Течение деструктивного туберкулеза легких у подростков на территории республики Бурятия тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.16, кандидат медицинских наук Амараева, Лариса Владимировна

• Амараева, Лариса Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Амараева, Лариса Владимировна

СОДЕРЖАНИЕ

Список сокращений

Введение

Глава I. Обзор литературы

Глава II. Характеристика клинических наблюдений и методов исследования

Глава III. Социальный статус, выявление и клинико-рентгенологические проявления деструктивного туберкулеза легких у подростков в Республике Бурятия

Глава IV. Эффективность лечения деструктивного туберкулеза легких у впервые выявленных больных подростков в Республике Бурятия

Глава V. Состояние иммунитета у впервые выявленных больных подростков с деструктивным туберкулезом легких в Республике Бурятия

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список литеоатуоы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

воз - Всемирная Организация Здравоохранения

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ЛУ - лекарственная устойчивость

лч - лекарственная чувствительность

ЛУОМС - лечебное учреждение общей медицинской сети

МБТ - микобактерия туберкулеза

МЛУ - множественная лекарственная устойчивость

МР - монорезистентность

ГІР - полирезистентность

ШЛУ - широкая лекарственная устойчивость

II ЛУ - первичная лекарственная устойчивость

тлч - тест на лекарственную чувствительность

пян - палочко-ядерный

ФКТ - фиброзно-кавернозный туберкулез

СУ - каверна

Сар - каприомицин

ПТД - противотуберкулезный диспансер

птп - противотуберкулезные препараты

ЦИК - циркулирующие иммунокомплексы

соэ - скорость оседания эритроцитов

МАТ - моноклональные антитела

ФИТЦ - флуоресцеинизотиоцианат

ПЭГ - полиэтиленгликоль

чвкп - частота встречаемости клинических признаков

эи - эндогенная интоксикация

ПТАТ - противотуберкулезные антитела

ИЛ-2 - интерлейкин-2

ИРИ - иммунорегуляторный индекс

ФГА - фитогемагглютинин

РРБ-Ь - сухой очищенный протеин

ТЕ - туберкулиновые единицы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Течение деструктивного туберкулеза легких у подростков на территории республики Бурятия»

ВВЕДЕНИЕ.

Актуальность проблемы.

На фоне сложных социально-экономических перемен в России значительно увеличилась заболеваемость населения туберкулезом [Аксенова В.А. и соавт. 2008; Шилова М.В. 2010]. Закономерным явилось увеличение заболеваемости туберкулезом среди лиц подросткового возраста [Золотарева H.A. 2002; Полуэктова Ф.Г. 2004; Келасова Н.В. 2007; Клевно Н.И., Лебедева JI.B. и соавт. 2007; Ершова Н.Г. 2009; Аксенова В.А. 2010].Так, наиболее высокая заболеваемость туберкулезом у подростков отмечается в Сибирском, Дальневосточном федеральных округах, где показатель в 2010г. составил 54,3 (СФО) и 74,4 (ДФО) на 100 тыс. подростков [Зоркальцева Е.Ю. 2008; Аксенова В.А. и соавт. 2010]. Показатель заболеваемости по подросткам в Республике Бурятия также остается, одной из самых высоких в Российской Федерации и составляла в 2010гг. 53,8 на 100 тыс. подростков [Аксенова В.А. 2010]. Эти сведения подтверждают тревожную эпидемиологическую обстановку на востоке России.

Неблагополучная эпидемиологическая ситуация по туберкулезу негативно отражается на структуре клинических форм впервые выявленного туберкулеза у взрослых больных [Михайлова Ю.В. и соавт. 2010; Белиловский Е.М.и соавт. 2011]. Структура клинических форм у детей и подростков также изменяется в зависимости от эпидемиологической ситуации [Джафаров Р.Н. и соавт. 1987; Sass Р. 1996; Елизаров Б.М. 1997; Long R. 1999; Лысов A.B. и соавт. 2003; Давыдова H.A. .и соавт. 2007; Brent A.J. 2008; Kaisdorf В. 2008]. Традиционное мнение о малосимптомной клинике туберкулеза у детей и подростков в последние десятилетия постепенно меняется в условиях происходящего патоморфоза туберкулеза легких [Полуэктова Ф.Г., 2004; Золотарева H.A., 2002; Келасова Н.В., 2007]. На более тяжелое клиническое течение заболевания с высокой частотой лекарственной устойчивости, осложненных форм туберкулеза указывают ряд

исследователей [Мишин В.Ю. и соавт. 2008; Мадасова В.Г. 2010]. Серьезной

5

проблемой является увеличение количества подростков с распространенными, прогрессирующими формами туберкулезом легких. Увеличилась доля больных подростков с деструктивными процессами в легочной ткани [Фирсова В.А. 2002; Аксенова В.А. 2003; Полуэктова Ф.Г. 2004; Овсянкина Е.С. 2006; Русакова Л.И. 2006; Панова J1.B., Овсянкина Е.С., Стахеева JI.B. 2006; Аксенова В.А., Мохирева J1.B., Келасова Н.В. 2010]. При этом клиническое течение и характер инфильтративного туберкулеза у подростков, также как и у взрослых, значительно изменилось в сторону более ярко выраженного интоксикационного синдрома, что связано с обширным поражением легочной ткани по типу лобитов и быстрым развитием деструктивных изменений [Русакова Л.П. 2001; Макиева В.Г. 2003; Мотанова JI.H., Коновал О.Ф., Кузнецов Е.А и соавт. 2003; Мишин В.Ю. 2008]. Настораживает появление забытой в течение десятилетий казеозной пневмонии, в последнее время происходит рост частоты этого заболевания и утяжеления клинической структуры туберкулеза у подростков.

Причинами заболевания туберкулезом у детей в старшем возрасте могут служить многие факторы, так как подростковый возраст в силу анатомо-физиологических особенностей организма относится к группе риска.

Заболеваемость подростков в среднем в два раза выше, чем у детей младших возрастов [Александрова E.H. 2003], что обусловлено напряженной работой эндокринной системы, несовершенным, неустойчивым функциональным состоянием основных регулирующих систем организма, особым психо-эмоциональным состоянием [Фещенко Ю.И. 2002; Фирсова В.А. 2003; Келасова Н.В. 2007]. В этот период в несколько раз возрастает вероятность развития многих патологий, в том числе и туберкулеза, что позволяет отнести эту возрастную категорию к группе риска, как в педиатрии, так и во фтизиатрии [Фирсова В.А. 1995, 2001; Щеплягина J1.A. 2006; Келасова Н.В. 2007]. Ряд других факторов, в частности экологические, климатические, уровень загрязнения природной среды, существенно влияют

на иммунную систему детского организма [Ганиев К.Г. 1971; Дробот H.H. и

6

соавт. 1999; Long R. 1999; Ондар Э.А. 2003; Азаматова М.М. 2003; Литвинов В.И. и соавт.2003; Фирсова В.А. 2007; Михайлова Ю.В. 2009].

В последние годы, у значительной доли подростков активный туберкулез выявлялся при обращении за медицинской помощью [Белобородова Н.Г. 1999; Овсянкина Е.С. 2001; Новикова Т.И. Баранова О.Д., Моисеева H.H. и соавт. 2003; Александрова E.H. 2003; Барышникова JI.A., Федорин И.М. 2007; Овсянкина Е.С. 2007]. В общесоматических стационарах стали чаще выявляться больные подростки с остропрогрессирующими формами туберкулеза, протекающие под маской острых неспецифических заболеваний бронхореспираторной системы, что свидетельствует об изменение структуры впервые выявленных форм туберкулеза у подростков [Колендо С.Е., Дворецкий Л.И. 2003; Каторгин H.A., Нечаева Т.С. 2001; Чебатарева Т.В. и соавт. 2003]. Острой проблемой в настоящее время остается высокая заболеваемость детей и подростков туберкулезом из очагов туберкулезной инфекции [Лугинова Е.Ф. 1996; Фещенко Ю.И. 2002; Мадасова В.Г. 2010]. Необходимо отметить, что одной из причин роста заболеваемости туберкулезом детей и подростков является рост заболеваемости лекарственно-устойчивого туберкулеза взрослого населения [Мотанова Л.Н. 2008; Бекембаева Г.С. и соавт. 2003].

Патоморфоз туберкулеза, изменение эпидемической ситуации, социальные перемены, изменение клинической структуры, дифференцированный подход к лечению с учетом лекарственной устойчивости и иммунологической реактивности определяют актуальность проблемы.

Цель исследования.

Изучение особенностей клинических проявлений и течение впервые выявленного деструктивного туберкулеза легких у больных подростков на территории Республики Бурятия в условиях неблагоприятной эпидемиологической ситуации.

Задачи исследования:

1. Выявить особенности социального, клинико-рентгенологического статуса у подростков, больных с впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких.

2. Изучить клиническое течение и спектр микобактериальной популяции с учетом чувствительности к противотуберкулезным препаратам у подростков, больных впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких.

3. Оценить эффективность комплексного лечения и определить клинические варианты течения деструктивного туберкулеза легкиху впервые выявленных больных подростков.

4. Охарактеризовать состояние Т-клеточного звена иммунного статуса лекарственно-чувствительного и лекарственно-устойчивого туберкулеза у подростков, больных впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких.

Научная новизна.

В работе впервые охарактеризованы клинические варианты течения деструктивного туберкулеза легких у подростков с оценкой степени интоксикационного синдрома и учетом лекарственной чувствительности к противотуберкулезным препаратам в процессе проведения комбинированной химиотерапии и современных методов патогенетического лечения.

Впервые установлено, что течение деструктивного туберкулеза легких у больных подростков при адекватных режимах химиотерапии и комплексном патогенетическом лечении имеет у половины больных быструю динамику специфического процесса в легких, а у другой половины замедленную эволюцию заболевания, а в ряде случаев прогрессирование, что определено, как неблагоприятное течение заболевания.

Впервые охарактеризовано состояние Т-клеточного звена иммунного статуса у подростков с впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких на территории Республики Бурятия.

Практическая значимость.

Установлены различия клинического течения деструктивного туберкулеза у впервые выявленных больных подростков в процессе проведения стандартных режимов химиотерапии и комплексного патогенетического лечения.

Результаты исследования являются основой для повышения эффективности выявления, диагностики и лечения подростков в Республике Бурятия.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Социальная, клиническая, рентгенологическая структура у подростков, больных деструктивным туберкулезом легких в Бурятии свидетельствует о сохраняющейся напряженной эпидемиологической ситуации. При обращении за медицинской помощью выявляются более распространенные процессы, при профилактических осмотрах - ограниченные процессы.

2. У подростков, больных впервые выявленным туберкулезом легких с деструкцией преобладающей клинической формой был инфильтративный туберкулез легких с поражением 1-2 сегментов, высокой частотой бактериовыделения и лекарственной устойчивостью МБТ.

3. Оптимальное использование стандартных и индивидуальных режимов лечения в сочетание с комплексными методами лечения позволило добиться эффективных результатов лечения туберкулеза легких с деструкцией у подростков.

4. Показатели Т-клеточного звена иммунной системы лекарственно-чувствительного туберкулеза отличаются от показателей при полирезистентном туберкулезе. Выраженность изменений в показателях иммунного статуса связана со степенью интоксикации, формой процесса, наличием бактериовыделения и деструкции в легочной ткани. Динамика показателей иммунного статуса может служить объективным критерием при оценке эффективности лечения у больных подростков деструктивным туберкулезом легких.

Внедрение

Результаты работы внедрены в практику лечебно-диагностической работы детско-подросткового отделения ГБУЗ РКПТД им Г.Д. Дугаровой г. Улан-Удэ Республики Бурятияа также используются в преподавании на кафедре фтизиопульмонологии Московского государственного медико-стоматологического университета.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на научно-практической конференции молодых ученных посвященных Всемирному дню борьбы с туберкулезом (Москва, 2008), XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008), XIX Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2009), научно практической конференции фтизиатров в Республике Бурятия (Улан-Удэ, 2011). Апробация проведена на совместном заседании кафедры фтизиопульмонологии государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Московского государственного медико-стоматологического университета им. А.И. Евдокимова» и НИИ фтизиопульмонологии государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения России.

Публикации.

По материалам исследования опубликовано 18 печатных работ, в том числе 6 в центральной печати, 5 в материалах национальных конгрессов и съездов, 7 в материалах научно-практических конференций.

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора, 5 глав, выводов, заключения,

практических рекомендаций и указателя литературы. Работа изложена на 144

машинописных листах, иллюстрирован 28 таблицами, 16 снимками. Список

10

литературы включает 203 источника, 132 отечественных и 71 зарубежных авторов.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Заболеваемость туберкулезом легких детей и подростков

Сложные социально-экономические перемены в России в прошедшие десятилетия неблагоприятным образом отразились на эпидемиологических показателях по туберкулезу, значительно увеличилась заболеваемость и смертность населения страны [50,130]. За год от туберкулеза в России умирает больше людей, чем от других инфекций. [94, 132]. Лишь в последние годы наметилась некоторая стабилизация отдельных показателей, в частности, снизилась заболеваемость с 90,7 в 2000г до 77,4 на 100 тыс. населения в 20Юг [21]. При этом уровень заболеваемости туберкулезом среди населения в разных субъектах РФ существенно различался. Наиболее высокий уровень заболеваемости отмечался в Сибирском-Федеральном округе, где показатель в 2009 - 2010гг. составил соответственно 129,0 и 121,4 на 100 тыс. населения, наименьшие показатели были в центральных и северо-западных регионах РФ, где показатель заболеваемости составил 55,4 на 100 тыс. населения. Показатели заболеваемости туберкулезом населения в Республике Бурятия была одной из самой высокой в Российской Федерации и составляла в 2009 - 2010гг., соответственно: 165,0 и 144,8 на 100 тыс. населения [21].

