Связь маркеров внутриклеточных инфекций с функцией эндотелия и факторами сердечно-сосудистого риска у больных артериальной гипертензией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Шахнович, Павел Геннадьевич

• Шахнович, Павел Геннадьевич
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Шахнович, Павел Геннадьевич

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Дисфункция эндотелия в патогенезе артериальной гипертензии.

1.2. Артериальная гипертензия как центральное звено сердечнососудистого континуума.

1.3. Микробиологическая характеристика наиболее обсуждаемых в кадиологии инфекционных агентов.

1.4. Роль внутриклеточной инфекции в развитии сердечно-сосудистых заболеваний.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ.

2.1. Клиническая характеристика обследованных групп.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Общеклинические методы исследования.

2.2.2. Специальные методы исследования.

2.3. Методы статистической обработки результатов.

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОВЕДЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Результаты клинических исследований.

3.1.1. Факторы воспаления и показатели метаболического статуса у ^ больных АГ.

3.1.2. Состояние внутрисердечной гемодинамики у больных АГ.

3.1.3. Результаты исследования суточного профиля АД у больных АГ.

3.2. Функция эндотелия и ее связь с факторами сердечно-сосудистого риска.

3.2.1. Оценка эндотелиальной функции по вазомоторному ответу плечевой артерии на реактивную гиперемию и прием нитроглицерина

3.2.2. Связь функции эндотелия с факторами сердечно-сосудистого риска.

3.3. Результаты микробиологических исследований.

3.3.1. Частота выявления микробиологических маркеров латентных внутриклеточных инфекций и их ассоциаций среди здоровых лиц и больных ЭГ.

3.3.2. Зависимость функции эндотелия от частоты выявления одного и более маркеров внутриклеточных инфекций.

3.3.3. Связь микробиологических маркеров латентных внутриклеточных инфекций и их ассоциаций с сердечно-сосудистыми факторами риска.

3.4. Интегральная модель влияния факторов сердечно-сосудистого риска и эндотелиальной дисфункции на развитие и течение артериальной гипертензии с учетом вклада инфекционного компонента.

ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Связь маркеров внутриклеточных инфекций с функцией эндотелия и факторами сердечно-сосудистого риска у больных артериальной гипертензией»

Актуальность исследования

Артериальная гипертензия (АГ) - одна из ведущих причин временной нетрудоспособности, инвалидности и смертности взрослого населения. Ее доля в структуре сердечно-сосудистой смертности России и стран СНГ составляет 14% и, несмотря на успехи здравоохранения, имеет отчетливую тенденцию к росту (Шальнова С.А. и др., 1999). Большое значение в развитии АГ отводится эндотелиальной дисфункции (ЭД), проявляющейся снижением дилатации сосудов и нарастанием вазоконстрикции, активацией системы цитокинов и нарушением тромборезистентности сосудистой стенки (Lee A.J., 1997; Lip G., 2000).

Основными механизмами развития АГ считаются длительно существующая гемодинамическая перегрузка артерий, гиперактивация ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатико-адреналовой систем. (Комаров Ф.И., 1999). К настоящему времени всё более становится очевидным, что большинство перечисленных механизмов реализует своё патологическое влияние именно через ЭД (Задионченко B.C. и др., 2002; Гельцер Б.И. и др., 2003). Нарушению функции эндотелия также способствует гиперхолестеринемия (Плавинский С. Jl.,1999), гипергликемия (Шустов С.Б. и др., 2001), курение (Калямина О. И. и др., 1998), повышенное содержание катехоламинов и иммунных комплексов (Хмельницкий О. К., Нагорнев В. А., 1998), старение (Taddei S. и др., 1997), менопауза (Быстрова М.М и др., 1999). Свойства эндотелия изменяются под воздействием и целого ряда других «не классических» патологических факторов риска, к числу которых относятся внутриклеточные инфекции (Ардаматский H.A. и соавт., 1998; Buja L., Willerson J., 1994; Cura T., 1998).

В докладе экспертов научного общества по изучению АГ Всероссийского научного общества кардиологов и Межведомственного совета по сердечнососудистым заболеваниям артериальная гипертензия определена как величайшая в истории неинфекционная пандемия (ДАГ-1, 2000). Вместе с тем, учитывая весьма убедительные данные, полученные в последние годы, о взаимосвязи внутриклеточной инфекции и считавшихся ранее «неинфекционными» ИБС и атеросклерозом, это утверждение следует подвергнуть сомнению, поскольку патогенетическая близость ИБС и АГ очевидна (Беленков Ю.Н., 2002.;0льбинская Л.И., 2002).

