Эффективность совместного применения гепатопротекторов лохеина и эплира при экспериментальном токсическом гепатите тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Литвиненко, Юлия Андреевна

• Литвиненко, Юлия Андреевна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Литвиненко, Юлия Андреевна

1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

2. ГЕПАТОЗАЩИТНЫЕ СРЕДСТВА ПРИРОДНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

2.1 Фосфолипидные препараты.

2.2 Растительные полифенолы.

2.3 Комбинированное действие гепатопротекторов.

3. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

4. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

4.1. Антиоксидантные свойства лохеина, эплира и их комбинаций in vitro.

4.2. Гепатопротективное действие комбинированных препаратов, содержащих эплир и лохеин.

4.3. Гепатопротективные свойства липроксола.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность совместного применения гепатопротекторов лохеина и эплира при экспериментальном токсическом гепатите»

Актуальность темы. Болезни печени и желчевыводящей системы занимают значительное место в общей структуре заболеваемости населения. В России ими страдает примерно каждый двенадцатый житель [109]. В последние годы отмечается тенденция к неуклонному росту данной патологии [76]. Летальность при неопухолевых заболеваниях печени и бшшарной системы в России (исключая холелитиаз и холецистит), по данным ВОЗ, составляет 15,7—26,2 случая на 100000 населения [158].

Любая тяжелая экзоагрессия, проявляющаяся инфекционным, химическим или другим воздействием на организм, сопровождается нарушением функции печени - органа, обеспечивающего активную детоксикацию. Наиболее частым гепатотоксическим фактором являются различные ксенобиотики, которые могут поступать в организм человека с водой, пищей, воздухом. Их общее количество в окружающей среде исчисляется десятками тысяч [15].

Лечение больных хроническими заболеваниями гепатобилиарной системы остается одной из актуальных проблем медицины. Вместе с тем арсенал эффективных средств, применяемых для этой цели ограничен. Важным компонентом комплексной терапии являются гепатопротекторы, действие которых направлено на нормализацию метаболизма, функции и структуры паренхимы печени. Гепатопротективный эффект присущ большому количеству лекарственных веществ, однако в клинической практике используют преимущественно легалон, катерген, лив.52 и эссенциале.

На кафедрах фармакологии и фармацевтической технологии Сибирского государственного медицинского университета совместно с НИИ химии нефти СО РАН, Иркутским НИИ органической химии СО РАН, Тихоокеанским институтом биоорганической химии ДВО РАН разработаны оригинальные гепатопротекторы эплир (комплекс фосфолипидов, сульфолипидов, тио-лов и каротпноидов илового осадка озер Западной Сибири), лохеин (жидкий экстракт солянки холмовой, содержащий полифенолы, сапонины, стерингликозиды, аминокислоты и бетаин), максар (комплекс полифенолов маакии амурской)[103 - 105]. При экспериментальных токсических гепатитах, вызванных у лабораторных животных тетрахлорметаном, аллиловым спиртом, D-галактозамином и парацетамолом эти гепатопротекторы в большей степени, чем эталонные препараты эссенциале и легалон, оказывают антинекротическое действие, улучшают антитоксическую и экскреторную функцию печени [125].

Одним из перспективных направлений повышения эффективности известных гепатопротекторов является их совместное назначение. В литературе этот вопрос мало освещен. В экспериментах на крысах показан синергизм легалона и эссенциале по гепатопротективному действию при интоксикации тетрациклином [131]. Известно, что разные гепатопротекторы, особенно фосфолипидной и полифенольной природы, отличаются по механизму действия и степени активности. Например, эплир превосходит другие гепатопротекторы по способности устранять нарушения антитоксической функции печени при экспериментальном гепатите. Этот эффект обусловлен его более сильным репарирующим влиянием на мембраны гепатоцитов за счет входящих в состав эплира фосфатидилхолина и фосфатидилэтаноламина. Вместе с тем эплир является наиболее дорогим и менее доступным в плане технологии препаратом. Лохеин превосходит эплир, эссенциале и силибинин по анти-окидантной активности, которая является общим свойством большинства гепатопротекторов и проявляется в инактивации свободных радикалов и торможении перекисного окисления полиеновых жирных кислот в клетках печени. Однако при наличии в системе нескольких антиоксидантов характер их сочетанного действия может быть аддитивным и взаимонезависимым либо ингибиторы могут взаимодействовать между собой, что приводит к развитию синергизма или антагонизма.

Таким образом, представляет значительный теоретический и практический интерес изучить эффективность сочетанного применения гепатопротекторов разной природы.

Цель работы: экспериментальная оценка терапевтической эффективности гепатопротекторов фосфолипидной (эплир) и нолифенольной (лохеин) природы при их совместном применении на фоне острого гепатита, вызванного у крыс тетрахлормстаном; оценка взаимодействия входящих в их состав антиоксидантов; разработка комбинированного генатопротектора на основе эплира и лохеина и изучение механизма его действия.

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы Сибирского медицинского университета и комплексной целевой программы СО РАМН «Здоровье человека в Сибири».

Задачи исследования:

1. В экспериментах на мышах и крысах с токсическим гепатитом оценить терапевтическую эффективность комбинированного применения гепатопротекторов эплира и лохеииа в сравнении с монотерапией.

2. Определить оптимальное соотношение эплира и лохеина при их сочетанном использовании в качестве гепатопротектора.

3. Исследовать характер взаимодействия антиоксидантов энлира и лохеина по кинетике потребления кислорода в опытах in vitro (реакция инициированного азобисизобутиронитрилом окисления кумола).

4. Разработать комбинированный гепатопротектор на основе эплира и лохеина и изучить механизм его действия при остром гепатите у крыс, вызванном введением в желудок тетрахлорметана: влияние на гиперферменте-мию и содержание продуктов липопероксидации в крови, гистологическое строение, антитоксическую и экскреторную функции печени.

Научная новизна работы.

Впервые экспериментально изучена антиоксидантная активность комбинации гепатопротекторов фосфолипидной (эплир) и полифепольной (лохеин) природы и установлен синергизм их взаимодействия по влиянию на свободнорадикальное окисление. В результате исследования эффективности совместного применения эплира и лохеина при ССЦ-гепатите крыс установлено, что комбинированные препараты превосходят по эффективности монотерапию эплиром и лохеином. Оптимальным является сочетание 1/3 эффективной дозы (ЭД) эплира и 2/3 ЭД лохеина.

Практическая значимость работы. Экспериментально обоснована целесообразность сочетанного назначения гепатопротекторов фосфолипидной и полифенольной природы. Разработан оригинальный комбинированный гепа-топротектор липроксол, содержащий эплир и лохеин в оптимальном сочетании 1:12 (патент РФ №2166951).

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Повышение эффективности гепатопротекторов фосфолипидной (эплир) и полфенольной (лохеин) природы при сочетанном назначении на фоне острого ССЦ-гепатита.

2. Характеристика комплексного гепатопротективного препарата ли-проксола, состоящего из эплира (экстракт полярных липидов озерных осадков) и лохеина (экстракт солянки холмовой) в соотношении 1:12.

3. Механизм гепатопротективного эффекта липроксола обусловлен его антиоксидантным действием, восстановлением нормального спектра мембранных фосфолипидов, улучшением антитоксической функции печени.

Апробация работы. Материалы настоящего исследования доложены на Межрегиональной конференции молодых ученых (Томск, 1999), Международном конгрессе молодых ученых «Научная молодежь на пороге XXI века» (Томск, 2000), III Всероссийской научно-практической конференции по вопросам применения биологически активных добавок к пище (Нижний Новгород, 2000), VI Международной конференции БИОАНТИОКСИДАНТ (Москва, 2002).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 статей.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, посвященного механизму действия гепатопротекторов при заболеваниях печени, 4-х глав, отражающих результаты экспериментальных исследований, заключения, выводов и списка использованной литературы. Работа изложена на 129 стр., иллюстрирована 12 таблицами и 2 рисунками. Библиография включает 218 источников, из них 49 зарубежных.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Литвиненко, Юлия Андреевна

ВЫВОДЫ

1. Эплир (экстракт полярных липидов озерных иловых осадков) и лохеин (экстракт солянки холмовой) при раздельном и в большей степени (р<0,05) при комбинированном введении крысам с острым CCI 4-гепатитом препятствуют вызываемому тетрахлорметаном нарушению гистоархитектоники печени, удлинению гексеналового сна, выходу в кровь АлАТ и АсАТ, активации процессов липопероксидации в печени.

2. В опытах in vitro в условиях модельной реакции окисления кумола в инициированном азобисизобутиронитрилом режиме энлир и лохеин дозозависимо тормозят свободнорадикальное окисление. Анализ их совместного действия при различных концентрациях в инкубационных пробах свидетельствует, что эти гепатопротекторы являются синергистами но антиоксидантному действию.

3. Разработан комплексный гепатопротективный препарат липроксол, состоящий из эплира и лохеина в соотношении 1:12, что соответствует сочетанию 1/3 и 2/3 эффективных доз эплира и лохеина.

4. При ССЦ-гспатите липроксол эффективнее эплира и лохеина (в условиях монотерапии) улучшает экскреторную функцию печени и снижает гиперфермеитемшо, гипербилирубинемию, гипогликемию, равноэффективно влияет на гипопротсинемию. Он в большей степени, чем лохеин и эплир при раздельном введении в оптимальных дозах, ипгибировал генез малонового диальдегида и в равной степени с лохеином уменьшал содержание диеновых конъюгатов и оснований Шиффа в печени

5. Липроксол при интоксикации тетрахлорметаном нормализует спектр липидов и фосфолипидов, в том числе содержание фосфатидилхолина и фосфатидилэтаноламина.

6. Липроксол защищает систему микросомального окисления от повреждающего действия тетрахлорметана, существенно превосходя эплир и лохеин по степени предотвращения конверсии цитохрома Р-450 в Р-420 и сохраняя его содержание па уровне нормы. Этот эффект проявляется и на фоне тепловой инактивации цитохрома Р-450.

7. Механизм гепатопротективного эффекта липроксола обусловлен его антиоксидантным действием, восстановлением нормального спектра мембранных фосфолипидов, улучшением антитоксической функции печени.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Литвиненко, Юлия Андреевна, 2004 год

1. Абдугафурова М.А. Сравнительное исследование эффективности репарирующего действия фосфолипидных препаратов на поврежденные мембраны клеток печени / М.А.Абдугафурова: Автореф. дис. . канд. биол. наук. М., 1990.-26 с.

2. Абдулаев Н.Х. Печень при интоксикациях гепатотропными ядами. / Н.Х. Абдулаев, Х.Я.Каримов. Ташкент, 1989. - 95 с.

3. Абрамова Ж.И. Человек и противоокислительные вещества./ Ж.И. Абрамова, Г.И. Оксигендлер Л., 1977. - С. 41-44.

4. Аврааменко М.М. Регенерация ткани печени на модели СС14-гепатоза у крыс под влиянием пирогенала и глюкоманнана в аспекте поисков консервативных путей лечения цирроза печени / М.М. Аврааменко: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1971. - 16 с.

5. Айткулова А.У. Показатели липидного обмена у больных хроническими гепатитами и циррозами печени / А.У. Айткулова // Вопросы гастроэнтерологии и гепатологии. Фрунзе, 1979. - С. 69-72.

6. Антиоксидантные свойства и биологическая активность липидов современных озерных осадков различного генезиса / Буркова В.П., Венгеровский А.И., Опалинская A.M., Писарева М.И. Томск, 1988. - 40 с. - (Препринт / СО АН СССР).

7. Антиоксидантная активность лохеина / Э.И. Белобородова, Д.И. Кузменко, A.A. Шаловай // Актуал. вопр. гастроэнтерологии: Матер. 2 науч,-практ. конф., Томск, 8-10сент., 1994.-Томск, 1994.-С. 12-13.

8. Антиоксидантные и гепатозащитные свойства липидов озерных отложений / В.Н. Буркова, А.И. Венгеровский, С.И. Писарева, A.C. Сарати-ков // Хим.-фарм. журн. 1998. - № 10. - С. 28 - 30.

9. Антицитолитическая активность убихинона-10 при поражении печени хлорированными углеводородами / Л.Ф. Виноградова, Е.В. Хармиц-кая, Ж.А. Мирзоян и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. 1994. - № 6. -С. 54-57.

10. Арефьева E.H. Лабораторная диагностика // Хирургия печени и желчных путей / Под ред. Альперовича Б.И. Томск, 1997. - Гл. 5, § 2. - С. 64-82.

11. Арчаков А.И. Молекулярные механизмы взаимодействия четы-реххлористого углерода с мембранами эндоплазматического ретикулума печени / А.И. Арчаков, И.И. Карузина // Успехи гепатологии. Рига, 1973. -Вып. 5.-С. 14-23.

12. Арчаков А.И. Окисление чужеродных соединений и проблемы токсикологии /А.И.Арчаков, И.И. Карузина // Вестн. АМН СССР. 1988. - № 1.-С. 14-23.

13. Батаков Е.А. Влияние масла расторопши и легалона на перекис-ное окисление липидов и антиоксидантные системы печени крыс при отравлении четыреххлористым углеродом / Е.А. Батаков // Эксперим. и клинич. фармакология. 2001. - Е. 64. - № 4. С. 53-55

14. Батурина И.О. Влияние гепатопротекторов на развитие фиброза при хроническом токсическом поражении печени / И.О. Батурина // Сиб. журн. гастроэнтерологии и гепатологии. 1995. -№ 1. - С. 34.

15. Батурина И.О. Влияние гепатопротекторов на течение хронического поражения печени тетрахлорметаном / Н.О. Батурина: Дис. . канд. биол. наук. Томск, 1995. - 125 с.

16. Барабой В.А. Растительные фенолы и здоровье человека./ В.А. Барабой. М.: Наука, 1984. - 158 с.

17. Бацков С.С. Жировой гепатоз: пути фармакологической коррекции / С.С. Бацков // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колопрок-тологии. 1997. - № 2. - С. 97.

18. Белобородова Э. И. Лохеин новый препарат при лечении заболеваний печени / Э.И Белобородова, А.С.Саратиков, А.И.Венгеровский, А А. Шаловай // Клинич. медицина - 2000. № 6. - С.56-59.

19. Биоантиоксиданты универсальное лекарство? / В.З. Ланкин // Тез. докл. на V Международ, конф. « Биоантиоксидант», Москва, 1998. - Москва, 1998. -С. 341-343

20. Благотворная роль активных форм кислорода./ B.J1. Воейков // Сборник МИС РТ. - 2001. - № 24-1, 2001

21. Блюгер А.Ф. Успехи гепатологии / А.Ф. Блюгер, А.Я. Майоре, под ред. Е.М. Тареева, А.Ф. Блюгера. Рига, 1978. - Вып. 7. - С. 22-54.

22. Болдырев A.A. Карнозин. Биологическое значение и возможности применения в медицине / A.A. Болдырев. М., 1998. - 320 с.

23. Бурлакова Е.Б. Перекисное окисление липидов мембран и природные антиоксиданты / Е.Б. Бурлакова, II.Г. Храпова //Успехи химии.- 1985. -Т. 54, №9.-С. 1540-1558.

24. Бурлакова Е.Б. Роль токоферолов в пероксидном окислении биомембран / Бурлакова Е.Б., Крашаков С.А., Храпова Н.Г. // Биол. мембраны. / 1998, № 15 (2), 137-167.

25. Бычкова Н.К. Фитотерапия паразитарных заболеваний желчевы-водящей системы у детей / Н.К.Бычкова: дис. . докт. мед. наук. Томск, 1999.-244 с.

26. Венгеровский А.И. Эффективность и механизм действия гепато-протекторов при экспериментальном токсическом поражении печени / А.И.Венгеровский: Дис. . д-ра мед. наук. Томск, 1991. - 310 с.

27. Венгеровский А.И, Препараты Salsola collina и перспективы их использования в терапии заболеваний печени / А.И.Венгеровский, Э.И. Бело-бородова // Сиб. журн. гастроэнтерологии и гепатологии. 1996. - № 2-3. -С. 106.

28. Венгеровский А.И. Гепатозащитные фитопрепараты (силимарин, силибор, катерген) / А.И.Венгеровский, A.C. Саратиков // Сиб. мед. журнал -1997. -№3-4. -С. 59-63.

29. Венгеровский А.И., Влияние полифенолов маакии амурской на антитоксическую функцию печени / А.И. Венгеровский, И.М.Седых, А.С.Саратиков // Эксперим. и клинич. фармакология. 1993. - № 5. - С. 4749.

30. Венгеровский А.И. Влияние гепатотоксинов на активность органеллоспецифических ферментов и метаболизм липидов печени / А.И. Венгеровский, A.C. Саратиков // Вопр. мед. химии. 1989.- № 3,- С. 87-90

31. Виноградова Л.Ф. Регуляция антиоксидантами изменений экскреторной функции печени при токсическом гепатите / Л.Ф.Виноградова, Ж.А.Мирзоян // Эксперим. и клинич. фармакология. 1993. - № 5. - С. 50-52.

32. BiKTopoB О.П. Есенщале ефективний лжувальний фактор у те-panii р1зномаштних уражень печшки: клшжо-фармаколопчш аспекта / О.П. BiKTopoB, O.B. Щербак // Фармац. журн. - 1993. - № 2. - С. 83-91.

33. Владимиров Ю.А. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах./ Ю.А.Владимиров, А.И. Арчаков. М. - 1972.252 с.

34. Владимиров Ю.А. Роль нарушений барьерной и матричной функций липидного слоя биологических мембран в патологии / Ю.А.Владимиров.- М., 1986. 146 с.

35. Власова Т.В. Гепатозащитные и желчегонные свойства полифе-нольного комплекса маакии амурской / Т.В. Власова: Автореф. дис. . канд. биол. наук. Томск, 1991. - 19 с.

36. Влияние легалона и лохеина на эффекты преднизолона при экспериментальном токсическом гепатите /А.И.Венгеровский, М.Ю. Коваленко, А.Г. Арбузов и др. // Хим.- фармац. журн. 1998. - № 9. - С. 12-14.

37. Влияние лохеина на иммуномодулирующие свойства эритроцитов при интенсивных физических нагрузках / С.А.Лосенок, И.Л. Ласкова // Тез. докл. на III Рос. нац. Конгрессе " Человек и лекарство", Москва , 16-20апреля 1996г. Москва, 1996. - С. 33.

38. Влияние эплира на токсическое поражение печени в эксперименте / A.C. Саратиков, А.И. Венгеровский, О.В. Паульс, И.М. Седых // Фарма-кол. и токсикол. 1990. - № 5. - С. 42-45.

39. Влияние эссенциальных фосфолипидов на структурные и метаболические изменения в печени крыс при экспериментальном алкогольном поражении / В.У. Буко, В.В. Немкевич, А.Н. Мальцев и др. // Патол. физиология и эксперим. терапия. 1994. - № 4. - С. 50-53.

40. Гаскина Т.К. Ангиопротективный эффект катергена при экспериментальном повреждении печени / Т.К. Гаскина, В.Н. Горчаков, С.А.Курилович // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1989. - № 7. - С. 28-30.

41. Гепатозащитное действие силибинина при экспериментальной интоксикации СС14 /А.И. Венгеровский, B.C. Чучалин, Е.А. Морокова и др. // Фармакол. и токсикол. 1987. - № 5. - С. 67-69.

42. Гепатозащитные свойства солянки холмовой / A.C. Саратиков, А.И. Венгеровский, B.C. Чучалин и др. // Хим.-фармац. журн. 1990. - № 6. -С. 38-40.

43. Гепатозащитные свойства экстракта из надземной части Salsola collina Pall. / А.И. Венгеровский, B.C. Чучалин, И.М. Седых, A.C. Саратиков // Растит, ресурсы. 1989. - № 4.- С. 575-580.

44. Гепатозащитное действие препаратов растительного происхождения при экспериментальном хроническом гепатите / А.И. Венгеровский, Н.О. Батурина, В.С.Чучалин, А.С.Саратиков // Растит, ресурсы. 1995. - № 4. - С. 50-54.

45. Голиков С.Н. Общие механизмы токсического действия / С.Н. Голиков, И.В. Саноцкий, Л.А. Тиунов. Л.: Медицина, 1986. - 280 с.

46. Гордиенко А.Д. Влияние гепатопротекторов на функциональную активность митохондрий гепатоцитов крыс в системах in vitro и in vivo / А.Д.Гордиенко // Эксперим. и клинич. фармакология. 1992. - № 4. - С. 1819.

47. Гордиенко А.Д. Фармакокинетика липофена нового комбинированного фосфолипидного гепатопротектора природного происхождения / А.Д. Гордиенко, А.И. Божков //. Эксперим. и клинич. фармакология . - 2001. -Т. 64, №1,- С. 66-67

48. Гордиенко А.Д. Гепатозащитное действие липофена нового комбинированного фосфолипидного препарата природного происхождения / А.Д.Гордиенко // Эксперим. и клинич. фамакология. - 2001. - Т. 64, №3. - С. 45-47

49. Горшков В.А. Оценка эффективности эссенциале в лечении и предупреждении алкогольных поражений печени / В.А. Горшков // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 1997. - № 2. - С. 97.

50. Губский Ю.И. Коррекция химического поражения печени / Ю.И. Губскиий. Киев: Здоровья, 1989. - 168 с.

51. Гундерманн К.Й. Эссенциальные фосфолипиды в гепатологии: Экспериментальный и клинический опыт / К.И. Гундерманн // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 1997. - № 2. - С. 94.

52. Гуревич B.C. Опыт применения эссенциальных фосфолипидов в кардиологии / B.C. Гуревич // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 1997. - № 2. - С. 96-97.

53. Дроговоз С.М. Сравнительная характеристика силибора, лив-52 и легалона при дистрофии печени / С.М.Дроговоз, JI.A. Порохняк, Б.А. Рогожин // Фармация. 1988. - № 5. - С. 57-59.

54. Дядик В.П. Перекисное окисление липидов и их обмен при вирусном гепатите В и циррозе печени / В.П.Дядик, В.И. Бычкова // Врачеб. дело. 1986. -№ 11. - С. 114-117.

55. Евдокимова А.Г. Хронический гепатит / А.Г. Евдокимова // Мед. консультация. 1998. -№ 1. - С. 54-59.

56. Евстигнеева Р.П. Биологические Мембраны / Евстигнеева Р.П., Волков И.М., Чудинова В.В. 1998, 2.

57. Журавлев А.И. Биоантиокислители / А.И.Журавлев М., 1975. -С. 225.

58. Защитное действие фосфатидилхолиновых липосом при экспериментальном токсическом гепатите / Болданова Н.Б., Мигушина В.Л., Ша-тинина С.З., Добрынина О.В. // Вопр. мед. химии. 1986. - № 3. - С. 65-68.

59. Золотаревский В.П. Вопросы морфологии и патогенеза хронического гепатита и цирроза печени (по материалам пункционной биопсии, аутопсии и эксперимента) / В.П. Золотаревский: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 1970.-41 с.

60. Ивашкин В.Т. Алкогольные поражения печени / В.Т. Ивашкин //

61. Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 1997. - № 2.-С. 95-96.

62. Изменение фосфолипидного состава и окислительного фосфори-лирования в митохондриях печени при гепатите / Алматов К.Т., Мирталипов Д.Т., Касымова Г.М., Абидов A.A. // Вопр. мед. химии. 1986. -№ 3. - С. 2730.

63. Изофлавоноиды и стильбены ядровой древесины Maackia amurensis / Максимов О.Б., Кривощекова O.E., Степаненко JI.C., Богуславская JI.E. // Химия природ, соединений. 1985. - № 6. - С. 775-781.

64. Иммунотропные свойства эплира / Т.В.Перевозчикова // Тез. докл на конф., посвященная 35-летию ЦНИЛ: Томск, 1997. Томск, 1997. -С. 326-328.

65. Калинин A.B. Применение эссенциальных фосфолипидов при алкогольных поражениях печени / A.B. Калинин // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 1997. -№ 2. - С. 96.

66. Клиническая оценка эффективности салсоколлина в лечении хронических заболеваний печени / Е.В. Варнавская, Ф.К. Бекенова, Е.М. Епи-фанцева //Тезис. Докл. на IV Рос. нац. конгресс "Человек и лекарство". Москва, апрель 1997. М., 1997

67. Козлов Ю.П. Липиды: структура, биосинтез, превращения и функции /Ю.П. Козлов. М., 1977. - С. 80-93.

68. Козлов Ю.П. Молекулярные механизмы повреждения кислородом системы транспорта кальция в саркоплазматическом ретикулуме мышц /Ю.П.Козлов, В.Е.Каган, Ю.В.Архипенко. -Иркутск, 1983.-С. 3-134.

69. Колб В.Г. Справочник по клинической химии / В.Г.Колб, B.C. Камышников. 2-е изд. - Минск: Беларусь, 1982. - 316 с.

70. Комаров Ф.И. Отечественная гастроэнтерология: прошлое, настоящее, будущее / Ф.И.Комаров, В.Т. Ивашкин // Вестн. РАМН. 1997. - № 11.-С. 3-6.

71. Конопля E.H. Эссенциале как иммуномодулятор при токсическом поражении печени / Е.Н.Конопля, Л.Г.Прокопенко // Эксперим. и кли-нич. фармакология. 1992. - № 6. - С. 49-51.

72. Коррекция диметилсульфоксидом и а-токоферолом нарушений окислительных процессов при остром химическом поражении печени / Гон-ский Я.И., Корда М.М., Клищ И.Н., Фира Л.С. // Вопр. мед. химии. 1996. -№ 1. - С. 30-34.

73. Куваев Б.В. Предварительная химическая оценка лекарственных растений тибетской медицины, произрастающих в Забайкалье / Б.В.Куваев, К.Ф.Блинова.-Л., 1961.-С.124.

74. Кунц Э. «Эссенциальные фосфолипиды» в гепатологии (экспериментальный и клинический опыт) / Э.Кунц, К.Й.Гундерманн, Э Шнайдер // Терапевт, архив 1994. - № 2. - С. 66-72.

75. Куркин В.А. Фенилпропаноиды перспективные природные биологически активные соединения / В.А. Куркин. - Самара, 1996. - 131 с

76. Лакин Г.Ф. Биометря / Г.Ф. Лакин. -. М., 1980. С. 292.

77. Ланкин В.З. Метаболизм липоперекисей в тканях млекопитающих. Биохимия липидов и их роль в обмене веществ / В.З.Ланкин. М. Наука, 1981 -С. 75-95.

78. Ланкин В.З. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечнососудистой системы / В.З. Ланкин, А.К. Тихазе, Ю.Н. Беленков // Кардиология. 2000. - № 7. - С. 48-60.

79. Легалон в лечении хронических заболеваний печени / М.Л. Бро-данова // Клинич. значение препарата легалон: Матер, симпоз. М., 1981. -С.83-93.

80. Лечение больных хроническим гепатитом катергеном / Карки-щенко H.H., Окороков А.Н., Федорова Н.Е. и др. // Терапевт, архив 1990.2. С. 76-79.

81. Лечение хронических заболеваний печени катергеном / Логинов A.C., Джалалов К.Д., Блок Ю.А. и др. // Терапевт, архив. 1986. - № 2. - С. 73-76.

82. Логинов A.C. Маркеры перекисного окисления липидов в выдыхаемом воздухе и микросомальное окисление у больных хроническими диффузными заболеваниями печени / А.С.Логинов, Е.А.Бендиктов, А.В.Петраков // Терапевт, архив 1995. - № 4. - С. 50-53.

83. Логинов A.C. Хронические гепатиты и циррозы печени / A.C. Логинов, Ю.Е. Блок. М.: Медицина, 1987. - 270 с.

84. Машковский М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. 13-е изд. - Харьков: Торсинг, 1997. - Т. 1. - С. 461, 514-517; Т. 2. - С. 28-33.

85. Механизм детоксикации в печени при ее поражениях и гепато-тропные препараты / Матюшин Б.Н., Логинов А.С //Тез. докл. IV Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: Москва, апрель, 1997. М., 1997. - С. 82.

86. Метаболические предикторы гепатотоксического действия тет-рахлорметана у крыс / Блажиевская Г.И., Яковлева O.A., Медвидь З.С. и др. // Токсикологический вестник. 1998.-№ 1.-С. 21-25.

87. Мид Дж. Свободнорадикальные механизмы повреждения липидов и их значение для клеточных мембран. Свободные радикалы в биологии / Дж. Мид. Пер. с англ. М., Мир 1979. - Т.1, - С. 68-87.

88. Модификация бромсульфалеиновой пробы для изучения функционального состояния печени у крыс / Израйлет Л.И., Соминский В.Н., Шибаева Т.Н. и др. // Гигиена и санитария. 1976. - №3. - С59-61.

89. Нидерау К.У. Эссенциальные фосфолипиды и а-интерферон в лечении хронических гепатитов В и С / К.У. Нидерау // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 1997. - JNb 2. - С. 95.

90. Новое гепатопротекторное средство эплир / Белобородова Э.И., Буркова В.Н., Венгеровский А.И. и др. // Сиб. журн. гастроэнтерологии и гепатологии. 1998. - № 6-7. - С. 291-292.

91. Новый отечественный фосфолипидный препарат «Фосфоглив» как эффективное средство при лечении больных острыми вирусными гепатитами /В.Ф. Учайкин, В.И. Лучшев, С.Н. Жаров и др.// Клинич. мед. 2000. -№ 5. - С.39-42

92. О применении препарата легалон при хронических заболеваниях печени / Гребнев А.Л., Голочевская B.C., Кузнецов A.C., Дорогунцева И.Н. // Клинич. значение препарата легалон: Матер, симпоз. М., 1981. - С. 104-107.

93. Оптимальная лекарственная форма гепатозащитного средства растительного происхождения / В.С.Чучалин, О.Е.Дорофеева, Е.В.Тараканова // Актуал. пробл. фармакологии и поиска новых лекарственных препаратов. Томск, 1987. - Вып. 3. - С. 89-90.

94. Опыт клинического применения гепатопротективного средства -легалона / И.Л.Блинков, О.В. Чехманина // Клинич. значение препарата легалон: Матер, симпоз. -М., 1981. С.113-123.

95. Оценка избирательности токсических поражений с помощью гексеналовой пробы./ С.В.Сперанский, Г.Г.Крапива // Сб. науч. тр. Моск. НИИ гигиены, Новосиб. н.-и.сан. ин-та. М., 1980. - Вып. 27. - С. 80 - 85.

96. Пат. РФ.2166951 Средство, обладающее гепатопротекторным и антиоксидантным действием, и способ его получения / В.Н.Буркова, А.С.Саратиков, Ю.А.Литвиненко, В.С.Чучалин, Т.К.Мозжелина. № 2000115824/14 Опубл. 20.05 2001, Бюл № 14. Приоритет 16.06.2000.

97. Пат. РФ Способ получения средства, обладающего гепатопротек-торной активностью / A.C. Саратиков, B.C. Чучалин, С.П. Чупин. № 2046604, Опубл. 27.10.1995, Бюл. № 30.

98. Пат. РФ Способ получения растительных полифенолов, обладающих гепатозащитным действием / О.Б. Максимов, H.H. Кулеш, С.А. Фе-дореев и др. № 2104027, Опубл. 10.02.1998, Бюл. № 4

99. Пат. СССР Способ получения средства, обладающего гепатозащитным действием / Г.Ф. Большаков, A.C. Саратиков, Е.Я. Матис и др. № 260005 (ДСП)

100. Паульс O.B. Гепатозащитные свойства полярного липидного комплекса из иловой сульфидирй грязи / О.В.Паульс: дис. .канд. биол. Наук.-Томск, 1988.- 144 с.

101. Перспективы изучения лекарственных растений Восточной Сибири / Семенов A.A., Чупин С.П., Кузнецова Э.Э. и др. // Бюл. СО АМН СССР. 1982. - № 4. - С. 41 -46.

102. Перспектива применения фосфолипидных препаратов в гепато-логии / М.А.Тун // Актуал. вопр. гастроэнтерол.: Матер. 2 науч.-практич. конф., Томск, 8-10 сент., 1994.-Томск, 1994.-С. 108-109.

103. Подымова С.Д. Болезни печени / С.Д.Подымова. М.: Медицина, 1998.-480 с.

104. Подымова С.Д. Легалон в лечении хронических диффузных заболеваний печени / С.Д.Подымова // Медикал. маркет. 1995. - № 20 (4). - С. 36-39.

105. Подымова С.Д. Эффективность легалона при хронических заболеваниях печени / С.Д.Подымова // Клинич. фармакология и терапия. -1996. № 1.-С. 40-43.

106. Показатели нормы у лабораторных животных в токсикологическом эксперименте /Трахтенберг И.М., Сова P.E., Штефель В.О. и др. М.: Наука, 1978.- 176 с.

107. Порохняк Л.А. Фармакологическая коррекция токсических поражений печени / Л.А.Порохняк: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 1988. -44 с.

108. Применение лохеина при заболеваниях гепатобилиарной системы у детей / Бычкова Н.К., Скрипкин О.Г., Просекина Н.М. и др. // Сиб. журн. гастроэнтерологии и гепатологии. 1996. - № 2-3. - С. 39.

109. Природные средства в лечении заболеваний гепатобилиарной системы у детей / Бычкова Н.К., Балашева И.И., Краснов Е.А., Семенюк JI.A. // Сиб. журн. гастроэнтерологии и гепатологии. 1998. - № 6-7. - С. 320.

110. Природные антиоксиданты — как гепатопротекторы / Н.Д.Бунятян, О.А.Герасимова, Т.С.Сахарова, Л.В.Яковлева // Эксперим. и клинич. фармакология. 1999. - № 2. - С. 64 - 67

111. Радбиль О.С. Свободные радикалы и заболевания органов пищеварения / О.С.Радбиль // Клин. мед. 1989. - № 3. - С. 17-21.

112. Растения, применяемые в индо-тибетской медицине / С.П.Чупин, А.А.семенов, Э.Э.Кузнецов и др // Науч. тр. Иркутского института органической химии СО АН СССР. Т.З. - Иркутск, 1982. - С. 101 -104.

113. Регистр лекарственных средств России (РЛС) / Под ред. Крылова Ю.Ф. 5-е изд. - М.: Ремако, 1997/1998. - 878 с.

114. Румянцева Ж.Н. Поиск гепатопротекторов среди препаратов растительного происхождения / Н.Ж. Румянцева, Я.С. Гудивок // Раст. ресурсы. 1993. -№ 1.-С. 88-97.