Эпидемиология туберкулеза в этот период характеризовалась ростом заболеваемости туберкулезом во всех возрастных группах населения [59]. Резкий рост заболеваемости взрослого населения повлек за собой рост детской заболеваемости [11, 43, 44, 53,58, 92,108] .

В период с 1992 по 2001гг. показатель заболеваемости туберкулезом

детского населения вырос с 9,4 до 19,1 [7] и снизился лишь к 2009г до 14,7 на

100 тыс. соответствующего населения [21]. В 2010г. отмечено

незначительное увеличение показателя до 15,2 на 100 тыс. детей. У

подростков рост заболеваемости наблюдался с 32,7 в 2002г. до 40,5 на 100

12

тыс. в 2005г. Затем, показатели заболеваемости стабилизировались на уровне 38 - 40 на 100 тыс. подростков, и в 2010г. несколько снизилась до 36,3 на 100 тыс. подростков. В целом заболеваемость детей и подростков после роста в 2005г. до 22,3 на 100 тыс. населения начала плавно снижаться и достигла 19,0 в 2010г. Высокий показатель подростковой заболеваемости так же как и взрослой, отмечено в Сибирском федеральном округе, где показатели в 2009 - 2010гг. составили - 36,7 и 54,3 на 100 тыс. подростков., а по Российской Федерации этот показатель составлял 85,1 и 82,6. Показатель заболеваемости по подросткам по Республике Бурятия также остается, одной из самых высоких в Российской Федерации и составила - 81,3 и 53,8 [10].

Эти сведения подтверждают тревожную эпидемиологическую обстановку на востоке России. Общая распространенность туберкулеза среди детей и подростков в возрасте от .О до 17 лет составляла в 2010 году 24,5 на 100 тыс. детского населения [10, 21, 132].

В отдельных регионах заболеваемость превышала в несколько раз общероссийскую заболеваемость, так, в республике Тува в вышеуказанные годы детская заболеваемость повысилась в 4,8 раза, в Приморском крае в 2001 г - 32,4, то есть выше в 1,7 раза чем в среднем по России, в Дагестане в 2004г - 15,6, в 2006г - 16,7, в Ставропольском крае пик заболеваемости отмечался в 2002г - 15,9, минимальное значение заболеваемости было достигнуто в 2007г- 10,2 [14, 15,89, 101].

Несмотря на высокий уровень заболеваемости показатель смертности от туберкулеза в последние годы у детей был низким, в возрасте 0-14 лет составил - 0,1 на 100 тыс. детского населения, то есть 23 случая в РФ в 2010 году[10], показатель смертности от туберкулеза по РФ составил 15,4 на 100 тыс. населения [21].

Интенсивность изменений заболеваемости туберкулезом лиц подросткового возраста в динамике эпидемического процесса за десятилетний период можно оценить с помощью таких параметров как

абсолютный прирост, темп роста, темп прироста [5].

13

Величины абсолютного прироста, темпов роста и прироста рассмотрены в табл. 1.

Таблица 1

Динамика заболеваемости, абсолютный прирост, темпы роста и прироста у больных туберкулезом органов дыхания лиц подросткового возраста

Годы Фактический уровень Абсолютный прирост Темпы роста, в% (при цепном основании) Темп прироста, в%

1998 16,0 - - -

1999 18,1 2,1 113,1 13,1

2000 18,2 0,1 100,5 0,5

2001 19 0,8 104,4 4,4

2002 15,9 -зд 83,6 -16,3

2003 15,9 0 0 0

2004 16,1 0,2 101,2 1,2

2005 16,4 0,3 101,9 1,9

2006 16,2 -0,2 98,7 -1,2

2007 16,4 0,2 101,2 1,2

Из таблицы можно отметить следующие положения в подростковой заболеваемости. Начиная с 1998г по 2001гг. заболеваемость ежегодно увеличивалась с 16,0 до 19,0 на 100 тыс. соответствующего населения. В 2002 г отмечалось снижение заболеваемости до 15,9 в 2003г. показатель статистически достоверно стабилизировался (р< 0,05), и далее с 2004 по 2007гг. заболеваемость медленно увеличивалась до 16,4, достигнув с незначительной разницей показателя 1998г [65]. За десятилетний период

наиболее значительный абсолютный прирост, темп роста и прироста отмечался лишь в 1999г. В последующие годы эти показатели увеличивались незначительно. В 2002 и 2006гг отмечались отрицательные значения, в 2003г роста и прироста показателей не было (р< 0,05), к концу 2007г абсолютный прирост составил - 0,2, темп прироста - 1,2%.

В графическом виде кривая детской заболеваемости имеет несколько сглаженный вид, в отличие от «ломаной» кривой подростковой заболеваемости (рис.1).

90

45

36,?_364_а 36,3

■ ЧД.З ■ -33__на - 1

т —Щ-ЛЬЛ—ш-16^-Ш-М—В—-ШЛ—, щ _я 15,2

-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-

2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010

-■—дети —*—подростки

Рис. 1. Динамика показателей заболеваемости туберкулезом детей и подростков за 2000 - 2010 гг на 100 000 соответствующего населения (источник- форма 8)

Анализ показал, что такие «колебания» заболеваемости связаны с плохо организованной работой по активному выявлению туберкулеза у подростков: меньшая заболеваемость связана с отсутствием работы по раннему выявлению, высокая - с усилием организовать работу по раннему выявлению [132]. Из этого следует, что показатель заболеваемости не может отразить ситуацию по туберкулезу и во многом зависит от организации качественно проводимых профилактических осмотров [130].

В странах СНГ также отмечался рост показателя заболеваемости туберкулезом подростков, так, в Казахстане, в 1998г заболеваемость

подростков регистрировалась на уровне - 104,5, то в 1999г - 116,7, в 2005г -139,2, в республике Беларусь заболеваемость подростков выросла с 9,8 в 1990г, до 17,3 в 1998г, в последующие годы отмечалась тенденция к снижению [37, 107].

Тендерный аспект заболеваемости отражает противоречивые мнения. По данным одних авторов туберкулезом в подростковом возрасте одинаково часто заболевали юноши и девушки [60], или преобладали юноши [48, 88, 89] по мнению других авторов чаще заболевали девушки [13, 22, 43, 89].

Причинами заболевания туберкулезом служат многие факторы риска, такие как: эпидемиологические, медико-биологические, возрастно-половые, географические (этнические) и социально-профессиональные [52]. Пубертатный и препубертатный возраст в силу анатомо-физиологических особенностей организма относится к группе риска [127]. Заболеваемость подростков в среднем в два раза выше чем у детей младших возрастов [13, 108]. Несомненно, в первую очередь это обусловлено напряженной работой эндокринной системы, несовершенным, неустойчивым функциональным состоянием основных регулирующих систем организма, особым психоэмоциональным состоянием. В этот период в несколько раз возрастает вероятность развития многих патологий, в том числе и туберкулеза, что позволяет отнести эту возрастную категорию к группе риска, как в педиатрии, так и во фтизиатрии [52, 120, 122].

Повышенная заболеваемость юношей, особенно к 16 - 17 годам жизни объясняется несколько поздней гормональной перестройкой организма и нарастанием вредных привычек [60], пик заболеваемости девушек наблюдается в возрасте 13 - 15 лет, что возможно объясняется ранней в сравнение с юношами и более энергичной гормональной перестройкой организма (период формирования вторичных половых признаков, становление менструальной функции) [22, 96].

Развитие и клиническое течение туберкулезного процесса у детей и

подростков определяется массивностью инфекции, длительностью

16

контакта и что, весьма немаловажно, состоянием неспецифической реактивности организма [22, 51, 121].

В вопросах заболеваемости туберкулезом подростков можно выделить несколько актуальных вопросов.

Одной из острых проблем детской фтизиатрии остается высокая заболеваемость детей и подростков из очагов туберкулезной инфекции [39, 8, 95]. За последние годы в России в два раза увеличилась заболеваемость детей и подростков из туберкулезных очагов и достигла в 2000г - 56,6 на 100 ООО, в 2007г. - 98,0, что составило одну десятую часть от всех заболевших детей [130]. Так, в анамнезе на контакт с больным туберкулезом без бактериовыделения указывали - 53,5%, с бактериовыделителем от - 60,0% до - 68,0% заболевших подростков, из очага смерти - 33,3% [56, 122, 51, 20, 8]. Среди заболевших детей в 2010г., контакты с больными туберкулёзом по прямым признакам были выявлены у 53% больных, по косвенным - у 40% больных. При установленных контактах у 52% выявлен семейный контакт, родственный - у 26%, территориальный - у 9% и коридорный - у 2% больных. Контакт с бациллярными больными имели 79% детей. Наиболее опасные контакты отмечены у 26% детей при сочетании нескольких отягощающих факторов. К ним были отнесены семейные контакты у детей раннего возраста (18%), контакты с больными, выделяющими микобактерий с МЛУ (10%), «очаги смерти» (14%), контакты с несколькими больными туберкулёзом (12%). У 45% больных с установленными контактами заболевание взрослого и ребёнка было выявлено одновременно, у 55% имелся длительный контакт [128].

Возникает закономерный вопрос, почему дети и подростки состоявшие

на диспансерном учете по четвертой группе выявлялись лишь при

обращении за медицинской помощью. При анализе данных о заболеваемости

подростков из туберкулезных контактов было выявлено, что 32,2% больных

были сняты с учета за один - четыре года до выявления у них туберкулеза,

27,8% не состояли на диспансерном учете, так как контакт был выявлен

17

только при выявлении у них туберкулеза, незначительная доля подростков были из очага смерти [37].

■ Другой причиной высокой заболеваемости подростков из контактов в первую очередь явилось увеличение резервуара туберкулезной инфекции среди взрослого контингента больных [63, 46] при плохо контролируемой химиопрофилактике, проводимой подросткам [26].

Серьезной проблемой является увеличение количества подростков с распространенными, прогрессирующими формами туберкулеза легких, то есть с ростом заболеваемости увеличилась доля больных подросткового возраста с деструктивными процессами в легочной ткани [121, 8, 95, 117].

Доля больных подростков с деструкцией легочной ткани в разные годы была неодинаковой. В Якутии, в 1985-1996гг, то есть за довольно большой одиннадцатилетний период у подростков впервые заболевших туберкулезом легких фаза распада была выявлена у - 37,5% [60]. В последнем пятилетие двадцатого века деструкция легочной ткани у подростков выявлялась с частотой от 47,4% до 72,3%) , в первом пятилетие двадцать первого века от 59,4 % до 70,9 % [108, 104, 98, 7]. Тем не менее, в 2005 - 2007гг отмечалось статистически достоверное (р< 0,05) уменьшение доли подростков у которых туберкулез легких выявлялся в фазе распада с 42,2% до 36,5% в 2007гг. [65].

Среди детей подъем эндемии туберкулеза характеризуется меньшими изменениями в структуре клинических форм туберкулеза, что, несомненно, свидетельствует об эффективности противотуберкулезных мероприятий, направленных на раннее выявление и предупреждение заболевания.

Описанию клинических форм туберкулеза органов дыхания посвящено много работ как отечественных [12, 13, 18, 29, 38, 39, 41, 42, 45, 48, 61, 117, 121], так и зарубежных авторов [138, 142, 155, 162, 185].

Клинические проявления заболевания у детей и подростков при различных клинических формах описаны в целом ряде монографий и руководств для врачей [23, 29, 32, 33, 34, 37, 57, 110, 111, 121, 122, 124]

С целью предупреждения туберкулеза у подростков необходимо интенсифицировать работу по профилактике и раннему выявлению туберкулеза, обратив особое внимание на очаги туберкулеза и неорганизованные контингента [13].

1.2. Факторы риска способствующие развитию туберкулеза у

подростков.

Комплекс факторов риска способствующих развитию туберкулеза традиционно разделяют на несколько больших групп, в частности, эпидемиологические (специфический) медико-биологические

(специфические, неспецифические), социальные, экологические факторы риска [8].

Эпидемиологические (специфические) факторы риска для детей и лиц подросткового возраста являются весьма значимыми. Наиболее опасным является проживание в очагах с наибольшим риском заражения, тесный, семейный контакт с бактериовыделителем, то есть в очагах первой эпидемиологической группы. В то же время имеются сведения о заболевших детях и подростках из очагов с меньшим риском заражения, без бактериовыделителей [56, 54].

Социальные факторы риска влияют на состояние здоровья населения в целом и отдельных его групп. В частности, большое значение имеют материальный уровень жизни, санитарная грамотность, культура, род занятий, жилищные условия, обеспеченность и доступность медицинской помощи, питание и т.д. [55, 62, 102, 36].

Изучая социальные факторы риска многие авторы исследуют

экономические и политические аспекты этой проблемы, так как эти вопросы

тесно взаимосвязаны с социально-демографической структурой общества.

Одними из наиболее болезненных и активно обсуждаемых в последнее время

являются такие факторы, как социально дезадаптированная семья в которой

проживает подросток, что неизбежно ведет к социальной и психологической

дезадаптации самого ребенка. Алкоголизм, наркомания, длительная

19

безработица родителей способствуют развитию негативных пристрастий у подростка [25, 57, 106]. Доля больных детей из социально-дезадаптированных семей увеличилась с 29,5% в 2003 г. до 33,9% в 2006 г [111]. Проживание в бараках, коммунальных квартирах, общежитиях, неблагоустроенное жилье, низкий материальный достаток рассматривается фтизиатрами как социальный фактор риска [22, 46].

Социальная структура впервые заболевших туберкулезом лиц подросткового возраста представлена (условно) в основном следующими моделями семьи. Заболевшие подростки из благополучной, без социальных факторов риска составили - 13,8%, медико-социального риска (семьи с материальным доходом ниже «среднего», неполные семьи, многодетные семьи, семьи мигрантов) и социопатические (родители алкоголики, или наркоманы, родители или сами подростки правонарушители, прибывшие из мест лишения свободы) - 86,2% [22].