Объектами наибольшего внимания стали Chlamydia pneumoniae и Cytomegalovirus. Именно они рассматриваются в качестве главных претендентов на роль новых факторов сердечно-сосудистого риска (Поляк М.С., 1999; Яковлев В.М. и др., 2000; Juvonen J. et al., 1997). В последние два десятилетия появились публикации о наличии таковой связи с достаточно большой группой внутриклеточных инфекций, включающих вирус простого герпеса, вирусы гриппа, гепатита А и В, Helicobacter pylori и некоторые другие патогенны (Воробьев А.А. и др., 2003; Fabricante. G., 1978).

Вместе с тем, данные о возможной роли хламидий и вирусов в патогенезе АГ единичны и отличаются заметной противоречивостью. Тогда как одни исследователи свидетельствуют о связи АГ с маркерами внутриклеточных инфекций (Cook P.J. et al., 1998; Pitiriga V. С. et al., 2003), другие не находят подтверждения этому (Nishimura М., et al., 2001). Неоднозначная информация о вкладе инфекционно-воспалительного фактора в формирование АГ, отсутствие достоверных данных о возможных аспектах влияния инфекционных агентов на функцию эндотелия и другие механизмы развития АГ и послужили основанием для данного исследования.

Цель исследования:

Изучить связь маркеров Chlamydophila pneumoniae (CLPN), Chlamydophila psitaci (CLPS), Chlamydia trachomatis (CLTR), Toxoplasma gondii (TG), Virus herpes 1 и 2 типов (HSV), Epstein-Barr virus (EBV) и Cytomegalovirus (CMV) с функцией эндотелия и факторами сердечно-сосудистого риска у больных АГ.

Задачи исследования:

1. Исследовать ряд показателей метаболического статуса (липидного и углеводного обмена), сывороточный уровень маркеров воспаления (про-воспалительные цитокины и белки острой фазы), особенности внутрисердечной гемодинамики и суточного профиля АД, а также частоту выявления стандартных факторов сердечно-сосудистого риска среди пациентов, страдающих АГ 1-2 степени и здоровых лиц.

2. Изучить состояние функции эндотелия у больных АГ и здоровых лиц по вазомоторному ответу плечевой артерии на реактивную гиперемию и прием нитроглицерина, а также связь функции эндотелия с факторами сердечнососудистого риска и маркерами воспаления.

3. Оценить частоту выявления маркеров внутриклеточных инфекций Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psitaci, Chlamydia trachomatis, Toxoplasma gondii, Virus herpes 1 и 2 типов, Epstein-Barr virus, Cytomegalovirus, а также их сочетаний среди здоровых и больных АГ.

4. Проанализировать корреляционные связи внутриклеточных инфекций, а также их ассоциаций с известными факторами риска АГ, маркерами воспаления, характеристикам внутрисердечной гемодинамики и суточного профиля АД, показателями метаболического статуса и функцией эндотелия.

5. Выделить наиболее значимые факторы, достоверно влияющие на развитие АГ у мужчин молодого возраста, и оценить вклад микстинфицированности в структуре главных компонент, характеризующих здоровых и больных АГ.

Научная новизна

Впервые методами ПЦР, ИФА и РИФ, а также культуральным методом (С. pneumoniae) проанализирована частота выявления микробиологических маркеров семи латентных внутриклеточных инфекций (С. pneumoniae, С. psitaci, С. trachomatis Toxoplasma gondii, Herpes Simplex virus - 1,2, Epstein-Barr virus, Cytomegalovirus) и их ассоциаций среди больных АГ и здоровых лиц. На основании комплексного изучения субъективного и объективного состояния обследованных, эндотелий-зависимой и эндотелий-независимой вазодилатации, ряда показателей метаболического статуса, маркеров воспаления, состояния внутрисердечной гемодинамики, суточного профиля АД, фрагментов генома патогенов и гомологичных AT у мужчин молодого возраста, страдающих АГ, установлена значимая связь ЭД с маркерами внутриклеточных инфекций. Выявлено, что влияние отмеченных возбудителей на течение и прогрессирование АГ опосредуется через известные факторы сердечнососудистого риска. Показано, что частота выявления ЭД при АГ зависит от суммарной патогенной нагрузки, что определяет клиническую значимость микст-инфицирования.

Практическая значимость работы

Результаты проведенного исследования позволили составить комплексное представление об особенностях влияния факторов сердечнососудистого риска и эндотелиальной дисфункции на развитие и прогрессирование ГБ с учетом вклада инфекционного компонента, что является основой для дальнейшего изучения механизмов гемодинамической перестройки при становлении АГ.

Достоверная связь маркеров таких внутриклеточных инфекционных агентов как Chlamydophila pneumoniae, Toxoplasma gondii, Virus herpes 1 и 2 типов, а также Epstein-Barr virus с факторами сердечно-сосудистого риска и эндотелиальной дисфункцией у больных АГ, обуславливает необходимость их обследования на наиболее распространенные патогены, актуальные для практической кардиологии.