115. Саратиков A.C., Новые гепатопротекторы природного происхождения / А.С.Саратиков, В.И.Венгеровский // Эксперим. и клинич. фармакология. 1995. - №1.-С. 8-11

116. Саратиков A.C. Экстракт солянки холмовой (Лохеин) эффективная защита печени / А.С.Саратиков, А.И.Венгеровский, В.С.Чучалин. -STT, Томск, 2000

117. Саратиков A.C. Коррекция гепатопротекторами структурно-метаболических нарушений в печени при интоксикации D-галактозамином /A.C. Саратиков, А.И. Венгеровский, И.М. Седых // Фармакол. и токсикол. -1990,-№2.-С. 38-40.

118. Седых И.М. Влияние гепатопротекторов на антитоксическую функцию печени при экспериментальном гепатите /И.М. Седых: дис. . канд. биол. наук.-Томск, 1989. С.61-80

119. Скакун И.П. Клиническая фармакология и эффективность эссен-циале при заболеваниях печени / Н.П.Скакун // Эксперим. и клинич. фармакология. 1993.-№ 1.-С. 69-72.

120. Скакун И.П. Клиническая фармакология гепатопротекторов / Н.П.Скакун, В.В.Шманько, Л.Л.Охримович- Тернополь: Збруч, 1995. 271 с.

121. Скакун. Н.П. Эффективность легалона и эссенциале при поражениях печени тетрациклином / Н.П.Скакун, Н.Ю.Степанова // Антибиотики и медицинская биотехнология. 1986. - №10. - С.781-784

122. Совместное действие тирозола С и а-токоферола / E.H. Дарю-хина, Н.В. Гуреева, Н.М. Сторожок // Тез. докл.У Международ, конф. «Био-антиокси дант», Москва, 1998. -Москва. - 1998. - С. 35.

123. Современные методы в биохимии. Выделение микросомальной фракции печени и характеристика ее окислительных систем. / И.И. Карузина, А.И. Арчаков., под редакцией В.Н. Ореховича. М. 1977. - С. 49-62

124. Современные аспекты мембранной терапии печени / Под ред.

125. Ивашкина В.Т. М., 1998. - 20 с.

126. Сорокин A.C. Изменение активности ферментов углеводного обмена печени после однократной интоксикации крыс четыреххлористым углеродом / A.C. Сорокин, Г.С. Якобсон // Вопр. мед. химии. 1979. - № 4, -С. 433-435.

127. Справочник Видаль: Лекарственные препараты в России. М.: АстраФармСервис, 1997. - С. 458-459.

128. Сравнительное исследование действия эссенциале и нового отечественного гепатопротектора «Фосфолив» на модели острого гепатита у крыс / О.М. Ипатова, Т.И.Торховская, В.А. Княжев и др.// Вопр. Мед. химии. 1999. - Т. 44, № 6. - С. 544 - 549.

129. Стальная И.Д. Современные методы в биохимии /И.Д.Стальная. -М., 1977.-С. 63-64.

130. Сырчина А.И. Стерины Salsola collina / А.И.Сырчина, А.Л .Верещагин, A.A. Семенов // Химия природ, соединений. 1989. - № 5. - С. 731-732.

131. Тамаркина А.Д. Энзимологическая оценка эффективности гепа-тотрогшого препарата катергена при хронических заболеваниях печени/ А.Д. Тамаркина, И.В. Неверов, И.Г. Тулузина // Сов. медицина. 1985. - № 12. -С. 26-31.

132. Тарусов Б.Н. Физико-химические механизмы биологического действия ионизирующих излучений / Б.Н. Тарусов // Успехи совр. биол. -1957,Т44.-№2.-С. 171-185.

133. Торможение с помощью нового гепатопротекторного препарата фосфолив развития хронического гепатита у крыс / О.М. Ипатова, Т.И. Торховская, В.А. Княжев и др.// Вопр. мед. химии . 1999. - Т. 44. № 6 - С. 537-542.

134. Утешев Б.С. Иммуномодулирующее и антиоксидантное действие Р-каротина и эссенциале при нарушении липидного обмена / Б.С.Утешев, Ф.Я.Байбурин, Л.Г.Прокопенко // Эксперим. и клинич. фармакология. 1998. - №2. - С.41-44.

135. Утешев Б.С. Влияние эссенциале и рибоксина на иммуномодулирующие свойства эритроцитов при токсическом поражении печени / Б.С.Утешев, Е.Н.Конопля, И.Л.Ласкова // Эксперим. и клинич. фармакология. 1997. - № 4. - С. 53-56.

136. Утешев Б.С. Иммуномодулирующее действие полиненасышен-ных фосфолипидов / Б.С.Утешев, И.Л.Ласкова // Эксперим. и клинич. фармакология. 1995. - № 5. - С. 49-52.

137. Утешев Б.С. Эссенциале как индуктор иммуномодулирующих свойств у эритроцитов / Б.С.Утешев, И.Л.Ласкова // Эксперим. и клинич. фармакология. 1993. -№ 3. - С. 39-42.

138. Утешев Б.С. Эффективность иммуномодулирующего действия эссенциале и модифицированных им эритроцитов животных / Б.С. Утешев, И.Л. Ласкова, // Эксперим. и клинич. фармакология. 1995. - № 6. - С. 5255.

139. Утешев Б.С. Иммуномодулирующее и антиоксидантное действие фитопрепаратов при нарушении липидного обмена / Б.С. Утешев, Ф.Я. Байбурин, Л.Г. Прокопенко // Эксперим. и клинич. фармакология. 1992. - № 5.-С. 30-33.

140. Фармакодинамика и фармакокинетика силимарина / Р.Браатц // Клинич. значение препарата легалон: Матер, симпоз. М., 1981. - С. 53-57.

141. Фармакокинетични поучания на препарата биокатехин (цианида-нол) / Георгиева Й.Г, Тенчева Ж.В, Михайлова С.А. и др. // Пробл. фармакологии и фармации. 1989. - № 2. - С. 84-91.

142. Фармакохимические и фитотерапевтические исследования плодов расторопши пятнистой / Куркин В.А., Запесочная Г.Г., Косарев В.В. и др. // Тез. докл IV Рос. нац. Конгр. «Человек и лекарство»: Москва, 1997 М., Москва.- 1997.-С. 198.

143. Фармакологические свойства эссенциальных фосфолнпидов по отношению к заболеваниям печени / Л.Ю. Самоховец, Е.Г. Войницки // Эс-сенциальные фосфолипиды в терапии заболеваний печени: Симпоз. Основн. положен, докл. М., 1997. - С. 8-16.

144. Фитохимическое и биологическое исследование солянки холмо-вой (Salsola collina Pall.) / Э.А.Кульмагамбетова, Л.Н.Прибыткова, А.Х.Токпаев // Поиск и создание методов получения фитопрепаратов. Алма-Аты, 1997.-С.116-123.

145. Флавоноиды Salsola collina / Сырчина А.И., Верещагин A.JL, Ларин М.Ф., Семенов A.A. // Химия природ, соединений. 1989. -№ 5. - С. 2122

146. Фосфоглив: механизм действия и эффективность применения в клинике / А.И.Арчаков, А.П.Сельцовский, В.И.Лисов и др.// Вопр. Мед. химии. 2002. Т. 48, - № 2. - С. 139-151.

147. Хазанов А.И. Функциональная диагностика болезней печени / А.И.Хазанов. М.: Медицина, 1988. - 302 с.

148. Хазанов А.И. Показатели смертности при заболеваниях органов пищеварения в России и странах Европы (по данным ВОЗ) / А.И.Хазанов, Е.А.Джанашия, Н.Н.Некрасова // Рос. мед. вести. 1998. - № 2. - С. 17-24.

149. Хлоропроизводные алканов / Л.А.Тиунов // Вредные химические вещества: Углеводороды, галогенпроизводные углеводородов. Л.: Медицина, 1990.-С. 305-354.

150. Чучалин B.C. Гепатозащитный препарат из солянки холмовой (Salsola collina Pall.) / B.C. Чучалин: дис.канд. биол. наук. Томск, 1989. -156 с

151. Чупин С.П. Лечебно-профилактическое средство лохеин / С.П. Чупин, В.И. Астафьев // Рекламные материалы. М, 1992.

152. Шаловай A.A. Сравнительная эффективность лохеина и карсила у больных хроническим активным гепатитом / А.А.Шаловай, Э.И.Белобородова, Д.И.Кузьменко // Сиб. журн. гастроэнтерологии и гепато-логии.- 1996.-№2-3.-С. 60.

153. Шаловай A.A. Эффективность лохеина при хронических гепатитах, A.A. Шаловай: дис. . канд. мед. наук. Томск, 1997. -24 с.

154. Эмануэль Н.М. Цепные реакции окисления углеводородов в жидкой фазе / Н.М. Эммануэль, Е.Т. Денисов, З.К. Майзус. М., Наука. -1965.- 180 с.

155. Эмануэль Н.М. Лейкоз у мышей и особенности его развития при воздействии ингибиторов цепных окислительных процессов / Н.М. Эмануэль, Л.П. Липчина // Доклады АН СССР. 1958. - Т 121.- № 1 .- С. 141-144

156. Эффективность лохеина при хронических гепатитах

157. Э.И.Белобородова, A.A. Шаловай // Развитие идей акад. Василенко В.Х. в соврем, гастроэнтерологии. -М., 1993. Т. 1. - С. 41-42.

158. Эффективность гепатозащитных средств при экспериментальном хроническом гепатите / А.И. Венгеровский, Н.О. Батурина, В.С.Чучалин, А.С.Саратиков // Эксперим. и клинич. фармакология. 1996. - № 1. - С. 2426.

159. Эффективность легалона и лохеина при экспериментальном синдроме Рейе / А.И Венгеровский, И.В.Суходоло, B.C. Чучалин и др. // Хим.-фармац. журнал. 2000. - № 4. - С. 6-8.

160. Activity of aminoacyl tRNA synthetase in rat liver tissue during CC14 poisoning /Cacciatore L., De Marco F., Antoniello S. et al. // Enzyme. 1982. -Vol.27, №3,-P. 199-203.

161. A pilot study on the liver protective effect of silybin-phosphatidyl-choline complex (IdB 1016) in chronic active hepatitis / Buzzelli G., Moscarella S., Giusti A. et al. // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. Toxicol. 1993. - Vol. 31, № 9. - P. 456-460.

162. Bernheim F. Biochemical implications of pro-oxidants and antioxidants. / Bernheim F // Radiation Res. 1963. - № 3. - P. 17-32.

163. Comparative bioavailability of silipide a new flavanolignan complex in rats /Morazzoni P., Magistretti M. J., Giachetti C., Zanolo G. // Eur. J. Drag Metab. Pharmacorinet. 1992. -Vol. 17, № l.-P. 39-44.

164. Comparative pharmacokinetics of silipide and Silymarin in rats / Morazzoni P., Montalbetti A., Malandrino S., Pifferi G. // Eur. J. Drag. Metab. Pharmacokinet. 1993. -Vol. 18, № 3. - P. 289-297.

165. Conti M. Protective activity of silipide on liver damage in rodents/ Conti M., Malandrino S., Magistretti M. // Jpn. J. Pharmacol. 1992. - № 4. - P. 315-321.

166. Effect of Silymarin on biliary bile salt secretion in the rat / Crocenzi FA., Pellegrino J.M., Sanchez Pozzi E.J., et. al.// Biochem. Pharmacol.- 2000. -Vol. 59, № 8.-P. 1015-1022.

167. Effect of Silymarin (Legalon) therapy on the antioxidant defense mechanism and lipid peroxidation in alcoholic liver disease (double blind protocol) / G.Muzes, G. Deak, I. Lang. et. al. // Orv. Hetil. 1990. - Vol.131, № 16,- P.863-866.

168. Effect of silybinin on biliary lipid composition: Experimental and clinical study / Nassuato G., Jemmolo R., Stazzolosco M. et al. // J. Hepatol. -1991.-№ 12.-P. 290-295.

169. Effect of Silymarin (carsil) on the microsomal glycoprotein biosynthesis in liver of rats with experimental galactosamine hepatitis / Tyutyulkova M., Go-rantheva U., Tuneva S. et al. // Meth. and Find. Exp. Clin. Pharmacol. -1983. -№5.-P. 181-184.

170. Effect of the natural bioflavonoid antioxidant Silymarin on superoxidedismutase (SOD) activity and expression in vitro / Lang J., Deak G., Muzes G. et al. // Biotechnol. Ther. 1993. - № 4. - P. 263-270.

171. Eiflub von Silybin-dihemisuccinate auf die Fettsauresynthese der Ratenleber / Schriewer H., Kramer U., Rutkowski G., Borggis K. // Arzniemittel-Forschh.- 1979.-Bd. 29, №3.- S. 524-526.

172. Gatte. G. Plasma concentrations of free and conjugated silybin after oral intake of a silybin-phosphatidylcholine complex (silipide) in a healthy volunteers / Gatte G., Perucca E. // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 1994. - Vol. 32, № 11.-P. 614-617.

173. Gastroprotection indused by silumarin, the hepatoprotective principle of Silybum marinum in ishemia-reperfusion mucosal injury role of neutrophyls /Alarcon de la Lasira A., Martin M., Motilva V. et al. // Planta Med. 1995. - № 61.-P.116—119.

174. Gebhart A. Carbon tetrachloride depresses hepatic phospholipids sintesis in rats / Gebhart A., Brabec // Toxicol. Lett. 1985. - Vol. 24, №1. -P.71-78

175. Hakova H. The effect of Silymarin and 7- radiation on nucleic acids in rats organs / Hakova H., Misurova E. // J. Pharmacol. 1993. - № 45. - P. 910922.

176. Harman D. The free-radical theory of aging. / Harman D. // Free radicals in Biol. 1982, Vol. 5. - P. 256-275.

177. Halliwell B. Free Radicals in Biology and Medicine / Halliwell B., Gutteridge J. // 2-nd ed. Oxford, Clarendon Press, 1989.

178. Hemolytic anemia and thrombocytopenia induced by cyanidanol / Gandolfo G., Girelli G., Conti L. et al. // Acta Haematol. 1992. - № 88. - P. 9699.

179. Hennings G. Zum molecularen Wirkungsmechanismus von (+)Cyani-danol-3 / Hennings G. // Arzneimittel-Forsch. 1979. - Bd. 29. - S. 720-724.

180. Hepatic cytochrome P-450 3A (CYP3A) activity in the elderly / Hunt C., Westerkam W., Stave G., Wilson J. // Mech. Ageing Dev. 1992. - Vol. 64, №1.2.-P. 189-199.

181. Hepatoprotective mechanisms of Silymarin: no evidence for involvement of cytochrome P450 2E\ / Migues M., Anundi J., Seinz-Pardo L., Lindros K. //Chem. Biol. Interact. 1994. - Vol.91. - P. 51-63.

182. Koch H. Silymarin: potent inhibitor for cyclic AMP phosphodiesterase / Koch H., Bacher J., Loffler E. // Meth. And Find Clin. Exp. Pharmacol. -1985. -№ 7.-P. 145-147.

183. Link B. Lipid peroxidation elicited by ferrous ions, e model carbon tetrachloride toxicity / Link B, Remmer H.// Naunyn-Schmiededergs Arch. Pharmacol. 1981. - Bd. 316, № 3. - S. 19.

184. Lipid peroxidation and irreversible damage in the rat hepatocyte model. Protection by the silybin-phospholipid complex IdB 1016 / Carini R., Co-moglio A., Albano E., Poli G. // Biohem. Pharmacol. 1992. - Vol. 43, № 10. -P. 2111-2115.

185. Loffler E. Hemmung der lipidperoxidation in humanthromboziten durch Silymarin und verwadte Stoffe / Loffler E., Koch H. // Sei. Pharm. 1983. -№51.- P. 358-359.

186. Magliulo E. Investigations of the regenerating liver. Effect of Kupffer's cells / Magliulo E., Scevola D., Caroni G. // Arzneimittel-Forsch. -1979.-№ 7.-S. 1024-1028.

187. Mechanism of carbon tetrachloride toxicity / Recknagel R., Glende E., Dolak J., Waller R. // Pharmacol, and Ther. 1989. - Vol. 43, № 1. - P. 139-154.

188. Muriel P. Prevention by Silymarin of membrane alterations in acute CC14 liver damage / Muriel P., Mourelle M. // Appl. Toxicol. 1990. - Vol. 10, № 4. - P. 275-279.

189. Muriel P. The role of membrane composition in ATPase activities ofcirrhotic rat liver: Effect of silymarin / Muriel P., Mourelle M. // Appl. Toxicol. -1990.- Vol. 10,№4. -P. 281-284.

190. Omura T., Sato R. The carbon monoxide combining pigment of liver microsomes. Evidence for its heme protein nature // J. Biol. Chem -1964. V. 239. - P. 2370-2378.

191. Pharmacokinetic studies on IdB 1016, a silybin-phosphatidylcholine complex, in healthy human subjects / Barzaghi N., Crema F., Gatti G., Pifferi G. etal.// Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1990. - Vol. 15, № 4. - P. 333338.

192. Poli G. Liver damage due to free radicals / Poli G. // Br. Med. Bui. -1993. Vol. 49, № 3. - P. 604-605.

193. Pilkis S. Molecular physiology of the regulation of hepatic gluconeogenesis and glycolysis / Pilkis S., Granner D. // Annu. Rev. Physiol. -1992. Vol. 54, № 5. - P. 885-909.

194. Pisi E. Mechanisms and consequences and potential for pharmacological intervention in cirrhosis / Pisi E., Marchesini G // Drugs. 1990. - Vol. 40, № 3. - P. 65-72.

195. Prevention of CCl4-induced liver cirrhosis by silymarin / Mourelle M., Muriel P., Favari L., Franco M. //Clin. Pharmacol. 1989. -№ 3. - P. 183-185.

196. Protective effects of silybin and tetrandrine on the outcome of spontaneously hypertensive rats subjected to acute coronary artery occlusion / Chen H., Chen S., Zhang T. et al. // Int. J. Cardiol. 1993. - № 41. p. 103-108.

197. Scavenging effect of silipide, a new silybin-phospholipid complex on ethanol-derived free radicals/ Comoglio A., Tomasi A,. Malandrino S., Poli G. et al. // Biochem. Pharmacol. 1995.- Vol. 50, № 8. -P. 1313-1316.

198. Schandalik R. Pharmacokinetics of silybin followig oral administration of silipide in patients with extrahepatic biliary obstruction / Schandalik R., Pe-rucca E. // Drags. Exp. Clin. Res. 1994. -Vol. 20, № 1. - P. 37-42.

199. Schandalik. R. Pharmacokinetics of silybin in bile following administration of silipide and silimarin in cholecystectomy patients// Schandalik R., Gatti

200. G., Perucca E. // Arzneimit. Forskri992. - Bd. 42, № 7. - S. 964- 968.

201. Scottova N. Silymarin as a potential hypocholesterolaemic drag /Scottova N., Krecman V // Phisiol. Res. 1998. Vol. 47, № 1. - P. 1-7.

202. Silybin and its bioavailable phospholipid complex (IdB1016) potential in vitro and in vivo the activity of cisplatin / Giacomelli S., Gallo D., Apollo-nio P. et al. // Life Sei .- 2002. № 12. - P. 1447-1459

203. Silymarin protects against paracetamol induced lipid peroxidation and liver damage / Muriel P., Garcianina T., Perez-Alvarrez V., Mourelle M. // Appl. Toxicol. - 1992. -№ 12. - P. 439-442.

204. Smuckler E. The in vivo incorporation of tritiated thymidine into liver cells nuclear DNA in mice treated chronically with carbon tetrachloride or with diethylnitrosamine / Smuckler E., Gans J. // Exp. and Mol. Pathol. 1980. -Vol. 33, № l.-P. 65-73.

205. Soni M. Protection from chlordecone-amplified carbon tetrachloride toxicity by cyanidanol: Regenerating studies / Soni M., Mehendale H. // Toxicol. Appl. Pharmacol. 1991.-№ 108.-P. 58-66.

206. Stimulatory effect of silybinin on the DNA synthesis in partially hepatectomized rat livers: non response in hepatoma and other malign cell lines / Sonnenbichler J., Goldberg M., Hane J. et al. // Biochem. Pharmacol. 1986. - № 35.-P. 538-541.

207. Stadies on the antioxidant and free radical scavenging properties of IdB1016 a new flavanolignan complex / Comoglio A., Leonarduzzi G., Carini R., Busolin D. et al. // Free Radic Res Commun. 1990. - Vol. 11, № (1-3). - P. 109-115.

208. The effect of silybinin (Legalon) on the free radical scavenger mechanisms of human erythrocytes in vitro / Altoriay J., Dalmi L., Sari B. et al. // Acta Physiol. Hung. 1992. - № 80. - P. 375-380.