Количество заболевших туберкулезом подростков из неблагополучных семей за 2000-2005 гг увеличилось в 2,3 раза. В последнее время тревожной тенденцией становится факт увеличения доли подростков из благополучных семей, что вызывает опасения, так как свидетельствует о большом резервуаре не выявленной туберкулезной инфекции.

В настоящее время бесспорно доказано, что фактор миграции, ежегодно увеличивающаяся доля вынужденных переселенцев, беженцев, легальных и нелегальных мигрантов, гастарбайтеров из зон эпидемически неблагополучных по туберкулезу оказывают определенное отрицательное влияние на ситуацию с заболеваемостью детей и подростков [108, 87]. Дети из семей мигрантов и беженцев сами являются группой высокого риска, так как туберкулинодиагностика и флюорография у этих детей чаще всего не проводится, а заболевание выявляется лишь при обращении за медицинской помощью [96, 98].

Медицинские факторы риска разделяют на специфические и

неспецифические [8]. К специфическим относят неэффективную вакцинацию

20

БЦЖ, когда вакцинальный рубчик отсутствует либо размер его менее 4 мм [118,91].

Одной из главных причин заболевания туберкулезом детей и подростков из контактов многие исследователи в настоящее время считают, что это возможно бесконтрольное и неэффективное проведение химиопрофилактики, особенно из очагов туберкулезной инфекции [58, 90]. Среди детей, находившихся под наблюдением специалистов противотуберкулезных диспансеров, профилактические мероприятия часто проводились нерегулярно, с прерыванием курса превентивного лечения или вообще без химиопрофилактики [119].

Неспецифическими факторами риска являются гиперергия к туберкулину по данным пробы Манту с 2 ТЕ ППД-Л, сопутствующие хронические заболевания, частые ОРВИ [117]. Среди подростков значимым фактором выступает низкий индекс здоровья и приобретение в пубертатном периоде вредных привычек, таких как курение, употребление спиртных напитков. Определенное значение имеют неблагоприятные психогенные воздействия - 49,9%.

Одними из факторов, способствующим развитию туберкулёза с лекарственной устойчивостью МБТ к ПТП, может являться ВИЧ-инфекция. [8, 62, 134, 150] и проживание в зонах с высокой антропогенной нагрузкой [27].

1.3. Методы выявления туберкулеза подростков

Раннее выявление туберкулеза у детей и подростков сохраняет свою

актуальность так как своевременно выявленный туберкулезный процесс

органов дыхания позволяет уменьшить наиболее опасный в эпидемическом

плане резервуар инфекции, и является одним из основных факторов,

влияющих на эффективность лечения [43, 99, 122]. В настоящее время,

несмотря на наличие целого ряда функциональных методов исследования и

биологических реакций, одним из основных методов диагностики

туберкулеза все же является применение туберкулиновых реакций и

21

флюорографические осмотры [8,18]. Одной из задач туберкулинодиагностики это выделение из общей массы обследованных, лиц, наиболее угрожаемых по развитию туберкулеза и нуждающихся в рентгенологическом обследовании [19]. К таким лицам относятся подростки с «виражом» туберкулиновых реакций, усиливающейся реакцией на туберкулин, появлением гиперергической реакции на туберкулин [11, 18, 65].

У лиц подросткового возраста с пятнадцатилетнего возраста, традиционными методами остаются ежегодная туберкулинодиагностика и плановые флюорографические осмотры которые составляют основу выявления туберкулеза [13, 57, 97, 98, 129]. Тем не менее анализ данных массовой туберкулинодиагностики, установил, что этот метод раннего выявления туберкулеза у лиц подросткового возраста реализуется не в полном объеме, о чем свидетельствуют низкие доли выявленных больных туберкулинодиагностикой, от 3% до 8,2% [13, 52, 53].

В большинстве случаев, у подростков выявление туберкулеза происходило при проведение плановых флюорографических осмотров, по данным разных авторов на долю флюорографического обследования приходится - от 56,2 - 73,5% [39, 65] до 85%, при рентгенографии органов грудной клетки выявляется - 17,6%) [13].

В последние годы у значительной доли подростков, более 50%, активный туберкулез выявлялся при обращении за медицинской помощью и доля таких больных продолжает увеличиваться [13, 19, 22, 65, 76, 97, 99, 118]. В общесоматических стационарах стали чаще выявляться больные подростки с остропрогрессирующими формами туберкулеза, такие как казеозная пневмония, диссеминированный туберкулез легких, инфильтративный туберкулез легких протекающие под маской острых неспецифических заболеваний бронхореспираторной системы, что свидетельствует об изменении структуры впервые выявленных форм туберкулеза подростков [48, 60, 76].

Из вышесказанного следует, что при увеличении сроков диагностики туберкулеза в общесоматических стационарах, соответственно увеличивается риск заражения и заболевания туберкулезом пациентов находящихся в данном стационаре [34].

При ретроспективном анализе сроков установления диагноза туберкулеза в соматических стационарах выявлено, что на первой - второй неделе заболевания диагноз туберкулез был установлен только у - 3,8% пациентов, у большей же доли больных специфический процесс диагностировали в сроки от одного до трех месяцев и дольше, так например, диагностика диссеминированного туберкулеза легких у детей в соматических стационарах затягивалась на один - два месяца [67, 102, 118].

Среди впервые выявленных больных туберкулезом подростков при обращении за медицинской помощью деструкция легочной ткани выявлялась в 50 % случаях, и при госпитализации в противотуберкулезные учреждения имели резко и умеренно выраженные симптомы общей и туберкулезной интоксикации [92].

Наряду с многими причинами позднего выявления туберкулеза органов дыхания у подростков возможно является негативное отношение к плановым проверочным осмотрам [16].

Для изменения ситуации, при которой выявление туберкулеза у подростков все чаще происходит при обращении за медицинской помощью, с учетом морфофункциональных, анатомо-физиологических особенностей этой возрастной группы ряд авторов предлагает изменить принципы диспансерной работы. В частности, оставлять подростков из контакта, особенно из очагов смерти, находящихся на диспансерном учете до 18 лет. Необходимо устанавливать контакты больных не только внутри очага, но и со знакомыми, друзьями, соседями для проведения профилактических мероприятий.

1.4. Особенности клинического течения деструктивного туберкулеза

в подростковом периоде

Неблагополучная эпидемиологическая ситуация по туберкулезу негативно отражается на структуре клинических форм впервые выявленного туберкулеза у взрослых больных [21, 40, 67]. Структура клинических форм у детей и подростков также изменяется в зависимости от эпидемиологической ситуации [37, 38, 41, 61, 138, 162, 167, 184].

Клиническая структура характеризуется меньшими изменениями, что возможно свидетельствует об эффективности противотуберкулезных мероприятий, направленных на раннее выявление заболевания и его предупреждение [13, 138]. К примеру, первичные формы туберкулеза без бактериовыделения и деструкции выявляются в основном у 90 - 95% детей, и лишь в 5 - 10% случаев встречаются бактериовыделение и деструктивные формы туберкулеза [99]. Туберкулезное воспаление не всегда характеризуется яркой клинической картиной, напротив, на начальных этапах заболевание протекает со скудной симптоматикой [61, 99].

Очаговый туберкулез у подростков - это традиционно ограниченный по протяженности и клинически малосимптомный процесс, но в последнее время отмечаются и распространенные формы с осложнениями [28]. Из осложнений чаще отмечается распад легочной ткани - 10,9%, плевриты -13,0%, подострое и острое начало заболевания - 17,4%. Вызывает тревогу, что бактериовыделение культуральным методом определяется в - 26,1%, то есть несмотря на ограниченное поражение легочной ткани и бессимптомную клинику каждый четвертый больной очаговым туберкулезом бактериовыделитель [34]. Инфильтративный туберкулез у - 80% подростков протекает со скудной клиникой даже при наличии деструкции и очагов обсеменения, фаза распада была выявлена у - 71,4%, бактериовыделение только у - 14,3% [13].

В то же время традиционное мнение о малосимптомной клинике

туберкулеза у детей и подростков в последние десятилетия постепенно

24

меняется в условиях происходящего патоморфоза туберкулеза легких. Все чаще отмечается разнообразная клиническая картина, которая не имеет строго специфической принадлежности, что затрудняет раннюю диагностику заболевания [44, 52, 109].

Отмечается рост удельного веса распространенных специфических процессов с выраженными клиническими проявлениями, среди клинических форм впервые выявленного туберкулеза органов дыхания ведущим является инфильтративный туберкулез [15, 77]. При этом клиническое течение и характер инфильтративного туберкулеза у подростков, также как и у взрослых значительно изменилось в сторону более ярко выраженного интоксикационного синдрома, что связано с обширным поражением легочной ткани по типу лобитов и быстрым развитием деструктивных изменений [55, 60, 77, 109].

При распространенных инфильтративных процессах деструкция легочной ткани встречается в 1/3 случаев, бактериовыделение от 14,3 - 22,8% [15,90].

Настораживает появление забытой в течение десятилетий казеозной пневмонии, в последнее время происходит рост частоты этого заболевания и утяжеления клинической структуры туберкулеза у подростков [67, 69].

Можно сделать выводы, что клиника впервые выявленного туберкулеза органов дыхания у подростков все больше определяется распространенным туберкулезом. Это свидетельствует о наличие большого числа «не выявленных» больных с относительно стабильными по течению формам туберкулеза [52].

Клинические симптомы, встречающиеся при туберкулезе, объединяют в

два ведущих синдрома: интоксикационный синдром и легочный синдром [99,

117, 121, 124]. Интоксикационный синдром проявляется повышением

температуры тела, гепатоспленомегалией, токсико-аллергическими

реакциями в виде блефарита, кератоконьюктивита, фликтены, узловатой

эритемы, серозитов, микрополиаденопатией [34, 37, 92, 117, 122]. Легочной

25

синдром характеризуется наличием так называемых «грудных» жалоб: кашель, кровохарканье, одышка, боли в грудной клетке при дыхании. При этом легочные симптомы у больных туберкулезом нередко могут полностью отсутствовать [77, 171].

Степень выраженности синдрома общих нарушений в большинстве случаев находится в прямой зависимости от распространенности туберкулезного процесса. С увеличением количества больных туберкулезом подростков изменился характер клинической картины с острым началом и выраженной туберкулезной интоксикацией [77].

При этом встречаются и другие варианты, например, тяжелый распространенный процесс и отсутствие симптомов или маловыраженная клиническая симптоматика.

1.5. Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза

В течение последних десятилетий патоморфология туберкулеза претерпела негативные изменения, что проявляется большим количеством неблагоприятно текущих форм заболевания [62, 70, 72, 75, 109, 123]. Одной из основных причин, способствующих высокой заболеваемости туберкулезом, появлению остропрогрессирующих форм туберкулеза с тяжелым течением, является рост числа случаев лекарственно-устойчивого туберкулеза, и наиболее неблагоприятного варианта — туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью [62, 80, 203, 123, 158, 161. 172].

Проблема туберкулёза с лекарственной устойчивостью МВТ приобрела актуальность в мировом масштабе. По данным ВОЗ, с 1994 по 1997 гг распространенность первичной МЛУ в мире составила от 1,0% до 14,4%. С 1999г. сведения о МЛУ рекомендовано включать в официальную государственную статистику (ВОЗ, 2007).

Лекарственно-устойчивый туберкулез регистрируется во многих странах мира. Больше всего по оценке ВОЗ 2012г. - 40% случаев ТБ в мире

приходится на долю Индии и Китая, около 60% случаев находятся в регионах

26

Юго-Восточной Азии и Западной части Тихого океана. В 2011г. в мире произошло около 310000 случаев МЛУ ТБ. Почти 60% этих случаев заболевания приходится на долю Индии, Китая, Российской Федерации и Южной Африки. По оценкам, примерно у 9% этих пациентов было ШЛУ ТБ. Согласно оценкам ВОЗ, в мире у 3,7% впервые заболевших и 20% пациентов, раннее получавших лечение имеется МЛУ ТБ.

В Европейском регионе ВОЗ имеется 13 стран с самыми высокими показателями распространенности туберкулёза с МЛУ МВТ. По оценкам ВОЗ, в Европе имеется около 70 000 случаев с множественной лекарственной устойчивостью МВТ к ПТП, 95% которых приходятся на Восточную Европу [67].

Статистика показывает, что в России впервые выявленные взрослые больные инфицированы лекарственно - устойчивыми штаммами туберкулеза в 50% случаев, больные из контингентов в 90,2% случаев [124]. В последние годы наблюдается неуклонный рост числа взрослых больных, выделяющих МБТ с полирезистентной и множественной лекарственной устойчивостью [78, 67]. Доля впервые выявленных больных, у которых зарегистрированы МЛУ МБТ выросла, с 6,7% в 1999г. до 14,4% в 2010г. В течение 2008г было зарегистрировано - 14 122 больных туберкулёзом, у которых ЛУ была хотя бы к одному противотуберкулезному препарату (ПТП), из них 6236 больных с МЛУ [66]. Согласно отчетной форме № 33 в 20Юг было зарегистрировано 31359 случаев МЛУ [67].

В отдельных субъектах РФ, в Архангельской области, Калмыкии, Алтайском крае, Тыве, Хакасии доля впервые выявленных больных, выделяющих МБТ, устойчивые к действию хотя бы 1 ПТП превысила 50% [67]. При этом частота лекарственной устойчивости при разных формах туберкулеза неодинакова, при кавернозном туберкулезе она наибольшая -64,4% случаев, инфильтративном туберкулезе - 38,0%, очаговом туберкулезе -37,2% [123].

