Течение сепсиса у новорожденных с небактериальным внутриутробным инфицированием тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Сергеева, Вера Алексеевна

• Сергеева, Вера Алексеевна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Сергеева, Вера Алексеевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1. Современные воззрения на патогенез сепсиса.

2. Физиологические особенности иммунной системы новорождённого ребёнка.

3. Нарушение иммунного гомеостаза плода и новорождённого при внутриутробном инфицировании.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

ГЛАВА 1. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ

НОВОРОЖДЁННЫХ.

ГЛАВА 2. АНАЛИЗ СЫВОРОТОЧНОГО СОДЕРЖАНИЯ ИНТЕРЛЕЙКИ-НОВ- 6, 10 И ИНТЕРФЕРОНА-ГАММА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ НАЛИЧИЯ ВНУТРИУТРОБНОГО ИНФИЦИРОВАНИЯ И ИСХОДА ЗАБОЛЕВАНИЯ.

2.1. Сравнительный анализ содержания интерлейкипов-6, 10 и интерферона-гамма у обследованных новорождённых.

2.2. Анализ сывороточного содержания интерлейкинов-6, 10 и интерферона-гамма у новорождённых с сепсисом в зависимости от сроков манифестации сепсиса.

2.3. Анализ сывороточного содержания интерлейкинов-6, 10 и интерферона-гамма у новорождённых с сепсисом в зависимости от варианта его течения.

2.4. Анализ сывороточного содержания интерлейкинов-6, 10 и интерферона-гамма у новорождённых с сепсисом в зависимости от степени выраженности функциональных нарушений.

2.5. Анализ динамики сывороточного содержания иптерлейкинов-6, и интерферона-гамма в зависимости от исхода заболевания.

2.6. Анализ сывороточной концентрации иммуноглобулинов G, М, А.

ГЛАВА 3. АНАЛИЗ ЗНАЧЕНИЙ ЛЕЙКОЦИТАРНЫХ ИНДЕКСОВ

КЛЕТОЧНОЙ РЕАКТИВНОСТИ И АБСОЛЮТНОГО СОДЕРЖАНИЯ ФОРМ ЛЕЙКОЦИТОВ.

3.1. Сравнительный анализ значений лейкоцитарного индекса клеточной реактивности у обследованных новорождённых детей.

3.2. Сравнительный анализ абсолютного содержания форм лейкоцитов у обследованных новорождённых детей.

3.3. Сравнительный анализ значений лейкоцитарных индексов клеточной реактивности и абсолютных форм лейкоцитов в зависимости от степени выраженности полиорганпой недостаточности.

ГЛАВА 4. АНАЛИЗ КОРРЕЛЯЦИОННОЙ ЗАВИСИМОСТИ

ИССЛЕДУЕМЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ.

ГЛАВА 5. КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Течение сепсиса у новорожденных с небактериальным внутриутробным инфицированием»

Актуальность проблемы

В настоящее время сепсис остаётся одной их серьёзных проблем современной медицины в силу неуклонной тенденции к увеличению числа больных и стабильно высокой летальности. За последние 10 лет отмечается рост доли инфекционной патологии в структуре причин смертности доношенных новорождённых. Среди недоношенных детей, родившихся с массой 1000 г и более, доля инфекции в структуре причин смерти в 15-20 раз выше, чем среди доношенных, и в 1990-1997 гг. она составила 9 - 12 случаев на 1000 родившихся. Самые высокие показатели отмечаются среди глубоконедоношенных с весом при рождении менее 1000 г. У этих детей инфекция являлась причиной смерти в 30,6 случаях на 1000 живорождённых по данным 1990 г. и в 91,8 случаев на 1000 живорождённых по данным 1997 г. (Исаков Ю.Ф., Белобородова Н.В., 2001). В Российской Федерации в структуре смертности новорождённых и детей раннего возраста сепсис как причина смерти в течение нескольких десятилетий занимает 3-4 место, составляя. в среднем 4-5 случаев на 1000 живорождённых (Самсыгина Г.А., 2003).

Исследованиями последних лет показано, что сепсис - это клиническое проявление особого типа реагирования организма на повреждающий фактор, в роли которого чаще всего выступает бактериальная или грибковая флора, и выражающийся во взаимодействии системного воспалительного и противовоспалительного ответов с временным или устойчивым преобладанием одного из них. Согласно представлениям о системном воспалительном ответе и цитоки-новой концепции патогенеза сепсиса, выдвинутым R.C. Bone и W. Ertel (1992), в основе прогрессирования сепсиса с множественными органными и системными дисфункциями лежит несбалансированность системного воспалительного и системного противовоспалительного ответов. Причины данного дисбаланса чётко не обозначены, хотя и установлен факт генетической предрасположенности к развитию сепсиса. Наряду с этим в результате многочисленных исследований доказано, что у новорождённых далеко не последняя роль в нарушении адекватного иммунного реагирования принадлежит внутриутробному инфицированию. В последние годы отмечается рост частоты внутриутробного инфицирования плода и новорождённого вирусами простого герпеса I и II типов, ци-томегаловирусом, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urea-lyticum (Нисевич Л.Л., 1999; Тареева Т.Г., 2000; Серова О.Ф., 2000; Самсыгина Г.А., 2000, Шабалов Н.П., 2004). Персистирующий в организме беременной и плода инфекционный агент вызывает комплекс иммунопатологических воздействий на компоненты нейроэндокринноиммунного взаимодействия в системе мать-плацента-плод, в том числе на гранулоцитарно-моноцитарное звено иммунитета и состояние цитокиновой регуляции процесса воспаления. В результате нарушается баланс про- и противовоспалительных цитокинов, необходимый для формирования адекватного адаптивного иммунитета и системных механизмов естественной резистентности организма, что может привести к значительной локальной активации воспалительного процесса и даже его генерализации с последующим быстрым истощением.

Цель исследования

Изучить влияние внутриутробного инфицирования новорожденного вирусами простого герпеса 1, 2 типов, цитомегаловирусом, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum на формирование особенностей иммунологического ответа при сепсисе и вариантов его клинического течения.

Задачи исследования

1. Установить частоту инфицирования новорожденных с сепсисом вирусами простого герпеса 1, 2 типов, цитомегаловирусом, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum.

2. Оценить влияние внутриутробного инфицирования вирусами простого герпеса 1, 2 типов, цитомегаловирусом, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum на состояние цитокинового профиля сыворотки крови у новорожденных при сепсисе.

3. Оценить динамику клинического течения сепсиса в зависимости от баланса про- и противовоспалительных цитокинов (интерлейкин-6, интерлейкин-10, интерферон-гамма) и характера внутриутробного инфицирования.

Научная новизна и теоретическая значимость работы

В результате проведенного исследования показано, что сепсис у новорождённых протекает на фоне преобладания системного противовоспалительного ответа, наиболее выраженного у внутриутробно инфицированных новорождённых, а также при гипоэргическом варианте его течения. У новорождённых с сепсисом установлено нарушение баланса сывороточной концентрации провос-палительного цитокина ИФН-гамма и противовоспалительного цитокина ИЛ-10 с преобладанием последнего, что возможно является отражением нарушенного баланса Т-хелпсров 1-го и Т-хелперов 2-го типа и угнетения клеточных эффекторов иммунитета. Полученные данные могут лечь в основу дальнейших исследований по определению объёма дифференцированной терапии неонаталь-ного сепсиса.

Практическая значимость

Показана практическая значимость обследования новорождённых детей с сепсисом на внутриутробное инфицирование с целью проведения адекватной специфической терапии. Учитывая полученные данные о преобладании системного противовоспалительного ответа, представляется необоснованным использование при неонатальном сепсисе противовоспалительных препаратов, которые могут привести к ещё большей активации противовоспалительных медиаторов и ухудшить течение сепсиса.

Апробация и внедрение результатов в практику

Основные положения диссертации опубликованы в печати (5 работ), доложены и обсуждены на конференциях: Втором Российском конгрессе «Педиатрическая анестезиология и интенсивная терапия» (Москва, 21-24 сентября,

2003 г.); Конгрессе анестезиологов-реаниматологов Центрального федерального округа «Современные технологии в анестезиологии и реаниматологии» (Москва, 13-14 ноября 2003 г.); Всероссийском симпозиуме детских хирургов «Актуальные вопросы хирургической инфекции у детей» (Воронеж, 21-23 апреля

2004 г.).

Работа апробирована 25 мая 2004 года на заседании кафедры педиатрии с курсами перинатологии и эндокринологии ФПК и ПП Санкт-Петербургской Государственной Педиатрической Медицинской Академии. Практические рекомендации, касающиеся комплексного обследования новорождённых с генерализованными формами неонатальных инфекций, направленного на установление характера внутриутробного инфицирования, типа иммунного реагирования, оценку динамики лейкоцитарных индексов клеточной реактивности, а также подхода к выбору иммуномодулирующей терапии, внедрены в практическую деятельность детской городской клинической больницы №2 г. Курска. Полученные данные используются при проведении практических занятий со студентами педиатрического и лечебного факультетов Курского государственного медицинского университета и при обучении врачей анестезиологов-реаниматологов и педиатров в системе постдипломного образования.

Личный вклад автора

В ходе выполнения исследования автором лично производился сбор анамнеза течения беременности у матерей обследованных детей, самостоятельно осуществлялось клиническое обследование новорождённых детей с заполнением специально разработанных регистрационных карт. Производился расчёт индексов клеточной реактивности и абсолютного содержания форм лейкоцитов по специальным формулам. В общей сложности произведено 7799 расчётов. Разработана и предложена таблица оценки тяжести органной дисфункции у новорождённых с сепсисом. Автором лично осуществлялся забор проб крови с целью определения сывороточного содержания цитокинов. Самостоятельно произведена медико-статистическая обработка полученных результатов.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Сепсис у новорожденных протекает на фоне преобладания системного противовоспалительного ответа, прогрессирование которого сопряжено с нарастанием степени выраженности полиорганной недостаточности.

2. При неонатальном сепсисе у новорожденных с внутриутробным инфицированием наблюдается наиболее выраженное нарушение баланса провоспали-тельных и противовоспалительных цитокинов, отражающее угнетение клеточного звена иммунного ответа.

3. Клинико-иммунологические варианты течения сепсиса ассоциируются с ци-токиновым профилем сыворотки крови, и наиболее тяжёлый гипоэргический вариант протекает на фоне более выраженного системного противовоспалительного ответа.

4. Благоприятный исход неонатального сепсиса на фоне проводимой терапии сопровождается уменьшением иммуносупрессорной активности сыворотки крови.

Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на 177 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, пяти глав о результатах собственных наблюдений, описания клинических случаев, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка использованной литературы. Библиографический указатель содержит 141 источник, включающий 98 источников отечественных и 43 источника зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 61 таблицей и 14 рисунками и содержит описание четырёх клинических случаев.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Сергеева, Вера Алексеевна

ВЫВОДЫ

1. В основе развития сепсиса у новорождённых лежит несбалансированность системного воспалительного и противовоспалительного ответов на повреждающий фактор, в роли которого чаще всего выступает постнатальная контаминация условно-патогенной микрофлорой.

2. Сепсис у новорождённых протекает на фоне нарушенного баланса Т-хелперов 1-го и 2-го типов и угнетения клеточного звена иммунного ответа с преобладанием системного противовоспалительного ответа, о чём можно судить на основании выявленного соотношения сывороточных концентраций интерлейкина-10 и гамма-интерферона.

3. У новорождённых с внутриутробным инфицированием отмечается выраженное угнетение клеточного звена иммунного ответа, что при отсутствии специфической терапии обусловливает более тяжёлое течение сепсиса и неблагоприятный прогноз.

4. Варианты клинического течения сепсиса ассоциированы с цитокиновым профилем сыворотки крови, и наиболее тяжелый гипоэргический вариант протекает на фоне более выраженного системного противовоспалительного ответа.

5. Раннее начало сепсиса у новорождённых сопряжено с высоким уровнем ин-терлейкина-6, что может быть связано с преактивацией моноцитов/макрофагов плода вследствие особенностей реактивности гомеостаза беременной на фоне длительной персистенции в её организме инфекционного возбудителя вирусной, бактериальной, грибковой природы или дисбиоза кишечника.

6. При благоприятном, на фоне проводимой терапии, исходе сепсиса наблюдается уменьшение сывороточного уровня интерлейкина-6 и увеличение сывороточного содержания гамма-интерферона, что может свидетельствовать о восстановлении клеточных эффекторов иммунного ответа.

7. Ненаправленная иммунокоррекция при сепсисе у новорождённых может быть потенциально опасной в связи с усугублением дисбаланса Т-хелперов 1-го и 2-го типов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всех детей с сепсисом необходимо обследовать на внутриутробное инфицирование, наличие которого предопределяет более тяжёлое течение сепсиса и повышает риск неблагоприятного прогноза при отсутствии специфической терапии внутриутробной инфекции.

2. Отсутствие внутриутробного инфицирования у ребёнка не исключает вероятности развития у него сепсиса. В раннем неонатальном периоде более пристального внимания в плане развития сепсиса требуют дети от матерей с хроническим воспалительным процессом и патологией желудочно-кишечного тракта, которая часто сопряжена с дисбактериозом кишечника.

3. Все дети с врождёнными пороками развития должны быть обследованы на выявление внутриутробного инфицирования, наличие которого может предрасполагать к развитию сепсиса в данной группе детей.

4. Иммуномодулирующая терапия у новорождённых должна быть индивидуализированной и носить чёткую направленность в отношении конкретного нарушенного звена иммунореактивности, в связи с чем требуется разработка доступных способов оценки иммунологического статуса новорождённого с сепсисом и методов контроля за проводимой терапией.

5. В качестве одного из простых способов оценки динамики течения воспалительного процесса могут быть использованы лейкоцитарные индексы клеточной реактивности.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Сергеева, Вера Алексеевна, 2004 год

1. Александровский, А.В. Герпес-вирусная инфекция у новорождённых детей / А.В. Александровский, Н.И. Кудашов, Л.В. Ванысо // Южно-рос. мед. журн. 1999. - № 2. - С. 51-56.

2. Анохин, В.А. Современные принципы клинико-лабораторной диагностики герпетических инфекций / В.А. Анохин // Казан, мед. журн. — 1999. -Т. 80, №2.-С. 127-129.

3. Балаболкин, И.И. Вчера, сегодня и завтра детской аллергологии / И.И. ' Балаболкин // Педиатрия. 2002. - № 5. - С. 38-43.

4. Вабищевич, Н.К. К вопросу о переносе особенностей иммунного статуса матери её потомству (иммунологический импритинг) / Н.К. Вабищевич,

5. A.Б. Полетаев, Т.С. Будыкина, Р.С. Замалеева // Мед. консультация. — 1998.-№ 2.-С. 14-16.

6. Величкина, Н.Ю. Факторы резистентности клеток иммунной системы к инфекции вируса простого герпеса / Н.Ю. Величкина, О.А. Малышева,

7. B.А. Козлов // Междунар. науч.-практ. школа-конференция «Цитокины. Воспаление. Иммунитет» (23-26 июня 2002 г., г. С.-Петербург). СПб., 2002.-С. 109.

8. Вельтищева, Е.Ю. Иммунитет новорождённого и повышенная чувствительность к некоторым вирусным инфекциям / Е. Ю. Вельтищева // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. 1993. - Т. 38, № 5. - С. 9-11.

9. Владимирская, Е.Б. Регуляция кроветворения и иммуногенеза в перинатальном периоде / Е.Б. Владимирская, Н.Н. Володин, А.Г. Румянцев // Педиатрия. 1997. - № 4. - С. 76-82.

10. Володин, Н.Н. Иммунология перинатального периода: проблемы и перспективы / Н.Н. Володин, М.В. Дегтярёва // Педиатрия. 2000. - № 4. -С. 4-8.

11. Володин, Н.Н. Цитокины и преждевременные роды / Н.Н. Володин, А.Г. Румянцев, Е.Б. Владимирская // Педиатрия. 2001. - №4. - С. 72- 77.

12. Володин, Н.Н. Роль про- и противовоспалительных цитокинов в иммунной адаптации новорождённых детей / Н.Н. Володин, М.В. Дегтярёва, А.С. Симбирцев // International journal on immunorehabilitation: 2000, -Vol 2, №1. - P. 175-185.

13. Ганова, Jl.А. Коррегирующее действие гомологичного альфа-интерферона на продукцию цитокинов при стафилококковой инфекции / J1.A. Ганова, Н.Я. Спивак, З.М. Олевинская // Иммунология. 1995. - № 5. - С. 40-42.

14. Гастон, Дж. С.Х. Иммунологические аспекты реактивных артритов, вызванных хламидиями / Дж. С. X. Гастон // Инфекции, передаваемые половым путём. 2001. - № 5. - С. 4-9.

15. Геппе, Н.А. Пороки развития ЦНС у новорождённых с внутриутробными инфекциями / Н.А. Геппе, О.С. Нестеренко, Н.С. Нагибина // Педиатрия. -1999. -№ 5.-С. 42-44.

16. Дегтярёва, М.В. Комплексное исследование провоспалительных имму-ноцитокинов и функционального состояния иммуноцитов у новорождённых детей в норме и при патологии: Дис. . канд. мед. наук./М.В. Дегтярёва. М, 1995.-205 с.

17. Дегтярёва, М.В. Роль интерлейкина 1 и фактора некроза опухолей у новорождённых детей в норме и патологии / М.В. Дегтярёва, Д.Н. Дегтярёв, Н.Н. Володин // Педиатрия. 1996. - № 1. - С. 93-97.

18. Деркач, Ю.Н. Активность цитокинов в динамике гнойно-септических и внутриутробных инфекций у детей / Ю.Н. Деркач // Иммунопатология, аллергология и инфектология. 1999. - №1. - С. 125-127.

19. Дубровин, М.М. Развитие иммунной системы плода / М.М. Дубровин, Е.С. Дубровина, А.Г. Румянцев // Педиатрия. 2001. - № 4. - С. 67-72.

20. Евсюкова, И.И. Антибиотикотерапия хламидийной инфекции у беременных и новорождённых детей / И.И. Евсюкова // Российский вестник пери-натологии и педиатрии. 2001. - № 3. - С. 11-16.

21. Егоров, A.M. Хламидии. Молекулярная организация клетки и некоторые особенности патогенеза инфекции / A.M. Егоров, Ю.О. Сазыкин // Антибиотики и химиотерапия. 2000. - № 4. - С. 3-5.

22. Забродский, П.Ф. Влияние холинергических систем на неспецифическую резистентность организма и систему иммунитета / П.Ф. Забродский // Иммунология.-1995.- № 5.- С. 62-63.

23. Зубова, С.Г. Молекулярные механизмы действия фактора некроза опухолей альфа и трансформирующего фактора роста бета в процессе ответа макрофага на активацию / С.Г. Зубова, В.Б. Окулов // Иммунология. -2001,-№5.-С. 18-22.

24. Иванов, Д.О. Клинико-лабораторные варианты течения сепсиса новорождённых: Автореф. д-ра мед. наук: 14.00.09 . / Д.О. Иванов. СПб., 2002. -49 с.

25. Исаков, Ю.Ф. Сепсис у детей / Ю.Ф. Исаков, Н.В. Белобородова. М.: Издатель Мокеев, 2001. - 369 с.

26. Ищенко, A.M. Роль комплимента в стимуляции продукции провоспалительных цитокинов клетками ЦНС: 2-й съезд иммунологов России (6-10 сент. 1999 г., г. Сочи) / A.M. Ищенко, А.В. Жахов, С.А. Кетлинский // Russian J. Immunol 1999. № 4, Suppl. 1. - P. 86.

27. Клюшник, Т.П. Герпетическая инфекция во время беременности как фактор риска развития электрической нестабильности миокарда у новорождённых / Т.П. Клюшник, A.J1. Ларионова, М.А. Школьникова // Педиатрия.-2002. -№ 1.-С. 5-9.

28. Козлов, В.А. Экстракорпоральная иммунотерапия в коррекции состояния «иммунопарализиса» у больных с хирургической инфекцией / В.А. Козлов, А.А. Останин, О.Ю. Леплина и др. // International Journal on Immu-norehabilitation 1997. - № 6 .- P. 135-138.

29. Кондратенко, И.В. Интерлейкин-2 и его роль в развитии иммунодефици-тов и других иммунопатологических состояний / И.В. Кондратенко, А.А. Ярилин, Л.Н. Хахалин // Иммунология. 1992. - № 1. - С. 6-10.

30. Королёва, Л.И. Роль факторов гуморального иммунитета в развитии перинатальной патологии при беременности, осложненной генитальным хламидиозом / Л.И. Королёва // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2000.-№ 5. - С. 15-19.

31. Кострова, О.М. Иммуноглобулины для профилактики и лечения вирусной инфекции / О.М. Кострова, В.А. Алёшкин // Иммунология 1995.- № 6.-С. 6-11.

