Клинические и цитоморфологические особенности течения деструктивного туберкулеза легких в условиях специфического и патогенетического лечения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.26, доктор медицинских наук Чернышов, Виктор Николаевич

• Чернышов, Виктор Николаевич
• доктор медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Чернышов, Виктор Николаевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1 . ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ГЛАВА 2. ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ

И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ И ХАРАКТЕР ТЕЧЕНИЯ ДЕСТРУКТИВНОГО ТУБЕРКУЛЕЗА ЛЕГКИХ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ЦИТО-МОРФОЛОГИЧЕСКИХ И ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ НАРУШЕНИЯХ ЛЕЙКОЦИТОВ В ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ.

ГЛАВА 4. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ХИМИОТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ДЕСТРУКТИВНЫМ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ЦИТО-МОРФОЛОГИЧЕСКИХ И ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ НАРУШЕНИЯХ ЛЕЙКОЦИТОВ ПЕ

РИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ.

ГЛАВА 5. ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО ДЕСТРУКТИВНОГО ТУБЕРКУЛЕЗА ЛЕГКИХ.

ГЛАВА 6. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ БЕТА-КАРОТИНА (ВЕТОРОНА) В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ДЕСТРУКТИВНЫМ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ПРИ ЦИТО-МОРФОЛОГИЧЕСКИХ И ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ НАРУШЕ

НИЯХ КЛЕТОК ПЕРРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинические и цитоморфологические особенности течения деструктивного туберкулеза легких в условиях специфического и патогенетического лечения»

Актуальность проблемы. В настоящее время треть населения инфицирована микробактериями туберкулеза и в XXI век человечество вступает с высокой заболеваемостью, являющейся частой причиной смерти [Хоменко

A.Г., 1989]. В мире ежегодно регистрируется около 8 миллионов новых случаев заболевания туберкулезом органов дыхания. При этом от 20 до 30% заболевших пациентов выделяют возбудитель, устойчивый к действию противотуберкулезных препаратов [WHO, 1997].

Особенности клинического течения и исходов специфического процесса, распространенность экссудативного компонента, скорость формирования деструкции легочной ткани у больных туберкулезом легких зависят от многочисленных и взаимосвязанных факторов. Это определяется нарушениями иммунологического гомеостаза, состоянием реактивности в общебиологическом плане, нарушениями обмена веществ [Хоменко А.Г., 1981; 1988;Авербах М.М. и соавт., 1982, 1989; Каминская Г.О, 1982, 1986; Ерохин

B.В., 1987; 2003; Мишин В.Ю. и соавт., 1997; Bloom D., 1998].

В условиях проведения полноценной комбинированной химиотерапии у значительной части больных удается достичь хорошего терапевтического эффекта [Хоменко А.Г., 1985, 1998; Чуканов В.И., 1986; Мишин В.Ю., 2000]. В то же время у части впервые выявленных больных проводимые лечебные мероприятия оказываются неэффективными, и процесс приобретает хроническое течение [Хоменко А.Г., Мишин В.Ю., 1996], что обуславливает поиск новых подходов к повышению эффективности лечения.

Течение и исход специфического процесса в легких в значительной мере определяется состоянием иммунитета. В работах А.Г.Хоменко и соавт. [1982, 1988, 1997], В.Я.Гергерт [1985], И.С.Хоменко [1993], В.Ю.Мишина [1997] и др. выявлена четкая связь изменений основных иммунологических показателей и клинико-рентгенологической динамики туберкулезного процесса в легких. Показано, что исходные нарушения иммунитета (снижение количества Т-лимфоцитов, угнетение РБТЛ с ФГА и РРБ) ассоциирует с распространенностью казеозно-деструктивных изменений в легких и тяжестью течения заболевания.

Немногочисленные литературные данные по цитохимическому изучению окислительно-восстановительных ферментов лимфоцитов и моноцитов свидетельствуют о депрессии их активности при инфицировании детей и прогрессировании туберкулеза легких у взрослых [Волчкова И,Л., 1986; Киршак Е.А., 1989; Иванова Л.А., 1992; Мишин В.Ю.,1995, Каминская Г.О, Абдулаев ЛЛО 2003]. Однако, эти исследования проводились только в клинических условиях и лишь косвенно свидетельствовали о цито-морфологических изменениях в иммунокомпетентных клетках. Объективных цито-морфологических и электронно-микроскопических сопоставлений при этом не проводилось и структурная патология клеток крови на различных этапах течения туберкулеза не исследовалась. Недостаточно исследована патоморфологическая характеристика экспериментального деструктивного туберкулеза с учетом данных гистохимии и электронной микроскопии и иммунокомпетентных клеток.

Остаются не исследованными вопросы характера цито-морфологических и функциональных нарушений лейкоцитов периферической крови, лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза, а также вопросы коррекции цито-морфологических и функциональных нарушений лейкоцитов периферической крови и ее влияния на эффективность химиотерапии и развития побочных реакций на противотуберкулезные препараты.

Цель работы

Целью настоящего исследования явилось повышение эффективности лечения больных деструктивным туберкулезом легких с учетом цито-морфологических и функциональных нарушениях лейкоцитов периферической крови.

Задачи исследования

1. Изучить характер клинических проявлений и особенности течения деструктивного туберкулеза легких с учетом цито-морфологических и функциональных нарушений лейкоцитов периферической крови.

2. Выделить наиболее характерные варианты цито-морфологических и функциональных нарушений лейкоцитов периферической крови у больных деструктивным туберкулезом легких

3. Оценить эффективность стандартной химиотерапии и характер лекарственной резистентности МБТ у больных деструктивным туберкулезом легких с учетом цито-морфологических и функциональных нарушений лейкоцитов периферической крови.

4. Дать патоморфологическую характеристику экспериментального деструктивного туберкулеза легких с использованием гистохимических и электронно-микроскопических методов исследования.

5. Определить эффективность применения патогенетической терапии бета-каротином (ветороном) у больных деструктивным туберкулезом легких с цитоморфологическими и функциональными нарушениями лейкоцитов периферической крови.

I. Научная новизна

В работе представлены и систематизированы данные о характере ферментативной активности окислительно-восстановительных (СДГ и НАДНДГ), гликолитических (а-ГФДГ, Г-6-ФДГ и НАДФНДГ) и лизосомаль-ных (КФ) ферментов ЛПК у больных деструктивным туберкулезом легких отражающие структурные и цито-морфологические нарушения ЛПК. Материалы исследования позволили установить, что при цито-морфологических нарушениях лейкоцитов периферической крови снижены количественные (содержание СЭЗ+, СЭ4+ и С08+ клеток) и функциональные (интенсивность РББЛ с ФГА и РРО) показателями Т-клеточного звена иммунитета. Они дополнительно позволяют определить тенденцию развития и инволюцию цито-морфологических и функциональных нарушений лейкоцитов периферической крови при побочных реакциях на противотуберкулезные препараты. Изучена эффективность химиотерапии в сочетании с бета-каротином (вето-роном) у больных деструктивным туберкулезом легких с цитоморфологиче-скими и функциональными нарушениями лейкоцитов периферической крови.

II. Практическая значимость.

Прикладное значение работы заключается; в оценке течения деструктивного туберкулеза легких при цито-морфологических и функциональных нарушениях лейкоцитов периферической крови, эффективности комбинированной химиотерапии, в оценке характера побочных реакций на противотуберкулезные препараты. Оценка состояния иммунитета, впервые проведенная с учетом цитоморфологических и функциональных нарушений лимфоцитов периферической крови, позволила получить новые дополнительные данные о патогенезе деструктивного туберкулеза органов дыхания.

А так же, впервые в клинике и эксперименте получены данные о высокой эффективности применения бета-каротина (веторона) в сочетании с химиотерапией у больных деструктивным туберкулезом легких с цито-морфологическими и функциональными нарушениями лейкоцитов периферической крови. Предлагаемые способы совершенствования системы диагностики цито-морфологических и функциональных нарушений клеток крови и их целенаправленной коррекции позволяют повысить эффективность лечения наиболее тяжелой и эпидемиологически опасной категории больных и тем самым, сократив сроки стационарного лечения, снизить его стоимость.

III. Основные положении, выносимые на защиту:

1. Деструктивный туберкулез легких у больных с цито-морфологическими и функциональными нарушениями лейкоцитов периферической крови характеризуется значительной распространенностью специфических изменений, тяжелой клинической картиной заболевания, массивным бактериовыделением, множественной лекарственной резистентностью МБТ и недостаточной эффективностью стандартной химиотерапии;

2. Побочные реакции на противотуберкулезные препараты вызывают определенные цито-морфологические и функциональные нарушения лимфоцитов периферической крови, при этом для токсических реакций более характерна депрессия активности СДГ, НАДНДГ, а-ГФДГ, Г-6-ФДГ, НАДНФДГ и высокая активность КФ, в то время как для аллергических -наоборот активация Г-6-ФДГ и НАДФНДГ в лейкоцитах и их депрессия в эо-зинофилах;

3. Патоморфологическое исследование экспериментального деструктивного туберкулеза легких с использованием гистохимического и электронно-микроскопического исследования установило, что развитие острого деструктивного туберкулеза сопровождается выраженными цито-морфологическими и функциональными нарушениями, вызванными бурно размножающейся микобактериальной популяцией, повреждением системы микрососудов, альвеолярной стромы, лимфоцитов и макрофагов легких, клеточной инфильтрацией и пролиферацией, приводящих к формированию крупных инфильтративно-пневмонических фокусов, подвергающихся казеи-фикации и распаду.

4. Применение химиотерапии в сочетании с бета-каротином (ветороном) позволяет ликвидировать цито-морфологические и функциональные на* рушения лимфоцитов и лейкоцитов периферической крови ко 2-му месяцу лечения и существенно повышает эффективность химиотерапии деструктивного туберкулеза легких;

Внедрение результатов исследования в практику

Цитохимические методы исследования лейкоцитов периферической крови, а также применение бета-каротина (веторона) у больных деструктивным туберкулезом легких внедрены в центральном НИИ туберкулеза РАМН, в Московском НИИ туберкулеза МЗРФ и кафедры фтизиопульмонологии

Крымского государственного медицинского университета им.С.И. Георгиевского.

Апробация работы

Диссертационное исследование выполнено по плану научно-исследовательских работ Центрального НИИ туберкулеза РАМН и кафедры фтизиопульмонологии Крымского государственного медицинского университета по материалам диссертации опубликовано 33 печатных работы, в том числе 4 методических рекомендаций. Сделано 8 докладов на республиканских съездах и конференциях.

Заключение диссертации по теме «Фтизиатрия», Чернышов, Виктор Николаевич

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что у больных деструктивным туберкулезом легких показатели активности ферментов, структурно связанных с митохондриями, с цитозолем и с лизосомами (КФ) в 31,1% случаев ,не отличались от показателей здоровых доноров, в 36,7% - выявлена низкая активность митохондриальных и высокая активность ферментов цитозоля и лизосом, в 30,1% - низкая активность ферментов митохондрий и цитозоля.

2. В группе больных с нормальным цито-морфологическим и функциональным состоянием лейкоцитов периферической крови у 50% больных клинические проявления были слабо выражены, наблюдалось скудное бактериовыделение с низким уровнем лекарственной резистентности МБТ в 11,5% случаев. В то время как в группе больных с умеренными цито-морфологическими и функциональными нарушениями лейкоцитов периферической кропи у 88,5% пациентов клинические проявления носили умеренный характер. У 93,1% пациентов бактериовыделение носило скудный характер с лекарственной резистентностью МБТ в 21,8% случаев.

3. В группе больных с выраженными цито-морфологическими и функциональными нарушениями, депрессией активности ферментов митохондрий и цитозоля наблюдались и были пациенты только с инфильтративным туберкулезов легких в 69%, казеозной пневмонией в 31% случаев. В 83,1% случаев заболевание протекало тяжело с выраженным интоксикационным синдромом. В 94,4% - бактериовыделение носило обильный характер с высоким уровнем лекарственной резистентности МБТ.

4. Стандартная химиотерапия у больных деструктивным туберкулезом легких с выраженными цито-морфологическими и функциональными нарушениями лейкоцитов периферической крови недостаточно эффективна: прекращение бактериовыделение к 6-му месяцу было установлено в 80,3% и закрытие каверн в легких - в 56,3% случаев. Тогда как при нормальном и умеренно нарушенном цито-морфологическом и функциональном состоянии прекращение бактериовыделения было достигнуто у всех пациентов, а закрытие каверн, соответственно в 100% и 94,3% случаев.

5. В процессе химиотерапии у больных деструктивным туберкулезом с выраженными цито-морфологическими и функциональными нарушениями лейкоцитов периферической крови в 40,8% случаев развились побочные реакции на противотуберкулезные препараты, преимущественно токсического и токсико-аллергического характера в 33,8% случаев. У больных с нормальными и умеренными цито-морфологическими и функциональными нарушениями побочные реакции выявлялись, соответственно в 10,3% и 13,9% случаев, преимущественно аллергического характера.

6. У больных деструктивным туберкулезом легких с побочными эффектами на противотуберкулезные препараты цитохимическое исследование клеток периферической крови выявило определенные закономерности: для токсических и токсико-аллергических побочных реакций характерна выраженная депрессия активности, как митохондриальных, так и цитозольных ферментов, а для аллергических -только повышение активности цитозольных ферментов.

7. У больных деструктивным туберкулезом легких иммунодефицит, проявляющийся в снижении количества СОЗ+, С04+ и С08+ лимфоцитов и интенсивности РБТЛ на ФГА и РРО, выявляется в 100% случаев только у пациентов с выраженными цито-морфологическими и функциональными нарушениями лимфоцитов периферической крови.

8. Установлено, что изменение активности ферментов клеток периферической крови у больных деструктивным туберкулезом легких объективно отражают цито-морфологические и функциональные нарушения, происходящие в цитоплазме клеток, выявляемых при электронно-микроскопическом исследовании.