Проблема лекарственной устойчивости у детей и подростков не так хорошо изучена, имеются лишь отдельные работы, в которых исследовались уровень и характер устойчивости МБТ к различному числу ПТП, влияние ЛУ штаммов МБТ на течение туберкулеза, эпидемическая и клиническая значимость лекарственно-резистентных форм туберкулеза у подростков, разработаны оптимальные режимы этиотропной терапии [7, 62, 99, 105, 122, 123,]. Среди впервые выявленных больных туберкулезом детей и подростков, доля больных выделяющих лекарственно - устойчивые штаммы МБТ в 2007 г составляла от 6,9% до 27,7%, доля больных с первичной лекарственной устойчивостью в 2006г была - 9,4%, в 2007г - 13,7% [132]. По данным Михайловой Ю.В., и соавторов [66] доля детей, выделяющих МЛУ МБТ составила - 6,8%, подростков - 14,6%. Мнения вышеприведенных авторов сходятся в том, что неуклонно возрастающая доля больных лекарственно -устойчивым туберкулезом детей и подростков свидетельствует о наличие большого резервуара не выявленных взрослых больных, страдающих лекарственно - устойчивым туберкулезом.

Можно согласиться, что существуют микробиологические и

клинические предпосылки для возникновения и развития лекарственной

устойчивости, но основной причиной развития ЛУ является чисто

человеческий фактор. Несоблюдение режима химиотерапии, самовольное

прерывание лечения, неадекватные дозы, низкий комплайнс между

пациентом и врачом, плохая переносимость противотуберкулезных

препаратов, как следствие частые перерывы в лечение приводят к

дальнейшему размножению и мутации штаммов МБТ, то есть к

приобретенной или вторичной лекарственной устойчивостью [161, 173, 178,

179]. Больные становятся источниками новых случаев лекарственно-

устойчивого туберкулеза, что приводит к развитию первичной лекарственной

устойчивости [133]. Первичная лекарственная устойчивость (ПЛУ)

наблюдается у больных, которые никогда ранее не получали

противотуберкулезные препараты, или получали их менее месяца. При этом

28

краткосрочная химиотерапия больных, инфицированных ЛУ штаммами МБТ способна вызывать даже более высокую устойчивость к назначенным препаратам. Этот феномен получил название «амплификационный эффект» краткосрочной химиотерапии (WHO, 2007).

По рекомендации ВОЗ в настоящее время принято выделять несколько видов лекарственной устойчивости (WHO, 2004).

Подтвержденная монорезистентность (MP) - устойчивость к одному из противотуберкулезных препаратов первого ряда, в основном к стрептомицину 10-15% среди впервые выявленных больных [109, 152, 153].

Подтвержденная полирезистентная (ПР) - устойчивость более чем к одному препарату, за исключением изониазида и рифампицина..

Подтвержденная множественная лекарственная устойчивость (МЛУ) (Multi-Drugresistance - MDR) - устойчивость к сочетанию изониазида и рифампицина независимо от наличия устойчивости к другим противотуберкулезным препаратам. В литературе чаще встречаются сообщения о приобретенной МЛУ МБТ [102, 154, 180, 181, 189].

Можно отметить, что понятие МЛУ возникло с момента использования противотуберкулезных препаратов, так как первые сообщения о лекарственной устойчивости стали известны с 1943г, после активного применения стрептомицина. В дальнейшем содержание термина МЛУ менялось по мере накопления опыта в использовании новых высокоактивных противотуберкулезных препаратов. Если в пятидесятые годы прошлого века к понятию МЛУ относили лекарственную устойчивость в сочетание «стрептомицин + ПАСК», в пятидесятые-шестидесятые годы «стрептомицин + изониазид», с конца восьмидесятых годов - «изониазид + рифампицин». По мнению Мишина В.Ю. и соавторов [72] возможно, в ближайшем будущем термином МЛУ будут называть сочетание лекарственной комбинации «рифампицин + фторхинолоны».

В последние годы появилась новая проблема, суперустойчивость МБТ,

под которой подразумевается устойчивость к комбинации «изониазид +

29

рифампицин + фторхинолоны + аминогликозиды». По рекомендации ВОЗ (ноябрь 2006) такую устойчивость предложено называть широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ МБТ), «extensivelydrag-resistance» (XDR). Туберкулез легких у больных ШЛУ протекает с ярко выраженной клинической картиной, длительным бактериовыделением, представляя реальную угрозу для жизни пациентов, в том числе детей и подростков [20, 72, 75, 80, 84].

В ежегодном отчете ВОЗ отмечен резкий всплеск множественной и полирезистентности среди «Пекинского» («Beijing») штамма [198]. Согласно данным, приведенным в ряде публикаций, в некоторых регионах России (в Северо-Западном федеральном округе, Восточной Сибири) среди микобактерий, выделяемых больными туберкулезом, преобладают штаммы М. tuberculosis семейства Beijing [113, 199]. С этим генотипом, благодаря наличию возможности обойти иммунологическую защиту организма, сформированную вакциной БЦЖ связывают, развитие ряда неблагоприятных тенденций как диссеминация и генерализация туберкулезного процесса с высоким уровнем смертности, более частое развитие внелегочных форм [113, 168, 192, 193]. Характерна также повышенная изменчивость М. tuberculosis Beijing-семейства и ассоциированность с мультирезистентностью, что приводит к более продолжительному периоду контагиозности заболевания и специфической терапии [17,101, 115, 173].

1.6. Иммунологический статус больных туберкулезом легких Иммунологическая реактивность организма оказывает существенное влияние на возникновение, развитие и исход любого заболевания, в том числе такой хронической инфекции, как туберкулез [1, 2, 3]. Группа экспертов ВОЗ включила туберкулез в перечень основных заболеваний, сопровождающихся вторичным иммунодефицитом [199].

В многочисленных исследованиях, посвященных изучению состояния иммунной системы у больных туберкулезом, выявлены изменения на всех

этапах развития иммунного ответа [1, 2, 3, 126, 128].

30

Одним из основных факторов развития и прогрессирования туберкулезного процесса является способность микобактерии туберкулеза ускользать от завершенного фагоцитоза [30]. При исследовании фагоцитарной системы установлено угнетение поглотительной функции фагоцитирующих клеток [31]. Так, у впервые выявленных больных инфильтративным туберкулезом легких снижение фагоцитарного показателя достигало 64,5%, фагоцитарного числа - 1,95, индекса завершенного фагоцитоза - 0,93 [24]. У пациентов с длительностью заболевания более 12 месяцев выявлено достоверное снижение поглотительной функции моноцитов до 80,8%) по сравнению с данным показателем у здоровых лиц (85,1%) [24]. При исследовании микробицидной активности фагоцитирующих клеток многими авторами обнаружено снижение показателей дыхательного взрыва, необходимого для завершения фагоцитоза, в тесте восстановления нитросинего тетразолия (спонтанного, стимулированного, индекса стимуляции) [30, 126]. У больных туберкулезом легких отмечается гиперциркуляция иммуных комплексов, что косвенно указывает на недостаточную их утилизацию фагоцитарными клетками [27, 37].

Весь ход иммунологических исследований во фтизиатрии свидетельствует о том, что иммунодоминативными клетками при туберкулезном заболевании являются Т-лимфоциты, распространенной патологией - нарушение межклональных взаимодействий. Исследователями ведется изучение вклада в противотуберкулезный иммунитет Т-общей популяции, ее субпопуляций (Т-хелперы и Т-лимфоциты с супрессорной активностью).

Для больных туберкулезом характерно снижение уровня и функциональной активности Т-клеточной популяции и Т-хелперной субпопуляции, трудно поддающихся восстановлению при использовании антибактериальной терапии [65, 75, 78, 106].

М.М.Авербах, А.Г.Хоменко [1, 125] обнаружили у больных туберкулезом угнетение спонтанного розеткообразования, степень которого зависела от формы туберкулезного процесса. Авторы указывают, что уровень Е-РОК был самым низким у больных деструктивными формами специфического процесса [1, 2, 3, 8, 27, 30, 31].

Особенно эти изменения выражены у пациентов с тяжелыми, распространенными формами туберкулеза. Так, при исследовании иммунного статуса у больных казеозной пневмонией снижение уровня лимфоцитов ниже 1,2/109 отмечалось в 93% случаев, при остропрогрессирующем инфильтративном, диссеминированном туберкулезе - в 89%, снижение уровня CD3+, CD4+ лимфоцитов выявлялось у 100%, повышение количества CD8+ клеток - у 85% больных. Выявлялось резкое снижение иммунорегуляторного индекса (ИРИ): при казеозной пневмонии этот показатель достигал уровня 0,72±0,17 у 73% больных, 1,07±0,14 в 100% случаев остропрогрессирующего инфильтративного, диссеминированного туберкулеза легких [52]. Снижение количества клеток Т-лимфоцитарной популяции достигало уровня 47,8%, иммунорегуляторного индекса - 0,65 у всех больных казеозной пневмонией [27]. По мнению многих авторов [116, 126, 127] деструктивные формы туберкулеза характеризуются дисбалансом между клеточным и гуморальным звеньями иммунитета, в котором определяющим фактором выступает подавление Т-клеточного звена. Авторы выявили достоверное снижение абсолютных чисел СОЗ+лимфоцитов до 0,9±0,12, С04+лимфоцитов - до 0,68 ±0,09, ИРИ - до 1,27 у больных деструктивными формами туберкулеза [116]. При анализе изменений иммунного статуса в зависимости от давности заболевания выявлены более выраженные сдвиги у пациентов с длительностью заболевания более 12 мес [24].

При изучении взаимовлиянии типов лекарственной устойчивости и показателями иммунного статуса у больных туберкулезом легких было выявлено нарастание глубины угнетения Т-звена иммунитета от группы с сохраненной чувствительностью к группам с монорезистентностью, полирезистентностью и MDR (multidrugresistance) [125, 128]. Снижение количественных характеристик Т-клеточного иммунитета может быть обусловлено повышенным апоптозом и анергией Т-лимфоцитов [168, 201, 202].

У больных туберкулезом отмечаются изменения со стороны функциональной активности иммунокомпетентных клеток: многие авторы указывают на снижение активности бластообразования в ответ на стимуляцию фитогемагглютинином (ФГА) (неспецифическая симуляция) и ППД (специфическая стимуляция) [125, 126]. Авторами показано, что наряду с количественными изменениями (снижение абсолютного и относительного уровней лимфоцитов у 60% больных и уровня Т-хелперной субпопуляции у 78,6%>) отмечается угнетение РБТЛ на ФГА у 80%) и на ППД - у 56% больных, кроме того, в этом же исследовании приводятся данные о снижении интенсивности выработки фактора торможения миграции лейкоцитов [128]. Аналогичные результаты были получены в других исследованиях [43, 202].

В последние годы внимание исследователей привлекает профиль Т-хелперной субопуляции — Thl и Th2. Thl в основном связывают с резистентностью, а Th2 ассоциируются с прогрессированием заболевания [7]. Иммунная девиация в сторону Thl характерна для иммунного ответа при внутриклеточных инфекциях, к числу которых относится туберкулез [38, 39]. Уровень синтеза Thl лимфоцитами интерферона у, а также интерлейкина-2 (ИЛ-2) может свидетельствовать об активации Thl [7]. Особый интерес вызывает уровень продукции ИЛ-2 - главного медиатора клеточного иммунитета, способствующего формированию иммунитета к

микобактериальным инфекциям. В исследованиях отмечалось снижение синтеза ИЛ-2 при различных формах туберкулеза легких, была обнаружена взаимосвязь между уровнем продукции ИЛ-2 и количеством лимфоцитов, пролиферативной активностью Т-лимфоцитов, экспрессией рецепторов для ИЛ-2 и БЯ-антигенов, свидетельствующая о вовлечении ИЛ-2 в процесс активации лимфоцитов. Обратная связь с уровнями СБ4+ и СБ8+ у больных инфильтративным туберкулезом косвенно свидетельствует о нарушении иммунорегуляторной функции этих клеток и возможном преобладании у них ТЬ2 лимфоцитов [202].

Имеющиеся в литературе данные свидетельствуют об активации

гуморального звена иммунитета у больных туберкулезом. Так, в

исследовании Пинегина Б.В. (2000) указывается на умеренно выраженное

повышение уровней ЕАС-РОК, иммуноглобулинов классов А, в, М,

выявление противомикобактериальных антител в реакции пассивной

гемагглютинации у больных хроническими формами туберкулеза [106].

Эти данные подтверждаются исследованиями других авторов. Так,

повышение уровня В-лимфоцитов (СЭ20+) у больных фиброзно-

кавернозным отмечалось у 74,4% больных, при этом относительные и

абсолютные показатели В-лимфоцитов были выше у больных с фиброзно-

кавернозной формой процесса, чем у больных с инфильтративным

туберкулезом; уровни и противотуберкулезных антител (ПТАТ)

повышены соответственно у 45% и 73% [106]. В исследовании В.А.

Стаханова и др. [116] у 50% больных с диссеминированным и фиброзно-

кавернозным и у 42% больных с инфильтративным туберкулезом легких

выявлено повышение титра ПТАТ, более выраженное при

бактериовыделении и деструктивных формах, также была отмечена

закономерность повышения титра ПТАТ при экссудативном типе течения

процесса, у больных ранее леченных или длительно получавших

противотуберкулезную терапию. При исследовании уровня ПТАТ в

зависимости от формы туберкулезного процесса и эффективности

34

химиотерапии выявлено более выраженное повышение ПТАТ у больных кавернозным и фиброзно-кавернозными формами, к 4-6 месяцам лечения при эффективности химиотерапии количество ПТАТ снижалось, при неэффективном лечении - сохранялось на повышенном уровне [80]. Специфическое антителообразование при туберкулезе характеризует не столько уровень защитных сил, сколько длительность антигенного раздражение [24].

Имеющиеся в литературе данные свидетельствуют о том, что состояние иммунной системы при туберкулезе характеризуется значительными нарушениями, что проявляется в снижении показателей макрофагального звена, параметров Т-клеточного иммунитета, регуляторным дисбалансом, активацией гуморального звена, нарушением продукции цитокинов, расстройством межклеточных взаимодействий. Указанные нарушения в функционировании иммунной системы организма могут явиться причиной прогрессирования процесса, его хронизации, неэффективности антибактериальной терапии и требуют целенаправленного применения иммунотерапии.

В целом, для распространенного туберкулезного процесса оказалось характерным наличие вторичных иммунологических нарушений функциональной активности Т-лимфоцитов, дисбаланс регулярных субпопуляций лимфоцитов и увеличении активности системы антителообразования. Наиболее неблагоприятные изменения в системе иммунитета были обнаружены при казеозной пневмонии [30].

РЕЗЮМЕ

Резкий рост заболеваемости взрослого населения повлек за собой рост детской заболеваемости, закономерным явилось увеличение заболеваемости туберкулезом среди подростков. Причинами заболевания туберкулезом подростков могут служить многие факторы, так как подростковый возраст в силу анатомо-физиологических особенностей организма относится к группе

риска. Заболеваемость подростков в среднем в два раза выше чем у детей

35

младших возрастов. В тендерном аспекте заболеваемости нет единого мнения, одни авторы считают, что туберкулезом в подростковом возрасте одинаково часто болеют юноши и девушки или преобладают юноши, по мнению других авторов чаще заболевают девушки.

В вопросах заболеваемости туберкулезом подростков можно выделить несколько актуальных проблем, в частности высокая заболеваемость подростков из очагов туберкулезной инфекции, плохо контролируемая или бесконтрольная химиопрофилактика проводимая контактным лицам. Увеличение количества подростков с распространенными, деструктивными формами туберкулеза легких выявляемых при обращении за медицинской помощью указывает на имеющийся огромный резервуар «недовыявленных» взрослых больных и плохое знание вопросов туберкулеза у врачей общей лечебной сети. Фактор негативного отношения к собственному здоровью среди подростков также имеет место, что диктует необходимость широкой пропаганды правильных ценностей среди подрастающего поколения в общеобразовательных школах и других учебных заведениях.

Традиционное мнение о малосимптомной клинике туберкулеза у детей и подростков меняется в условиях происходящего патоморфоза туберкулеза легких, все чаще отмечается разнообразная клиническая картина, которая не имеет строго специфической принадлежности, что затрудняет раннюю диагностику заболевания.

Проблема лекарственной устойчивости у подростков, вопросы иммунологии в литературе освещены недостаточно широко. Имеется ряд работ в которых исследовались уровень и характер устойчивости МБТ к различному числу ПТП, влияние ЛУ штаммов МБТ на течение туберкулеза, эпидемическая и клиническая значимость лекарственно-резистентных форм туберкулеза у подростков, разработаны оптимальные режимы этиотропной терапии. Несомненно, что на фоне повышения заболеваемости туберкулезом изучение деструктивных форм туберкулеза легких у лиц подросткового

возраста является актуальной проблемой.

36

Заключение диссертации по теме «Фтизиатрия», Амараева, Лариса Владимировна

выводы

1. Деструктивными формами туберкулеза легких чаще болеют в возрасте 16-17 лет, при этом в группе 16-17 лет преобладают юноши (р<0,05), в группе 14-15 лет девушки (р<0,05), городских жителей в 1,6 раза больше чем сельских (р<0,05). Среди впервые заболевших подростков, наибольшая доля приходилась на учащихся общеобразовательных школ, наименьшая доля на учащихся ССУЗ, категории «не учатся и не работают» и инвалидов по общему заболеванию.

2. Больные подросткового возраста, выявленные при профилактических осмотрах с применением флюорографического метода и массовой туберкулиноди агностики составляли 60,8%, среди которых преимущественно диагностировались малые и ограниченные формы туберкулеза легких.

3. Больные подросткового возраста, выявленные из контакта составили 25% от всех заболевших, среди которых преобладали пациенты с недостаточнмм комплексным обследованием при взятии на учет (33,3%), неполноценным динамическим наблюдением (23,0%) и неэффективной химиопрофилактикой одним или двумя противотуберкулезными препаратами (43,7%).

4. Больные подросткового возраста, выявленные при обращении за медицинской помощью составляли 14,2%, среди которых обращались в среднем от двух недель до одного месяца и более (94,2%), эта часть пациентов относилась к категории «не учатся и не работают», нерегулярно проходили флюорографический осмотр т.е., являлись группой риска по заболеванию туберкулезом.

5. У больных в подростковом возрасте доминирующей формой деструктивного туберкулеза легких являлся инфильтративный туберкулез легких, преимущественно с односторонней локализацией (89,2%), с поражением одного-двух сегментов (83,3%), при этом деструкции характеризовались в виде распада (69,2%), формирующихся каверн (22,5%), при этом каверны были небольших размеров, до 2 см (79,2%).

6. У больных в подростковом возрасте бактериовыделение методом микроскопии определялось в 70,7% случаев, культуральным методом - в 78,3%) и лекарственная устойчивостью - в 26,6%, в том числе с МЛУ - в 6,4%, при этом большая часть бактериовыделителей с лекарственной устойчивостью (64,1%>) составляли больные инфильтративным туберкулезом.

7. У больных в подростковом возрасте прекращение бактериовыделения достигнуто у 99,2% и закрытие каверн в легких -97,5%, при этом наиболее эффективные результаты были у больных с сохраненной чувствительностью к ПТП, а наиболее неэффективные у больных с лекарственной устойчивостью, в том числе с МЛУ.

8. У больных в подростковом возрасте через 12 месяцев основного курса лечения в 97,5% случаев удается добиться клинического излечения со стойким эффектом (инволютивный тип течения болезни), в 2,5% -отмечается замедленная динамика с высоким процентом прогрессирования (эволютивный тип течения болезни).

9. У больных в подростковом возрасте эффективность лечения специфического процесса во многом определяется состоянием иммунной защиты организма, при этом основные показатели иммунологической реактивности у детей и подростков, больных туберкулезом значительно снижены.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Показания для применения препаратов II ряда у подростков с деструктивной формой туберкулеза должны быть шире, чем в нормативных документах и рекомендуется назначать больным туберкулезом легких с обильным бактериовыделением, поражением легких более 2-х сегментов и наличием деструкции более 2 см.

2. Для раннего выявления туберкулеза легких у подростков при обращении больных с бронхолегочной патологией в ОЛС ОМС необходимо ввести в обязательный клинический стандарт обследования рентгенологическое исследование органов грудной клетки и исследование анализа мокроты методом бактериоскопии.

3. Для выявления иммунодефицитного состояния, установления иммунологической недостаточности необходимо ввести в клинический минимум следование иммунного статуса больных с деструктивными формами туберкулеза легких.

4. Для коррекции выявленных изменений параметров иммунного статуса больных туберкулезом рекомендуется включать в схему комплексной противотуберкулезной терапии препараты с иммуномодулирующей активностью.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Амараева, Лариса Владимировна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авербах М.М. Иммунология и иммунопатология туберкулеза. - М., 1976. -213 с.

2. Авербах М.М. Исследование по иммунологии и иммуногенетике в отечественной фтизиатрии // Пробл. туберкулеза. - 1983. - № 9. - С. 3 - 6.

3. Авербах М.М., Литвинов В.И., Гергерт В.Я. Активность Т- и В-лимфоцитов как критерий состояния организма и характера процесса // Всесоюз. съезд фтизиатров, 9-й: тез. докл. - Кишинев, 1979. - С. 133 - 134.

4. Азаматова М.М., Аминев Х.К., Гильмияров Р.Ф. Медико-социальные аспекты эпидемиологии туберкулеза в республике Башкортостан // Туберкулез сегодня: материалы 7-го Рос.съезда фтизиатров. - М., 2003. - С. 5 - 5.

5. Айрапетов A.M. Таблицы вычисления среднегодовых темпов роста, прироста и снижения. - М., 1979. - 224с.

6. Аксенова В.А., Барышникова Л.А., Медведев С.Ю [и др.] Лечение детей и подростков с латентной туберкулезной инфекцией: нов. мед. технология № ФС-2007/137 / НИИ фтизиопульмонологии ГОУВПО ММА им. И.М. Сеченова. - М., 2008. - 20 с.

7. Аксенова В.А., Клевно Н.И, Лебедева Л.В. [и др.] Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу у детей в Российской Федерации // Туберкулез в России. Год 2007: материалы 8-го Рос.съезда фтизиатров. - М., 2007. - С. 210-210.

8. Аксенова В.А., Леви Д.Т., Клевно Н.И. Туберкулез у детей и подростков: учеб.пособие. - М., 2007. - 269 с.

9. Аксёнова В.А., Леви Д.Т., Фонина Е.В. [и др.] Вакцинопрофилактика туберкулеза: значение и проблемы // Пробл. туберкулеза и болезней легких. -2009.-№ 1.-С. 10—16.

Ю.Аксенова В.А., Стерликов С.А., Белиловский Е.М. [и др.]. Туберкулез у детей и подростков // Туберкулез в Российской Федерации. 2010 г.: аналит.

обзор статист, показателей по туберкулезу, используемых в Рос. Федерации. -М, 2011.-С. 94-110.

П.Аксенова К.И., Александрова Т.М., Мощенко O.E. Об очагах туберкулезной инфекции // Туберкулез сегодня: материалы 7-го Рос.съезда фтизиатров. - М., 2003. - С. 140 - 140.

12. Александрова E.H. Особенности клинических проявлений туберкулеза у детей в современных условиях // Съезд научно-медицинской ассоциации фтизиатров, 4-й: тез.докл. - Йошкар-Ола, 1999. - С. 65 - 65.

13. Александрова E.H., Завалев В.И., Потапова Е.Я. Особенности течения туберкулеза у подростков // Туберкулез сегодня: материалы 7-го Рос.съезда фтизиатров. - М., 2003. - С. 153 - 153.

14.Александрова E.H., Морозова Т.И. Туберкулез у детей и подростков в Саратовской области // Пробл. туберкулеза и болезней легких. - 2009. - № 6. -С. 3-4.

15. Ахмеддибирова З.Р., Адзиев A.A., Пунга В.В. [и др.] Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу у детей и подростков в Республике Дагестан // Туберкулез в России. Год 2007: материалы 8-го Рос.съезда фтизиатров. -М., 2007.-С. 211 -211.

16. Бакеева В.Н., Овсянкина Е.С., Косарева М.В. [и др.] К вопросу о заболеваемости туберкулезом детей и подростков в мегаполисе // Туберкулез сегодня: материалы 7-го Рос.съезда фтизиатров. - М., 2003. - С. 140 - 140.

17. Балабанова Я.М., Николаевский В.В., Ради М. [и др.]Преобладание штаммов Mycobacterium tuberculosis семейства Beijing и факторы риска их трансмиссии в Самарской области // Пробл. туберкулеза и болезней легких. -2006. - №2. -С. 31— 36.

18. Барышникова Л.А. Чувствительность к туберкулину у детей и подростков, больных туберкулезом: автореф. дис. ... канд. мед.наук. - М., 2003. - 24 с.

19. Барышникова Л.А., Федорин И.М.. Группы риска заболевания туберкулезом среди детей и подростков // Туберкулез в России. Год 2007: материалы 8-го Рос.съезда фтизиатров. - М., 2007. - С. 212 - 212.

20. Бекембаева Г.С., Серикбаева К.С., Кастыкпаева Л.В. Особенности клинического течения туберкулеза у больных детей и подростков, выделяющих лекарственно-устойчивые штаммы микобактерий туберкулеза // Пробл. туберкулеза и болезней легких. - 2009. - № 6. - С. 13 - 16.

21. Белиловский Е.М., Борисов С.Е., Сон И.М. [и др.] Заболеваемость туберкулезом в Российской Федерации // Туберкулез в Российской Федерации. 2010 г.: аналит. обзор статист, показателей по туберкулезу, используемых в Рос. Федерации. - М., 2011. - С. 27 - 67.

22. Белобородова Н.Г. Клинико-эпидемиологическая характеристика туберкулеза у детей старшего возраста и подростков: автореф. дис. ... канд. мед.наук. - М., 2000. - 20 с.

23. Бернштейн-Сорокина М.И. Туберкулез у детей и подростков. - М., 1949. -290 с.

24. Борзенко A.C., Попкова Н.Л., Антонов Ю.В., Богачев H.A. Иммунологические подходы в оптимизации лечения инфильтративного туберкулеза // Туберкулез и экология. - 1996. - № 2. - С. 9 - 11.

25. Васильев A.B. Детский туберкулез - отражение проблем современности // Пробл. туберкулеза. - 1995. - № 5. - С. 3 - 5.

26. Возякова Т.Р., Гаврилова Г.Х., Мастерова A.B. Современные тенденции заболеваемости и инфицированности туберкулезом детей и подростков Чувашской республики // Туберкулез сегодня: материалы 7-го Рос.съезда фтизиатров. - М., 2003. - С. 140 - 140.

27. Волчкова И.Л., Олейник Л.О., Смирнова Е.А Причины формирования туберкулеза у детей и подростков в современных условиях // Туберкулез сегодня: материалы 7-го Рос.съезда фтизиатров. - М., 2003. - С. 141 - 141.

28. Ганиев К.Г. Особенности клиники и течения очагового туберкулеза легких у подростков в современных условиях: автореф. дис. ... канд. мед.наук. -М., 1971.-23 с.

29. Гаспарян A.A. Структура клинических форм туберкулеза у детей по данным стационара // Съезд научно-медицинской ассоциации фтизиатров, 4-й: тез.докл. - Йошкар-Ола, 1999. - С. 136 - 136.

30. Гергерт В.Я., Русакова Л.И. Динамика иммунологических показателей при лечении распространенных туберкулезных процессов у подростков // Туберкулез в России. Год 2007: материалы 8-го Рос.съезда фтизиатров. -М., 2007. - С. 246 - 246.

31. Гергерт Г.Я. Клинико-иммунологические исследования при туберкулезе и другой легочной патологии: автореф. дис. ... д-ра мед.наук. - М., 1985. - 48 с.

32. Григорьева З.П. Инфильтративный туберкулез легких у подростков -выявление, особенности клинического течения, эффективность лечения: автореф. дис. ... канд. мед.наук. - М., 1986. - 25 с.

33. Гринчар H.H. Туберкулез легких. - М., 1940. - 132 с.

34. Губкина М.Ф. Характеристика очагового туберкулеза легких у детей старшего возраста и подростков в существующей эпидемической обстановке // Туберкулез сегодня: материалы 7-го Рос.съезда фтизиатров. -М., 2003.-С. 141 - 141.

35. Гудз И.М. Иммунологическое обоснование эффективности сочетанного применения антибиотиков и иммуномодуляторов в клинической практике: автореф. дис. ... канд. мед.наук. - Киев, 1998. - 21 с.

36. Гусева Н.К., Доютова М.В. Основные социальные проблемы лиц пожилого и старческого возраста, связанные с их здоровьем, и современный подход к оказанию медико-социальной помощи // Клин.геронтология. - 2004. - № 1. -С. 47-51.

37. Давыдова H.A., Ягафарова Р.К., Трунилина И.И. [и др.] Особенности

диагностики и клиники туберкулеза у детей и подростков в современных

126

условиях // Туберкулез в России. Год 2007: материалы 8-го Рос.съезда фтизиатров. -М, 2007. -С. 215 -215.

38. Джафаров Р.Н. Первичный туберкулез легких у подростков - структура его клинических форм, особенности течения, эффективность лечения: автореф. дис.... канд. мед.наук. - М., 1987. - 24 с.

39. Дробот H.H., Батанина Т.П. Туберкулез у детей и подростков в современных условиях // Съезд научно-медицинской ассоциации фтизиатров, 4-й: тез.докл. - Йошкар-Ола, 1999. - С. 138 - 138.

40. Ежегодное совещание Европейской сети эпиднадзора за ТБ в Европе г. Дубровник, Хорватия, 25-26 мая 2009 г. - Доступ: http://www.euro.who.int/_data/assets/pdf_file/0020/68204/E92976R.pdf.

41. Елизаров Б.М., Корецкая Н.М., Большакова И.А. [и др.] Клиническое течение инфильтративного туберкулеза легких у подростков в современных условиях // Нац. конгр. по болезням органов дыхания, 7-й: сб. рез. - М., 1997.-С.109- 109.

42. Емельянова O.A., Соловьева Е.О. Особенности клиники и диагностики туберкулеза у детей из социально-дезадаптированных групп населения // Съезд научно-медицинской ассоциации фтизиатров, 4-й: тез.докл. -Йошкар-Ола, 1999. - С. 16 - 16.

43. Ершова Н.Г. Эффективность лечения впервые выявленного туберкулеза органов дыхания у детей старшего возраста и подростков: автореф. дис. ... канд. мед.наук. - М., 2009. - 25 с.

44. Золотарева H.A. Особенности туберкулеза у детей препубертатного возраста (эпидемиология, клиника, течение): автореф. дис. ... канд. мед.наук. - М., 2002. - 29 с.

45. Золотарева H.A., Аксенова В.А. Туберкулез органов дыхания у детей старшего возраста в Республике Саха (Якутия) // Пробл. туберкулёза. -2002.-№ 1.-С. 34 - 36.

46. Зоркальцева Е.Ю. Дифференцированный подход к раннему выявлению и профилактике туберкулеза у детей в условиях патоморфоза его клинических форм: автореф. дис. ... д-ра мед.наук. - Иркутск, 2006. - 34 с.

47. Зоркальцева Е.Ю. Туберкулез у детей в условиях Восточной Сибири. -Иркутск, 2008,- 103 с.

48. Иванова А.П., Лугинова Е.Ф., Золотарева H.A. Особенности клинического течения туберкулеза у подростков в условиях Якутии // Пробл. туберкулёза.

- 1997. -№2.-С. 22 - 24.

49. Каминская Г.О., Фирсова В.А., Овсянкина Е.С. и др. Взаимосвязь течения туберкулеза у подростков с показателями острофазных белков крови и генетическими вариантами гаптоглобина //Пробл. туб. - 1997. - № 6. - С.36-40.

50. Капков Л.П. Туберкулез в России XX // Научные труды к 75-летию ведущего противотуберкулезного учреждения г. Москвы. - М., 2001. - С. 59

- 60.

51.Касимцева О.В. Оценка эпидемической опасности очага туберкулезной инфекции, где проживают дети и подростки // Пробл. туберкулеза и болезней легких. - 2008. - № 10. - С. 32 - 34.

52. Келасова Н.В. Туберкулез органов дыхания у подростков. Основные причины формирования распространенных процессов: автореф. дис. ... канд. мед.наук. - М., 2007. - 25 с.

53. Келасова Н.В., Аксенова В.А. Социальный статус подростков, заболевших туберкулезом органов дыхания // Туберкулез в России. Год 2007: материалы 8-го Рос.съезда фтизиатров. - М., 2007. - С. 218 - 218.

54. Келасова Н.В., Аксенова В.А., Клевно Н.И. Методы выявления туберкулеза у подростков, имеющих установленный контакт с бактериовыделителем // Туберкулез в России. Год 2007: материалы 8-го Рос.съезда фтизиатров. -М., 2007.-С. 233 - 233.

55. Краснов В.А., Алексеева Т.В. К вопросу о совершенствовании

своевременного выявления рецидивов туберкулеза органов дыхания в

128

современных условиях // Туберкулез - старая проблема в новом тысячелетии: материалы междунар. науч.-практ. конф. - Новосибирск, 2002. -С. 94 - 95.

56. Кривошеева Ж.И. Инфицированность и заболеваемость туберкулезом детей и подростков из контакта // Туберкулез сегодня: материалы 7-го Рос.съезда фтизиатров. - М., 2003. - С. 142 - 142.

57. Куфакова Г.А. Туберкулез у детей и подростков из групп социального риска: (Выявление, организация лечения): автореф. дис. ... д-ра мед.наук. -М., 1988.-30 с.

58. Лебедева Л.В., Грачева С.Г., Пушкина М.В., Нилова H.A.. Показания к химиопрофилактике туберкулеза у детей из «контактов» с больными бактериовыделителями // Вопр. эпидемиологии, диагностики и лечения туберкулеза: материалы 20-й науч.-практ. конф. фтизиатров г. Москва. -М., 1996.-С. 98 - 100.

59.Литвинов В.И., Сельцовский П.П., Кочеткова Е.Я. [и др.] Эпидемическая ситуация и особенности эндемии туберкулеза в Москве // Туберкулез сегодня: материалы 7-го Рос.съезда фтизиатров. - М., 2003. - С. 20 - 20.

60. Лугинова Е.Ф. Особенности клинического течения туберкулеза у подростков в современных социальных и эпидемиологических условиях Республики Саха (Якутия): автореф. дис. ... канд. мед. - М., 1996. - 23 с.

61. Лысов A.B., Мордык A.B., Цыганкова Е.А. [и др.] Течение первичных форм туберкулеза у детей и подростков // Туберкулез сегодня: тез.докл. 7-го Рос. съезда фтизиатров. - М., 2003. - С. 158 - 158.

62. Мадасова В.Г. Лекарственно-устойчивый туберкулез у детей: автореф. дис. ... канд. мед.наук. - М., 2010. - 25 с.

63. Маслаускене Т.П., Воробьева O.A. Пути уменьшения резервуара туберкулезной инфекции в Иркутской области // Бюл. Восточн.-Сибир. науч. центра СО РАМН. - 2003. - № 3. - С. 59 - 60.

64. Мейснер, А.Ф., Овсянкина Е.С., Стахеева Л.Б. Выявление туберкулеза у подростков в Москве // Пробл. туберкулеза и болезней легких. - 2009. - № 1. -С. 40-45.

65. Митинская Л.А. Новые технологии при профилактике, выявлении, диагностике и лечении туберкулеза у детей // Пробл. туберкулёза. - 2003. №1. - С. 16-20.

66. Михайлова Ю.В., Сон И.М., Скачкова Е.И., Стерликов С.Н.. Распространение туберкулеза среди детей и подростков в Российской Федерации (анализ данных официальной статистики) // Пробл. туберкулеза и болезней легких. - 2009. - № 1. - С. 5 - 10.

67. Михайлова Ю.В., Скачкова Е.И., Попов С.А., Сон И.М. Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью // Туберкулез в Российской Федерации. 2010 г.: аналит. обзор статист, показателей по туберкулезу, используемых в Рос. Федерации. - М., 2010. - С. 159 - 183.

68. Мишин В.Ю. Актуальные вопросы туберкулеза органов дыхания: учеб.пособие. - М., 2003. - 87 с.

69.Мишин В.Ю. Казеозная пневмония: диагностика, клиника и лечение // Пробл. туберкулёза. - 2001. - № 9 - 10. - С. 38 - 41.

70. Мишин В.Ю. Лекарственно-устойчивый туберкулез легких: диагностика и лечение // Пульмонология. - 2001. - № 3. - С. 22 - 29.

71. Мишин В.Ю. Лекарственно-устойчивый туберкулез легких: учеб.пособие для врачей. - М., 2005. - 142 с.

72. Мишин В.Ю. Лекарственно-устойчивый туберкулез: клиника, диагностика и лечение // Consilium medicum. - 2002. - Т. 4, № 12. - С. 645 - 647.

73 .Мишин В.Ю. Оптимизация лечения впервые выявленных больных туберкулезом легких на основе доказательной медицины // Сб. статей по химиотерапии туберкулеза в современных эпидемиологических условиях. -М., 2008. - С. 53 - 65.

74. Мишин В.Ю., Васильева И.А., Макиева В.Г. [и др.] Частота, характер и

диагностика побочных реакций у больных туберкулезом легких при

130

химиотерапии основными препаратами // Пробл. туберкулёза. - 2003. - № 7. -С. 24-29.

75. Мишин В.Ю., Комиссарова О.Г. Туберкулез легких у больных с множественной лекарственной устойчивостью микобактерий к основным и резервным препаратам // Актуал. вопр. лечения туберкулёза различных локализаций: науч. тр. Всерос. науч.-практ. конф. - СПб., 2008. - С. 49 - 53.

76. Мишин В.Ю., Мохирева JI.B. Химиотерапия впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких в современных эпидемиологических условиях // Актуал. вопр. лечения туберкулёза различных локализаций: науч. тр. Всерос. науч.-практ. конф. - СПб., 2008. - С. 54 - 58.

77.Мишин В.Ю., Назарова Н.В., Кононец Т.В. [и др.] Течение и эффективность лечения инфильтративного туберкулеза легких // Пробл. туберкулёза. -2006.-№ Ю.-С. 7- 12.

78. Мишин В.Ю., Наумова А.Н., Комисарова О.Г. Химиотерапия больных с лекарственной устойчивостью М tuberculosis к основным и резервным препаратам // Туберкулез в России: материалы 7-го Рос.съезда фтизиатров. -М., 2003. - С. 257 - 258.

79. Мишин В.Ю., Степанян И.Э. Контролируемая химиотерапия туберкулеза органов дыхания в современных условиях // Пробл. лекарственной устойчивости // Рус.мед. журн. - 2000. - № 12 - С. 469 - 500.

80. Мишин В.Ю., Стрелис А.К., Чуканов В.Щи др.] Лекарственно-устойчивый туберкулёз лёгких // Лекции по фтизиопульмонологии: учеб.пособие для студентов мед. вузов. - М., 2006. - С. 517 - 526.

81.Мишин В.Ю., Чуканов В.И., Васильева И.А. К проблеме оптимизации и доказательности современных режимов химиотерапии туберкулеза легких // Пробл. туберкулёза и болезней легких. - 2004. - № 8. - С. 7 - 11.

82.Мишин В.Ю., Чуканов В.И., Васильева И.А. Эффективность лечения туберкулеза легких, вызванного микобактериями с множественной лекарственной устойчивостью // Пробл. туберкулеза. - 2002. - № 12. - С. 18 -23.

83.Мишин В.Ю., Чуканов В.И., Вылегжанин C.B. Эффективность стандартного режима химиотерапии при лечении впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделением // Пробл. туберкулёза. -2001. - № 7. - С. 13 - 18.

84. Мишин В.Ю., Чуканов В.И., Григорьев Ю.Г. [и др.] Химиотерапия остропрогрессирующих форм туберкулеза легких // Химиотерапия туберкулеза: тез. докл. науч.-практ. конф. / НИИ фтизиопульмонологии ММА им. И.М. Сеченова. - М., 2000. - С. 23 - 24.

85. Мишин В.Ю., Чуканов В.И., Наумов В.Н. Современные подходы к повышению эффективности химиотерапии лекарственно-устойчивого туберкулеза // Химиотерапия туберкулеза: тез. докл. науч.-практ. конф. / НИИ фтизиопульмонологии ММА им. И.М. Сеченова. '- М., 2000. - С. 48 -49.

86. Мишин В.Ю., Чуканов В.И., Осадчая О.А. Эффективность искусственного пневмоторакса в комплексном лечении больных деструктивным туберкулезом легких с множественной лекарственной устойчивостью микобактерий к основным и резервным препаратам // Актуал. вопр. лечения туберкулёза различных локализаций: науч. тр. Всерос. науч.-практ. конф. -СПб., 2008. - С. 58 -62.