32. Костюченко, А.Л. Интенсивная терапия послеоперационных осложнений: Руководство для врачей / А.Л. Костюченко, К.Я. Гуревич, М.И. Лыт-кин. СПб.: СпецЛит, 2000. - 575 с.

33. Красовская, Т.В. Хирургическая инфекция у новорождённых / Т.В. Кра-совская, И.В. Белобородова. М.: Медицина, 1993. - 224 с.

34. Кудашов, Н.И. Клинико-иммунологические критерии диагностики гер-песвирусной инфекции новорождённых // Н.И. Кудашов, В.Г. Помелов,

35. B.В. Зубок // Рос. вест, перинатологии и педиатрии. 1998. - №5. - С. 1218.

36. Кузнецов, В.П. Тактика иммунокоррегирующего лечения при инфекциях / В.П. Кузнецов, М.В. Чихладзе, Я.Р. Сепиашвили // Аллергология и иммунология. 2001. - Т.2, № 1. - С. 92-104.

37. Лаврова, Д.Б. Этиология и показатели высокого риска внутриутробного инфицирования плода / Д.Б. Лаврова, Г.А. Самсыгина, А.В. Михайлов // Педиатрия. 1997. - № 3. - С. 94-97.

38. Лебедев В.Ф. Иммунотерапия рекомбинантным интерлейктном-2 тяжёлых ранений и травм / В.Ф. Лебедев, В.К. Козлов, С.В. Гаврилин- СПб.: Изд-во Санкт-Петербургского университета, 2002. 72 с.

39. Маякова, Е.М. Внутриутробные инфекции у новорождённых; использование генодиагностики, клинические особенности и подходы к лечению / Е.М. Маякова, А.П. Помогаева, Е.Б. Кравец // Педиатрия. 2002. - № 1.1. C. 36-40

40. Мезенцева, М.В. Прогнозирование эффективности интерферонотерапии при различных формах патологии / М.В. Мезенцева, А.Н. Наровлянский, Т.П. Оспельникова // Иммунология. 2001. - № 4. - С. 41-44.

41. Миронов, П.И. Диагностики и интенсивная терапия сепсиса у детей: Учебное пособие для врачей / П.И. Миронов, Уфа, 2000. - 46 с.

42. Нестерова, И.В. Регуляция апоптоза в системе нейтрофильных грануло-цитов / Нестерова И.В., И.Н. Швыдченко // Аллергология и иммунология. -2001.-Т. 2, №1.-С. 53-67.

43. Никанкина, J1.B. Различия в активности НАДФ-оксидазы лейкоцитов новорождённых и взрослых доноров / JI.B. Никанкина, JI.B. Ковальчук, JI.B. Ганковская // Иммунология. 2001. - № 4. - С. 29-32.

44. Нисевич, JI.JI. Значение различных вирусных инфекций в невынашивании, мертворождении, перинатальной и младенческой смертности / JI.JI. Нисевич // Педиатрия. 1999. - № 1. - С. 4-10.

45. Новиков, Д.К. Противовирусный иммунитет / Д.К. Новиков // Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2002. - №1. - С. 5-13.

46. Новикова, В.М. Координация систем регуляции в антиген-стимулированных Т-клетках / В.М. Новикова // Иммунологи^. — 1995. № 1.-С. 7-10.

47. Новичкова, Е.Ч. Инфекционная патология плода и новорождённого / Е.Ч. Новичкова, Г.П. Полякова. М.: Медицина, 1979. - 224 с.

48. Нураденова, Г.В. Клинико-диагностическое значение цитокинов при некоторых воспалительных и невоспалительных заболеваниях ЦНС у новорождённых и детей первых месяцев жизни. Диссертация канд. мед. наук. Архангельск, 2000. 185 с.

49. Останин, А.А. Показатели иммунитета плода в ранней диагностике внутриутробной инфекции / А.А. Останин, А.В. Макагон, О.Е. Леплина // Me. иммунология. 2001. - Т. 3, № 4, - С. 515-524.

50. Останин, А.А. Цитокин-опосредованные механизмы развития системной иммуносупрессии у больных с гнойно-хирургической патологией / А.А. Останин, О.Ю. Леплина, М.А. Тихонова и др. // Цитокины и воспаление. -2002.-Т.1,№ 1-С. 38-45.

51. Полевщиков, А.В. С-реактивный белок и сывороточный амилоид Р: роль в иммунорегуляции '/ А.В. Полевщиков, П.Г. Назаров // Иммунология. -1998 -№ 4.-С. 4-11.

52. Полетаев, А.Б. Регуляторная метасистема и проблемы психоневрологии детского возраста / А.Б. Полетаев, Т.С. Будыкина, Б.Б. Гнеденко // Мед. консультация. 1998. - № 4. - С. 1-4.

53. Полетаев, А.Б. Инфекция матери как причина патологии плода и новорождённого (профилактика нарушений с точки зрения иммунолога) / А.Б. Полетаев, Т.С. Будыкин, С.Г. Морозов // Аллергология и иммунология.2001.-Т. 2, № 1.-е. 110-116.

54. Протоколы диагностики, лечения и профилактики внутриутробных инфекций у новорождённых детей. М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2001. - 96 с.

55. Руднов, В. А. Сепсис на пороге XXI века: основные итоги, новые проблемы и ближайшие задачи / В.А. Руднов, Д. А Вишницкий. // Анестезиология и реаниматология. 2000. - № 3. - С. 64 - 68.

56. Рубцова, И.Е. Эндогенный ИЛ-10 фактор, подавляющий пролифера-тивный ответ Т-лимфоцитов у части недоношенных детей / И.Е. Рубцова, О.Н. Бабайкина, И.Е. Лебедева // Иммунология. - 2002. - Т. 23, № 4. - С. 224-227.

57. Самсыгина, Г.А. Эволюция возбудителей гнойно-воспалительных заболеваний новорождённых / Г.А. Самсыгина // Педиатрия. 1997. - № 3. -С. 10-11

58. Серова, О.Ф. Предгравидарная подготовка женщин с невынашиванием беременности: Автореф. дис. . д-ра мед. наук: (14.00.01)/ О.Ф. Серова; Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии.- М., 2000. -43 с.

59. Симбирцев, А.С. Интерлейкин-8 и другие хемокины / А.С. Симбирцев // Иммунология. 1999. - № 4. - С. 9-14.

60. Симбирцев, А.С. Цитокины новая система регуляции защитных реакций организма // А.С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2002. - Т. 1, № 1.-С. 9-16.

61. Смольникова, М.В. Клиническая иммуногенетика заболеваний человека /

62. М.В. Смольникова, В.Н. Коненков // Мед. иммунология. 2001. - Т. 3, № З.-С. 379-389.

63. Сухих, Г.Т. Иммунитет и генитальный герпес / Г.Т. Сухих, Л.В. Ванько, В .И. Кулаков. Н. Новгород: Изд-во НГМА, 1997. - 224 с.

64. Таболин В.А. Актуальные вопросы перинатальной иммунологии / В.А. Таболин, Н.Н. Володин, М.В. Дегтярёва // International journal on immu-norehabilitation. 1997. - № 6. - P. 112-122.

65. Таболин, В.А. Антифосфолипидный синдром / В.А. Таболин, С.И. Лазарева, АЛ. Ильина // Педиатрия. 2001. - № 5. - С. 80-84.

66. Тареева, Т.Г. Перинатальные аспекты смешанной урогенитальной инфекции (патогенез, прогнозирование, профилактика): Автореф. дис. . д-ра мед. наук: (14.00.01) / Т.Г. Тареева; Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии. М., 2000. — 46 с.

67. Татолян, А.А. Роль хемокинов и их рецепторов в иммунорегуляции / А.А. Татолян // Иммунология. 2001. - № 5. - С. 7-15.

68. Ткаченко, Б.И. Основы физиологии человека. Учебник для высших учебных заведений / Б.И. Ткаченко, В.Б. Брин, А.В. Завьялов и др.; Под ред. акад. РАМН Б.И. Ткаченко. Т. 3. Клинико-физиологические аспекты . -М.: Литера. 1998.-474 с.

69. Фрейдлин, И.С. Ключева позиция макрофагов в цитокиновой регулятор-ной сети / И.С. Фрейдлин // Иммунология. 1995. - №3. - С.44-48.

70. Фрейдлин, И.С. Дефекты цитокиновой сети и принципы их коррекции / И.С. Фрейдлин // Иммунология. 1998. - №6. - С. 23-24.

71. Фрейдлин, И.С. Интерлейкин-12 ключевой цитокин иммунорегуляции4

72. Иммунология. 1999. - № 4. - С. 5-9.

73. Фрейдлин, И.С. Паракринные и аутокринные механизмы цитокиновой иммунорегуляции / И.С. Фрейдлин // Иммунология. 2001. - № 5. - С. 47.

74. Фрейдлин, И.С. Эндотелиальные клетки в качестве мишеней и продуцентов цитокинов / И.С. Фрейдлин, Ю.А. Шейкин // Мед. иммунология. -2001. Т. 3, № 4. - С. 499-514.

75. Хаитов, P.M. Вторичные иммунодефициты: клиника, диагностика, лечение // P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. 1999. - № 1. - С. 1417.

76. Хаитов, P.M. Современные представления о защите организма от инфекции / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. 2000. - № 1. — С.61-65.

77. Хламидийные инфекции // Материалы 4-го Европейского конгресса по хламидиям Европейского общества по изучению хламидий, 20-23 авг., 2000, Хельсинки, Финляндия // Инфекции, передаваемые половым путём. -2000.-№6,-С. 37-45.

78. Холина, JI.A. Влияние хламидийной инфекции матери на течение беременности, состояние плода и новорождённого: Автореф. дис. . канд. мед. наук: / JI.A. Холина; Ростов н/ Д. Ростов н/ Д, 1999. - 22 с.

79. Цинзерлинг, А.В. Внутриутробный микоплазмоз / А.В. Цинзерлинг, Г.А. Вуду. — Кишенёв: Штиинц, 1986. 190 с.

80. Цинцерлинг, А.В. Современные инфекции. Патологическая анатомия и вопросы патогенеза / А.В. Цинзерлинг. СПб: Сотис, 1993. - 363 с.

81. Цыбулькин, Э.К. Сепсис в свете современных иммунологических воззрений / Э.К. Цыбулькин. Любавич, 2002. - 67 с.

82. Черешнев, В.А. Системное воспаление как иммунопатобиологический феномен / В.А. Черешнев, ЕЛО. Гусев // Междунар. науч.-практ. школа-конф. «Цитокины. Воспаление. Иммунитет» (23-26 июня 2002 г., г. С.Петербург). СПб., 2002. - С. 17.

83. Черешнев, А.В. Иммунология воспаления: роль цитокинов / В.А. Черешнев, Е.Ю. Гусев//Мед. иммунология.-2001.-Т. 3, №3.-С. 361-368.

84. Черных, Е.Р. Цитокиновый баланс в патогенезе системного воспалительного ответа: новая мишень иммунотерапевтических воздействий при лечении сепсиса / Е.Р. Черных, О.Ю. Леплина, М.А. Тихонова // Мед. иммунология. 2001. - Т. 3, № 3. - С. 415-429.

85. Шабалдин, А.В. Иммуногенетическая характеристика формирования иммунитета у детей раннего возраста / А.В. Шабалдин, А.Н. Глушков // Иммунология. 1999. - № 5. - С. 42-45.

86. Шабалов, Н.П. Неонатология: Учебн. пособие: В 2 т. / Н.П. Шабалов.-T.II. 3-е изд., испр. и доп. - М.: МЕДпресс-информ, 2004. - 640 с.

87. Шабалов, Н.П. Асфиксия новорождённых / Н.П. Шабалов, В.А. Люби-менко, А.Б. Пальчик М.: МЕДпресс, 1999. - 416 с.

88. Шабалов, Н.П. Гетерогенность системного воспалительного ответа при неонатальном сепсисе / Н.П. Шабалов, Н.Н. Шабалова, Д.О. Иванов // Мед. академ. журн.-2001.-Т. 1,№3.-С. 81-90.

89. Шичкин, В.П. Патогенетическое значение цитокинов и перспективы ци-токиновой/антицитокиновой терапии / В.П. Шичкин // Иммунология. -1998.-№2.-С. 9-13.

90. Allen, J.N. Changes in mononuclear phagocyte microtubules after endotoxin stimulation: I. Changes in microtubule stability / J.N. Allen, S.A. Moore, Z. Liao // Am. J. of Respiratory Cell and Moleculae Biology. 1997. - Vol. 16. -P. 119-126.

91. Allen, J.N. Changes in mononuclear phagocyte microtubules after endotoxin stimulation: II. Changes in microtubule composition/ J.N.,Allen, S.A. Moore, Z. Liao // Am. J. of Respiratory Cell and Moleculae Biology. 1997. -Vol.16.-P. 127-132.

92. Ashton, S.H. Alterations in macrophage G proteins are assotiated with endotoxin tolerence/ S.H. Ashton, J. Hildebrandt // Biochimica et Biophysica Acta Mollecular Cell Research. -1996. - Vol.1312. - P. 163-168.

93. Astiz, M. Monocyte response to bacterial toxins, expression of cell surface receptors and release of antiinflammatory cytokines during sepsis / M. Astiz, D. Saha, D. Lustbader // J. Lab. Clin. Med. 1996. N. 5 - P. 594-601.

94. Atici, A. Serum interleukin-1 beta in neonatal sepsis / A. Atici, M. Satar, N. Apraskan // Acta Paeditr. 1996. - Vol 85. - P. 371-374.

95. Beleborodova, N.V. Homeostasis of small molecules originating from microbes. The concept. / N.V.Beleborodova, G.A. Osipov // Antiinfective Drags and Hemotherapy. 1998. - N. 6. - P. 111.

96. Berner, R. Elevated gene expression of interleukin-8 in cord blood is a sensitive marcer for neonatal infection / R. Berner, A. Clad, J. Forster // Eur. J. Pediatr. 2000 / - Vol. 159. - P. 205-210.

97. Bemer, R. Different cytokine expression in cord blood mononuclear cells after stimulation with neonatal sepsis or colonizing strains of Streptococcus agalactiae / R. Berner, J. Csorba, M. Brandis // Pediatric Research. 2001. -Vol. 49.-P. 691-697.

98. Bradley, P. Fuchrman. Pediatric critical care / Bradley, P. Fuchrman, Jerry J. Zimmerman. -N. Y. 1999. - 1434 p.

99. Chrousos, G.P. The hypotalamic-pituitary-adrenal axis and immune-mediated inflammation / G.P. Chrousos // New England Journal of Medicine. 1995.-Vol. 332.-P. 1351-1362.

100. Czeszynska, M.B. Corg blood TNF-a, sings of intrauterine infection and mode of delivery / M.B. Czeszynska, E. Ronin-Walknowska, G. Jania // Archives of Perinatal Medicine. -2003. Vol. 9, N 1. - P. 23-27.

101. Damas, P. Sepsis and serum cytokine concentrations / P. Damas, J.-L. Canivet, D. D. Groote. // Critical Care Medicine. 1997. - Vol. 25. - P. 405412.

102. Dissel, J.T. Antiinflammatory cytokine profile and mortality in febrile patients / J.T. Dissel, P. Langevelde, R.G.J. Wistendorp // Lancet. 1998. -Vol. 351.-P. 950-953.

103. Doughty, L.A. Inflammatory cytokine and nitric oxide responses in pediatric sepsis and organ failure / L.A. Doughty, S.S. Kaplan, A. Joseph Car-cillo // Critical Care Medicine. 1996. - Vol. 24, N. 7. - P. 1137-1143.