Молодые мужчины, серопозитивные по 3 и более внутриклеточным агентам и с нарушенной эндотелий-зависимой вазодилатацией по результатам теста с реактивной гиперемией, должны включаться в группу риска развития гипертонической болезни.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У молодых мужчин, страдающих АГ, наблюдается значимое увеличение частоты выявления стандартных ФР АГ: отягощенной по АГ наследственности, психо-эмоционального перенапряжения, дислипопро-теидемии, повышенного уровня белков острой фазы и про-воспалительных цитокинов, морфо-функционапьных изменений в сердце и патологических вариантов суточного профиля АД. У них же в крови значимо чаще определяются маркеры внутриклеточных инфекций Chlamydophila pneumoniae, Toxoplasma gondii, Epstein-Barr Virus и Virus herpes 1 и 2 типов, а также сочетание трех и более инфекций (выводы 1, 3).

2. Латентная внутриклеточная инфекция Chlamydophila pneumoniae у мужчин молодого возраста, страдающих АГ, оказывает значимое влияние на функциональное состояние эндотелия наряду с такими ФР, как отягощенная по АГ наследственность, психо-эмоциональное перенапряжение, дислипо-протеидемия, диастолическая дисфункция ЛЖ и повышенный уровень про-воспалительных цитокинов. В иерархии факторов, влияющих на развитие эндотелиальной дисфункции при АГ, инфекционный фактор имеет достоверный самостоятельный вклад, уступая по значимости стандартным сосудистым факторам риска (выводы 2,4,5).

Апробация материалов исследования

Основные положения работы доложены: на Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения в многопрофильных учреждениях» (Санкт-Петербург, 2001); Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы внутренних болезней» (Санкт-Петербург, 2001), Всероссийской научной конференции «Кардиология - XXI век» (Санкт-Петербург, 2001), заседании кардиологического общества имени Ланга (декабрь 2003), Российском национальном конгрессе кардиологов: "От исследований к стандартам лечения" (октябрь 2003), Санкт-Петербургской медицинской Ассамблеи «Врач-Провизор-Пациент- 2004» (Санкт-Петербург, сентябрь 2004), 5 научно-пракшческой конференции «Проблемы образования и здравоохранения в 21 веке» (Москва, октябрь 2004 г).

Реализация полученных результатов работы Результаты исследования используются в научной и диагностической работе кафедры и клиники военно-морской и общей терапии Военно-медицинской академии, в лекционных циклах и семинарских занятиях для курсантов 3, 6 курса, а также слушателей факультета последипломного и допалшггельного образования.

По материалам диссертации опубликовано 6 тезисов и 1 статья в Медицинском академическом журнале.

Объем и структура диссертащ ги

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Шахнович, Павел Геннадьевич

ВЫВОДЫ

1. Молодые мужчины, страдающие АГ 1-2 степени, значимо различаются от нормотензивного контроля по таким признакам, как психо-эмоциональное перенапряжение, отягощенная по АГ наследственность, дислипопротеинемия атерогенного характера, наличие морфо-функциональных изменений в сердце (гипертрофия миокарда левого желудочка с начальными проявлениями диастолической дисфункции), большая часть из которых относится к традиционным факторам сердечно-сосудистого риска (ФР). У них же достоверно чаще определяются патологические варианты суточного профиля АД, отмечается увеличение уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, 6, 8) и белков острой фазы воспаления (СРБ).

2. Четвертая часть больных АГ при проведении пробы с реактивной гиперемией демонстрирует признаки нарушения функционального состояния эндотелия в виде недостаточной вазодилатации (23%), парадоксальной вазоконстрикции (2%), что зависит от количества ФР, выявляемых у больного. При отсутствии или наличии не более 3 из них относительная частота выявления ЭД не превышает 14%, при наличии 4 и более ФР она возрастает пятикратно (77%).

3. У молодых мужчин, страдающих АГ, наблюдается значимое увеличение частоты выявления в крови Chlamydophila pneumoniae, Toxoplasma gondii и антител к ним, а также антител к Virus herpes 1 и 2 типов и Epstein-Barr virus по сравнению со здоровыми людьми. Для этих же лиц характерно значимо более частое (52%) против контроля (26%) сочетание трех и более инфекционных агентов.

4. При артериальной гипертензии у молодых мужчин определяется прямая достоверная связь средней силы маркеров внутриклеточной инфекции Chlamydophila pneumoniae, Toxoplasma gondii с общеизвестными факторами риска АГ (возраст, индекс массы тела, уровень систолического АД), уровнем общего холестерина и гликемии, белками острой фазы (СРБ), провоспалительными цитокинами (ИЛ-6), отношением E/A и эндотелиальной дисфункцией.

5. У пациентов, страдающих ЭГ в структуре главных компонент наряду с ЭД, атерогенезом и выраженностью АГ, инфекционный фактор имеет самостоятельное значение, внося достоверный вклад (7,6%) в дисперсию признаков, характеризующих опытную группу.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентам с АГ, характеризующимся нарушенной вазомоторной реакцией в тесте с реактивной гиперемией, выявление возможных этиологических факторов риска должно дополняться определением маркеров персистирующих внутриклеточных инфекций Chlamydophila pneumoniae, Toxoplasma gondii, Virus herpes 1 и 2 типов и Epstein-Barr virus.

2. Молодые мужчины, серопозитивные по 3 и более внутриклеточным агентам и с нарушенной эндотелий-зависимой вазодилатацией по результатам теста с реактивной гиперемией, должны включаться в группу риска развития гипертонической болезни.

102

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Шахнович, Павел Геннадьевич, 2005 год

1. Алмзов В А., Арабидзе Г.Г., Белоусов Ю.Б. и др. Профилактика, диагностика и лечение первичной АГ в РФ.// РМЖ.-2000,- Том 8, №8.- С.З 18323.

2. Алмазов В.А:, Шляхто Е.В. Артериальная гипертензия и почки.- М.: «Медицина»-1999.- 296 с.

3. Ватутин Н.Т., Чупина В.А. Инфекция как фактор развития атеросклероза и его осложнений.// Кардиология.- 2000. №2 . С.67-71

4. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Сердечно-сосудистый континуум.// Сердечная недостаточность.- 2002.- Том 3, .№1,- С.З 8.

5. Борисов, Л.Б., Смирнова A.M., Фрейдлин И.С. и др. Медицинская микробиология, вирусология, иммунология. М.: «Медицина»-1994.- 325 С.

6. Боровиков В.П. STATISTICA. Статистический анализ и обработка данных в среде Windows / В.П. Боровиков, И.П. Боровиков. М.: Филинь, -1997 - 592 с.

7. Бугрова О. В. Клинико-иммунологическая характеристика урогенитальной хламидийной инфекции у женщин.// Автореф. дисс. на соиск. уч. степ. докт. мед. наук. — СПб, 2000. — 40 с.

8. Воробьев A.A., Абакумова Ю.В.Роль вирусно-герпетической инфекции в развитии • атеросклероза: клинические, вирусологические, иммунологические доказательства.// Вестник РАМН. -2003. -№4. -С.З-10.

9. Вотяков В.И. О роли вирусных агентов в индукции атеросклероза с позиций этиопатогенетических аспектов медленных инфекций и ассоциацииатеросклероза с вирусами.// Вестник АМН СССР -1991. №5. С.59-63

10. Гавриленко Т.И., Соколов Ю.Н., Корншина Е.М. и др. Роль инфекции и факторов иммунного воспаления в развитии рестенозов у больных со стабильной стенокардией.// Украшський медичний часопис 2002. № 4 (30)-С.59-62.

11. Гельцер Б.И., Котельников В.Н. Нитроксидпродуцирующая и вазомоторная функция сосудистого эндотелия и их взаимосвязь с показателями кардиогемодинамики при артериальной гипертензии климактерического периода. //Кардиология -2003. № 1- С.76-77.

12. Гольдин Р.Б., Нурилова И.В., Раевский К.К. и др. Методические рекомендации по лабораторной диагностике хламидийных инфекций в клинико-диагностических лабораториях медицинской службы ВС РФ. НИИ Воен.медицины.-1996. 11 С.

13. Задионченко В.С., Адашева Т.В., Сондомирская А.П. Дисфункция эндотелия и артериальная гипертония: терапевтические возможности. // Рус. мед журн. -2002; №10.- С.11 —19.

14. Иванова О.В., Рогоза А.Н. и др. Определение чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии как метод оценки состояния эндотелийзависимой вазодилятации.// Кардиология -1998. №3. С.37-41.

15. Казанцев А.П. Орнитоз.-Л.; Медицина. -1973. -216 с.

16. Карпов Ю.А. Роль нейрогуморальных систем в развитии и прогрессировании ХСН: эндотелиальные факторы.// Журнал сердечная недостаточность. -2002.- Том 3 .№1 .- С. 15-19.

17. Комаров Ф.И. Диагностика и лечение внутренних болезней.-М.: «Медицина».-1999. Том 1.560 с.

18. Кушаковский М.С. Гипертоническая болезнь и вторичные артериальные гипертензии. Л.: «Медицина» -1983. - 288 с.

19. Кушаковский М.С. Гипертоническая болезнь (эссенциальная гипертензия). СПб.: Сотис, -1995. - 311 с.

20. Лапшиня Л.А., Старченко Т.К., Волос Б.Е. и др. Состояние центральной и периферической гемодинамики при пограничной артериальной гипертонии // Тер. арх.- 1986.-Т. 58, № 11.-С. 17- 18.

21. Лобзин Ю.В., Зубик Т.М., Иванов К.С. и др. Руководство по инфекционным болезням. С-Пб: «Фолиант».- 2000 .- 930 С.

22. Лобзин Ю.В., Позняк А.Л., Раевский К.К. Диагностика и лечение генерализованных хламидиозов у молодых людей. С-Пб. ВМедА,- 2000 .-121 С.

23. Лобзин Ю.В., Позняк А.Л., Климов А.И. и др. Новое в диагностике и терапии хламидиозной инфекции с системными проявлениями.- С-Пб. ВМедА,-2001 .- С.39-46.

24. Лобзин Ю.В., Рудакова A.B. Роль инфекционно-воспалительного фактора в развитии атеросклероза. // Мед. акад. Журнал.-2003.-Том 3. №2. -С. 80-89.

25. Манзенюк И.Н., Воробьева М.С., Ямникова С,С. Полимеразная цепная реакция в клинической микробиологической диагностике.// Антибиотики и химиотерапия.- 2001.- Т.46., N1.- С.22-29.

26. Мудрицкий В.М., Клинико-лабораторная характеристика менингитов.// Автореф. канд. мед. наук.- СПб., ВМедА, 2002 . - 20 С.

27. Никитин Ю.П., Решетников О.В., Курилович С.А., и др. Ишемическая болезнь сердца, хламидийная и хеликобактерная инфекции (популяционное исследование).// Кардиология.- 2000.- №8. С.3-9.

28. Покалев Г.М. Нейроциркуляторная дистония,- Нижний Новгород: Изд-во НГМИ, 1994.-300 с.

29. Поляк М.С. Атеросклероз, хламидии и перспективы антибиотикотерапии. -СПб : НИИЦ фармакотерапии.- 1999 . 47 с.

30. Пригожина В. К., Чайка Н. А., Рахманова А. Г. Герпетическая инфекция и СПИД. -Л., 1990. -44с.

31. Рахманова А. Г. , Мальцева И. В. , Чайка Н. А. Вирус Эпштейн-Барр и СПИД. Л., 1990. - 48 с.

32. Сбочаков В.Б. Применение иммуноферментного анализа в диагностике хламидиозов.- СПб: ВМедА. 1997. -С. 12

33. Свистов А.С., Филиппов А.Е. ,Никитин А.Э. Атеросклероз, инфекция, воспаление: клинико-эпидемиологическое исследование. М.: Академия АПК и ПРО,-2001. - С. 103

34. Сененко А. Н. Очаговая инфекция в патологии внутренних органов.- М.: 2001.-207 С.

35. Сметанин В.А. Исследование этиологической роли хламидий в заболеваемости военнослужащих и обоснование мер профилактики хламидиозов в войсках. НИИ военной медицины.// Автореф. .канд.мед.наук.-СПб: -2000.-20 С.

36. Сумароков А.Б., Панкратова В.Н., Лякишев А.А. и др. Изучение C.pneumoniae при атеросклерозе.// Клиническая медицина.-1999.-№10.- С.4-7

37. Шальнова С.А., Деев А.Д., Вихирева О.В. и др. Распространенность артериальной гипертонии в России. Информированность, лечение, контроль.// Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. 2000. - №2. - С. 3-8.

38. Щербакова М.Ю., Самсыгина Г.А. Мурашко Е.В. и др. Инфекция Chlamidia Рпетошае:Фактор риска развития атеросклероза.// Педиатрия .-1999.- №1. С.27-29.

39. Шустов С.Б., Барсуков А.Б., Аль-Язиди М.А. и др. Особенности ремоделирования у пациентов с артериальной гипертензией в зависимости от степени среднесуточной вариабельности артериального давления.// Артериальная гипертензия. -2002; 8 (2): 54-57.

40. Эйделыитейн И.А. Фундаментальные изменения в классификации хламидий и родственных им микроорганизмов порядка Chlamydiales. // КМАХ -1999, -Том 1, -№ 1.-С.14-19.

41. Юнкеров В.И. Многомерные методы статистического анализа категоризированных данных медицинских исследований. СПб.: ВмедА, 2001.- 145 с.

42. Abassi Z.A., Ellahham S., Winaver J. et al. The Intrarenal Endothelin System and Hypertension.//News in Physiological Sciences, 2001; Vol. 16, No. 4, 152-156.

43. Abrams J. Reporting of coronary risk factors.// Am J Cardiol. -1995; 75:716719.

44. Adam E., Melnick J.L. High levels of CMV antibody in patients requiring vascular surgery for atherosclerosis.// Lancet -1987;2:291-293.

45. Angus J.A. New insights into vascular reactivity: from altered structure to neural control. // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol.-1997; 24(5): 297-304.

46. Blasi A.S. Detection of Chlamydia pneumoniae in atherosclerosis.// J.Clin Microb.-1996;34:2766-2769.

47. Bowie W.R. Outbreak of toxoplasmosis associated with municipal drinking water.// Lancet, -1997. Vol. 350. P.173-177.

48. Cai X.J., Cai H.B., Lu D. Study on the correlation of between infection, inflammation and coronary artery disease// Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi.-2003 ;24(6):503-7.

49. Campbel L.A. Detection of Chlamydia pneumoniae (TWAR)in human atherectonomy tissues.// J.Infect.Dis.-1995.Vol. 172 :585-588.

50. Cazino R.P., Kilcoyne C.M., Cannon R.O. et al. Impaired endothelium-dependent vascular vasodilation in patients with hypercholesterolemia extends beyond the muscarinic receptor.// Am J Cardiol -1995; 75:40 -44.

51. Celermajor D.S., Sorensen K.E., Georgakopoulos D. et al. Cigarette smoking is associated with dose-related and potentially reversible impairment of endothelium-dependent dilation in healthy young adults.// Circulation. 1993; 88: 2149-2155.

52. Chauhan A., Mullins P., Taylor G. et al. Both endothelium-dependent and endothelium-independent function is impaired in patients with angina pectoris and normal coronary angiograms.// Europ. Heart J. 1997.-Vol. 18. - P.60-68.

53. Choussat R.Expression of adgesion molecules on endothelial cell formation by Chlamydia pneumoniae.//Mycrob. Pathog.-1998:456-462

54. Coles K.A. Cardiovascular disease:an infectious aetiology? Rev. med. Microbiology -1998.Vol.9,№l .-P. 17-27

55. Cook P.J. Chlamydia pneumoniae Antibodies in Severe Essential Hypertension. // Hypertension.-1998 31(2):589-594.

56. Cooke J.P., Dzau J., Greager A. Endothelial dysfunction in hypercholesterolemia is corrected by L-arginine.// Basic Res Cardiol -1991; 2: 173 181.

57. Cook P.J., Honeybourne D., Wise R., Davies P. Chlamydia pneumoniae antibody titres are significantly associated with Afro-Caribbean and Asian origin.// Eur. Respir J. -1996;9:326-331.

58. Danesh J., Collin R., Peto R. et al. Chronic infections and coronary heart disease: is there a link? // Lancet. 1997. - Vol. 350. - P. 430-436.

59. Denkers E.Y., Gazzinelli R.T. Regulation and function of T-cell-mediated immunity during Toxoplasma gondii infection.// Clin. Microbiol. Rev. -1998. -Vol. 11, №4. -P. 569-88.

60. Derouin F. Pathogeny and immunolog. Control of toxoplasmosis // Braz. J. Med. Biol. Res. -1992. Vol.25, №12. - P.l 163-1169.

61. Devereux R.B., Pickering T.G., Harshfield G.A. et al. Left ventricular hypertrophy in patients with hypertension: importance of blood pressure response to regulary reccuring stress // Circulation.- 1998.- Vol.68.- P.47-476.

62. Dubey J.P. Advances in the life cycle of Toxoplasma gondii. // Int. J. Parasitol. -1998. -Vol. 28, № 7. p. 1019-24.

63. Dzau V., Braunwald E. Heart continuum: new evidens,new hope.// Am Heart J -1991; 121:1244-63

64. Fabricant C.G. Viruses induced atherosclerosis. // J.Exp.Med. 1978; 148:335-340.

65. Fong I.W et al. Rabit model for Chlamidia pneumoniae infection.// J.Clin.Microb. -1997,35:48-52

66. Fox J. Chlamidia pneumoniae-specific cell-mediated and humoral immunity in health people.//AMS News -1998.Vol.64:486-487.

67. Frenkel J.K. Transmission of Toxoplasma gondii in Panama City, Panama: a five-year prospective cohort study of children, cats, rodents, birds, and soil.//Am. J. Trop. Med. Hyg. -1995. -Vol. 53, N 5. -P. 458-68.

68. Ganz P., Vita J. A. Testing Endothelial Vasomotor Function: Nitric Oxide, a Multipotent Molecule.// Circulation 2003; 108(17): 2049 - 2053.

69. Geisbert T.W., Young H.A., Jährling P.B. et al. Pathogenesis of Ebola hemorrhagic fever in primate models: evidence that hemorrhage is not a direct effect of virus-induced cytolysis of endothelial cells.// Am. J. Pathol. -2003; 163(6): 237182.

70. Ghiadoni L., Donald A.E., Cropley M. et al. Mental stress induces transient endothelial dysfunction in humans.// Circulation.-2000; 102: 2473-2478.

71. Grandel U, Grimminger F. Endothelial responses to bacterial toxins in sepsis.// Crit Rev Immunol. -2003; 23(4): 267-99.

72. Grayston J.T., Kuo C.C., Wang S.P. et al. A new Chlamydia psittaci strain, TWAR, isolated in acute respiratory tract infections.// N. Engl. J. Med. -1986;315:161-168.

73. Grayston J.T. Clamydia pnemoniae, strain TWAR and atgerosclerosis.// Eur.Heart J.-1993.Vol. 14. p. 404-407.

74. Gupta S. Elevated Chlamidia pneumoniae antibodies, cardiovascular events,and azithromycin in male survivors of miocardial infarction.// Circulation -1997, Vol.96:404-407

75. Gurfínkel E., Bozovich G., Daroca A., Beck E., Mauter B. Randomised trial of roxithroycin in non-Q-wave coronary syndrome: ROXIS pilot study.// Lancet 1997; 350: 404-407.

76. Haider A. W. The association of seropositivity to Helicobacter pylori, Chlamydia pneumoniae, and cytomegalovirus with risk of cardiovascular disease.// Journal of the American College of Cardiology 2002 ;40(8):1408-1413.

77. Hajjar D.F, Virial patogénesis of atherosclerosis.// Am.J.Pathol. -1991; 139:1993-1211.

78. Haynes W.G., Webb D.J. Endothelin as a regulator of cardiovascular function in health and disease.// J. Hypertens.-1998; 16: 1081-1098.

79. Hoffmeister A. Lypocyte response to Chlamydia antigens in patients with coronary heart disease.// Eur.heart J.-1998; 18:1095-1101.

80. Hong A., Davies S., Lee S. Immunohistochemical detection of the human herpes virus 8 (HHV8) latent nuclear antigen-1 in Kaposi's sarcoma.// Pathology. -2003;35(5):448-450.

81. Horan M.J., Kennedy H.L., Padgett N.E. Do borderline hypertensive patients have labile blood pressure? // Ann. Intern. Med. 1981. - Vol.94, № 4. - P.466-468.

82. Huff J.L., Barry P.A. B-virus (Cercopithecine herpesvirus 1) infection in humans and macaques: potential for zoonotic disease.// Emerg Infect Dis. -2003 Feb; 9(2):246-50.

83. Ikonomidis I., Andreotti F., Economou E. et al. Increased proinflammatory cytokines in patients with chronic stable angina and their reduction by aspirin // Circulation. -1999. Vol. 100. P. 793-798.

84. Jackson J. Specifiti of detection of Chlamydia pneumoniae in cardiovascular atheroma.// J.Infect.Dis.-1997 v. 176:292-295.

85. Jern S. Pathophysiology of cardiovascular structural changes in hypertension // Clin. Exp. Hypertens. 1992. - Vol.14, № 2. - P. 163-172.

86. Johnson R. Isolation of Chlamydia pneumoniae in a carotid endarteremy speciment.// New England Journal of Medicine, -1989. Vol. 321. P. 7-12.

87. Jenum P. A., Stray-Pedersen B. Development of specific immunoglobulins G, M and A following primary Toxoplasma gondii infection in pregnant women.// J. Clin. Microbiol. 1998. -Vol. 36, N 10. -P.2907-2913.

88. Juvonen J. Demonstration of Chlamydia pneumoniae in the walls of abdominal aortic aneurysms.// J.Vase.Surg. -1997;25:499-505.

89. Katakam P.V., Ujhelyi M.R., Hoenig M.E. et al. Endothelial dysfunction precedes hypertension in diet-induced insulin resistance.// Amer. J. Physiol. -1998; 275: 788-792.

90. Katritsis D., Korovesis S., Giazitoglou E. et al. C-reactive protein concentrations and angiographic characteristics of coronary lesions // Clin Chem. -2001. Vol. 47. P. 882-886.

91. Khairy P., Rinfret S., Tardif J.C. et al. Absence of association between infectious agents and endothelial function in healthy young men.// Circulation. -2003 Apr 22; 107(15): 1966-71.

92. Kuo C.C. Demonstration of Chlamydia pneumoniae in atherosclerotic lesion of coronary arteries.//J.infect.Dis. -1993;167:841-849.

93. Kuroda T., Shiina A., Tsuruda K., et al. Assessment of hypertensive heart by 2-dimensional echocardiography in mass screening // Jpn. Cire. J. 1991. - Vol.55, № 4. - P.365-376.

94. Laitinen K. Chlamydia pneumoniae infection induces inflammatory changes in the aortas of rabbits.// Infect.Immun. -1997; 65: 4832-4835.

95. Laufer E., Jennings G.L,, Korner P.I. et al. Prevalence of cardiac structural and functional abnormalities in untreated primary hypertension // Hypertension. 1989. -Vol.13, № 2. -P.151-162.

96. Lee A.J. The role of rheology and hemostatic factors in hypertension. // J Hum Hypertens. -1997; 11: 767-776.

97. Levin E.R. Endothelins.//N Engl J Med. 1995; 333: 356-363.

98. Lip G. Hypertension, Platelets, and the Endothelium: The "Thrombotic Paradox" of Hypertension (or "Birmingham Paradox") Revisited.// Hypertension. 2003; 41: 199-200.

99. Lip G., Blann A.D. Does hypertension confer a prothrombotic state? Virchow's triad revisited.//Circulation.-2000; 101: 218-220.

100. Luscher T.F., Vanhoutte P.M. The Endothelium: Modulator of Cardiovascular Function.// Boca Raton, Fia: CRC Press 1990. -Vol.1.- P.215-218.

101. Maass M.,Gieffers J. Roles of infectious agents in atherosclerosis and restenosis.//J. Infect. Dis. 1997,v.35:171-176.

102. Mastino A, Sciortino M.T., Medici M.A. et al. Herpes simplex virus 2 causes apoptotic infection in monocytoid cells.// Cell Death Differ. -1997 Sep;4(7):629-638.

103. McDonald K, Rector T, Braunlan E. et al. Association of coronary artery disease in cardiac transplant recipients with cytomegalovirus infection.// Am J Pathol. -1989; 64: 359-362.

104. Meier C., Derby L., Jick S. et al. Antibiotics and risk of subsequent first-time acute myocardial infarction.// JAMA. -1999; 281:427-431.

105. Mereieux C. Present status of toxoplasmosis.// Arch. Inst. Pasteur Tunis. 1992. - Vol.63, №1.-P.161-168.

106. Miller M, Konkel K, Fitzpatrick D. et al. Divergent reporting of coronary risk factors before coronary artery bypass surgery.// Am. J. Cardiol. -1995; 75: 736-7.

107. Muhlestein J., Anderson J., Carlquist J. et al. Randomized secondary prevention trial of azithromycin in patients with coronary artery disease: primary clinical results of the ACADEMIC study. // Circulation. 2000. - Vol.102. - P. 1755-1760.

108. National Cholesterol Education Program (NCEP) Adult Treatment Panel (ATP) III.//JAMA -2001; 285: 2486-2497).

109. Nishimura M. Inverse association of Chlamydia pneumoniae infection with high blood pressure in Japanese adults.// American Journal of Hypertension -2001; 14(1): 20-26.

110. Numazaki K., Suzuki K., Chiba S. Effects of viral activation of the vessel wall on inflammation and thrombosis.// J. Med Microbiol.- 1995.- Vol. 42, N 3.-P. 191195.

111. O'Brien E., Sheridan, O'Malley K. Dippers and non-dippera (letter) // Lancet.-1988.- Vol.2.- P.397-402.119,Ozsan M. Chlamydia and atherosclerotic coronary arterial disease in Turkey.// Acta Cardiol. -2000; 55(5):295-300.

112. Palmieri G. The endothelium in health and in cardiovascular disease.// P.R. Health Sci.J. -1997; 16(2): 136-141.

113. Panza J.A., Quyyumi A.A., Brush J.E. Jr. et al. Abnormal endothelium dependent vascular relaxation in patients with essential hypertension.// N. Engl. J. Med. 1990;323:22-27.

114. Pickering T.G., Harshfield G.A., Kleinert H.D. et al. Ambulatory monitoring in the evaluation of blood pressure in patients with borderline hypertension and the role of the defense reflex // Clin. Exp. Hypertens. 1982. - Vol.4, № 4-5. - P.675-693.

115. Piero O.B., Lerman L.O., Lerman A. Endothelial Dysfunction a marker of atherosclerotic risk // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology.-2003; 23:168.

116. Pitiriga V. C. High prevalence of Chlamydia pneumoniae antibodies in white-coat hypertensives.//Atherosclerosis -2003; 167(2): 231-235.

117. Radke P. Increased indunse of Chlamydia species witnin the coronary arteries of patients with symptomatic atherosclerotic versus other forms of cardiovascular disease.//J.AM.Coll.Cardiol. -1998; 38:2389-2394.

118. Radomski M.W., Palmer R.M.J., Moncada S. The anti-aggregating properties of vascular endothelium: interactions between prostacyclin and nitric oxide.// Br. J. Pharmacol. -1987;92:639-646.

119. Ramirez J. High prevalence of Chlamydia pneumoniae infection in children and young adults in Spain.//Ann.Inter.Med -1996, 15:979-982.

120. Ridker P.M., Rifai N., Clearfteld M. et al. Measurement of C-reactive protein for the targeting of statin therapy in the primary prevention of acute coronary events // N. Engl. J. Med. -2001. Vol. 344. P. 1959-1965.

121. Rossi M., