гранул основанна на методе влажной грануляции густого экстракта и вспомогательных веществ с последующей регрануляцией и опудриванием.

С позиции биофармацевтической в оценки свойств полученных продуктов установлено, что технологические процессы, имеющие место при производстве гепатотропного средства, не изменяют его фармакологической активности от жидкого экстракта до гранул. Проведенные исследования in vivo, доказывают равнозначную холеретическую активность растительног средства во всех трех формах.

Создание новых лекарственных средств наряду с технологическими и потребительскими свойствами фармацевтического продукта предусматривает обеспечение его безопасностью и высокой фармакологической активностью. Изучение острой токсичности показало, что густой экстракт и гранулы полиэкстракта выдерживают испытание на острую токсичность в опытных группах не зарегистрировано ни одного случая гибели животных.

Гепатопротективную, желчегонную активность гепатотропного средства, а так же его влияние на биохимический состав печеночного секрета оценивали на моделях острого гепатита вызванного терахлорметаном и модели искусственной гиперхолестеролхолии.

Терапия ЭК ослабляла цитолитический и холестатический синдромы, способствовала восстановлению белково-синтетической функции печени, сдерживала негативное воздействие гепатотоксина на показатели липидно-го, углеводного и пигментного обменов.

ЭК нормализовал нарушенное гепатотоксином желчеотделение, явно превосходя по этому показателю «Гепатофальк», устранял билиарний дефицит ЖК на фоне приемлемых значений холестерола и билирубина. При использовании ЭК проявлялась более четкая тенденция к восстановлению реакций конъюгации ЖК, чем в опытах с применением импортного средства

Разработанное гепатотропное средство оказывало положительное воздействие на реологические свойства желчи животных, что подтверждалось нормализация баланса между ЖК и холестеролом и как следствие, ростом значений холато-холестеролового коэффициента при экспериментальной ги-перхолестеролхолии

Высокая фармакотерапевтическая активность растительного средства обусловлена технологией его получения, позволяющей ввести в готовый продукт высокоэффективные БАВ растительного комплекса.

Положительный гепатопротективный эффект, обусловлен антиокси-дантным действием флавоноидов: препятствуя образованию и накоплению в печени продуктов ПОЛ и активируя функцию естественной антиокислительной защиты, они стабилизируют цитолемму и мембраны митохондрий, эндо-плазматического ретикулума, лизосом в гепатоцитах[23, 36, 41, 42, 161].

Липотропный эффект ЭК в значительной степени обусловлен наличием бетаина — донатора метальных групп, необходимых для образования фосфа-тидилхолина — компонента клеточных мембран и обязательного ингредиента липопротеидов очень низкой плотности, участвующих в удалении жира из гепатоцитов. Весьма существенным является наличие в растительном средстве высших жирных кислот, в том числе полиеновой у-линоленовой кислоты, входящей в состав фосфолипидов мембран животных клеток. Ее производные являются энергетическим субстратом в процессе внутриклеточного дыхания, а также предшественниками простагландинов [13, 107, 145].

Благоприятное влияние экстрактивного комплекса на белковый обмен обусловлено присутствием в них комплекса незаменимых аминокислот, поддерживающих образование мочевины в печени (аспартат, цитруллин, орни-тин) [24, 110].

Желчегонное действие растительного средства обусловлено наличием в его составе фенольных соединений [ 39, 178]. Полифенолы стимулируют обменные и синтетические процессы печеночных клеток, ускоряют синтез желчных кислот, холестерина, пигментов и других органических составных частей желчи. Установлена зависимость между желчегонной активностью и структурой флавоноидов. Так, О-гликозиды эффективнее С-гликозидов стимулируют холеретическую функцию печени. Вероятно, это связано с прочностью связей. Более прочные С-гликозиды подвергаются длительному метаболизму в печени, тогда как менее прочные О-гликозиды легко освобождаются от сахарного остатка и в большей степени стимулируют процессы желчеотделения [52, 80, 114, 176]. Значительный вклад в холекинетический эффект средства вносят производные кофейной кислоты — кофеиловые эфи-ры и кофеилхинные кислоты [167].

Помимо полифенолов, присутствующие в растительном средстве алкалоиды берберин, коптизин и др. вносят весомый вклад в стимуляцию холе-кинеза. За счет независимой от желчных кислот фракции, эти соединения активизируют продукцию холецистокинина и секретина что, в свою очередь, увеличивает секрецию воды и бикарбонатов эпителием желчных протоков, приводит к сокращению желчного пузыря, снижению тонуса сфинктера Одди и беспрепятственному поступлению желчи в кишечник. Алкалоида чистотела, обладая мощным бактерицидным действием, способствуют восстановлению стерильности желчи, нарушенной при билиарной недостаточности 159].

Желчегонная активность полиэкстракта обусловлена также действием широкого спектра минеральных соединений, в том числе калия, натрия, фосфора, магния, железа, кальция, меди и кремния. Минеральные ингредиенты, всасываясь в желудочно-кишечном тракте, выделяются в первичную желчь печеночными клетками, создавая повышенное осмотическое давление в желчных капиллярах и способствуя увеличению водной фазы. Следует отметить, что наряду с увеличением водной фазы желчи, минеральные соли способствуют повышению коллоидной устойчивости ее компонентов [128, 132, 139].

Таким образом, предлагаемое растительное средство проявило значительную терапевтическую активность при остром экспериментальном поражении печени, вызванном тетрахлорметаном и гипрехолестеролхолией. Эффективнее гепатофалька, восстанавливало нарушенное при гепатопатиях желчеотделение, нормализовало биохимический состав печеночного секрета, улучшало коллоидное состояние желчи.

Полученные экспериментальные данные свидетельствуют о гепато-тропной активности полученного растительного средства, не уступающей импортному аналогу, что позволяет рекомендовать его клинические исследования при токсических поражениях печени, а также при хронических заболеваниях печени токсической этиологии в сочетании с нарушением желчевы-делительной функции.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Теплякова, Елена Мусажановна, 2009 год

1. Адекенов, С.М. Итоги фотохимического и фармакологического исследований растительного сырья и организация производства оригинальных лекарственных препаратов / С.М. Адекенов // Фармация Казахстана. — 2005. — Спец. вып. С. 4-9.

2. Андреева, И.Н. Биологически активные добавки к пище как особая категория товара аптечного ассортимента / И.Н. Андреева, Д.В. Степанов // Новая аптека.-2004 № 11. - С.43-49.

3. Антиоксидантные свойства флавонолигнанов плодов Silybum marianum (L.) Gaertn. / В.А. Куркин, А.А. Лебедев, Г.Г. Запесочная и др. // Раст. рес. -2003. Т. 39, № 1. - С. 89-93.

4. Антиоксидантные свойства экстракта листьев аронии (Aronia melanocar-ра), содержащего проантоцианидины / О.М. Ипатова, Н.Н. Прозоровская, И.Ф. Русина, В.Н. Прозоровский // Биомед. химия. 2004. - Т. 50, № 2. — С. 165-176.

5. Аржанов, Н. П. Ренесанс чистотела: дремлющие корни и новые побеги / Н.П.Аржанов // Провизор. — 2000. — № 19. — С. 19-22.

6. Арзамасцев, А.П. Валидация аналитических методов / А.П. Арзамасцев, Н.П. Садчикова, Ю.Я. Харитонов // Фармация. 2006. - №4. - С.26-32.

7. Багирова, В.Л. Фармацевтические субстанции / В.Л. Багирова, Е.Л. Ковалева, К.С. Шаназаров // Химико-фармацевтический журнал. — 2007. — Т. 41, № 1.-С. 35-37.

8. Беликов, В.В. Унифицированная методика определения флавоноидов для стандартизации фитохимических препаратов / В.В. Беликов // Новые лекарственные препараты из растений Сибири и Дальнего Востока : тезисы Всесоюзной конф. Томск, 1989. - С. 21-22.

9. Белоусов, Ю.Б. Фитопрепараты и печень / Ю.Б. Белоусов, К.Г. Гуревич // Фарматека. 2006. - № 1. - С. 58-88.

10. Бельмер, С.В. Нарушение моторики желчевыводящих путей / С.В.Бельмер // Практика педиатора 2007. — №3.

11. Беляева, Н.М. Вирусные гепатиты прошлое и будущее / Н.М. Беляева // Рос. мед. журн. - 2002. - Т. 4, № 2. - С. 39-41.

12. Березовская, И.В. Актуальные проблемы безопасности воспроизведенных лекарственных препаратов / И.В. Березовская, В.М. Иванова // Клинические исследования лекарственных средств в России. — 2004. — № 3-4. — С. 1623.

13. Богдарин, Ю. А. Возможности коррекции липидного метаболизма у кроликов с экспериментальным холелитиазом / Ю. А. Богдарин, Д. В. Козлов // Вопросы медицинской химии : Научно-теоретический журнал. 2002. - Том 48,N 4 . - С. 368-372

14. Болезни печени и желчевыводящих путей / под ред. В.Т. Ивашкина. М. М-Вести, 2002.-416 с.

15. Брагина, И.В., Литвинова О.С. Биологически активные добавки к пище. Мониторинг качества и безопасности / И.В. Брагина, О.С. Литвинова // Вестник СПбГМА им. И.И. Мечникова. 2007. - № 2. - С. 23 - 24.

16. Буеверов, А.О. Лекарственный гепатит: если препарат нельзя отменить / А.О. Буеверов // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. -2007.-№5.-С. 13-19.

17. Буеверов, А.О. Общие представления о лекарственных поражениях печени / А.О. Буеверов // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2002. -№ 4. - С. 7-11.

18. Бузук, Г.Н., Влияние температуры сушки на содержание и состав алкалоидов чистотела / Г.Н. Бузук. А.А. Булатов, М.Я. Ловкова., Н.С. Сабирова. // Фармация. 1991,-№2.-С. 15-16.

19. Вахрушев, Я.М. Применение тыквеола в лечении нарушений функционального состояния желчевыводящих путей у больных хроническим некаль-кулезным холециститом / Я.М. Вахрушев, Л.И. Петрова // Клиническая медицина. 2004. - Т. 82, № 10. - С. 49-51.

20. Влияние гепатопротекторов на моторику желчного пузыря у детей / А.С. Эйберман, Е.Н. Шульгина, Т.А. Чапурина и др. // Гепатология сегодня : материалы IX Рос. конф. Москва, 2004. - С. 33-35.

21. Выбор состава и разработка технологии таблеток сухого экстракта сте-вии / Ф.Т. Холтоев, Н.С. Файзуллаева, М.У. Усоббаев, Х.М. Хакимов // Химико-фармацевтический журнал. 2003. - Т. 37, № 6. - С. 42-45.

22. Гепатозащитное действие бархатцев распростертых / Е.Г. Доркина, А.Ю. Терехов, Э.Т. Оганесян и др. // Фармация. 2004. - № 2. - С. 33-35.

23. Гепатопротективные свойства лохеина (экстракта Salsola collina Pall.) / А.С. Саратиков, А.И. Венгеровский, В.Н. Буркова, B.C. Чучалин // Раст. рес. -2004.-Т. 40, №2.-С. 133-138.

24. Гигиенические требования безопасности и пищевой ценности пищевых продуктов. Санитарно-эпидемиологические правила и нормативы. СанПиН 2.3.2.1078-01. -М., 2002. 165с.

25. Государственная фармакопея СССР : в 2 т. 11-е изд., доп. - М. : Медицина, 1987.-2 т.

26. Государственный реестр лекарственных средств (по состоянию на 01.01.2006) http://www.regmed.ru /Doc.Results.asp.

27. Григорьев, П.Я. Жировой гепатоз (жировая инфильтрация печени) : диагностика, лечение и профилактика / П.Я. Григорьев // Рус. мед. журн. — 2002. -Т. 10, № 1.-С. 30-31.

28. Гублер, Е.В. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях / Е.В. Гублер, А.А. Генкин. Л. : Медицина, 1973. - 141 с.

29. ДашуTiна, JI. С. Стандартизащя препаратов на основ! диочих речовин чистотшу // Фармаком. — 2003. — № 3. — С. 41-45.

30. Дегтярева, И.И. Применение препарата Легалон при хронических диффузных заболеваниях печени / И.И. Дегтярева // Здоровье Украины. 2001. -№ 4. - С. 22-25.

31. Дедерер, Ю.М. Диеты при болезнях желчного пузыря. 2005 http://ganbladder.surgery.m/choleHthiasistreatment/dietacholelithiasis/ дата обращения: 16.04.08 г.

32. Диагностика и возможность коррекции функциональной патологии би-лиарного тракта / Е.К. Баранская, Е.Ю. Юрьева, Т.Л.Лемина, В.Т.Ивашкин // — Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии — 200. — С. 7-11.

33. Доклиническое изучение безопасности лохеина / А.С. Саратиков, Т.П. Новожеева, Ф.И. Бурченкова и др. // Фармация. 2004. - № 3. - С. 39-41.

34. Доркина, Е.Г. Изучение гепатозащитного действия природных флавоно-идных соединений / Е.Г. Доркина // Эксперим. клин, фармакол. 2004. - Т. 67, №6. -С. 41-44.

35. Дроговоз, С.М. Нарушение интенсивности желчеотделения и химического состава желчи при дистрофии печени, вызванной четыреххлористым углеродом / С.М. Дроговоз // Вопр. мед. химии. 1971. - Т. 17, № 4. - С. 397400.

36. Ермолаева Л.Г. Особенности клинико-лабораторных показателей при хронических гепатитах и циррозах печени / Л.Г. Ермолаева, Ц.Г. Масевич // Гастробюллетень. 2001. — № 1.-С. 15.

37. Желчегонные и гепатопротекторные свойства густого экстракта из плодов Rosa Laxa (Rosaceae) / З.К. Шаушеков, К.Т. Омарова, Р.Н. Пак и др. // Раст. рес. 2005. - Т. 41, № 3. - С. 117-125.

38. Зайков, К.Л. Химическое исследование солянки холмовой : дис. . канд. фарм. наук / К.Л. Зайков. Уфа, 1995. - 134 с.

39. Зайцев, В.Г. Связь между химическим строением и мишенью действия как основа классификации антиоксидантов прямого действия / В.Г. Зайцев,

40. О.В. Островский, В.И. Закревский // Эксперим. клин, фармакол. 2003. — Т. 66, № 4. - С. 66-70.

41. Зиновьева, В.Н. ДНК-протекторная активность природных и синтетических антиоксидантов / В.Н. Зиновьева, А.А. Спасов // Биомед. химия. — 2004. -Т. 50, №3.-С. 231-242.

42. Зузук, Б. М. Чистотел большой. Аналитический обзор. 2006. —№ 6. http://www.provisor.com.ua/archive/2006/N6/art24.htm. дата обращения: 16.02.08г.

43. Иванова, С. А. Особенности массопереноса липофильных БАВ при экстрагировании сырья двухфазной системой экстрагентов / С. А. Иванова, В. А. Вайнштейн, И. Е. Каухова // Химико-фармацевтический журнал. — 2003. — Т. 37, №8. -С. 30-33.

44. Ильченко, А.А. Проблема билиарного сладжа /А.А.Ипьченко, Т.В. Вих-рова // Клминическая медицина 2003. - №8. — С. 17-22.

45. Ильченко, JI.IO. Гепабене в лечении гепатобилиарной системы у пожилых / Л.Ю. Ильченко // Рус. мед. журн. 2003. - Т. 11, № 1. - С. 24-27.

46. Ильясова, С.М. Выявление флавоноидов в листьях калины / С.М. Ильясова, Д.М. Попов // Фармация. 2005. - № 5. - С. 12-15.

47. Исаев В.А. Биологически активные добавки в аптечном ассортименте // www.Webmed.ru. 2003. №6 С.35-38,- дата обращения 11.02.2008 г.

48. Конакбаева, Р.Д. Влияние «Салсоколлина» на желчеобразовательную и желчевыделительную функции печени в норме и при хроническом экспериментальном гепатите / Р.Д. Конакбаева, Е.М. Епифанцева // Медицина и экология. 2002. - № 2. - С. 76-79.

49. Кравченко, Н.В. Выбор оптимальных размеров частиц при совместном экстрагировании различных видов растительного сырья, входящего в состав сборов / Н.В. Кравченко, И.А. Муравьев, Ю.Г. Пшуков // Фармация. 1985. -№ 3 -С.9-12.

50. Кульмагамбетова, Э.А. Флавоноиды Artemisia, Populus, Salsola, их химическая модификация и биологическая активность : автореф. дис. . канд. хим. наук / Э.А. Кульмагамбетова. Караганда, 2001. - 26 с.