87. Мишин В.Ю., Чуканов В.И., Осадчая О.А. [и др.] Возможности искусственного пневмоторакса в лечении больных деструктивным туберкулезом легких с множественной лекарственной устойчивостью микобактерий к основным и резервным препаратам // Туберкулёз в России. Год 2007: материалы 8-го Рос съезда фтизиатров. - М., 2007. - С. 454 - 454.

88. Молонов А.Д. Влияние характера и интенсивности миграции населения на инфицирование детей туберкулезом / А.Д. Молонов // Туберкулез сегодня: материалы 7-го Рос.съезда фтизиатров. - М., 2003. - С. 143 - 143.

89. Мотанова Л.Н., Власенко С.Н. Эпидемиология туберкулеза и современные подходы к усовершенствованию противотуберкулезных мероприятий среди

подростков // Пробл. туберкулеза и болезней легких. - 2008. - № 4. - С. 17 -21.

90. Мотанова Л.Н., Коновал О.Ф., Кузнецов Е.А. [и др.] Эпидемиология туберкулеза у детей и подростков в Приморском крае и организация среди них противотуберкулезных мероприятий // Туберкулез сегодня: материалы 7-го Рос.съезда фтизиатров. - М., 2003. - С. 143 - 143.

91. Мощенко O.E. Аксенова К.И., Келасова Н.В. [и др.] Превентивное лечение в очагах туберкулеза // Туберкулез в России: материалы 7-го Рос.съезда фтизиатров. -М, 2003. - С. 172 - 172.

92. Мощенко O.E., Гавришева Н.В., Новикова Т.И., Моисеева H.H. Клинико-эпидемиологическая характеристика туберкулеза у детей старшего школьного возраста и подростков // Туберкулез в России. Год 2007: материалы 8-го Рос.съезда фтизиатров. - М., 2007. - С. 221 - 221.

93. Новикова Т.И., Баранова О.Д., Моисеева H.H. [и др.] Современные эпидемиологические тенденции туберкулеза среди детей и подростков в Ставропольском крае // Туберкулез сегодня: материалы 7-го Рос.съезда фтизиатров. - М., 2003. - С. 144 - 144.

94.0 санитарно-эпидемиологической обстановке в Российской Федерации в 2009 году: гос. докл. - М.: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2010.-456с.

95. О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации: приказ МЗ РФ от 21.03.2003 года№ 109. - М., 2003. - 347 с.

96. Овсянкина Е.С., Губкина М.Ф., Кобулашвили М.Г., Панова Л.В. Химиотерапия туберкулеза у детей и подростков: проблемы и пути их решения // Пробл. туберкулёза. - 2006. - № 8. - С. 26 - 29.

97. Овсянкина Е.С., Заховаева E.H., Куфакова Г.А. [и др.] Противотуберкулезная помощь детям и подросткам из групп риска по туберкулезу // Пробл. туберкулеза. - 2001. - № 1. - С. 9 - 12.

98. Овсянкина Е.С., Куфакова Г.А. Туберкулез у детей и подростков как социальная проблема // Пробл. туберкулеза. - 1996. - № 6. - С. 36 - 37.

99. Овсянкина Е.С., Стахеева Л.Б. Туберкулез у подростков в Москве: эпидемическая ситуация и проблемы // Пробл. туберкулеза и болезней лёгких. - 2007. - № 10. - С. 24 - 29.

100.Овсянкина Е.С., Стахеева Л.Б., Мейснер А.Ф. Эпидемиология и основные направления противотуберкулезной работы среди детей // Науч. тр. к 80-летию ведущ. противотуберкулезн. учреждения г. Москвы, 10-летию Моск. гор. науч.-практ. центра борьбы с туберкулёзом. - М., 2007. - С. 28 - 31.

101.Огарков О.Б., Медведева Т.В., Zozio Т. [и др]. Молекулярное типирование штаммов микобактерий туберкулеза в Иркутской области (Восточная Сибирь) в 2000-2005 гг. // Молекуляр. медицина. - 2007. - № 2. - С. 33-38.

102.0ндар Э.А., Матракшин, A.A. Чаянмаа [и др.] Современный взгляд на проблему туберкулеза в республике Тува // Туберкулез сегодня: материалы 7-го Рос.съезда фтизиатров. - М., 2003. - С. 23 - 24.

ЮЗ.Онищенко Г.Г. Влияние состояния окружающей среды на здоровье населения // Нерешенные проблемы и задачи: Гигиена и санитария. - 2003. -№ 1.-С. 3 - 11.

104.0сновы прикладной статистики (использование программы Statistica в медицинских исследованиях): учеб.пособие /7 сост.: М.А. Алферова, И.М. Михалевич, Н.Ю. Рожкова. - Иркутск, 2005. - Вып. 3. - 92 с.

105.Панова Л.В., Овсянкина Е.С, Стахеева Л.Б. Эпидемическая ситуация по лекарственно-устойчивому туберкулезу среди детей и подростков жителей Москвы // Пробл. туберкулеза и болезней легких. - 2006. - № 7. - С. 21 - 22.

106. Пинегин Б.В., Аршинова С.С., Климова Е.Г. [и др.] Клиническая и иммунологическая эффективность иммуномодулятора ликопида при туберкулезе легких // Иммунология. - 2000. - № 5. - С. 59 - 61.

107. Поддубная Л.В. Влияние медико-эпидемиологических и социальных факторов на характер, течение и исходы первичного локального туберкулеза у детей в возрасте до 7 лет: автореф. дис. ... канд. мед.наук. -Новосибирск, 1997.-19 с.

108. Позднякова A.C., Леви Д.Т., Гуревич Г.Л. [и др.] Клинико-эпидемиологические проявления туберкулезной инфекции у детей и подростков в республике Беларусь в условиях разных режимов ревакцинации БЦЖ // Туберкулез в России. Год 2007: материалы 8-го Рос.съезда фтизиатров. - М., 2007. - С. 261 - 261.

109. Полуэктова Ф.Г. Особенности течения и эффективности лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза легких у подростков: автореф. дис. ... канд. мед.наук. - М., 2004. - 19 с.

110. Похитонова М.П. Клиника и профилактика туберкулеза у детей. - М., 1947.- 130с.

111. Похитонова М.П. Клиника, терапия и профилактика туберкулеза у детей. -М., 1952.-219 с.

112. Русских Н.Ю., Мотанова Л.Н. Социальная дезадаптация, как фактор, определяющий клиническое течение туберкулеза органов дыхания у детей и подростков // Туберкулез в России. Год 2007: материалы 8-го Рос.съезда фтизиатров. - М., 2007. - С. 263 - 263.

113. Савилов Е.Д., Синьков В.В., Огарков О.Б. Пекинский генотип М. tuberculosis II Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2010. - № 4. - С. 50-53.

114. Савилов Е.Д., Мамонтова В.А., Астафьев С.Н., Жданова С.Н. Применение статистических методов в эпидемиологическом анализе. - М., 2004. - 112с.

115. Синьков В.В., О.Б. Огарков, Зоркальцева Е.Ю. [и др.] Полиморфизм генов DC-SIGN -336A/G, МСР1 -2518A/G и INFY +874А/Т у больных легочным туберкулезом в Иркутской области // Сибир. мед.журн. - 2009. -Т. 7.-С. 30-33.

116. Стаханов В.А., Леви Д.Т., Рухамина М.Л.. Специфические иммунокорректоры и некоторые характеристики иммунного статуса у больных активным туберкулезом легких // Иммунология. - 2000. - № 3. - С. 51 - 53.

117. Стоюнин М.Б., Чеботрева Т.В., Репина Э.С.[и др.] Клиника и лечение туберкулеза органов дыхания у подростков в современных эпидемиологических условиях // Пробл. туберкулёза. - 1999. - № 2. - С. 24 -27.

118. Титлова И.В, Куляшова J1.B., Ахметсафина С.Д. Раннее выявление туберкулеза у детей и подростков // Актуал. пробл. туберкулеза у детей: материалы науч.-практ. конф., посвящ. 65-летию дет. город, противотуберкулёз. санатория. - Уфа, 2000. - С. 21 - 25.

119. Титлова И.В., Азаматова М.М., Давыдова Н.А.[ и др.] Некоторые аспекты эпидемиологии туберкулеза у детей в республике Башкортостан // Туберкулез сегодня: материалы 7-го Рос.съезда фтизиатров. - М., 2003. - С. 146 - 146.

120. Фещенко Ю.И., Мельник В.М., Мыколышин Л.И. Особенности туберкулеза у детей при разных видах контакта с больными активными формами туберкулеза // Пробл. туберкулеза. - 2002. - № 1. - С. 24 - 26.

121. Фирсова В.А. Туберкулез органов дыхания у детей. - М., 1978. - 230 с.

122. Фирсова В.А. Туберкулез у подростков: диагностика, клиника, лечение // Пробл. туберкулёза. - 2003. - № 3. - С. 23 - 26.

123. Фирсова В.А., Полуэктова Ф.Г., Рыжова А.П. [и др]. Лекарственно-устойчивый туберкулез у подростков (особенности клинического течения, эффективность лечения, отдаленные результаты) // Пробл. туберкулеза и болезней легких. - 2007. - № 3. - С. 61- 64.

124. Хоменко А.Г. Туберкулез на рубеже XXI века: акт.речь. - М., 1996. - 14 с.

125. Хоменко А.Г., Авербах М.М., Гергерт В.Я. Динамика иммунологических показателей у впервые выявленных больных туберкулезом с разной выраженностью инфильтративных явлений // Пробл. туберкулеза. - 1981. -№2. - С. 19-24.

126. Хоменко А.Г., Мишин В.Ю., Чуканов В.И. [и др]. Диагностика, клиника и тактика лечения остропрогрессирующих форм туберкулеза в легких в

современных эпидемиологических условиях //Пробл. туберкулеза. - 1999. -№ 1.-С. 22 -26.

127. Хоменко И.С. Течение деструктивного туберкулеза у больных с иммунодефицитом: автор.дис. ... д-ра мед. наук. - М., 1993. - 39 с.

128. Худзик Л.Б., Салина Т.Ю., Паролина Л.Е. Иммунотерапия туберкулеза органов дыхания // Пробл. туберкулеза. - 1998. - № 6. - С. 18 - 22.

129. Челнокова О.Г., Кибрик К.С. Проблемы выявления туберкулеза у детей и подростков, контактирующих с больными туберкулезом // Туберкулез и болезни легких. - 2010. - № 1. - С. 31 - 34.

130. Шилова М.В. Итоги оказания противотуберкулезной помощи населению России в 2003 г. // Пробл. туберкулеза и болезней легких. - 2005. - № 6. - С. 3-10.

131. Шилова М.В. Особенности распространенности туберкулеза в разных федеральных округах России // Туберкулез сегодня: материалы 7-го Рос.съезда фтизиатров. - М., 2003. - С. 31 - 31.

132. Шилова М.В. Распространенность туберкулеза в России // Эпидемиология гигиена и санитария / Эпидемиология/. - 2010. - Т. 1. -Доступ: http://www.rosmedportal.com .

133. Barry R., Bloom B.R., Murray C.J. Tuberculosis; Commentary on reemergent killer // Science. — 1994. - Vol. 257. - P. 1055 - 1064.

134. Beck-Sague C., Dooley S.W., Hutton M.D. [et al.] Hospital outbreak of multidrag-resistant Mycobacterium tuberculosi infections: factors in transmission to staff and HIV-infected patients // J. Amer. Med. Assoc. - 1992. - Vol. 268. -P. 1280 - 1286.

135. Benveniste R., Davies J. Mechanisms of antibiotic resistance in bacteria // Ann. Rev. Biochem. - 1973. - Vol. 42. - P. 471 - 506.

136. Berning S.E., Madsen L., Ise Berning S.E. [et al.]Long-term safety ofloxacin and ciprofloxacin in the treatmen of mycobacterial infections // Amer. J. Resp. Crit. Care Med. - 1995. - Vol. 151. - P. 2006 - 2009.

137. Breathnach A.S., de Ruiter A., Holdsworth G.M.C. [et al.] An outbreak of multi-drug-resistant tuberculosis in a London teaching hospitals // J. Hosp. Infect. - 1998.-Vol.39.-P. 111-117.

138. Brent AJ, Anderson ST, Kampmann B. Childhood tuberculosis: out of sight, out of mind? // Trans, roy. Soc. trop. Med. Hyg. - 2008. - Vol.102, N3. - P. 217 -218.

139. Bottger EC, Springer B. Tuberculosis: drug resistance, fitness, and strategies for global control //Eur J Pediatr. - 2008. - v. 167, N2 - p. 141-148.

140. CDC. WHO/IUATLD Glodal proect on anti-tuberculosis drag resistence survillance // TB Notel. - 1997. - Vol. 4. - P. 15 - 18.

141. Centers for Disease Control. Tuberculosis-Western Europe, 1974-1991: commercial test based on the polymerase chain reaction for detecting Mycobacterium tuberculosis in respiratory specimehs // Amer. J. Resp. Crit. Care Med. 1995.-P. 1872 - 1877.

142. Chierakul N., Klomsawat D., Chulavatnatol S. [et al.] Intrapulmonary pharmacokinetics of ofloxacin in drug-resistant tuberculosis // Int. J. Tuberc. Lung Dis. - 2001. - Vol. 5. - № 3. - P. 278 - 282.

143. Cole S.T., Telenti A. Drag resistant in Mycobacterium tuberculosis // Eur. Respir. J. - 1995. - Vol. 20. - P. 701 - 713.

144. Crofton J., Home N., Miller F. Clinical tuberculosis. - 2 ed. - London; Basingsoke: Macmillan Edication Ltd, 1999. - 222 p.