104. Dudley, D.J. Immunoendocrinology of preterm labor: the link between corticotropin-releasing hormone and inflammation / D.J. Dudley // Am. J. Ob-stet. Gynecol.- 1999.-Vol. 180, N. 1. P. 251-256.

105. Ekholm, L. Contribution of interleukin-6 in distinguishing.between mild respiratory disease and neonatal sepsis in the neobom infant / L. Ekholm, N. Eriksson, J. Schollin // Acta Pediatr. 1998. - Vol. 88. - P. 880-884.

106. Figueroa-Dmil, R. Amniotic fluid intrleukin-6 and the risk of early-onset sepsis among preterm infants / R. Figueroa-Dmil, Arredondo-Garcl, Mancilla-Ramil. // J. Arch. Med. Res. Vol. 30. - P. 198-202.

107. Gabay, C. Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation / C. Gabay, I. Kushner // N. Engl. J. Med. Vol. 340, N. 6. - P. 448.

108. Gomez-Jimenez, J. Interleukin-10 and the monocyte/macrophage-induced inflammatory respons un septic shock / J. Gomez-Jimenez, M.C. Martin, R. Sauri // The Journal of Infection Disease. 1995. - Vol. 171. - P. 472475.

109. Goncalves, L.F. Intrauterine infection and prematurity / L.F. Goncalves, T. Chaiworapongsa, A. Romero // R. Ment. Retard Dev. Disabil. Res. Rev. -2002. Vol. 8, N. l.-P. 3-13.

110. Hogasen, A.K. The analysis of the complement activation product SC5 b-9 is applicable in neonates in spite of their profound C9 deficiency / A.K. Hogasen, I. Overlie, T.W. Hansen // J. Perinat. Med. -2000. Vol. 28, N. 1. -P. 39-48.

111. Hoffman, G. Granulocyte-colony stimulating factor inhibits inducible nitric synthase gene expression in pulmonary epitelial cells in vitro / G. Hoffman, W. Schobersberg // Europian Journal of Pharmacology,. -1998. Vol. -358, N. 2.-P. 169-176

112. Jung, E. Complement component C9 enhances the capacity of beta-lactam antibiotics to kill Escherichia coli in vitro and in vivo / E. Jung, R.C. Feldhoff, B.M. Walz // Am. J. Med. Sci. -1998. Vol. 315, N.5. - P. 307313.

113. Kashlan, F. Umbilical vein interleukin 6 and tumor necrosis factor alpha plasma concentrations in the very preterm infant / F. Kashlan, J. Smulian, S. Shen-Schwarz // Pediatr. Infect. Dis. J. 2000. - Vol. 19, N. 3. - P. 238-243.

114. Krueger, M. Cord blood levels of interleukin-6 and interleukin-8 for the immediate diagnosis of early-onset infection in premature infants / M. Krueger, M.S. Nauck, S. Sang//Biol. Neonate. 2001. - Vol. 80, N. 2.-P. 118-123.

115. Magudumana, M.O. Serial interleukin 6 measuremrnts in early diagnosis of neonatal sepsis / M.O. Magudumana, D.E. Ballot, P.A. Cooper // J. Trop. Pediatr. 2000. - Vol. 46. - P. 267-271.

116. Romagnoli, C. Plasma levels of interleukin-6 and interleukin-10 in preterm neonates evaluated for sepsis / C. Romagnoli, S. Frezza, A. Cingolani // Eur. J Pediatr.-2001.-Vol. 160, N. 6.-P. 345-350.

117. Sandberg, K. Preterm infants with low immunoglobulin G levels have increased risk of neonatal sepsis but do not benefit from prophylactic immunoglobulin G / K. Sandberg, A. Fasth, A. Berger // J. Pediatr. 2000. - Vol. 137, N.5,-P. 623-628.

118. Smulian, J.C. Maternal chorioamnionitis and umbilical vien interleukin-6 levels for identifying early sepsis / J.C. Smulian, A.M. Vintzileos, Y.I. Lai // J. Matern. Fetal. Med. 2000. - Vol. 8. - P. 88-94.

119. Strait, R.T. Tumor necrosis factor-alpha, interleukin-1 beta, and inter-leukin-6 levels in febrile, young children with and without occult bacteremia / R.T. Strait, K.J. Kelly, V.P. Kurup // Pediatrics. -1999. Vol.104, N. 6. - P. 1321-1326.

120. Sullivan, J. Correlation of plasma cytokine elevations with.mortality rate in children with sepsis / J. Sullivan, L. Kilpatric, F. Costarino // J. Pediatr. -1992. Vol. 120, N. 4-1. - P. 510-515.

121. Tritchley, S.J. Antogonistic implication of heparin on interferon-ramma production / S.J. Tritchley, J.A. Kirby, S. Ali // Clinical and Experimental Immunology. 2000. - Vol. 120, N 2. - P. 247-252.

122. Wojszak, I. Diagnostic value of inflammatory mediators in newbrn infants evaluated for early-onset infection / I. Wojszak, J. Szczapa // Archives of Perinatal Medicine. 2003. - Vol. 9, N. 1. - P. 28-33.

123. Zheleznikova, G.F. Four levels of immune response, in acute infections disease / G.F. Zheleznikova // Russian Journal of Immunology. 2002. - Vol. 7,N. 1. - P. 26-32.