9. У больных деструктивным туберкулезом легких с побочными эффектами на противотуберкулезные препараты цитохимическое исследование эозинофилов выявило выраженную депрессию активности митохондриальных и цитозольпых ферментов при всех клинических вариантах течения побочных реакций.

10. Результаты экспериментального исследования деструктивного туберкулеза легких в условиях спонтанного течения и длительной специфической химиотерапии позволяют выделить и охарактеризовать: а) клинические варианты течения деструктивного туберкулеза легких -от остропрогрессирующего, в основе которого находится распространенный инфильтративно-пневмонический с казеозным распадом процесс, до ограниченного с выраженными элементами заживления в стенке каверны; б) гистобактериологические критерии недостаточно эффективной специфической химиотерапии, указывают на вялое развитие репаративных реакций и необходимость присоединения средств патогенетической терапии.

11. На основании комплексного морфологического и бактериологического исследования туберкулезного процесса в стенке каверны в условиях химиотерапии выделены три степени активности:

1. - стабилизация специфического процесса

2. - преобладание процесса заживления.

3. - умеренное прогрессировать;

Во всех наблюдениях прогрессирующего течения туберкулеза обнаружены МБТ. У животных с выраженными процессами заживления в стенке каверны МБТ не выявили ни методом бактериоскопии, ни посева. Клеточный состав стенки каверны включает, морфо-функциональное состояние макрофагов, фибробластов, лимфоплазмоцитарных элементов отражающих уровень выраженности процессов заживления и эффективность химиотерапии.

12. Применение веторона у больных деструктивным туберкулезом легких с выраженными цито-морфологическими и функциональными нарушениями лейкоцитов периферической крови позволяет существенно повысить эффективность лечения в интенсивную фазу химиотерапии, за счет восстановления иммунитета и структурно-метаболического состояния клеток периферической крови и к 2-му месяцу химиотерапии, добиться прекращения бактериовыделения в 64,4%, закрытия деструкций в легких в 33,3% и при частоте побочных реакций на противотуберкулезные препараты в 2,2% случаев, что в 1,9 раза лучше, чем в группе сравнения.

ПРЕДЛОЖЕНИЯ ДЛЯ ВНЕДРЕНИЯ В ПРАКТИКУ

В клинических лабораториях противотуберкулезных учреждений рекомендуется организация проведения цитохимических исследований лейкоцитов периферической крови.

У больных деструктивным туберкулезом легких рекомендуется проводить цитохимическое исследование до начала проведения стандартных курсов химиотерапии с целью выявления цито-морфологических и функциональных нарушений лейкоцитов периферической крови.

У больных деструктивным туберкулезом легких при выявлении выраженных цито-морфологических и функциональных нарушений лейкоцитов периферической крови в интенсивную фазу химиотерапии рекомендуется применение веторона в течение 2-х месяцев.

В процессе проведения стандартных курсов химиотерапии и при выявлении побочных реакций на противотуберкулезные препараты рекомендуется цитохимическое исследование лейкоцитов периферической крови для дифференциации аллергических и токсических реакций. В качестве дополнительного диагностического теста при высокой эозинофилии в периферической крови рекомендуется цитохимическое исследование эозинофилов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Ухудшение эпидемиологической ситуации по туберкулезу в России и странах СНГ требует неотложных мер но борьбе с этим заболеванием. Только, за последние 8 лет (с 1992 по 2000 г.), заболеваемость туберкулезом в России возросла, соответственно с 14,5 до 90,2 случаев на 100 000 населения. При этом 1/3 впервые зарегистрированных больных является бактериовыделителями, болеющими, прежде всего, деструктивными формами туберкулеза легких. Поэтому повышение эффективности лечения деструктивных форм туберкулеза является одной из актуальных задачей фтизиатрии на современном этапе.

Применяемые в настоящее время двух этапные курсы стандартной химиотерапии, с назначением в течение первых двух месяцев 4 основных ПТП, позволяют у большинства больных деструктивным туберкулезом добиться прекращения бактериовыделения, у 2/3 — закрытия полостей распада в легких. В то же время у части впервые выявленных больных проводимые лечебные мероприятия оказываются неэффективными, и процесс приобретает прогрессирующее или хроническое течение.

К неблагоприятным факторам, сказывающимся на эффективности химиотерапии, относятся, в первую очередь, лекарственная резистентность МБТ, а также побочные реакции на ПТП, недисциплинированность больных, перерыв в лечении, сопутствующие заболевания и т.п. Однако, при всем этом, течение и исход специфического процесса в легких в значительной степени связан с состоянием реактивности организма в общебиологическом плане, нарушениями обмена веществ и иммунологического гомеостаэа, [Хоменко А.Г., 1981; 1999 Авербах М.М. соавт., 1982, 1989; Каминская Г.О., 1982, 1986; Ерохин В.В., 1987; 2003; Мишин В.Ю., 2000].

Указанные выше нарушения определяют своеобразие начала заболевания, его течение, распространенность эксудативного компонента, скорость формирования деструкции легочной ткани.

Исследованиями последнего времени было доказано, что реакция организма, в том числе и в иммунологическом плане, нарушающая его гомеостаз, на первых этапах неспецифична и характеризуется нарушением метаболизма ЛПК, отражающимися в ферментативных нарушениях (Нарциссов Р.П., 1985; Панин Л.Е., Маянская Н.П., 1987; Маянский А.Н., 1991; Иванова Л.А., 1992; Хоменко А.Г. и соавт., 1996; Мишин В.Ю. и соавт., 1999). Ферментативные процессы играют решающую роль в реализации защитных функций эффекторных клеток, определяют общий уровень их функциональной активности, не являясь иммунокомпетентными в узком смысле этого слова (Авербах М.М, и соавт., 1985).

Существенный вклад в понимание различных сторон метаболизма лейкоцитов крови дает количественный цитохимический анализ глико-литических и окислительно восстановительных ферментов (Нарциссов Р.П., 1969). Этот метод позволяет выявлять в клетках крови цито-морфологические и функциональные нарушения на самых ранних этапах патологического состояния, что способствует своевременному выявлению инфекционного процесса, аллергических, токсических и иммунопатологических сдвигов, а также служит основой в назначении терапии препаратами метаболического действия (Тареев Е.М. и соавт., 1972; Арипова A.A., 1983; Фрейдлин И.О., 1984; Зарецкая Ю.М., Абрамов Ю.В., 1986; Мишин В.Ю., 1994, 1995).

Цитохимическому анализу доступно, прежде всего, распознавание ферментативного спектра органелл и процессов, происходящих в цитоплазме иммунокомпетентных клеток, без нарушения их структуры, и оценить состояние внутриклеточного обмена при изменяющихся условиях внешней среды, которой для лейкоцитов является кровь. Объективным критерием при этом являются параллельные электронномикроскопические исследования иммунокомпетентных клеток периферической крови, которые у больных деструктивным туберкулезом легких до настоящего времени не проводились.

Проведение таких комплексных работ по оценке ферментативного статуса и цито-морфологии эффекторных клеток иммунной системы при различных вариантах течения деструктивного туберкулеза легких представляется актуальным. Только на основе объективного цито-морфологического и функционального контроля ЛПК возможен поиск и применение новых патогенетических средств, модулирующих различные иммунологические и обменные нарушения, возникающие в больном организме. Указанное направление является достаточно перспективным подходом, поскольку комбинированная химиотерапия и обоснованное применение патогенетических средств, на основе цито-морфологической и функциональной характеристики ЛПК позволит в значительной мере повысить эффективность лечения больных деструктивным туберкулезом легких.

Исходя из этого, мы поставили целью своей работы повышение эффективности лечения больных деструктивным туберкулезом легких с учетом цито-морфологических и функциональных нарушениях ЛПК.

В задачи исследования входило: изучить варианты цито-морфологических и функциональных нарушений ЛПК у больных деструктивным туберкулезом легких на основании параллельных цитохимических и электронно-микроскопических исследований; охарактеризовать характер клинических проявлений и особенности течения деструктивного туберкулеза легких, с учетом цито-морфологических и функциональных нарушений ЛПК; изучить частоту и характер лекарственной резистентности МБТ у больных деструктивным туберкулезом легких с учетом цито-морфологических и функциональных нарушений ЛПК; оценить эффективность стандартной химиотерапии у больных деструктивным туберкулезом легких с учетом цито-морфологических и функциональных нарушений ЛПК; определить частоту и характер цито-морфологических и функциональных нарушений ЛПК у больных деструктивным туберкулезом легких с побочными реакциями на противотуберкулезные препараты; изучить патоморфологическую характеристику экспериментального деструктивного туберкулеза легких с использованием гистохимических и электронно-микроскопических методов исследования; оценить в эксперименте и клинических условиях эффективность и разработать показания для проведения патогенетической терапии бета-каротином (ветороном) у больных деструктивным туберкулезом легких с цито-морфологическими и функциональными нарушениями ЛПК.

Для выполнения задач, поставленных в этом исследовании, проведено обследование 236 взрослых больных различными формами деструктивного туберкулеза легких.

В ЛПК цитохимическими методами исследовалась активность ферментов, участвующих в различных биохимических циклах и имеющих различную внутриклеточную локализацию. Были исследованы: СДГ -центральный фермент цикла Кребса, Г-6-ФДГ - ключевой фермент йентозо-фосфатного шунта прямого окисления глюкозы, а-ГФДГ - компонента глицерофосфатного шунта, НАДНДГ и НАДФНДГ - комплексных показателей состояния активности митохондриальных и внемитохондриальных дегидрогеназ и КФ - основного фермента лизосом. При этом параллельно у 10 пациентов было проведено электронно-микроскопическое исследование мононуклеаров периферической крови.

Всем больным в условиях стационара проводилось обще клиническое обследование, включающее в себя изучение жалоб, анамнеза жизни и заболевания, физикальные методы исследования, комплексное рентгенологическое исследование, расширенную микробиологическую диагностику (микроскопия мазка, посев мокроты на твердые питательные среды, определение чувствительности микобактерий туберкулеза к химиопрепаратам, количественный учет массивности бактериовыделения), определение чувствительности кожи к туберкулину, анализы крови и мочи, бронхологические методы исследования (по показаниям), исследование функции печени, почек, легких, сердца. Иммунологическое исследование включало исследование количественных показателей CD3+, CD4+ и CD8+ лимфоцитов и их функциональной активности в РБТЛ с ФГА и PPD. Все больные лечились стандартными режимами двух этапной химиотерапии, с использованием на первом этапе изониазида, рифампицина, пиразинамида, этамбутола и/или стрептомицина. 45 пациентов получали химиотерапию в сочетании с ветороном. Патоморфологическая характеристика специфического процесса при химиотерапии и при лечении ветороном проводилась на модели экспериментального деструктивного туберкулеза легких у кроликов и мышей линии СБА.

Для выполнения задач, поставленных в этом исследовании, нами наблюдалось 236 больных различными формами деструктивного туберкулеза легких. 161 пациент был с впервые выявленным и 75 - с обострением или рецидивом деструктивного туберкулеза. Из 236 больных было 170 мужчин и 66 женщин. 86,9% пациентов были в возрасте от 19 до 50 лет. Преобладающей клинической формой туберкулеза была инфильтративная в 57,2% случаев. Очаговый туберкулез был у 25,4%, казеозная пневмония - у 9,3% и кавернозный туберкулез легких у - 8,1% больных.

При поступлении симптомы интоксикации (потливость, слабость, повышение температуры тела, потеря веса) были выявлены у 198 из 236 (83,9%) больных различными формами туберкулеза легких. Температурная реакция оказалась в 3 раза более частым явлением среди больных с инфильтративным туберкулезом по сравнению с очаговым и кавернозным.

Жалобы на слабость встречались также почти в 3 раза чаще у больных инфильтративным, чем у больных с очаговым и кавернозным туберкулезом легких.

Особую группу составляли 22 больных казсозной пневмонией, где у всех пациентов выявлялись выраженные симптомы интоксикации с высокой фебрильной температурой тела, профузными ночными потами, выраженной адинамией и значительным снижением массы тела.

Проявление грудных симптомов (одышка, кашель с выделением мокроты, влажные хрипы) заболевания также подчеркивало большую распространенность патологических изменений в легких у больных казеозной пневмонией. Так, одышка у них выявлялась в 100% случаев, в то время как у больных ннфильтративным туберкулезом - 67,8%, а у больных кавернозным - 15,8% и очаговым - только в 12,4%. У больных с казеозной пневмонией в 91,7% случаев имелся кашель с выделением мокроты, а при других клинических формах - соответствующий показатель составил 45,7% случаев. Сухие и влажные хрипы у больных казеозной пневмонией выслушивались при поступлении практически у всех пациентов, тогда как при остальных клинических формах - у 57,1%. Кровохарканье оказалось более частым симптомом для больных казеозной пневмонией и отмечалось у 9-ти пациентов.

Рентгенологическое обследование больных при поступлении в стационар показало, что распространенность процесса в легких была различна. У 102 из 236 (43,2%) больных процесс локализовался в пределах 1-2 сегментов легких, у 93 (39,4%) - процесс занимал 1-2 доли и у 41 (17,4%) больных протяженность процесса была 3 и более долей. Двусторонний процесс отмечен у 40 (17,7%) больных, односторонний - у 196 (82,3%) больных, причем у 113 - изменения в легких обнаруживались в правом, а у 73 - в левом легком.

Изменения гемограммы обнаружены у 144 из 236 (61%) больных. При распространенном инфильтративном туберкулезе и казеозной пневмонии те или иные нарушения (формула крови, СОЭ, лейкоцитоз, лимфопения) имели место почти в 100% случаев. Это самая высокая частота изменений гемограммы среди всех форм туберкулеза легких. Тогда как, среди других клинических форм - очаговой и кавернозной - изменения гемограммы установлены у 31 из 79 (39,2%) больного. При очаговом туберкулезе нарушения в гемограмме обнаружены у 24 больных, при инфильтративном -у 129, при казеозной пневмонии - у 22, при кавернозном - у 9-ти. Лимфопения при казеозной пневмонии была почти у 100% больных, что является наиболее частым показателем по сравнению с другими формами. В группе больных с распространенностью процесса на 3 и более долей, число больных с изменениями в гемограмме составляло 100%, что оказалось максимальным, по сравнению с распространенностью процесса по 1-2 долям (71,5%) и по 1-2 сегментам (33,8%).

Патология сердечно-сосудистой системы выявлялась у 34 больных, различные нарушения желудочно-кишечного тракта - у 18 больных. Сопутствующая легочная патология обнаружена у 26 больных, в том числе, хроническая пневмония - у 4, хронический бронхит - у 12 (из них у 7 с астмоидным компонентом). Хронический алкоголизм был у 45 пациентов.

МБТ в мокроте были обнаружены у всех 236 больных деструктивным туберкулезом легких. Только бактериоскопией мазка мокроты МБТ были обнаружены у 229 (97%) больных, это свидетельствует, что метод бактериоскопии мазков мокроты но Цилю-Нильсену является высоко информативным для диагностики деструктивного туберкулеза легких. Только методом посева МБТ определялись у 18 (7,6%) больных. В целом посев оказался положительным у 218 (92,4%) больных, выделяющих МБТ.

Обильное бактериовыделение среди всех больных деструктивным туберкулезом легких по данным микроскопии и посева определялось у 73 (30,9%) и скудное - у 163 (69,1%)пациентов.

Из числа больных поступивших в стационар, при определении лекарственной чувствительности, резистентные штаммы МБТ были выделены у 54 из 226 (22,9%) больных деструктивным туберкулезом легких.

Монорезистентность МБТ к стрептомицину была выявлена у 12 из 236 (5,1%) больных деструктивным туберкулезом легких, дирезистентность к стрептомицину и канамицину у 8-ми (3,4%), полирезитентность к изониазаду и другим химиопрепаратам - у 15 (6,5%), к рифампицину и другим ПТП - у 10 пациентов (4,2%). У 9-ти (3,8%) больных была установлена множественная лекарственная резистентность МБТ к изониазиду, рифампицину и другим химиопрепаратам. Множественная лекарственная резистентность МБТ выявлялась у 3-х больных инфильтративным туберкулезом и у 6-ти — казеозной пневмонией. Среди этой категории больных все 9 пациентов были с обострением процесса в легких после неэффективного первого курса химиотерапии и они все быми массивными бактериовыделителями.

Деструкция легочной ткани при поступлении отмечалась у всех 236 больных. При этом в 57,2% случаев определялся начинающийся распад легочной ткани, в 29,7% - формирующаяся каверна и в 8,9% -сформированная каверна.

У 84 больных из 151 (55,6%) выявлено неспецифическое поражение бронхов, у 34 (22,5%) - обнаружен туберкулез бронхов: инфильтративно-язвенный - у 11, рубцовый (с различной степенью стеноза) - у 17 и свищевые формы - у 6-ти. Как туберкулез бронхов, так и неспецифическое их поражение одинаково часто наблюдалось при всех клинических формах туберкулеза легких. Туберкулез бронхов наблюдался также одинаково часто при любой распространенности процесса в легких.

Таким образом, под нашим наблюдением находились больные с различной давностью специфического процесса, различными клинико-рентгенологическими проявлениями и тяжестью течения заболевания.

На основании исходных данных цитохимического изучения ЛПК у 236 больных деструктивным туберкулезом легких было выделено 3 группы с различным характером активности изучаемых ферментов. В 1-ю группу вошли 78 (31,1%) больных, у которых активность ферментов ЛПК находилась в пределах колебаний показателей здоровых доноров. Активность в среднем по группе для СДГ составляла - 23,9±0,19 гранул формазана на 1 клетку; для НАД11ДГ - 37,4±0.45; для а-ГФДГ - 14,2±0,22; для Г-6-ФДГ - 16,1 ±0,38 и для НАДФНДГ - 15,3±0,30. При такой активности окислительно-восстановительных и гликолитических фенментов в периферической крови циркулировало 44,1 ±5,02% клеток, давших положительную реакцию на КФ. 2-ю группу составили 87 (36,7%) больных с умеренными изменениями активности ферментов ЛПК, у которых при этом отмечалась низкая активность ферментов, связанных с циклом Кребса и окислительным фосфорилированием (активность составляла СДГ - 16,1 ±0,66 гранул формазана на 1 клетку; НАДНДГ - 17,2±0,85 и а-ГФДГ - 10,9±0,99), но повышенная активность ферментов, участвующих в анаэробном гликолизе (активность Г-б-ФДГ составляла 26,4±0.67 гранул формазана на 1 клетку и НАДФНДГ - 28,6±0,49). При таком состоянии энергетического обмена в крови уже циркулировало 70,2±5,32% фосфатазоположительных клеток, характеризующих активность КФ. Данные ферментативные изменения ЛПК свидетельствуют об определенных нарушениях внутриклеточного обмена, т.к. при этом уже имелась тенденция к снижению активности а-ГФДГ - фермента, осуществляющего преемственность аэробного и анаэробного путей образования энергии в клетке, а также определяющего стабильность клеточных мембран. В 3-ю группу были включены 71 (30,1%) больных со значительным нарушением активности ферментов ЛПК. При этом определялась стойкая депрессия активности всех энергетических ферментов (активность СДГ составляла 7,9±0,23 гранул формазана на 1 клетку; НАДНДГ - 12,4±0,77; а-ГФДГ - 5,4±0,11; Г-б-ФДГ -12,8±0,54 и НАДФНДГ - 11,1 ±0,41) при очень высоком количестве (89,8±6,49%) циркулирующих в периферической крови фосфатазоположительных клеток с высокой активностью КФ, что определяло выраженные нарушения внутриклеточной) метаболизма с дестабилизацией биологических мембран.

Для объективного обоснования выделенных нами групп и подтверждения того факта, что изменения активности изучаемых ферментов, отражают цито-морфололгические нарушения клеток крови и, связанных с синтезом этих энзимов и органеллами, где они синтезируются, у 10 больных деструктивным туберкулезом легких и 3-х здоровых доноров было проведено электронно-микроскопическое исследование мононуклеаров периферической крови. На основании, выделенных нами цитохимических критериев, в 1-ю группу вошли 3, во 2-ю -ЗивЗ-ю-4 больных деструктивным туберкулезом легких.

При электронно-микроскопическом анализе у здоровых доноров и 5 больных из 1-й и 2-й группы среди ЛПК преобладали малые клетки с округлым гиперхромным ядром и узким ободком цитоплазмы, обедненные органеллами. Более развитую структуру имели средние и, особенно, большие лимфоциты, как правило, с гиперхромным ядром и широким ободком цитоплазмы. В ее структуре хорошо различались митохондрии с темным матриксом, единичные лизосомоиодобные гранулы, профили канальцев цитоплазматической сети. Данная морфологическая картина ЛПК свидетельствует об их высокой функциональной активности. Моноциты периферической крови также имели хорошо развитую структуру. При этом преобладали моноциты с бобовидным ядром и хорошо выраженным скоплением хроматина у ядерной мембраны. В около ядерной зоне наблюдались развитые элементы комплекса Гольджи, скопление первичных лизосом. По всей цитоплазме выявлялись митохондрии с развитыми кристами, короткими канальцами гранулярной цитоплазматической части. Поверхность моноцитов имела многочисленные микровыросты и псевдоподии. Данная морфологическая картина отражала выраженную функциональную активность и наращивания лизосомального потенциала цитоплазмы, необходимого для полноценного фагоцитоза патогенного антигена.

При электронно-микроскопическом анализе клеток крови у больных 3-й группы было выявлена высокая частота встречаемости лимфоцитов и моноцитов с признаками развития внутриклеточного отека: неравномерном просветлением матрикса цитоплазмы, расширением перинуклеарного пространства, дезорганизацией и вакуолизацией большей части органелл, особенно элементов цитоплазматической сети и митохондрии. Последние, часто имели слабо развитые кристы, что свидетельствует о сниженном энергетическом потенциале цитоплазмы и низкой функциональной активности. При этом встречались лимфоциты и моноциты с полностью разрушенной структурой цитоплазмы, что редко наблюдалось у больных 1-й и 2-й группы и здоровых доноров.

Другой характерной особенностью больных 3-й группы являлось появление в периферической крови крупных лимфоцитов и моноцитов с большим числом лизосомоподобных гранул, распределенных по всей цитоплазме. Такие клетки обычно содержали хорошо развитые профили гранулярной цитоплазматической сети, тогда как число митохондрий в них всегда было ограничено (10-12 на центральный срез). Эти органеллы имеют светлый матрикс, содержат небольшое число крист.

В лимфоцитах чаще выявляются единичные лизосомальные включения, одиночные профили цитоплазматической сети и митохондрий с плотным матриксом.

Данные, полученные при электронной микроскопии, свидетельствуют о том, что циркулирующие в крови лимфоциты и у больных 3-й группы, по морфологическим критериям, являются неполноценными и мало жизнеспособными, а следовательно их функциональная активность также снижена и, такие клетки не в состоянии выполнять свои функции при высокой антигенной нагрузке.

Таким образом, комплексная цитохимическая и электронно-микроскопическая характеристика ЛПК больных деструктивным туберкулезом установила, что только у больных 3-й группы происходят глубокие структурные и обменные изменения, связанные с цито-морфологическими и функциональными нарушениями в большей части из них.

При клшшко-рентгенологическом и лабораторном анализе было установлено, что у больных 1-й группы наибольшее количество составляли пациенты с очаговым туберкулезом легких (60,3%). Больные с инфильтративным (26,9%) и кавернозным (12,8%) туберкулезом легких встречались значительно меньше (Р< 0,05). При этом у всех 100% больных 1-й группы инфильтрация в легочной ткани была ограничена 1-2-мя сегментами. В легких преобладал начинающийся распад в 91% случаев с размером деструкции до 2 см в диаметре у 89,7% больных. В 50% случаев клинические проявления были слабо-, и в 50% - умеренно выражены. Наиболее характерным признаком для больных 1-й группы было скудное бактериовыделение в 100% случаев, где лекарственная резистентность МБТ была установлено всего у 11,5% пациентов (9) и у 7 - к стрептомицину и у 2 -к стрептомицину и канамицину.

Во 2-й группе, наоборот, в основном преобладали больные инфильтративным туберкулезом легких - в 74,7% случаев. Очаговый и кавернозный туберкулез легких был соответственно у 14,9% и 10,3% больных (Р<0,05). В 72,4% случаев инфильтрация захватывала уже 1-2 доли легкого. У 52,6% пациентов при этом отмечались формирующиеся каверны размером 2-4 см в диаметре в 59,8% случаев. Степень тяжести клинических проявлений и течения заболевания в основном носила умеренный (в 88,5% случаях) и отчасти слабый (в 9,1% случаев) характер. При этом кашель отмечался у 67 (58,7%). У 93,1% больных бактериовыделение носило скудный характер и у 6,9% - обильный. Однако, у больных 2-й группы лекарственная резистентность МБТ была установлена уже в 21,8% случаев (19) - у 11 - к стрептомицину и/или канамицину, у - 4 - к изониазиду и другим ПТП, у 3 - к рифампицину и другим ПТП и у 1 - к сочетанию изониазида и рифампицина с другими ПТП.

В 3-й группе были больные только инфильтративным туберкулезом легких (69%) и казеозной пневмонией (31%) и уже у 42,2% пациентов инфильтрация распространялась на 3 и более долей легких. Поражение же более 1-ой доли легкого, именно, у больных этой группы составляло 100% (р<0,05). В 29,6% случаев были сформированные каверны, в 16,9% - они ' были размером более 4 см в диаметре. Следует отметить, что у больных 3-й группы, у которых в 9,9% случаев выявлялись каверны в легких диаметром до 2 см, они, как правило, были множественными. Это наиболее характерно для больных казеозной пневмонией. При этом выраженная степень тяжести течения туберкулеза легких отмечалась у 83,1% больных с выраженным интоксикационным синдром и продуктивным кашлем, с выделением большого количества слизисто-гнойной мокроты и одышкой. В этих случаях у 94,4% пациентов бактериовыделение носило обильный характер с высоким уровнем лекарственной резистентности МБТ в 36,6% случаев (26) и множественной резистентностью у 8 больных.

Таким образом, у больных 1 -и группы при нормальном цито-морфологическом и функциональном состоянии ЛПК клшшко-рентгенологические проявления заболевания носят умеренно или слабо выраженный характер со скудным бактериовыделением и низким уровнем лекарственной резистентности. У больных 2-й группы клинико-рентгенологические проявления болезни несколько тяжелее, однако также превалирует скудное бактериовыделение с довольно низким уровнем лекарственной резистентности МБТ. Только у больных 3-й группы отмечалась тяжелая картина заболевания с распространенной инфильтрацией легочной ткани с большими и гиганскими кавернами, с обильным бактериовыделением и высоким уровнем лекарственной резистентности МБТ.

Таким образом, приведенные данные свидетельствуют об определенной взаимосвязи между выраженностью цито-морфологических и функциональных нарушений ЛПК и тяжестью клинико-рентгенологических проявлений деструктивного туберкулеза легких, массивностью бактериовыделения и уровнем лекарственной резистентности МБТ. Иммунологические исследования, проведенные у 98 больных деструктивным туберкулезом легких, убедительно показали, что у больных 1-й и 2-й группы количественное содержание СОЗ+, СЭ4+ и СБ8+ лимфоцитов в периферической крови и функциональная активность Т-лимфоцитов по РБТЛ с ФГА и РРБ находились в пределах колебаний здоровых доноров. Только у пациентов 3-й группы с выраженными цито-морфологическими и функциональными нарушениями ЛПК отмечался значительный количественный дефицит Т-лимфоцитов и угнетение их функциональной активности по РБТЛ с ФГА и РРЭ.

Следовательно у больных с выраженными цито-морфологическими и функциональными нарушениями ЛПК на фоне тяжелой клинико-рентгенологической картины деструктивного туберкулеза легких развивается выраженный иммунодефицит, который, естественно, осложняет течение заболевания и снижает эффективность химиотерапии.

Полученные нами данные об эффективности стандартной химиотерапии у 236 больных деструктивным туберкулезом легких с различной выраженностью цито-морфологических и функциональных нарушений ЛПК свидетельствуют о том, что исходная активность ферментов играет определенную роль в процессах излечения. В этом плане исходно низкие показатели ферментативной активности ЛПК у больных 3-й группы являются не благоприятным фоном при проведении химиотерапии. Эффективность химиотерапии данной категории больных довольно низка и им свойственен эволютивный тип течения деструктивного туберкулеза. Так, к концу 6-го месяца химиотерапии прекращение бактериовыделения у больных 3-й группы было достигнуто в 80,3% случаев, тогда как у больных 1-й и 2-й группы - в 100%. Закрытие каверн за этот срок лечения у больных 3-й группы удалось добиться только в 56,3% случаев. В то время как у пациентов 1-й - в 100%, а у - 2-й - в 94,3%.

Основными факторами, снижающими эффективность химиотерапии, которые угнетающе действуют на ЛПК, являются массивная и бурно размножающаяся микобактериальная популяция и лекарственная резистентность МБТ. Поэтому своевременная коррекция химиотерапии в процессе лечения, направленная на подавление размножения МБТ, должна у этих больных обязательно сочетаться с метаболической и иммунной коррекцией, направленной на стимуляцию внутриклеточного обмена и повышение функциональной активности иммунокомпетентных клеток.

Немаловажным моментом, влияющим на внутриклеточный обмен ЛПК, являются развивающиеся в процессе химиотерапии ПР на ПТП у 49 больных. При этом частота ПР на ПТП у больных 1-й и 2-й группы была примерно одинаковой, соответственно в 10,3% и 13,9% случаев. В то время как у больных 3-й группы, ПР на ПТП развились в 40,8% случаев. Развитию данных осложнений химиотерапии способствуют уже имеющие место у больных 3-й группы с распространенными деструктивными поражениями выраженные цито-морфологические и функциональные нарушения ЛПК. Полученные данные свидетельствуют о том, что чем ниже активность ферментов, тем выше риск развития ПР на ПТП. Цитохимическое исследование лимфоцитов и эозинофилов вносит новые дополнительные данные о патогенезе развития побочных эффектов и служит объективным прогностическим критерием их развития. В этом плане своевременная коррекция цито-морфологических и функциональных нарушений ЛПК будет являться фактором профилактики и лечения различного характера побочных эффектов, развивающихся в процессе химиотерапии.

Данные, полученные при анализе характера течения деструктивного туберкулеза легких у больных с цито-морфологическими и функциональными нарушениями ЛПК свидетельствуют еще и о том, что многие изученные нами клинические и лабораторные показатели высоко взаимосвязаны с показателями активности ферментов, а т.к. лимфоциты, являются циркулирующими клетками, то они могут отражать состояние обменных процессов, происходящих во внутренних органах и системах организма, непосредственное морфологическое исследование которых, в клинических условиях, невозможно.

Изучение патоморфологических характеристик экспериментального деструктивного туберкулеза у кроликов установило, что развитие острого деструктивного туберкулеза легких, в ответ на внутрилегочное заражение кроликов вирулентной культурой микобактерий туберкулеза, сопровождается выраженными структурными и функциональными нарушениями, вызванными массивной антигенной агрессией, повреждением системы микрососудов, альвеолярной стромы и макрофагов легких, отеком, клеточной инфильтрацией и пролиферацией, приводящих к формированию крупных инфильтративно-пневмонических фокусов, подвергающихся казеификации и распаду.

Интенсивность обменных процессов зависит от характера тканевых реакций и морфофункционалыюго состояния клеток, определяемых активностью воспаления. Результаты экспериментального исследования деструктивного туберкулеза легких в условиях спонтанного течения и длительной специфической химеотерапии позволяют выделить и охарактеризовать: а) клинические варианты течения деструктивного туберкулеза легких -от остропрогрессирующего, в основе которого находится распространенный инфильтративно-пневмонический с казеозным распадом процесс, до ограниченного с выраженными элементами заживления в стенке каверны; б) гистобактериологические критерии недостаточно эффективной специфической химиотерапии, указывающие на вялое развитие репаративных реакций и необходимость присоединения средств патогенетической терапии.

На основании комплексного морфологического и бактериологического исследования туберкулезного процесса в стенке каверны в условиях химиотерапии выделены три степени активности:

1. - умеренное прогрессировать;

2. - стабилизация специфического процесса;

3. - преобладание процесса заживления.

Каждая из степеней активности имеет свои морфологические признаки. Во всех наблюдениях прогрессирующего течения туберкулеза обнаружены МБТ. У животных с выраженными процессами заживления в стенке каверны МБТ не выявили ни методом бактериоскопии, ни посева.

Клеточный состав стенки каверны, цито-морфологическое и функциональное состояние макрофагов, фибробластов, лимфоплазмоцитарных элементов отражают уровень выраженности процессов заживления и эффективность химиотерапии.

Учитывая необходимость устранения цито-морфологических и функциональных нарушений ЛПК, особенно на ранних этапах стандартной химиотерапии, мы впервые провели оценку нового препарата бета-каротина (веторона) при комплексном лечении больных деструктивным туберкулезом легких.

При лечении зараженных туберкулезом мышей сочетанием изониазида, р'ифампицина и веторона наиболее ярко проявилось иммуностимулирующее действие последнего, по сравнению с мышами, леченых только ПТП. Это проявлялось в значительном повышении функциональной активности макрофагов и лимфоцитов в иммунокомпетентных органах (тимусе, селезенке, легких) к концу второго месяца лечения. При электронно-микроскопическом изучении ткани легкого через два месяца лечения у мышей ветороном установлено более полноценное восстановление воздушно-капилярного барьера с полным восстановлением его функции, что выражалось в активной пролиферации альвеолоцитов 2 типа. У мышей, леченных только ПТП, к этому сроку данные изменения проявлялись только к 4 и 6 месяцу лечения.

Таким образом, полученные в эксперименте данные позволили обосновать положительное действие веторона на течение экспериментального туберкулеза у мышей в процессе химиотерапии и использовать этот препарат в клинических условиях у больных деструктивным туберкулезом легких с выраженными цито-морфлогическими и функциональными нарушениями ЛПК.

Впервые у 45 больных деструктивным туберкулезом легких с выраженными цито-морфологическими и функциональными нарушениями ЛПК (основная группа) в интенсивную фазу химиотерапии был применен веторон по 4 мл (80мг) в сутки в течение 2-х месяцев. В качестве группы сравнения проведено наблюдение также за 45 пациентами деструктивным туберкулезом легких.

Присоединение к стандартной химиотерапии веторона в течение 2 месяцев привело к существенному повышению активности всех энергетических и существенному снижению активности КФ до уровня здоровых доноров. У больных группы сравнения в этом случае имелась только определенная тенденция в повышении активности энергетических ферментов и снижение — КФ.

Особенности действия веторона, как иммуномостимулятора, которое было доказано при экспериментальных исследованиях, мы подтвердили при анализе динамики количественных и функциональных показателей Т-лимфоцитарного звена иммунитета у больных деструктивным туберкулезом легких. При этом установлено, что применение веторона у больных основной группы при стандартной химиотерапии вело не только к существенному количественному повышению Т-лимфоцитов, но также к существенному повышению интенсивности РБТЛ и с ФГА и с РРБ ко 2-му месяцу химиотерапии эти показатели практически восстанавливались до нормы. У пациентов группы сравнения данные показатели имели только тенденцию к повышению.

Таким образом, полученные данные выявили стимулирующее действие веторона на систему иммунитета у больных деструктивным туберкулезом легких у больных с исходно выраженными цито-морфологическими и функциональными нарушениями ЛПК. Эти результаты позволяют рассматривать встороп в качестве иммуностимулирующего средства при комплексном лечении деструктивного туберкулеза легких.

У больных основной группы через 2 месяца стандартной химиотерапии прекращение бактериовыделения было достигнуто в 64,4% случаев, что оказалось в 1,9 раза выше, чем у пациентов группы сравнения (33,3%) (р < 0,05). У больных основной группы также идут опережающими темпами частота и сроки закрытия каверн в легких. Так через 2 месяца химиотерапии в сочетании с ветороном каверны в легких закрылись в 33,3% случаев, чего не отмечалось в группе сравнения. Через 6 месяцев частота закрытия каверн в легких у пациентов основной группы достигла 75,5% случаев, а у больных группы сравнения только в 55,6% (р < 0,05).

Следовательно, применение стандартных курсов химиотерапии в сочетании с ветороном у больных деструктивным туберкулезом легких с выраженными цито-морфологическими и функциональными нарушениями ЛПК, ведет к ускорению темпов абациллирования, это можно с полной уверенностью отнести за счет иммуностимулирующего действия веторона при адекватной химиотерапии.

Через 6 месяцев лечения, как в основной группе, так и в группе сравнения, соответственно у 13,3% и 11,1% больных, добиться прекращения не удалось. При этом у этих больных была выявлена множественная лекарственная резистентность МБТ.

Таким образом, веторон, как патогенетическое средство иммуностимулирующего характера, наиболее эффективно проявляет себя на фоне уменьшающегося размножения и уничтожения микобактериальной популяции в организме больного. Прекращение антигенного раздражения позволяет клеткам иммунной системы в полной мере осуществлять свои протективпые свойства в более короткий промежуток времени.

Переносимость веторона у больных деструктивным туберкулезом легких была хорошая. При этом необходимо отметить, что у больных основной группы неустранимая ПР на ПТП и на этамбутол наблюдались всего у 1 пациента (2,2%). В то время как в группе сравнения неустранимые ПР на изониазид, рифампицин и стрептомицин были у 5 (11,1%).

Следовательно, положительное действие веторона сказывается и на частоте ПР на ПТП.

Простота и удобство длительного перорального применения веторона, в процессе двух месячного лечения в интенсивную фазу химиотерапии, позволяет рекомендовать его в широкую фтизиатрическую практику.

Таким образом, в результате проведенного комплексного исследования и динамического наблюдения при проведении стандартных курсов химиотерапии у 236 больных деструктивным туберкулезом легких установлены особенности клинико-рентгенологических, лабораторных и иммунологических проявлений и характера течения заболевания в зависимости от выраженности цито-морфололгических и функциональных нарушений ЛПК. При этом изучена эффективность стандартных курсов химиотерапии и определена эффективность и целесообразность применения веторона у больных деструктивным туберкулезом легких с выраженными цито-морфологическими и функциональными нарушениями ЛПК. Патоморфологическая характеристика экспериментального деструктивного туберкулеза обосновала структурные и функциональные нарушения, характерные для инфильтративно-деструктивных процессов, связанных с морфо-функциональным состоянием иммунокомпетентных клеток, как в процессе химиотерапии, так и при лечении ветороном.

178

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Чернышов, Виктор Николаевич, 2005 год

1. АБДУЛЛАЕВ Р.Ю. Течение туберкулеза легких у больных с различным метаболическим статусом цитркулирцющих и легочных фагоцитов:Автореф. Дис. докт.мед.наук. - М., 1999. - 48 с.

2. АБДУЛАЕВ Ф.М. Туберкулез легких у больных с наследственным дефицитом фермента гликозо-6-фосфатдегидрогеназы: Автореф. дис. докт.мед.наук. М.,1995. - 54 с.

3. АБРАМОВСКАЯ А.К., АНТИПОВА С.И. Динамика частоты развития лекарственной устойчивости возбудителя туберкулеза и ее влияние на эффективность лечения больных туберкулезом легких// Пробл. туб., 1988.-№ 10-С. 24-27.

4. АВДИЕНКО В.Г., КОНДРАТЮК Н.Д., ДЕМЬЯНЕНКО Н.В. и др. Динамика противотуберкулезных IGG- антител у больных туберкулезом легких.//Материалы YII съезда фтизиатров, Москва 2003 г. с.60.

5. АВЕРБАХ М.М. Иммунологические аспекты легочной патологии. М., 1980.-279 с.

6. АВЕРБАХ М.М., ЛИТВИНОВ В.И. Механизмы защиты органов дыхания при заболеваниях легких// В кн.: Иммунологические аспекты легочной патологии. М., 1980. - С. 5-26.

7. АВЕРБАХ М,М., ГЕРГЕРТ В.Я., ЛИТВИНОВ В.И. Повышенная чувствительность замедленного типа и инфекционный процесс. М. 1984.248 с.

8. АВЕРБАХ М.М., МОРОЗ A.M., АПТ A.C. и др. Иммуногенетика инфекционных заболеваний. М.,1985. - 254 с.

9. АВЕРБАХ М.М., ЕРЕМЕЕВ В.В., ХОМЕНКО И.С. Регуляторные субнопуляции Т-лимфоцитов у больных туберкулезом легких// Пробл. туб., 1986.-№7.-С. 50-55.

10. АВЕРБАХ М.М., ЛИТВИНОВ В.И. Иммунология и иммуногенети-катуберкулеза: состояние и перспективы развития// Пробл.ту б., 1989. № 2.208-С.65-68.

11. Ю.АВЕРБАХ М.М., ХОМЕНКО И.С. Содержание регуляторных субпопуляций Т-лимфоцитов крови больных туберкулезом легких// Врач, дело., 1989.-№8.-С.45-44.