145. Crofton J., Mitchison D.A. Streptomycin resistance pulmonary tuberculosis // Brit. Med. J. - 1948. - Vol. 2. - P. 1009 - 1015.

146. Davies J. Antibiotic resistance mycobacteria // Novartis Found Symp. -1998. -Vol. 217.-P. 195 - 205.

147. Edlin B.R., Tokars J.I., Grieco M.N. [et al.] An outbreak of multidrag-resistant tuberculosis among hospitalized patients with acquired immunodeficiency syndrome//N. Engl. J. Med. - 1992. - Vol. 326. - P. 1514-1521.

148. Ferebee S., Mount F. W., Anastasiades A.A. Prophylactic effects of isoniaside of primary tuberculosis in children // Amer. Rev. Tuberc. - 1957. - Vol. 76, N 6. -P. 942 - 963.

149. Ferebee S.H. Controlled chemoprophylaxis trials in tuberculosis . A general review // Adv. Tuberc. Res. - 1969. - Vol. 17. - P. 28 - 106.

150. Fichl M.A., Uttamchandani R.B., Daikos G. [et al.] An outbreak of tuberculosis caused by multiple-drag resistant tubercle bacilli among patients with HIVinfection // Ann. Intern. Med. - 1992. - Vol. 117. - P. 177 - 183.

151. Flores L., Van T., Narayanan S. [et al.] Large sequence polymorphisms classify Mycobacterium tuberculosis Strains with ancestral spoligotyping patterns // J. Clin. Microbiol. - 2007. - Vol. 45. - P. 3393-3395.

152. Fmbregts-van Wezenbreek CSB., Veen J. Control of drag-resistant tuberculosis // Tubercle and Lung Dis. - 1995. - Vol. 76. - P. 455 - 459.

153. Frieden T., Sterling T.. Pablos - Miindes A. [et al.] The emergence of drug resistant tuberculosis in New York City // N. Engl. J. Med. - 1993. - Vol. 328. -P. 521 - 526.

154. Gagneux S., DeRiemer K., Van T. [et al.] Variable host-pathogen compatibility in Mycobacterium tuberculosis II Proc. Natl. Acad. Sei. USA. - 2006. - Vol. 103. -P. 2869-2873.

155. Gosten A., Cengiziier R., Ozcelik U. 9 [et al.] Childhood tuberculosis: a raport of 205 cases // Türe. J. Pediatr. - 1997. - Vol. 39, N 2 - P. 149 - 158.

156. Hall B., Joiner K. Strategies of obligate intracellular parasites for evading host defences // Immunology Today. - 1993. - Vol. 12. - P. 20 - 22.

157. Hersi A., Elwood K., Cowie R. [et al.] Multidrag-resistant tuberculosis in Alberta and British Columbia, 1989 to 1998 // Can. Resp. J. - 1999. - Vol. 6. - P. 155 - 160.

158. Herzog H. History oftuberculosis// Respiration. - 1999. - Vol. 6. - P. 5 - 10.

159. Hooper D.C, Wolfson J.F. Fluoroquinolonr antimicrobial agents // N. Engl. J. Med. - 1991. - Vol. 324, N 6. - P. 384 - 394.

160. Insanov A. Peculiarities of tuberculosis infection development in children from family contact // Congr. of the Int. Union against Tuberculosis and Lung Dis. (IUATLD), Europ. Region, 3-rd. Nat. Congr. on Lung Dis. of the Rus. Resp. Soc., 14-th: abstr. book. -M., 2004. - P. 41 - 41.

161. Iseman M.D., Madsen L.A. Drag - resistant tuberculosis // Clin. Chest Med. -1998. - Vol. 10. - P. 341 - 353.

162. Kalsdorf B., Strassburg A., Greinert U. [et al.]. Clinical features and diagnosis of tuberculosis // Pneumologie. - 2008. - Vol. 62, N5. - P. 284 - 294.

163. Kato-Maeda M., Kim E.Y., Floras L. [et al.] Differences among sublineages of the East-Asian lineage of Mycobacterium tuberculosis in genotypic clustering // Int. J. Tuberc. Lung Dis. - 2010. - Vol. 14, N 5. - P. 538-544.

164. Kaufman S.H.E., Flesch I.E. The role of T cell - macrophage interactions in tuberculosis // Springer. Semin. Immunopathol. - 1988. - № 10. - P. 337 - 358.

165. Kochi A., Vareldzis'B., Styblo K. Multidrug-resistant tuberculosis and its control// Res. Microbiol. - 1943.-Vol. 144. - P. 104 - 110.

166. Lambergts-van Weezenbeek C.S.B., Jansen H.M., Veen J. [et al.] Origin and management of primary and acquired drug-resistant tuberculosis in The Netherlands: the truth behind the rates // Int. J. Tuberc. Lung Dis. - 1998. - Vol. 2.-P. 296 -302.

167. Long R., Njoo H., Hershfield E. Tuberculosis: 3. Epidemiology of the desiase in Canada // Can. Med. Assoc. J. - 1999.-Vol. 160.-P. 1185 - 1190.

168. Lopez B., Aguilar D., Orozco H. [et al.] A marked difference in pathogenesis and immune response induced by different Mycobacterium tuberculosis genotypes // Clin. Exp. Immunol. - 2003. - Vol. 133. - P. 30-37.

169. McDermontt W., Muschenheim C., Hadley S.J. [et al.] Streptomycin in the treatment of tuberculosis in humans // Ann. Intern. Med. - 1947. - Vol. 27. - P. 769 - 822.

170. Middlenbrook G. Isoniasid- resistance and catalase activity of tubercle bacilli // Amer. Rev. Tuberc. - 1954. - Vol. 69. - P. 471 - 472.

171. Miller F.J.W., Livingatone Ch. Tuberculosis in Children // Tubercle. -1982. -B.63.-N 3.-P. 234 - 235.

172. Mitchinson D.A. How drug-resistance emerges as a result of poor compliance during short course chemotherapy for tuberculosis // Int. J.Tuberc. Lung Dis. -1998,-Vol. 2.-P. 10- 15.

173. Mokrousov I., Narvskaya O., Limeschenko E. [et al.] Analysis of the allelic diversity of the mycobacterial interspersed repetitive units in Mycobacterium tuberculosis strains of the Beijing family: practical implications and evolutionary considerations // J. Clin. Microbiol. - 2004. - Vol. 42, N 6. - P. 2438-2444.

174. Mokrousov I., Valcheva V., Sovhozova N. [et al.] Penitentiary population of Mycobacterium tuberculosis in Kyrgyzstan: exceptionally high prevalence of the Beijing genotype and its Russia-specific subtype // Infect. Genet. Evol. - 2009. -Vol. 9.-P. 1400-1405.

175. Moore M., McCray E., Onorato I.M. Cross-matching jf TB and AIDS 2003 resistance: TB patients with HIV co-infection, United Sates, 1993-1994 // Publ. Health Rep. - 1999. - Vol. 114. - P. 269 - 277.

176. Moore M., MsCray E., Onorato I.M., Castro K.G. Trends in drug-resistant tuberculosis in the United States, 1993-1996 // J. Amer. Med. Assoc. - 1997. -Vol. 273. - P. 833 - 837.

177. Moro M.L., Gori A., Errante I. [et al.] The Italian Multidrug-Resistant Tuberculosis Outbreak Study Group. An outbreak of multidrug-resistant tuberculosisinvolving HIV-infected patients from two hospitals in Milan, Italy // AIDS. - 1998.-Vol. 12. - P. 1095 - 1102.

178. Pablos -MMndez A., Sterling T.R., Frieden T.R. Multiplex PCR assay specific for the multidrug-resistant strain W of Mycobacterium tuberculosis 1994-1997 // N. Engl. J. Med. - 1996. - Vol. 245. - P. 1453 - 1457.

179. Pablos-Mendos A., Raviglione M.C., Laszlo A. [et al.] Global surveillance for anituberculosis drug resistance, 1994-1997 // N. Engl. J. Med. - 1998. - Vol. 338. -P. 1641- 1649.

180. Pearson M.L., Jereb J.A., Frieden T.R. [et al.] osocomial transmission of multidrag-resistant Mycobacterium tuberculosis: a risk to patients and health careworkers // Ann. Intern. Med. - 1992. - Vol. 117. - P. 191 - 196.

181. Portugal 1., Covas M.J., Brum L.[ et al]. Outbreak of multiple drug-resistant tuberculosis in Lisbon: detection by restriction flagment length polymorfphism analysis // Int. J. Tuberc. Lung Dis. - 1999. - Vol. 3. - P. 207 - 213.

182. Reed M.B., Pichler V.K., Mcintosh F. [et al.] Major Mycobacterium tuberculosis Lineages Associate with Patient Country of Origin // J. Clin. Microbiol. -2009. - Vol. 47, N 4. - P. 1119-1128.

183. Ruan F. The forgotten plague: how the battle against tuberculosis was won -and lost. - Boston: Little, Broun Co., 1992. - 460 p.

184. Sass P. Tuberculosis infection and disease in children // Amer. Fam. Physician. - 1996. - Vol. 1, N 53. - P. 2087 - 2094.

185. Schielen P.,Van Rodijnen W., Pieters R.H., Seinen W. Hexachlorobenzene treatment increases the number of splenic B-1 -like cells and serum autoantibody levels in the rat // Immunology. - 1995. - Vol. 86. - № 4. - P. 568 - 574.

186. Schwoebel V., Decludt B., de Benoist A. [et al.] Multidrag-resistant tuberculosis in Franse 1992-4: two case-control stud-ies // Brit. Med. J. - 1998. -Vol. 317. - P. 630 - 631.

187. Sensi P., Maggi N., Telenti F, Chemical modification and biological properties of rifampicins // Antimicrob. Agents Chemother. - 1966. - Vol. 6. - P. 699 - 714.

188. Snider D.E., Cauthen G.M., Farer L.S. [et al.] Drag-resistant tuberculosis // Amer. Rev. Resp. Dis. - 1991. - Vol. 144. - P. 732 - 732.

189. Snider D.E., Kelly G.D., Cauhen Gm. [e al.] Infection and among contacts of tuberculosis cases with drug-resistant and drug-susceptible cases // Amer. Rev. resp. Dis. - 1985. - Vol. 132. - P. 125 - 335.

190. Sreevansan S., Stockbauer K.E., Pan X. [et al.]Etambutol resistantMycobacterium tuberculosis: critical role of embB mutations // Antimicrob. Agents Chemother. - 1997. - Vol. 41. - P. 1677 - 1681.

191. Supply P., Lesjean S., Savina E. [et al.] Automated high-throughput genotyping for study of global epidemiology of Mycobacterium tuberculosis based on mycobacterial interspersed repetitive units // J. Clin. Microbiol. - 2001. -Vol. 39, N 10. - P. 3563-3571.

192. Tsenova L., Ellison E., Harbacheuski R. [et al.] Virulence of selected Mycobacterium tuberculosis clinical isolates in the rabbit model of meningitis is dependent on phenolic glycolipid produced by the bacilli // J. Infect. Dis. - 2005. -Vol. 192. - P. 98-106.

193. Thwaites G., Gavs M., Chau T.T. [et al.] Relationship between Mycobacterium tuberculosis genotype and the clinical phenotype of pulmonary and meningeal tuberculosis//J. Clin. Microbiol.-2008.-Vol. 46. - P. 1363-1368.

194. Tsolaki A.G., Gagneux S., Pym A.S. [et al.] Genomic deletions classify the Beijing/W strains as a distinct genetic lineage of Mycobacterium tuberculosis II J. Clin. Microbiol. - 2005. - Vol. 43. - P. 3185-3191.

195. Valway S.E., Greifinger R.B., Papania M. [et al.] Multidrag-resistant tuberculosis in the New York State Prison System, 1990-1991 // J. Infect. Dis. -1994. - Vol. 17. -P. 151 - 156.

196. Viskum K., Кок-Jensen A. Multidrag-resistant tuberculosis in Denmark 19931995 // Int. J. Tuberc. Lung Dis. - 1997. - Vol. - P. 29 - 301.

197. Weniger Т., Kravchuk J., Supply P. [ et al.] MlRU-VNTRplus: a web tool for polyphasic genotyping of Mycobacterium tuberculosis complex bacteria // Nucleic Acids Res. - 2010. - Vol. 38. - P. 326-331.

198. WHO Tuberculosis Factsheet (2010/2011 TUBERCULOSIS GLOBAL FACTS). 2010. - Доступ: www.who.int/tb/data .

199. WHO/1UATLD Clobal Working Group on Anti-tuberculosis Drug Resistance Global surveillance for on antituberculosis drug resistance, 1994-1997 // New. Engl. J. Med. - 1998. - Vol. 338. - P. 164 - 149.

200. Wiskum K., Кок-Jensen A. Multidrag-resistant tuberculosis in Denmark 1993 -1995 //Int. J. Tuberc. Lung. Dis. - 1997. - Vol. 1, N 4. - P. 299 - 301.

201. Woodworth J.S., Wu Y., Behar S.M.J. Mycobacterium tuberculosis-specific CD8+ T cells require perforin to kill target cells and provide protection in vivo // Immunology.-2008.-Vol. 181, N 12.-P. 8595-8603.

202. Wu X., Zhang L., Zhang J. [et al.] Recombinant early secreted antigen target 6 protein as a skin test antigen for the specific detection of Mycobacterium tuberculosis infection // Clin. Exp. Immunol. - 2008. - Vol. 152, N 1. - P. 81-87.

203. YewW.W., Chan C.K., Chau E. [et al.] Outcomes of patients with multidrag-resistant pulmonary tuberculosis treated with ofloxacin, levonoxacin-containing regimens // Chest. - 2000. - Vol. 11 7. - P. 744 - 751.