51. Куркин, В.А. Расторопша пятнистая источник лекарственных средств /

52. B.А. Куркин // Хим.-фарм. журн. 2003. - Т. 37, № 4. - С. 27-41.

53. Куркин, В.А. Фармакогнозия Самара. 2004. - 1180 с.

54. Кусаинова, Д.Д. Комплексная фармакологическая оценка фитопрепарата «Салсоколлин» / Д.Д. Кусаинова, С.К. Жаугашева // Развитие фитохимии и перспективы создания новых лекарственных препаратов : в 3 кн. / под ред.

55. C.М. Адекенова. Алматы : Гылым, 2004. — Кн. 3 : Лекарственные формы фитопрепаратов и их фармакологическое изучение. Технология промышленного производства отечественных фитопрепаратов. — С. 60-71.

56. Лив.52 — новый взгляд на эффективность при острых и хронических вирусных гепатитах у детей / В.Ф. Учайкин, Т.В. Чередниченко, Г.В. Чаплыгина, А.Г. Писарев // Детские инфекции. 2003. - № 3. - С. 41-44.

57. Литвиненко, Ю.А. Эффективность совместного применения гепатопро-текторов лохеина и эплира при экспериментальном токсическом гепатите : автореф. дис. канд. мед. наук / Ю.А. Литвиненко. — Томск, 2003. — 24 с.

58. Литвинчук, М.Д. Метод определения желчегонной активности растительных экстрактов / М.Д. Литвинчук, З.И. Новосилец // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1980. - № 6. - С. 16-19.

59. Логинов, А.С. Лечение больных первичным билиарным циррозом печени препаратами урсодезоксихолевой кислоты / А.С.Логинов, В.И.Решетняк // Российсий журнал гастроентерологии, гепатологии, колопроктологии — 1994.- №4. С. 64-69.

60. Лохеин — новый препарат при лечении заболеваний печени / Э.И. Бело-бородова, А.С. Саратиков, А.И. Венгеровский, А.А. Шаловай // Клиническая медицина. 2000. - Т. 78, № 6. - С. 56-59.

61. Лукманова, К.А. Коррекция действия гепатотоксинов фитопрепаратом из люцерны / К.А. Лукманова, Р.Ф. Шангареева // Эксперим. клин, фармакол.- 2001. Т. 64, № 5. - С. 53-55.

62. Маев, И.В. Заболевания желчевыводящих путей и печени : лечение препаратом гепабене / И.В. Маев, Е.Д. Саечникова // Фарматека. 2004. - № 5. -С. 28-31.

63. Маев, И.В. Лечение и профилактика печеночной энцефалопатии гепато-протекторами / И.В. Маев, К.Г. Гуревич // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. 2001. - Т. 11, № 4. - С. 41-45.

64. Махкамов, С.М. Основы таблеточного производства / С.М. Махкамов. -Ташкент: Из-во Фан, 2004. 148 с.

65. Мансурова, Ф.Х. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная защита у больных с хроническим гепатитом С / Ф.Х. Мансурова, Х.Ш. Мути-хова, С.О. Олимова // Клиническая медицина. 2005. — Т. 83, № 5. — С. 33-42.

66. Маркова, Е.В. Руководство по применению латинских планов при планировании эксперимента с качественными факторами / Е.В. Маркова. — Челябинск : Южно-Уральское книжное изд-во, 1971. 345 с.

67. Машковский, М.Д. Лекарственные средства : пособие для врачей : в 2 т. / М.Д. Машковский. 15-е изд., испр. и доп. - М. : Новая волна, 2005. - 2 т.

68. Мелик-Гусейнов, Д. Передовой опыт борьбы с кризисом / Д. Мелик-Гусейнов // Фармацевтический вестник — 2009. — №17 — С.16-19.

69. Минушкин, О.Н Эффективная фармакотерапия в гастроэнтерологии и гепатологии / О.Н.Минушкин Москва 2006 - С. 12-15.

70. Минушкин, О.Н. Гепатопротекторы в лечении хронических заболеваний печени различной этиологии / О.Н. Минушкин, JI.B. Масловский, И.В. Зверков // Болезни органов пищеварения. — 2003. — Т. 5, № 1. — С. 8-11.

71. Минушкин, О.Н. Некоторые гепатопротекторы в лечении заболеваний печени / О.Н. Минушкин // Лечащий врач. 2002. - № 6. - С. 55-58.

72. Моргунова, Т.В. Влияние лекарственных средств на свободно-радикальное окисление / Т.В. Моргунова // Эксперим. клин, фармакол. -2001.-Т. 64, № 1,-С. 53-55.

73. Муравьев, И.А. Теоретические основы производства жидких экстрактов методом реперколяции с законченным циклом : метод, указания для преподавателей / И.А. Муравьев, Ю.Г. Пшуков. — Пятигорск : Пятигорская типография им. Анджиевского, 1985. 48 с.

74. Муравьев, Н.Н. Эффективность применения Лив.52 у детей группы риска по холелитиазу / Н.Н. Муравьев // Больница. 2001. -№ 12.-С. 11-13.

75. Мухина Ю.Г. Холестаз и пути его коррекции в педиатрической практике: применение урсофалька / Мухина Ю.Г., С.В. Бельмер, А.В.Дегтярева, Т.В.Гасилина // Фарматека. 2005. - №1. - С. 10-16.

76. Надинская, М.Ю. Современные подходы к лечению печеночной энцефалопатии / М.Ю. Надинская // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. -2001.-№ 6.-С. 16-23.

77. Никифоров, С.Б. Влияние водного экстракта Salsola collina Pall, на течение экспериментального холелитиаза у кроликов / С.Б. Никифоров, А.А. Семенов, А.И. Сырчина // Хим.-фарм. журн. 2002. - Т. 36, № 9. - С. 37-39.

78. Новиков, В.Е. Фармакология гепатопротекторов / В.Е. Новиков, Е.И. Климкина // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2005. - Т. 4, № 1. - С. 2-20.

79. Новые подходы к стандартизации травы чистотела большого С.В. Пер-вушкин, А.А. Сохина, В.А. Куркин, Г.Г. Запесочная // Фармация. 1999. - № 2. - С.26-27.

80. Ногаллер, A.M. Новое в гепатологии / A.M. Ногаллер // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. 2002. — № 14. — С. 87-93. 86,Одуладжа, Дж.О. Разработка таблеток экстракта сабельника болотного /

81. Дж.О. Одуладжа, Д.В. Чижиков // Фармация. 2006. - № 6. - С. 30-31.

82. Ожигова, М.Г. Количественное определение суммарного содержания флавоноидов в листьях Urtica dioica (Upticaceae) спектрофотометрическим методом / М.Г. Ожигова, М.В. Богма, Л.С. Теслов // Раст. рес. 2006. - Т. 42, №2.-С. 126-130.

83. Оковитый, С.В. Клиническая фармакология гепатопротекторов / С.В. Оковитый // ФАРМиндекс: Практик. 2002. - № 3. - С. 33-58.

84. Определение содержания желчных кислот и холестерина в желчи / В.П. Мирошниченко, Л.Л. Громашевская, М.Г. Касаткина, Г.А. Козачек // Лаб. дело. 1978. - № 3. - С. 149-153.

85. Оптимизация фармацевтической технологии методами планирования эксперимента / А.И. Тенцова, Т.А. Грошовый, В.А. Головкин и др. Запорожье: Высшая школа, 1981. — С. 127-132.

86. Орехов, А.Н. Проблема оценки эффективности биологически активных добавок к пище / А.Н. Орехов // Клинические исследования лекарственных средств в России. 2004. - № 3-4. - С. 30-35.

87. Осипова, А.С. Растительные гепатопротекторы (Лив.52) в схеме лечения хронического гепатита / А.С. Осипова // Рус. мед. журн. 2005. - Т. 7, № 1. — С. 33-35.

88. ОСТ 64-02-003-2002. Продукция медицинской промышленности. Технологические регламенты производства. Содержание, порядок разработки, согласования и утверждения. — Взамен ОСТ 42-505-96 ; введ. 2003.15.04. — М. : Изд-во стандартов, 2002. — 83 с.

89. Подымова, С.Д. Болезни печени / С.Д. Подымова. М. : Медицина, 2005. - 768 с.

90. Подымова, С.Д. Современные представления о патогенезе и терапии внутрипеченочного холестаза / С.Д. Подымова // Болезни органов пищеварения. 2001. - Т. 3, № 2. - С. 66-69.

91. Пономарев, В.Д. Отсеивающие эксперименты в технологии / В.Д. Пономарев // Фармация 2008. - №1 - С. 31-32.

92. Прибыткова, JI.H. Биологически активные полифенолы и их аналоги. Строение, свойства и применение : автореф. дис. . д-ра хим. наук / JI.H. Прибыткова. — Караганда, 1999. — 50 с.

93. Применение теории планирования эксперимента в медицинских исследованиях (включая персональный компьютер и пакет статистических программ Statistica for Windows) / под ред. В.И. Кувакина. СПб., 1999. - 86 с.

94. Пшуков, Ю.Г. Причины расхождения теоретических расчетов эффективности экстрагирования с экспериментальными данными и способ их устранения / Ю.Г. Пшуков // Фармация. 1990. - Т. 39, № 5. - С. 35-38.

95. Пшуков, Ю. Г. Методика определения коэффициентов поглощения, образование внутреннего сока и увеличения объема при растворении экстрактивных веществ / Ю. Г. Пшуков // Фармация. 1990. - Т. 39, № 4. - С. 24-27.

96. Пшуков, Ю.Г. Методика одновременного определения коэффициентов поглощения, образования внутреннего сока и увеличения объема при растворении экстрактивных веществ / Ю.Г. Пшуков // Фармация. 1990. - Т. 39, № 4. - С. 24-27.

97. Радченко, В.Г. Основы клинической гепатологии. Заболевания печени и билиарной системы / В.Г. Радченко, А.В. Шабров, Е.Н. Зиновьева. СПб. : Диалект ; М. : БИНОМ, 2005. - 864 с.

98. Разработка аналитических методик количественного определения действующих веществ чистотела в препаратах чистотела Фармаком. — 2003. — №4 http://lfarmacomua.narod.ru/./42003.htm. дата обращения 12.04.07 г.

99. Разработка методики контроля качества настойки чистотела большого гомеопатической матричной / Я.Ф. Копытько, Т.Д. Даргаева, Т.А. Сокольская, Е.И. Гордницкая, А.А. Копнин // Химико-фармацевтический журнал. -2005 Т. 39, № 11 - С.40-45.

100. Растительные флаволигнаны. Биологическая активность и терапевтический потенциал / С.В. Луценко, Н.Б. Фельдман, Е.В. Луценко, В.А. Быков. -М. : Щербинская типография, 2006. 236 с.

101. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под ред. Р.У. Хабриева. — 2-е изд., испр. и доп. М. : Медицина, 2005. - 832 с.

102. Салсоколлин — отечественный гепатопротектор с доказанной эффективностью // Казахстанский фармацевтический вестник. 2004. - № 20. — С. 5.

103. Самигуллина, Л.И. Новые перспективы применения препаратов расто-ропши пятнистой / Л.И. Самигуллина, Д.Н. Козарева // Эксперим. клин, фар-макол. 2004. - Т. 67, № 4. - С. 77-80.

104. Саратиков, А.С. Экстракт солянки холмовой (лохеин) эффективная защита печени / А.С. Саратиков, А.И. Венгеровский, B.C. Чучалин. - Томск : STT, 2000,- 114 с.

105. Саратиков, A.C. Экстракт солянки холмовой (лохеин) — эффективная защита печени / А.С. Саратиков, А.И. Венгеровский, B.C. Чучалин. Томск : STT, 2000.-114 с.

106. Секерин В.Д. Выбор материала с помощью функции желательности Харрингтона Методические указания. Москва. 2009. - 21с.

107. Сравнительная оценка желчегонного действия природных ксантоновых гликозидов / С.М. Николаев, А.В. Цыренжапов, З.Г. Самбуева и др. // Фармация.-2003.-№ 1.-С. 33-35.

108. Сравнительный анализ международных требований к параметрам вали-дации аналитических методик / Давлетбаева Л.Р., Положенцев С.И., Исрафи-лов А.Г., Туйгунов М.М. и др. // 2006.

109. Теплякова Е.М. Разработка технологии комплексного гепатотропного средства / Е.М.Теплякова // Всероссийская научно-практическая конференция « Современные проблемы фармакологии и фармации» Новосибирск -2005. С.488-490.

110. Утешев Б.С. Иммуномодулирующее и антиокидантное действие р-каротина и эссенциале при нарушении липидного обмена /Б.С. Утешев, Ф.Я. Байбурин, Л.Г. Прокопенко // Эксперим. и клинич. фармакол. — 1998. — Т. 61, №2.-С. 41-44.

111. Успенский Ю.П. Клиническое значение нарушений реологии желчи и холестаза у больных с гепатобилиарной патологией; общий подход к фармакотерапии / Ю.П.Успенский, С.Н. Мехтиев // Сучасна гастроентеролопя — 2004. № 6 (20) С.74-78.

112. Ушкалова, Е.А. Проблемы применения гепатопротекторов / Е.А. Ушка-лова // Фарматека. 2004. - № 6. - С. 45-55.

113. Фармацевтический рынок России: 2008 года http: //www.dsm.ru/marketnews/87219.05.2009. дата обращения: 22.05 08 г.

114. Фомичева, Е.А. Количественное определение флавоноидов в гомеопатической настойке чистотела методом спектрофотомерии / Е.А. Фомичева, М.Н. Лякина, З.П. Костенникова // Фармация. 2001. - Т. 50, № 5. - С. 13-15.

115. Характеристика антирадикальной активности экстрактов из растительного сырья и содержание в них дубильных веществ и флавоноидов / М.Н. Макарова, В.Г. Макаров, Н.М. Станкевич и др. // Раст. рес. 2005. - Т. 41, № 2.-С. 106-115.

116. Харитонова JI.A. Холелитиаз у детей — вопросы выбора терапевтической тактики Российский медицинский журнал 2003. - T.l 1 №13. - С.86-89.

117. Харитонова, JI.A. Опыт применения гепатопротекторов в терапии заболеваний билиарного тракта у детей / J1.A. Харитонова // Consilium medicum. -2006.-Т. 8, №2.-С. 53-58.

118. Харченко, Н. Хофитол : гепатопротектор растительного происхождения / Н. Харченко, А. Сенчук, С. Шармазан // Аптека. 2001. - № 11. - С. 12-21.

119. Холеретические свойства природные ксантоновых соединений горечав-ника бородатого и их сравнительная характеристика / С.М. Николаев, З.Г. Самбуева, и др. // Эксперим. клин, фармакол. 2003. - Т. 66, № 4. - С. 29-31.

120. Чернов, Ю.Н. Полифенольные соединения : структура, свойства и прикладные аспекты применения / Ю.Н. Чернов, А.В. Бузлама, Ю.М. Дронова // Фарматека. 2004. - № 8. - С. 43-48.

121. Чупин, С.П. Спектральные критерии литогенности желчи в ранней диагностике холелитиаза / С.П.Чупин, Г.Л.Грицких // Москва — 1993. — 69с.

122. Чучалин, B.C. Фармакологические и технологические аспекты разработки новых гепатопротективных препаратов природного происхождения : дис. . д-ра фарм. наук / B.C. Чучалин. — Томск, 2003. — 317 с.

123. Шейкин, В.В. Оптимизация технологии противоязвенного препарата растительного происхождения / В.В. Шейкин, В.С.Чучалин // Бюллетень сибирской медицины, 2006. т.5. - приложение 2 - С.142 - 143.

124. Шульпекова, Ю.О. Препараты растительного происхождения в лечении заболеваний печени / Ю.О. Шульпекова // Рус. мед. журн. 2006. - Т. 14, № 4. - С. 337-340.

125. Шульпекова, Ю.О. Флавоноиды расторопши пятнистой в лечении заболеваний печени / Ю.О. Шульпекова // Рус. мед. журн. — 2004. Т. 12, № 5. -С. 248-250.

126. Экспресс аналитический обзор, топ 10 наиболее продаваемых безрецептурных препаратов в январе 2009 года. Российские аптеки 2009. - № 7. -С.16-17.

127. Эффективность легалона и лохеина при экспериментальном синдроме Рейе / А.И. Венгеровский, И.В. Суходоло, B.C. Чучалин и др. // Хим.-фарм. журн. 2000. - Т. 34, № 4. - С. 6-8.

128. Яковенко Э.П. Желчегонные препараты в клинической практике /Consilium medicum // 2003. №2. - С. 21 -27

129. Яковенко Э.П., Григорьев П.Я. Хронические заболевания внепченочных желчевыводящих путей. Диагностика и лечение. /Метод, пособие для врачей.- М.: Медпрактика-М, 2001. 31 с.

130. Ялман, А. Полипласдон — больше чем просто обычный дезинтегрант /А. Ялман //http://w\vw.pharmtech-expo.ru/ru/archive/2007/pharm2007/pharm2007/3/ дата обращении: 15.06.2009 г.

131. A temporal study on the histopathological, biochemical and molecular responses of CCLj-induced hepatotoxicity in Cyp2el-null mice / S. Avasarala, L. Yang, Y. Sun et al. // Toxicology. 2006. - Vol. 228, № 2-3. - P. 310-322.

132. Acute hepatitis induced by Greater Celandine (Chelidonium majus). / Stickel F, Poschl G, Seitz HK, Waldherr R, Hahn EG, Schuppan D.Scand J. // Gastroenterol. 2003. - Vol. 5. №38. - P. 565-568.

133. Anti-inflammatory activity of parthenolide-depleted Feverfew (Tanacetum parthenium). / Sur R, Martin K, Liebel F, Lyte P, et al. // Inflammopharmacology. 2009. - Vol. 17. № l. p. 42-49.

134. Apoptogenic activity of two benzophenanthridine alkaloids from Chelidonium majus L. does not correlate with their DNA damaging effects /Philchenkov A, Kaminskyy V, Zavelevich M, Stoika R. // Toxicol In Vitro. 2008. - Vol. 22. №2.-P. 287-295.

135. Berberine and amitozine binding with calf thymus DNA / Kruglova EB, Er-mak EL, Soloshchuk TP, et.al. // Ukr Biokhim Zh. 2005. - Vol. 8. № 4. - P. 7076.

136. Betaine reduces hepatic lipidosis induced by carbon tetrachloride in Sprague-Dawley rats / M. Junnila, A. Barak, H. Reckenhauer, T. Rahko // Vet. Hum. Toxicol. 1998. - Vol. 40, № 5. - P. 263-266.

137. Betaine, a promising new agent for patients with nonalcoholic steatohepatitis : results of a pilot study / M. Abdelmalek, P. Angulo, R. Jorgensen et al. // Am. J. Gastroenterol. 2001. - Vol. 96, № 2. - P. 2711-2777.

138. Biliary lithiasis in childhood: therapeutic approaches. |/ Escobar Castro H, Garcia Novo MD, Olivares P. / Ann Pediatr 2004 - № 60 - P. 170-174.

139. Brinker, F. Herbal-drug interactions and adverse effects / F. Brinker // Herbal Gram. 2004. - Vol. 64, № 1. - P. 66-68.

140. Characterization of polyphenoloxidase from the latex of greater celandine (Chelidonium majus L.) / Bilka F, Vanko M, Balazova A, et.al. // Ceska Slov Farm. 2007. Vol. 56 № 2. - P. 90-94.

141. Chelidonium majus L. / Octavian Diug /State University of Medicine and Pharmacy "Nicolae Testemitanu" (Doctorate). — 2006 p. 247

142. Chelidonium majus: a rare reason for severe hepatotoxic reaction./ Greving I, Meister V, Monnerjahn C, Miiller H. // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 1998. -Vol. 7.№ l.-P. 66-69.

143. Chemical and biological comparisons on supercritical extracts of Tanacetum cinerariifolium (Trevir) / Marongiu B, Piras A, Porcedda S, Tuveri E, et.al. // Nat Prod Res. 2009. - Vol. 23. № 2. - P. 190-199.

144. Dhiman, R.K. Herbal medicines for liver diseases / R.K. Dhiman, Y.K. Chawla // Dig. Dis. Sci. 2005. - Vol. 50, № 10. - P. 1807-1812.

145. Differential effect of sanguinarine, chelerythrine and chelidonine on DNA damage and cell viability in primary mouse spleen cells and mouse leukemic cells. / Kaminskyy V, Lin KW, Filyak Y, Stoika R. // Cell Biol Int. 2008. - № 32(2). P. 271-277.

146. Diuretic activity of the aqueous extracts of Carum carvi and Tanacetum vul-gare in normal rats. / Lahlou S, Tahraoui A, Israili Z, Lyoussi // J Ethnopharmacol. 2007. - Vol. 110. № 3. - P.458-463.

147. Effect Eyer, F. The development of a toxic megacolon due to Amanita phal-loides poisoning. A rare complication / F. Eyer, N. Felgenhauer, T. Zilker // Dtsch. Med. Wochenschr. 2004. - Vol. 129, № 4. - P. 137-140.

148. Effect of Chelerythrine on cell surface hydrophobicity and adherence of Streptococcus mutans / Cheng RB, Chen X, Liu SJ, et.al. // Shanghai Kou Qiang Yi Xue. 2007. Vol. 16 № 1. - P. 168-172.

149. Effect of some isoquinoline alkaloids on enzymatic activity of acetylcholinesterase and monoamine oxidase / Kuznetsova LP, Sochilina EE, Faddeeva MD, Ia-godina ОV// Ukr Biokhim Zh. 2005. - Vol. 77 № 2. - P. 147-153.

150. Efficacy of a plant extract (Chelidonium majus L.) in combating induced he-patocarcinogenesis in mice./ Biswas SJ, Bhattacharjee N, Khuda-Bukhsh AR. // Food Chem Toxicol. 2008 - Vol. 46 № 5. - P. 1474-1487.

151. Fiorani, M. Dietary flavonoids as intracellular substrates for an erythrocyte trans-plasma membrane oxidoreductase activity / M. Fiorani, A. Accorsi // Br. J. Nutr. 2005. - Vol. 94, № 3. - P. 338-345.

152. Genomics and proteomics analysis of acetaminophen toxicity in mouse liver / S. Ruepp, R. Tonge, J. Shaw et al. // Toxicol. Sci. 2002. - Vol. 65, № 1. - P. 135-150.

153. Hepatoprotective effects of setarud against carbon tetrachloride-induced liver injury in rats / Khorshid HR, Azonov JA, Novitsky YA, Farzamfar B, et all // Indian J Gastroenterol. 2008. - Vol. 27. № 3. - P.l 10-112.

154. Hepatotoxicity and mechanism of action of aloalkanes : carbon tetrachloride as a toxicological model / L. Weber, M. Boll, A. Stampfl // Crit. Rev. Toxicol. -2003. Vol. 33, № 2. - P. 105-136.

155. In vitro and in vivo anti-retro viral activity of the substance purified from the aqueous extract of Chelidonium majus L./ Gerencer M, Turecek PL, Kistner O, Mitterer A, Savidis- et.al. //Antiviral Res. 2006. - Vol. 11. № 2. -P.153-156.

156. Inhibitory effects of saikosaponin-d on CCU-induced hepatic fibrogenesis in rats / S. Dang, B. Wang, Y. Cheng et all // World J. Gastroenterol. 2007. - Vol. 13, №4.-P. 557-563.

157. Janbaz, K.H. Studies on the protective effects of caffeic acid and quercetin on chemical-induced hepatotoxicity in rodents / K.H. Janbaz, S.A. Saeed, A.H. Gilani // Phytomedicine. 2004. - Vol. 11, № 5. - P. 424-430.

158. Levy, C. Use of herbal supplement for chronic liver disease / C. Levy, L. Seeff, K. Lindor // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2004. - Vol. 2, № 11. - P. 947956.

159. Medina, J. Pathophysiological basis for antioxidant therapy in chronic liver disease / J. Medina, R. Moreno-Otero // Drugs. 2005. - Vol. 65, № 17. - P. 24452461.

160. Moon, Y.J. Dietary flavonoids : effects on xenobiotic and carcinogen metabolism / Y. Moon, X. Wang, M. Morris // Toxicol. In Vitro. 2006. - Vol. 20, № 2.-P. 187-210.

161. NF-kappaB does not influence the induction of apoptosis by Ukrain / Mendo-za J, Zamora R, Gallardo JC, Ceballos G, et al. // Cancer Biol Ther. 2006. — Vol. 5, № 7. — P.788-793.

162. Nonalcoholic fatty liver sensitizes rats to carbon tetrachloride hepatotoxicity / S. Donthamsetty, V. Bhave, M. Mitra et al. // Hepatology. 2007. - Vol. 45, № 2. -P. 391-403.

163. Novel mechanisms of natural antioxidant compounds in biological systems : involvement of glutathione and glutathione-related enzymes / R. Masella, R. Di Benedetto, R. Vari et al. // J. Nutr. Biochem. 2005. - Vol. 16, № 10. - P. 577586.

164. Proapoptotic activity of Ukrain is based on Chelidonium majus L. alkaloids and mediated a mitochondrial death pathway. / Habermehl D, Kammerer B, Han-drick et.al. // BMC Cancer. 2006. - Vol. 17 № 6. - P. 6-14.

165. Rice-Evans, C. Structure-antioxidant activity relationships of flavonoids and isoflavonoids / C. Rice-Evans, N. Miller // Flavonoids in Health and Diseases. -1999. Vol. 5, № 5. - P. 933-956.

166. Sanguinarine and chelerythrine: assessment of safety on pigs in ninety days feeding experiment / Kosina P, Walterova D, Ulrichova J.et all //Food Chem Toxicol. 2004 Vol. 42. № 1. P. 85-91.

167. Severe drug hepatitis caused by Chelidonium / Rifai K, Flemming P, Manns MP, Trautwein C. // Internist (Berl). 2006. - Vol. 7. № 7. - P. 749-751.

168. Sroka, Z. Antioxidative and antiradical properties of plant phenolics / Z. Sro-ka // Z. Naturforsch. 2005. - Bd. 60, № 11. - S. 833-843.

169. Tanacetum vulgare: antiherpes virus activity of crude extract and the purified compound parthenolide./ Onozato T, Nakamura CV, Cortez DA, et.al. // Phytother Res. 2009. - Vol. 23, № 6. - P. 791-796.

170. Tanacetum vulgare: antiherpes virus activity of crude extract and the purified compound parthenolide. / Onozato T, Nakamura CV, Cortez DA, Dias Filho BP, et.al. // Phytother Res. 2009. - Vol. 23. № 6. - P.791-796.

171. The analgesic, anti-inflammatory and calcium antagonist potential of Tanacetum artemisioides. / Bukhari I A, Khan RA, Gilani AU, Shah A J, et.al. // Arch Pharm Res. 2007. - Vol. 30. № 3. - P.303-312.

172. Traditional phytotherapy of the Albanians of Lepushe, Northern Albanian Alps./ Pieroni A, Dibra B, Grishaj G, Grishaj I, Gjon Magai S. // Fitoterapia. -2005.- Vol. 76. № 6. P. 379-399.

173. Tsukamoto, H. Experimental models of hepatic fibrosis a review / H. Tsuka-moto, M. Matsuoka, S. French // Semin. Liver Dis. 1990. - Vol. 10, № 1. - P. 56-65.

174. Use of herbal supplements for chronic liver disease. / Levy C, Seeff LD, Lin-dor KD. // Clin Gastroenterol Hepatol. 2004. - 2(11). - P. 947-956.

175. Vascular effects of Tanacetum vulgare L. leaf extract: in vitro pharmacological study./ Lahlou S, Tangi КС, Lyoussi B, Morel N. // J. Ethnopharmacol. 2008. -Vol. 30, № l.-P. 98-102.