12. АДАМОВ А.И. Метаболический иммунитет к холере. Из-во Саратовского Университета, 1982. - 176 с.

13. АЛИЕВА А,А, АЛИЕВА Л.П. Влияние персистирующей инфекции на активность лизосомных ферментов иммунокомпентентных клеток у лиц из туберкулезного очага. \\ Материалы УП Российского съезда фтизиатров Москва 2003.с 60.

14. АЛЕКСЕЕВ Д.Ю., КОСТИНА З.И., ПОХОДЗЕЙ И.В. Значение регуляторных субнопуляций Т-лимфоцитов в диагностике и лечении ограниченных форм туберкулеза легких// (ХП) съезд врачей-фтизиатров. Сб.резюме. Саратов, 1994. - С.268.

15. АТОЕВ К.Л. Исследование взаимосвязи синтеза и расхода энергии в иммунофизиологических реакциях защиты/ Кибернетика и вычислительная техника, 1980. Вып.70. - С.50-54.

16. АФАНАСЬЕВА Ю.П., КУЗНЕЦОВА В.И. Динамика бактериовыделения в процессе химиотерапии у больных туберкулезом легких//Пробл.луб., 1977. № 12. - С.52-56.

17. БАЙБАКОВА В.Н., ДУРНОВ Л.А. Влияние веторона на некоторые показатели обмена тирозина при опухолях у детей раннего возраста// В кн. Веторон в клинической и онкологической практике. М., 1997. - С. 10-13.

18. БАСОВ П.В. Повышение эффективности комплексного лечения больных деструктивными формами туберкулеза легких с применением иммуномодуляторов: Автореф. дис. капд.мед.наук. Киев., 1990. - 25 с.

19. БЕЛИНДЕР туберкулез как общее заболевание организма в свете данных эксперементальных и иммунологических исследований. \Материалы УП Российского съезда фтизиатров. С. 63. 2003г.

20. БОГАТЫРЕВА Е.В. Химиотерапия больных туберкулезом в комплексе с тканевыми препаратами (взвесь ткани плаценты и алоэ) с учетом показателей функционального состояния лейкоцитов периферической крови: Автореф.дис. .капд.мед.наук. Вильнюс, 1987, - 24 с.

21. БУНИН К.В. Основы патогенетической иммунологии инфекционных заболеваний// Клин.мед., 1979. № 2. - С.3-11.

22. БУНИН К.В. Иммунная система и патогенез инфекционных болезней//Клин.мед., 1980. № 2. - С.7-11.

23. БУРГАСОВ П.Н., РУМЯНЦЕВ С.Н. Антимикробный конституционный иммунитет. М., 1985. - 254 с.

24. БЯЛИК И.Б. Химиотерапия хронического деструктивного туберкулеза легких рифамиицином и этамбутолом и препаратами 2 ряда при различных режимах. Автореф. дис. докт.мед.наук., -М., 1982. - 41 с.

25. ВАСИЛЬЕВА И.А. Эффективность двухэтапной краткосрочной химиотерапии туберкулеза легких: Автореф. дис. . капд.мед.наук. М., 1997.-с.23

26. ВАСИЛЬЕВА С.Н., ВИНОГРАДОВА Т.И., СУХОВ 10.3. и др. Патоморфология иммуногенеза и иммунодепрессии при эксперементальном туберкулезе. Материалы YII Российского съезда фтизиатров, 2003. 64 с.

27. ВЛАСОВА М.Е. Ферментативный спект лейкоцитов и перок-сидация липидов плазмы крови в ранней диагностике медикаментозной интоксикации: Автореф. дис. .канд.биол.наук. Купавна, 1985. - 24 с.

28. ВОЛЧКОВА И.Л. Дифференцированная профилактика туберкулеза у контактных детей раннего и дошкольного возраста: Автореф. дис. .канд.мед.наук. Саратов, 1987. - 22 с.

29. ВОРОНИНА Г.А. Эффективность химиотерапии больных остропрогрессирующим туберкулезом легких: Автореф. дис. канд.мед.наук. -М., 1999.-26 с. 26.

30. ВЫЛЕГЖАПИН С.В., МИШИН В.Ю. Частота рубцевания каверн после проведения комбинированной химиотерапии у больных деструктивным туберкулезом легких// 10 Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Сборник резюме. - С.П., 2000. - С. 285.

31. ГАРКАВИ Л.Х., ИВАКИНА Е.Б., УКОЛОВА М.А. Адаптационные реакции и резистентность организма. Ростов, 1979. - 125 с.

32. ГЕРГЕРТ В.Я. Клинико-иммунологические исследования при туберкулезе и другой легочной патологии: Автореф.дис. . докт.мед.наук., М., 1984. -48с.

33. ГЕРГЕРТ В.Я., ХОМЕНКО И.С., АБРАМОВА З.П. и др. Комплексная терапия больных деструктивным туберкулезом легких химиопрепаратами в сочетании с Т-активином// Пробл.туб.,1986. № 2. С.28-51.

34. ГИНДА С.С., КРУНДУ В,Я, ПОЛСТУХАНИН Н.Г. и др. Харктеристика Т-лимфоцитов у больных туберкулезом легких выделяющих лекарственно — устойчивые МБТ.

35. Материалы YII Российского съезда фтизиаторовЛ. С.64. 2003 г.

36. ГОЛЬЯНОВ А К.И. АМИНЕВ Х.Х., ЖЕРЕНКО В.В., АНАЛИПОВА И.Н. Причины смерти больных в стационаре с учетом лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза// В кн. Химиотерапия туберкулеза. -М., 2000. С. 57.

37. ГРИГОРЯН В.Г., КИРОШКА B.C., ШИНКАРЕВА Т.И. и др. Исследование цитоэнзимов у больных туберкулезом// Диагностика заболеваний легких различной этиологии. Кишинев, 1982. - С.60-64.

38. ГРИГОРЯН В.Г., КИРОШКА B.C., ШИНКАРЕВА Т.И. и др. Биоэнергетические и пластические процессы при легочной патологии. -Кишинев, 1985.-98 с.

39. ГРИГОРЯН В.Г., КИРОШКА B.C., ШИНКАРЕВА Т.Н. и др. Значение некоторых биохимических показателей в клинике туберкулеза. Кишинев, 1986.- 141 с.

40. ГУБЛЕР Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. Л.,1978. - 294 с.

41. ГУДЗЬ Е.А., ПРИЛУЦК ИЙ A.C. Иммунологическая реактивность больных с различной активностью туберкулезного процесса// Пробл.туб.,1987. № 5. - С.44-47.

42. ГУРЕВИЧ ГЛ., БОРЩЕВСКИЙ В.В., ОКУЛОВСКАЯ С.С. Эффективность химиотерапии с использованием резервных препаратов у больных полирезистентным туберкулезом органов дыхания// В кн. Химиотерапия туберкулеза. М., 2000. - С. 51.

43. ГУРБЯНОВ В.Н., АЛЬБА М.Н. Химиотерапия у больных с лекарственной устойчивостью микобактерий тубкркулеза// В кн. Химиотерапия туберкулеза. М., 2000. - С. 54.

44. ДАВЫДОВСКИЙ М.Т. -Общая патология человека. М., 1969. -611с.

45. ДИМАКОВА P.M. Рентгенологическое исследование больных с остаточными кавернами после длительной химиотерапии// Проблемы туберкулеза, 1975.-№1.-С.27-30.

46. ДМИТРИЕВ P.M. Клинико-морфологические сопоставления у больных с абациллярными кавернами в легких// Пробл.туб.,1976.- № 12. С.59-42.

47. ДОБРОВОЛБСКИЙ А.Т. Отдаленные результаты лечения впервые выявленных больных с далеко зашедшими распространенными формами туберкулеза// Пробл.туб.,1977. JST« 7. - С.45-46.

48. ДОРОШЕНКОВА А.Е., ЖАМБОРОВ Х.Х. Эволюция деструктивного туберкулеза легких в современных условиях// Пробл. туб., 1999. № 2. -С. 67.

49. ДОРОШЕНКОВА А.Е., ЖАМБОРОВ Х.Х., ГРЕБЕННИКОВ С.В, БАБАЕВА И.Ю. Лечебная тактика при впервые выявленном деструктивном туберкулезе легких//! О Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Сборник резюме. - С.-П., 2000. - С.287.

50. ДРАГАНЮК К.А. Комплексная терапия больных фиброзно-ка-вернозным туберкулезом легких Кишинев, 1981. - 228 с.

51. ДУРН0В JI.А., БАЙБАКОВА В.Н., ГОРОЖАНСКАЯ Э.Г. и др. Новые методы коррекции клииико-метаболических нарушений у детей с онкогематологией при помощи препарата веторон// В кн. Веторон в клинической и онкологической практике. -М., 1997. С. 4-8.

52. ЖОМБОРОВ Х.Х. Особенности течения и эффективность лечения прогрессирующего и остро прогрессирующего туберкулеза легких:Автореф. дис.докт.мед.наук. М., 1999. - 35 с.

53. ЕЛЫ11АНСКАЯ М.П. Гистопатология типпуса при туберкулезной инфекции: Автореф.дис. докт.мед.наук. М.,1984. - 47с.212

54. ЕЛЫ11АНСКАЯ М.П., САПАРГАЛИЕВА АД., ДЮКАНОВА МЛ. Морфогистохимическая характеристика легких при туберкулезной инфекции у чувствительных и устойчивых к туберкулезу мышей// Пробл.туб., 1985. № 5. - С.52-55.

55. ЕРОХИН В.В. Субклеточная морфология легких при экспериментальном туберкулезе: Автореф.дис. докт. мед.наук. -М., 1974, 26 с.

56. ЕРОХИН В.В., ФИЛИППЕНКО Л.Н., МОШКОВЦЕВ Ю.В. Макрофаги легких// Пробл. туб., 1980. № 11. - С. 54-60.

57. ЕРОХИН В.В., ЛЕСНАЯ A.A. Состояние соединительной ткани и процессов фибриллообразования при фиброзпо-кавернозном туберкулезе легких// Архив нат., 1986. № 4. - С. 36-42.

58. ЕРОХИН В.В. Функциональная морфология респираторного отдела легких.-М., 1987.-272 с.

59. ЕРОХИН В.В., ГЕДЫМИН Л.Е., ЛЕПЕХА Л.Н. Особенности морфологии лекарственно-устойчевого туберкулеза легких. Материалы YII Российский съезд фтизиатров 2003, 66 с.

60. ЕРОХИН В.В. Клеточная и субклеточная морфология репаративных процессов при туберкуклезе легких// Пробл. туб., 1996. № 6. - С. 10-14.

61. ИВАНОВА JI.A. Цитохимия клеток крови в диагностике и оценке характера течения и эффективности терапии некоторых профессиональных заболеваний: Автореф. дис. докт.мед.наук. М., 1991. - 47-213 С.

62. ИВАНОВА JI.A. Иммунеактивные препараты тимуса в комплексной терапии больных инфильтратизным деструктивным туберкулезом легких: Автореф. дис. канд.мед. наук., Л., 1986. - 2.5 с.

63. ИВА1ЮВА JI.A. Иммунокоррекция в комплексной терапии хронического деструктивного туберкулеза легких// Пробл.туб., 1994. № 5. - С. 16-19.

64. ИВАНОВА Л.А., ПАВЛОВА М.В., АРЧАКОВА Л.И., МАНИЧЕВА O.A. Химиотерапия деструктивного туберкулеза легких с лекарственной устойчивостью МБТ// В кн. Химиотерапия туберкулеза. М., 2000. - С. 53-54.

65. Ильина Е,А, Жаднов В.З., Шкарин A.B. и др. Первичная резистентность возбудителя туберкулеза при различных формах туберкулезного процесса.

66. Материалы YII Российского съезда фтизиатров, г. Москва, с. 85. 2003 г.

67. КАЗНАЧЕЕВА Е.И. Клинико-цитохимическая характеристика больных хроническим бронхитом: Автореф.дис. канд.мед.наук. М.,1986. - 20 с.

68. КАМИНСКАЯ Г.О., АБДУЛАЕВ Р.Ю., ГРИГОРЬЕВА Е.В., СЕРЕБРЯНАЯ Б.А. Молекулярные механизмы патологии при туберкулезе// Пробл. туб., 1996. JVsi 6. - С. 19-22.

69. КАМИНСКАЯ Г.О. АБДУЛЛАЕВ Р.Ю. Взаимосвязь оксидативиых процессов в лейкоцитах крови и защитных метаболических реакций в организме больных туберкулезом легких. // Материалы, YII Российского съезда фтизиатров 2003,

70. КАНЕВСКАЯ С.С. Значение обильности бактериовыделения у впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких// Пробл.туб., 1982. -№3.-С.51-34.

71. КАРМОШ Н.Т., ЛАКТИОНОВ К.П. Применение веторона у больных распространенным раком яичников// В кн. Веторон в клинической и онкологической практиве. М., 1997. - С. 8- 10.

72. КАРТОЗИЯ Л.С. Эффективность химиотерапии у больных хроническими и гиперхроническими формами деструктивного туберкулеза легких// Пробл.туб., 1981, № 4. - С.32-55.

73. КИБРИК Б.С., ЧЕЛНОКОВА О.Г. Казеозная пневмония \ Ярославль\., 2001,- 276 с.

74. КИРШАК Е.А. Клиническая и прогностическая значимость митохопдриальных ферментов лимфоцитов периферической крови убольных туберкулезом легких: Автореф.дис. . канд.мед.наук. -Л. ,1989. -18с.

75. КОЛЕСНИКОВ В.В., ДОРОШЕНКОВА А.Е., ФОМЕНКО В.И., БРАГИНА В.В. Туберкулез органов дыхания среди социально дезадаптированного населения Краснодарского края// В кн. 4 съезд научно-медицинской ассоциации фтизиатров. Йошкар-Ола-М., 1999. -С. 23.

76. КОНОНЕНКО В.Т., ШКУРУПИЙ В.А. Туберкулез легких у социально дезадаптированных лиц// В кн. 4 съезд научно-медицинской ассоциации фтизиатров. Тезисы докладов. Йошкарола-М., 1999. С. 24.

77. КОГОСОВА Л.С., БАЛЬЦЕВА Л.Б., ПЕТРА 1ПЗНКО А.И. Состояние Т- и B-системы иммунитета у больных с впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких в процессе комплексной химиотерапии// Пробл.туб.,1981. Кч 2. - С.24-28.

78. КОЖЕВНИКОВ Ю.Н. О иерекиАрм окислении липидов в норме и патологии (обзор)// Вопр.мед.химии, 1985. № 5. - С.2-7.

79. КОМИССАРОВА И.А. Информативность ферментативного статуса лейкоцитов крови в оценке состояния организма в норме и при патологии у детей: Автореф.дис. канд.мед.наук., М., 1985. - 45 с.

80. КОМИССАРОВА И.А. Цитохимия дегидрогеназ в клинике внутренних болезней// Биоэнергетика и метаболизм митохондрии. -Пущине, 1985. -С.55-56.

81. КОНДРАШОВА М.Н, ЕВТОДИЕНКО Ю.В., ПОЛБХАНДАНЯН A.B. Противоположные реакции высоко- и низкоорганизованяых митохондрии// Митохондрия. М., 1977. - С.56-66.

82. КОНДРАШОВА М.Н., ГРИГОРЕНКО Е.В, БАБСКИЙ A.M. и др. Гомеостазирование физиологических функций на уровне митохондрии//Молекулярные механизмы клеточного гомеостаза. —-Новосибирск, 1987. — С. 40-66.

83. КОПЫЛОВА И.О., ЗИМИНА В.Н., МЕДНИКОВ Н.Г. Проблема устойчивости микобактерий туберкулеза к антибактериальным препаратам в Кузбассе// В кн. Химиотерапия туберкулеза. М., 2000. - С. 48.

84. КРЫЖАНОВСКИИ Г.Н. Дистрофический процесс (некоторые аспекты проблемы)// Арх.патологии, 1974. № 5. - С.3-12.

85. КУЗИН A.M. Структурно-метаболическая теория в радиобиологии. М., 1986.-248 с.

86. КУЗНЕЦОВА JT.B. Цитохимические изменения лейкоцитов периферической крови больных туберкулезом и песпейифическими заболеваниями легких: Автореф. дис. Канд. мед наук. Киев, 1981. - 18 с.

87. ЛОЩИНСКАЯ H.H. Активность кислой и щелочной фосфатаз лейкоцитов у больных с ограниченными формами туберкулеза легких// Пробл.туб.,1978. № 12. - С.45-46.

88. ЛУБЯКО A.A. Регуляция клеточного гомеостаза. Л., 1990. - 66 с.

89. МАЛЮК В.И. Новые данные о биохимических механизмах туберкулезного процесса и коррекции их нарушений этиопатогенетическими препаратами// Пробл. туб., 1984. № 11. - С. 61-64.

90. МАМОЛАТ A.C., БЯЛИК И.Б., ХУТОРСКАЯ В.Д. Клиническое течение и химиотерапия гиперхронического деструктивного туберкулеза легких// Пробл.туб.,1985. л 10. - С.24-28.

91. ЮО.МАМОЛАТ A.C., БЯЛИК И.Б. Полихимиотерапия больных хроническими деструктивными формами туберкулеза// X Всесоюзный съезд фтизиатров. Киев, 1986. - C.114-115.

92. МЕДНИКОВ Б.Л., ИРГУГАНОВА O.A., ЖУК H.A., ЛЕВЧЕНКО М.В. Анализ резистентности микобактерий туберкулеза в одном из округов г. Москвы// 4 съезд научно-медицинской ассоциации фтизиатров. Тезисы докладов. Иошкар-Ола-М., 1999. С. 44.

93. МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ. Выявление побочного действия лекарств у больных туберкулезом Ташкент-Москва, 1987// Колосовская

94. B.П., Адамович Н.В., Высочина И.В. и др.

95. МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ. Применение новых иммунологических методов при туберкулезе. М., 1992// Авербах М.М., Литвинов В.И., Гергерт В.Я. и др.

96. МИШИН В.10. Диагностика нарушений процессов активациииммунокомпетентных клеток у больных туберкулезом легких// Кубанскийнауч.-мед. вестник., 1997. № 6. - С. 32-36.

97. МИШИН В.Ю. Диагностика казеозной пневмонии в стационарах общей лечебной сети// Сб. трудов Всероссийского научного общества пульмонологов, М., 2000. С. 439-448.

98. МИШИН В.Ю. Современная стратегия лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза легких// Лечащий врач, 2000. № 3. С. - 20-21.

99. МИШИП В.Ю., ЧУКАНОВ В.И., НАУМОВ В.Н. Соворем-енные подходы к повышению эффективности химиотерапии лекарственно-устойчивого туберкулеза легких// В кн. Химиотерапия туберкулеза. М. 2000. - С 48-49.

100. Ю.МИШИН В.Ю. Лекарственно-устойчивый туберкулез легких:диагностика и лечение// В сб. материалов конференции ММА. М., 2000. -Часть 2- С. 4.

101. МИШИН В.Ю., ЧУКАНОВ В.И. Феномен индукции нарастающей поливалентной резистентности микобактерий туберкулеза при стандартных курсах химиотерапии// 10 Национальный конгресс по болезням органов дыхания. С.П., 2000. - С. 293.

102. МИХЕЕВА Л.М. Лекрственная устойчивость микобактерий туберкулеза у больных казеозной пневмонией с летальным исходом /Материалы YII Российского съезда фтизиатров, г, Москва, с.88, 2003 г.

103. З.МОРОЗОВА Т.И., ЗАВАЛЕВ В.И., АБУЗОВ М.М. Патоморфология современных форм легочного туберкулеза// Пробл. туб., 1999. № 2. - С. 78.

104. МОХОВА E.II. Метаболическое состояние митохондрий в лимфоцитах// Молекулярные механизмы клеточного гомеостаза. Новосибирск, 1987. С. 169-182.

105. МУМИНОВ Т.А. Течение туберкулеза легких у больных с различным уровнем окислительного метаболизма иммуннойи фагоцитарной системы организма: Автореф. дис. докт. мед.наук. М., 1991. - 37 с.

106. НАГОЕВ Б.С., ХАФИЗОВ А.Б., ГУБЖАКОВА Е.Б. Состояние функционально-метаболической активности лейкоцитов у больных туберкулезом легких. //Материалы YII съезда Российских фтизиатров 2003, 74с.

107. НЕСЛЮБИН В.В, ХАИТОВ Р.И., ЛЕБЕДЕВА И.П. и др. Влияние водорастворимого бета-каротина (веторона) на иммунный статус детей из экологически неблагополучных регионов// В кн. Веторон в клинической и онкологической практике. М., 1997. - С. 48-53.

108. НОВИКОВА Т.И. Особенности течения и эффектитвность лечения туберкулеза легких у больнвых, выделяющих полирезистентные микобактерии туберкулеза: Автореф. дисс. . докт.мед.наук. М., 1998. -39с.

109. Н0ВИК0ВА В.Г., ФЕСЮК Е.Г., БАРАНОВА Г.А. Количественная и качественная характеристика первичной лекарственной устойчивости МБТ у больных туберкулезом легких./ Материалы YII Российского съезда фтизиатров\ г. Москва, с.90. 2003г.

110. НАРОВЛЯНСКАЯ С.Е. Зависимость между перекисным окислением липидов и дыхательной недостаточностью при легочном туберкулезе: Автореф.дис. канд.мед.наук. М.,1986. - 16 с.

111. НИКОЛАЕВ Г.М. Цитология туберкулеза и других гранулематозов легких. \Москва, 2004, 164с.

112. НАРЦИССОВ Р.П. Цитохимическое исследование окислительно-восстановительных ферментов лейкоцитов в прогнозе и диагностике заболеваний// Регуляция энергетического обмена и устойчивость организма. Пущено, 1975, - С.50-52.

113. НАРЦИССОВ Р.П. Диагностическая и прогностическая ценность цитохимического определения дегидрогеназ лимфоцитов// Вести АМН СССР, 1979.-JW7.-C.71 -74.

114. НАРЦИССОВ Р.П. Биохимические и цитохимические методы определения активности ферментов и фермент-субстратных систем различной клеточной локализации. М.,1982. - 40 с.

115. НАРЦИССОВ Р.П. Прогностические возможности клинической цитохимии// Советская педиатрия, А., 1984. - Вып.2. -С. - 267-284.

116. НАРЦИССОВ Р.П. Цитохимические исследования окислительно-восстановительных ферментов лейкоцитов в прогнозе и диагностике заболеваний// Биоэнергетика и метаболизм митохондрий. -Пущено, 1985. -С.50-56.

117. ПАЛЕЕВ Н.Р, ЦАРЬКОВ А Л.Н., ВОРОХОВ А.И. Хронические неспецифические заболевания легких М.,1985. - 240 с.

118. ПАНИН Л.Е. Биохимические механизмы стресса. Новосибирск., 1983. -252 с.

119. ПАНИН Л.Е. Энергетический гомеостаз в норме и условиях функционального напряжения// Бюлл.Сиб.отд.АМН СССР, 1985. -С. 126151.

120. ПАНИН Л.Е., МАЯНСКАЯ H.H. Лизосомы: роль в адаптации и восстановлении. Новосибирск., 1987. - 197 с.

121. ПАРОЛИНА Л.Е., ХУДЗИК Л.Б., КАЗИМИРОВ А Н.Е. и др. Особенности эпидемиологии туберкулеза среди мигрантов и беженцев в Саратовской области// В кн. 4 съезд научно-медицинской ассоциациик*фтизиатров. Тезисы докладов. Иошкар-Ола-М., 1999. - С. 33.

122. ПАХОМОВ A.M. Течение и исходы инфильтративного деструктивного туберкулеза легких» Автореф.дис. канд.мед.наук.- М., 1985. 20 с.

123. ПЛАКС М.В., АМИНЕВ Х.К., ГОЛЬЯНОВА К.И. Развитие лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза по материалам Уфимского городского фтизиопульмонологического диспансера// В кн. Химиотерапия туберкулеза. М., 2000. - С. 38.

124. ПЛАТОНОВ Г.Е., ИВАНОВА А.Е. Изменение в лимфатических узлах при туберкулезной инфекции// Пробл.туб.,1955. № 2.- С.52-60.

125. ПОКРОВСКИЙ A.A., ТУТЕЛЬЯН В.А., Лизосомы М., 1976.- 500 с.

126. ПРЕОБРАЖЕНСКИЙ В.Н. Водорастворимый бета-каротин (веторон) и возможность его использования в лечении заболеваний органов пищеварения// В кн. Веторон в клинической и онкологической практике. -M., 1997.-С. 13-18.

127. ПРЕОБРАЖЕНСКИЙ В.Н., РЫЧКОВ В.В., ЗУБКОВ А.Д. Эффективность применения веторона в комплексном лечении больных хроническими эрозиями желудка// В кн. Веторон в клинической и онкологической практике. -М., 1997. С. 18-22.

128. ПРЕОБРАЖЕНСКИЙ В.Н., ВАСИЛЕНКО В.В., МАТВЕЕВ A.A. Бета-каратиноиды и возможность их использования в лечении заболеваний органов пищеварения// Клин. Мед., 1997. № 7. с. 43-45.

129. ПУЗИК В.И., УВАРОВА O.A., АВЕРБАХ М.М. Патоморфология современных форм туберкулеза. М., 1973. - 216 с.

130. ПУХЛИК Б.М., МЗАЙЕК В., ЗАЙКОВ C.B. Проблема лекарственной аллергии у больных туберкулезом легких// Пробл. туб., 1992. № 11. - С. 26-30.

131. РАБУХИН А.Е. Химиотерапия больных туберкулезом легких. -М.,1970,-561

132. РОБИНСОН М.В., ТОПОРКОВА Л.Б., ТРУФАКИН В.А. Морфология и метаболизм лимфоцитов. Новосибирск, 1986. - 127 с.

133. РУДОЙ ILM. Туберкулез и бацилловыделение (Вопросы микробиологии, клиники и эпидемиологии). М., 1975. - 165 с.

134. РЫКОВСКАЯ Г.И, ШУБИЧ М.Г, БУНИН О.Г. Фосфатазная активность нейтрофильных лейкоцитов и тетразолиевый тест у больных туберкулезом после резекции легкого// Пробл.туб., 1985. -№ 5. С.64-68.

135. СОБОТАЖ Е.В., ПАВЛОВА В.Л. /Аминокислоты в механизме регуляции иммуно-биологической резистентности к туберкулезуЛ Эксперементальные исследования\. Материалы YII Российского съезда фтизиаторов С.77. 2003 г.

136. САДЫКОВ A.C. Клинические варианты и эффективность лечения фиброзно-кавернозного туберкулеза легких: Автореф.дис. докт.мед.наук. М.,1989. - 55 с.

137. САДЫКОВ A.C. Варианты течения фиброзно-кавернозного туберкулеза легких// Пробл.туб., 1990. № 7. - С.28-51.

138. САИН Д.О. Течение и исходы диссеминированного туберкулеза легких: Автореф.дис. докт.мед.наук. М., 1991. - 54 с.

139. САРПАРГАЛИЕВА А.Д. Клеточная и субклеточная морфология при экспериментальном туберкулезе у чувствительных и резис-тентных линий мышей: Автореф.дис. канд.мед.наук. М.,1986. -25 с.

140. САРКИСОВ Д.С. Структурные основы адаптации и компенсации нарушенных функций. М., 1987. - 446 с.

141. СЕВЕРИН Е.С., КОЧЕТКОВ А М.Н. Роль фосфорилирования в регуляции клеточной активности. М.,1985. - 287 с.

142. СЕТРОВ М.И. Энергетический аспект организации систем //Вопросы кибернетики. Энергетический подход к исследованиям систем, 1977. -Вып.52. С.27-74.

143. СОКОЛ OB В.А., КРАВЧЕНКО М.А., КОСТИНА Г.И., ЕГОРОВ Е.А. Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза у впервые выявленных больных туберкулезом легких// В кн. Химиотерапия туберкулеза. М., 2000. С. 44.

144. СОКОЛОВ В.В., НАРЦИССОВ Р.П., ИВАНОВА Л.А. Цитохимия ферментов в профпатологии. М, 1975. - 118с.

145. СОКОЛОВА Г.Б., КУНИЧАН А.Д., БОГАДЕЛЬНИКОВА И.В. и соавт. Новые подходы к лечению лекарственно-резистентных форм туберкулеза// В кн. Химиотерапия туберкулеза. М., 2000. - С. 47-48.

146. СТРЕЛЬЦОВА E.H., Ильязова С.А., Умеров K.P., Животовский Г. Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза у больных туберкулезом легких// В кн. Химиотерапия туберкулеза. М., 2000. - С. 5253.

147. СТРУКОВ А.И., СОЛОВЬЕВА И.П. Морфология туберкулеза в современных условиях. М., 1976. - 256 с.

148. СТРУКОВ А.И., ХМЕЛЬНИЦКИЙ O.K., ПЕТЛЕНКО В.П. Морфологический эквивалент функции. М.,1982. - 206 с.

149. СУДАКОВ К,В. Функциональные системы организма. М., 1987. - 452 с.

150. ТАБИДЗЕ Ш.А. Лекарственная аллергия у больных туберкулезом легких// Пробл. туб., 1986. № 8. - С. 33-36.

151. ТУМАНОВА Т. А. Влияние туберкулезного воспаления и туберкулостатических препаратов на биоэнергитические процессы в легких: Автореф. дне. . канд.мед.наук. Киев, 1988. - 24 с.

152. ФИЛАТОВА М,С, ВАСИЛЬЕВ Р.Ш., Бактериостатическая активность крови у больных туберкулезом и ее клиническое значение. \Материалы YII Российского съезда фтизиатров, \c.93, 2003 г.г.Москва.

153. ХАИДАРЛИУ С.Х. Функциональная биохимия адаптации. Кишинев, 1984.-270 с.

154. ХЕИФИЦ Л.Б. Современные подходы к выявлению лекарственной устойчивости у больных туберкулезом. \Материалы YII Российского съезда фтизиатров\ с. 93. 2003 г. г. Москва.

155. XOMEIIKO А.Г. Химиотерапия туберкулеза легких. М., 1980. - 331 с.

156. ХОМЕНКО А.Г., АВЕРБАХ М.М., ГЕРГЕРТ В.Я. и др. Динамика иммунологических показателей у впервые выявленных больных туберкулезом с разной выраженностью инфильтративных явлений// Пробл.туб.,1981. № 2. - С. 19-24.

157. ХОМЕНКО А.Г. Методика современной химиотерапии туберкулеза// Пробл.туб., 1988. № 8. - С.55-58.

158. ХОМЕНКО А.Г. Современные представления о патогенезе туберкулеза// Пробл.туб., 1988. № 9. - С.57-62.

159. ХОМЕНКО А.Г. Туберкулез. Руководство для врачей. М., 1996. - 496 с.

160. XOMEIIKO А.Г. Химиотерапия туберкулеза история и современность// Пробл. туб., 1996. - № 5. - С. 50-52.

161. ХОМЕНКО А.Г. Диагностика и лечение остро прогрессирующего туберкулеза легких// Пробл. туб., 1996. № 5. - С. 50-52.

162. ХОМЕНКО А.Г., КОВАЛЬЧУК Л.В., МИШИН В.Ю. и др. Повышенный апоптоз иммунокомпетентных клеток как один из возможных механизмов в развитии иммунодефицита у больных остро прогрессирующим туберкулезом// Пробел, туб., 1996. № 6. - С. 6-10.

163. ХОМЕНКО А.Г. Туберкулез вчера, сегодня и завтра// Пробл туб., 1997. -№ 6.-С. 9-12.

164. ХОМЕНКО А.Г. Современные тенденции распространения туберкулеза в России// Русский мед. журнал., 1998. № 17. - С. 1121-1125.

165. ХОМЕНКО А.Г. Современная химиотерапия туберкулеза// Клиническая фармакология и терапия., 1998. № 4. - С. 16-20.

166. ХОМЕНКО А.Г., МИШИН В.Ю., ЧУКАНОВ В.И. и др. Диагностика, клиника и тактика лечения остро прогрессирующих форм туберкулеза легких в современных эпидемиологических условиях// Пробл. туб., 1999. -№ 1.-С. 22-27.

167. ХОМЕНКО И.С. Комплексное лечение больных деструктивным туберкулезом легких химиопрепаратами в сочетании с Т-активином: Автореф.дис. канд.мед.наук. М., 1987. - 25 с.

168. ХОМЕНКО И.С., ЧУКАНОВ В.И., ГЕРГЕРТ В.Я. и др. Эффективность противотуберкулезной химиотерапии в сочетании с корти-стероидами и иммуномодуляторами // Пробл.туб., 1990. № I. -С. 24-28.

169. ХОМЕНКО И.С. Течение деструктивного туберкулеза легких у больных с иммунодефицитом: Автореф.дис. докт.мед.наук.-М., 1987. -52с.

170. ХОРТИЕВА С.С. Цитохимические исследования некоторых ферментов лимфоцитов периферической крови и изоферментов сыворотки крови при ревматизме и ревматоидном артрите: Автореф.дис. . канд.мед.наук. -Волгоград, 1986. 17 с.

171. ХУДЗИК Л.Б., МОРОЗОВА Т.И. Комплексная оценка защитных систем организма у больных инфильтративным туберкулезом легких// Пробл.ту б., 1990.-№ 12. С.20-22.

172. ХУДЗИК Л.Б., МОРОЗОВА Т.И., САВИНА E.H. и др. Протеолиз, иммунитет и неспецифическая реактивность у больных туберкулезом легких//XI съезд врачей-фтизиатров. Сб.резюме. С-П., 1994. - С.548-549.

173. ХУДЗИК Л.Б., САЛИНА Т.Ю., ПАРОЛИНА Л.Е. Иммунотерапия туберкулеза органов дыхания// Пробл. туб., 1998. № 6. - С. 29-32.

174. ЦИГЕЛЫ1ИК Л.Я., ГОДЕС Ю.Э. Клиническая ценность определения активности щелочной фосфатазы лейкоцитов при туберкулезе легких// Сов. мед., 1967. К» 5. - С25-21.

175. ЧЕНЧИКОВА Э.П., КАТОСОВА Л.И. Ферментативная активность лимфоцитов при гиперчувствительности замедленного типа в эксперименте// Журн.микробиол., эпидемиол. и имыунол.,1972. -№ 5. С. 111-116.

176. ЧЕРНУШЕНКО Е.Ф., КУЗНЕЦОВА Л.В. Цитохимические изменения в лейкоцитах периферической крови и зависимость их от иммунологических показателей при туберкулезе легких// Лаб.дело, 1983. № 4.-С.ЗО-55.

177. ЧУКАНОВ В.И. Эффективность химиотерапии впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких с использованием рифампицина и индивидуализацией длительности лечения: Автореф.дис. . докт.мед.наук. М., 1985. - 58 с.

178. ЧУКАНОВ В.И. Динамика специфического процесса у впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких при лечении рифампицином в сочетании с другими препаратами// Пробл. ту б., 1985. -№ 10.-С.50-54.

179. ЧУКА1-ЮВ В.И. Эффективность химиотерапии впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких// X Всесоюзный съезд фтизиатров. Сб.тез.докладов. Киев, 1986. - С. 185.

180. ЧУКАНОВ В.И., СААТСАЗОВА Э.С., ФЕДОТОВА H.II. Эффективность различных схем химиотерапии у больных с впервые выявленным ограниченным недеструктивным туберкулезом легких// Пробл. туб., 1988.-И7.-С.57-60.

181. ЧУКАНОВ В.И., ГЕРГЕРТ В.Я, ХОМЕНКО И.О. Эффективность лечения химиопрепаратами и Т-активином больных с распространенными формами деструктивного туберкулеза легких// Пробл. туб., 1989. № 10. -С.50-55

182. ЧУКАПОВ В.И., ГЕРГЕРТ В.Я., ХОМЕНКО И.О. Эффективностьлечения химиопрепаратами и Т-активином больных с распространеннымиформами деструктивного туберкулеза легких// Пробл. туб., 1989. № 10. 1. С.50-55.

183. ЧУКАНОВ В.И Химиотерапия туберкулеза. Проблемы и достижения// II (XII) съезд врачей-фтизиатров. Сб.резюме, Саратов., 1994, - С.88.

184. ЧУКАНОВ ВИ , МИШИН В.Ю, КОМИССАРОВА 0.1 . Частота и характер побочных реакций при химиотерапии туберкулеза легких / В кн Химиоюрания туберкулеза. М., 2000. С. 76.

185. ШМЕЛЕВ Е.И., СТЕПАНЯН Э.С. Побочное дейсгвие противотуберкулезных препаратов М., 1977.298с.

186. ШУМИЧ М . МИНИКС Л, биохимическое изучение щелочной фосфатазы при туберкулезе легких Пробл. туб. 1965. -№ 12. С .55-59.

187. ЯЩЕНКО JI. В. РАЙХЛИН. Фагоцитарно-лимфоцитарная система и неспецифические воспалительные заболевания лег ких. Киев, 1981, с. 166.

188. Молекулярная биология клетки . 1987 14 American I horacic Society and tlie Centers for Disease Control. Treatment tuberculosis and tuberculosis infection in adults and children // Am Re\221Resp. Dis. 1988,-v. 138.-P. 13271331.

189. Andrade-Arzabe R., Machado J.V., Fernandez B. et al. Cellular immunity in current active pulmonary tuberculosis // Am. Rev. Resp. Dis. -1991. v. 143.-N 3. -P. 496-500.

190. Armstrong J.A., Hart PA. Phagosome-lysosome interaction in cultured macrophages infected with virulent tubercle bacilli //J. Exper. Med.-1975.-V.142.-P. 1-16,

191. Arts P.P., Jacobson R.R., Bulloch W.E. Decreased suppressor cell activity in disseminated granulomatous infections // Chn. and Exp. Immunol. 1990. -v. 41. N2.-P.343-352.

192. Ashmore L.M., Shopp G.M., Edwards B.S. Lymphocyte subset analysis by flow cytometry //J. of Immunol. Method 1989. - v. 118. - P. 209-215.

193. Assand P. An outlook on tuberculosis control and new technologies in primary health care of developing countries // Bull. ILJAT. 1984. - v.59. - N 1-2.-P.67-70.

194. Ault K.A. Clinical applications of fluorescence-activated cell sorting techniques // Diagnostic Immunology. 1983. - v. 1. - p. 2-10.

195. Bach Jean-Pransois. Immunology.- New York. 1986.

196. Barnes S., Turner J., Modin G. Directly observed therapi versus patient responsible therapy for ТВ in two major metropolitan centers in United States // Tubercle and Lung Disease, 1995. v. 76. - Suppl. 2 - P. 10.

197. Bazerque E., Aramburu V., Possemale de la Puente J. et al. The results of short-term treatment, supervised and ambulatory, in routine practice in developing countries II Bull. IUAT. 1979. - v.54. - N1. - P. 7-23.

198. Behierkunst A., Artman M. Tissue metabolism in infection // Am. Rev. Resp. Dis,-1962. -V.86.-N6.- P.832-838.

199. Biselli R., Matricardi P.M., D'Amelio R. et al. Multiparametric flow cytometnc analysis of the kinetics of surface molecule expression after polyclonal activation of human peripheral blood T lymphocytes // Scand. J.Immunol. 1992 v. 35. P.439-447.

200. Bloom D.C. Tuberculosis: Pathogenesis, protection and control. /-Washington, 1998. ATS Press.

201. British Thoracic Society. A controlled trial of 6 month chemotherapy in pulmonary tuberculosis. Final report: results during the 36 months after the end of chemotherapy and beyond //Br. J. Dis. Chest. 1984. - v.78. - P.330-336.

202. Cicchitto G., De Lorenzo S., Bacchetti et al. Multi drug resistant tuberculosis: does individualized therapy ensure a good resul? // 10m ERS Annual Congress/ -Florence, 2000. P. Is.

203. Chan C.H., Lai K.N., Leung J.C. et al. T lymphocyte activation in patients with active tuberculosis // Am. Rev. Resp. Dis. 1991. -v. 144 (2). - N 7. - P. 458460.

204. Crowie A.G., May M.H. Preliminary demonstration of human tuberculoimmunity in vitro //Infect. Immimol.- 1991 v. 31. - P.453-464.

205. Damiani G., Kiyotaki C., Soeller W. Macrophage variants in oxygen metabolism //J. Exp. Med.-1980.-v.I52.-N4 p.808-822.

206. Danncnberry A.M. Pathogenesisw of pulmonari tuberculosis // Amer. Rev. Resp. Dis. 1982. V/125/ № 3. P. 25-29.

207. De Duve C., De Barsyth A., Poole B. et al. Lysosomotropic agents //Biochem. Pharmacol. 1974.-v.23.-N 18. - P. 2495-2531.222. (Dick G.) Дик Дж. Иммунологические аспекты инфекционных заболеваний.- М., 1982.

208. Donald P.R., Sirger F. A., Botha FJ. et al. The early bactericidal activity of izoniazid related to its dose sise in pulmonary teberculosis // Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997. -156. P. 895-900.

209. Dubra P. Short-course treatment with two drugs, isoni-azid plus rifampycin, tor six months: A controlled clinical trial with two treatment regimens // Bull. IUAT.- 1976.-V.51.-N 1.-P. 61-64.

210. Dwyer D.M., Geasser D. Evaluation of four drug and three drug chemotherapy of tuberculosis in Baltimore City //Am. Rev. Resp. Dis. 1990. -v. 141. N4 .-P. 432-443.

211. Ellner JJ., Wallis R.S. Immunologic aspects of mycobacterial infections // Rev. Infect. Dis. 1989. - v. 11 (Suppl.2). - N3-4. - P. 455-459.

212. Escudero E., Gonzales P., Iley R. Treatment results on patients with multiresistant tuberculosis (MDR-TI3) in a reference hospital // 10th ERS Annual Congress. Florence, 2000. - P. Is.

213. Fox W. Whither short-course chemotherapy? // Eur. J. Dis. Chest.-1981.-v.75 .-p.331-357.

214. Fox W. Tuberculosis casefinding and treatment programmes in the developing countries // Brit. med. Bull. 1988.- v. 44. - № 44. - P. 717-737.230. (Fox R.F.) Фоке P. Энергия и эволюция жизни на земле. М., 1992.

215. Friden T.R., Sterling Т., Pablos-Mendoz A. et al. The emergence of drug-resistant tuberculosis in New-York City // N/ Engl. J. Med., 1993. 328. P. 521526.

216. Garcia-Rodriguez J.A. Gomes Garcia A.C. In vitro activities ofquinolones against mycobacteria // J/ Antimicrob. Chemother.- 1993. - 32. - P. 797-808/

217. Gillisen G., Slicher A., Buschseewiks U. Age-dependent reactivity of peripheral lymphocytes to РИА evaluated by their acid phosphatase activity // J. Reticuloend. Soc.-1975.-v.18.-N3.-p.303-310.

218. Gijsset J. //., Lounis N., Truffort-Pernol Ch. // Bacteriologie Exherimenttal activities of new drag against M. Tuberculosis /Ant. J. Teberc. Lung Dis., 1997. v. 1. -№ 5/-Suppl. 1.-Р/11/

219. Grosset J.H. Present status of chemotherapy for tuberculosis // Rev. of Inf. Dis.-1989.-v. ll.-N2.-p.347-352.

220. Нага Т., Hisano S., Muruno J. et al. Systemic lupus erythematosus of childhood onset: correlation between T cells expression early and late activation antigens and disease activity // Eur. J. Pediatr.-1989.-v. 148.-p.626-629.

221. Harilik A. Biosynthesis of lysosomal ensymes // Trends in Biochem. Scl-1980.-v5.-N9.-p.237.

222. Heldal E. Resistant tuberculosis in Norway 1976-94 // Tubercl. and Lung Dis., 1995. 76 (Suppl. 2). - P. 100.

223. Helium K.B., Solbery 0.0. Human leucocyte migration: Studies with an improved shin chamber technique // Acta. Pathol. Microbiol. Scand.-1977.-v.88-p.413-423.

224. Iseman M. Impact of drag-resistance on TB treatment // Tubercle and Lang Disease, 1995. v. 76. - Suppl. 2 - P. 7.

225. Iseman M.D. Directly observed treatment of tuberculosis //N/Engl. Med., 1993,-v. 328.-№8-P. 576-578.

226. Jvaid A., Gul N/ Management of MDR TB in a developing countri-Pakistan. A prospectiv studi // 10 th ERS Annual Congress. Florence, 2000. -P.2s.248. (Kagava J.) KaraBa JI. BiiOMCMCpaiiLi. M., 1985.

227. Kammer G.M. T-lymphocyte activation. Manual of clinical Laboratory Immunology/AVashington.-1992.-p.207-212.

228. Kanyok T. Overcoming obstacles to develop new drugs for the triatment of tuberculosis // Int. Engl. J. Med., 1993. v. 328. - № 5. - Suppl. 1 .-P. 11.

229. Kato M. Studies of a biochemical lesion in experimental tuberculosis in mice.III. Site of lesion in electron transport chain // Am. Rev. Rcsp. Dis.-1966.-v.94.-3SD.-p 388-394.

230. Kato M. Studies of a biochemical lesion in experimental tuberculosis in mice IV. Effect of tubercle bacilli in vivo on respiratory enzymes // Am, Rev. Resp. Dis.-1966.-v .94 .-N3 .-p .395-399/

231. Kato M., Tanaka A. Studies of a Biochemical Lesion in Experimental Tuberculosis in Mice. V. Further study on a Toxic Lipid Fraction in Firmly Bound Lipids //Am. Rev. Resp. Dis.-1967.-v.96.-N3.-p.460-468.

232. Kato M. Studies of a Biochemical Lesion in Experimental Tuberculosis in Mice. IX. Response of Respiratory Enzymes in Immune Mouse to Cord Factoral Tuberculin PPD//Am. Rev. Resp. Dis.-1969.-v.99.-Nl.-p.! 12-115.

233. Kato M., Fukushi K. Studies of a Biochemical Lesion in Experimental Tuberculosis in Mice. X. Mitochondrial swelling induced by Cord Factor in vivo and accompanying Biochemical Change //Am. Rev. Resp. Dis.-1969.-v.100.-Nl.-p.42-46.

234. Kato M, Studies of a Biochemical Lesion in Experimental Tuberculosis in Mice. XI. Mitochondrial swelling induced by Cord Factor in vitro // Am. Rev. Resp. Dis.-1969.-V. 100.-Nl.-p.47-53

235. Kato M. Significance of Cord Factor in Pathogenesis ofTuberculosis // ekkaku .-1974 .-v .49 .-N8 .-p .229-238.

236. Kaufman S.H.E. CDS + T lymphocytes in intracellular microbial infections // Immunology Today.-1988.-v.9.-N6.-p. 168-173.

237. Kleinhenz M.E., Ellner J J. Antigen responsiveness during tuberculosis:regulatory interactions of T cell populations and adherent cells // J. of Laboratory and Clinical Medicine.-1987.-v.110.-ITl .-p. 31-40.

238. Kirn S.l, Hong Y.P. Drug resistance ofM. tuberculosis in Korea // Tubercle and Lung Dis., 1992. 73. P. 219-224.

239. Kim S. Dealing wich established drug resistence // Tubercl and Lung Dis., 1996.-V. 76. Suppl. 2 P. 1.

240. Kreiwirch B.N. Selective malabsorption and the origin of mono-rifampin-rcsistant M. tuberculosis // Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1996. 154. - P. 1213.

241. Lai Maskay. Drug resistans of M. tuberculosis and comparison of drug sensitiviti test in Nepal // Kekkaku, 1993. 68. - P. 97-197,

242. Lambregts van Weetenbeek C. Prevention of drug resistant tuberculosis // Tubercle and Lung Dis., 1995. v.76.- Suppl. 2. P. 1.265. (Lchninger A.L.) Лешшджер А. Митохондрия. — M., 1986.

243. Lchninger A.L. Biochemistri: The Molecuar Basis of Structure and Function //New-York, 1972.

244. Lewis D.E., Rickman WJ. Methodology and Quality control for flow cytometry // Manual of Clinical Laboratory Immunology.-Washing!on.-1992.-p. 190-198.

245. Luis A.S., Born А.Т., Lonreiro А.С. Modulatory activity of adherant cells on the PPD-induced lymphoblastogenesis in respiratory tuberculosis // Eur.Respir. J.-1991.-V .4 .-S .14 .-p .470-47271. (Luppa H.) Луппа X. Основы гистохимии. M., 1980.

246. Lutfey М., Della-Latta P., Kapur V. Et al. Independent origin of mono-rifainpin-resistant M. tuberculosis in pations with AIDS //Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1996. 153. - P. 837-840.

247. Macri A., Stoica R., Galie N. The impact ofpelmonaty resistion in MDR-TB cases // 10 th ERA Annual Congress/ Florence, 2000. P. Is.

248. Matour D., Melnicoff M., Kaye D. et al. The role of T cell phenotypes in decreased lymphoproliferation of the elderly // Clinical Immunology and Immunopathology.-1989.-v.56.-p.82-99.

249. Mitchinson D.A. The Garrod Lecture Understanding the chemoterapi of tuberculosis current problems. II J. Antimicrob Chemjther.? 1992. 29. - P. 477493.

250. Onwubalili J.К., Scott G.M., Robinson J Л. Deficient immune interferon production in tuberculosis //Clin. Exp. Immunol.-1985.-v.59.-p.405-413,

251. Ovid T. Multipit Irug resistans M. tuberculosis a threat to the travelling public II Int. J/ Tubercl/ Lung Dis., 1977. - v. 1. - № 5. - Suppl. 1. - P.43.

252. Rich E., Misel D. Role of transmethylation in the elicitation of an oxidative burst in macrophages // Cell. Immunol .-1982.-v.72.-p.277-285.

253. Pablos-Mtndez A., Raviglione M.C., Battan R. Drug-resistant tuberculosis in AIDS // Chest., 1990. v/ 97. - № 2. - P. 511-512.

254. Perlman D.C., Salomon N. Selective malabsorption and the origin ofmono-rifampin-resistant M. tuberculosis Ittter. // Am. J. Respir. Crit, Care Med., 1996. 154. P.1213.

255. Pilhen JЛ. Short-course treatment of pulmonary tuberculosis // Chest .-1977.-v .71 .-N5 .-p .573-580.

256. Poppe de Figurierede P. Short duration chemotherapy of pulmonary tuberculosis, a pilot trial //Bull. IUAT.-1974.-v.49-p.382.

257. Quaylino D., Hayhoe F.G J., -Plemans RJ. Cytochemical observations on the effect ofphytohaemagglutinin in Short-term tissue cultures // Nature.-1962.-v.196.-p.338-347.

258. Quaylino D., Covvliny D.C. Cytochemical studies on cells from chronic lymphocytic leukemia and lympho sarcoma cultured with PHA // Brit. J. I Iaemat.-1964.-v.l0.-p.358-368.

259. Pirkis J., Speed 13.R., Yung A.P. et al. Time to initiation of anti-tuberculosis treatment // Tuber. Lang Dis., 1996. v. 77. - № 5. - P. 401-406.

260. Ravin H. Rapid test for hepatolenticular degeneration // Lancet.-1956.-v.270.-p.726-727.

261. Sagone A.L., Lobuglio А.Р., Balcerzak S. Alterationsin hexose monophosphate shunt during lymphoblastic transformation // Cell. Immunol.-1974 .-v .14 .-p .443-452.

262. Schaberg C., Stephan H., Lode H. Use of sparfloxacin for the treatment of multi-drug resistans pulmonari tuberculosis // Tubercle and Lung Dis., 1995. -v. 76.Suppl.2P.86.

263. Shiratsuchi H., Tsuyuguchi J. Analysis of T cell subsets by monoclonal antibodies in patients with tuberculosis after in vitro stimulation with purified protein derivative of tuberculin // Clin. Exp. Immunol.-1984-v.57.-p.271-278.

264. Skosey J.L., Chow B.C., Nusinow S. et al. Effect of oxygen tension on human peripheral blood leykocytes, lysosomal enzymes release and metabolic response during phagocytosis //J. Cell. Biol.-1981.-v.88.-p.358.

265. Strom T.B., Garvoy PA.R., Gribih M. et al. A comparison of the effects ofmetabolic inhibitors upon direct antibody-dependent lymphocytotoxicity cell //J. Immunol.-1975.-v.20.-p.244-256.

266. Tala E. Advances in chemotherapy for pulmonary tuberculosis // Scand. J. Resp. Dis.-1982.-v.63 .-N2.-p.81 -83.

267. Tain C.M. Chan S.L., Dickinson J.V., Mitchison DA. Bioavailability of Chintse rifapentin a clinical trial in Hong Kong // Int. Tuberc. Lung Die., 1977.1. P.411-416.

268. Tarn C.M., Chan S.L. Lam C.W. et al. Rifapentine and izoniazid in the CJntinuation phase of treating pulmonary tuberculosis // Ini-tial report. Am. J. Respir, Crit. Care Mtd., 1998. 157. P. 1726-1733/

269. Tasaka H., Kato M., Kiyotani K. Inhibitory Effect of Tuberculoglycoprotein on Lysosomal Enzyme Activity // Kek-kaku.-1979.-v54 —N4.-p.26t-264.

270. Tinner O., Ozsker F., Kurutepe M. Outcome of treatment in 53 patients with multidrug resistant tuberculosis // 19th ERS Annual Congress. Florence, 2000. P. Is.

271. Ward P.A., Arbor A. Host-defense mechanisms responsible for lung injury // J. Allerg. Clin. Immunol.-1986.-v. 78.-p.373-378.

272. Wiegeshaus E., Balasubramaniah V., Smith D.W. Immunity to tuberculosis from the perspective of pathogenesis // Infect. Immunol.-1989 .-v .57.-N12.-p.3671-3676.

273. World Health Organization. Treatment of tuberculosis // Geneva.-1993.-46p.

274. World Health Organization. Guidelines for national programmes: Treatment of tuberculosis // Geneva. 1997.77 p.309 .World Health Organization. Guidelines for the Management of drug-resistant tuberculosis/ Geneva. - 1997/ - 47 p.

275. Wuiff H.R. Histochemical studies of leukocytes from an inflammatory exudate. Glycogen and phosphorylase // Acta Haemat.-1962.-v.28.-p.86-97.

276. Wuiff H.R. Histochemical studies of leukocytes from an inflammatory exudate // Acta Haemal-1963.-v.29.-p.208-217.

277. Young D. Mechanisms of drug resistance // Tubercle and Lung Dis., 1995. -v. 76.-P.7.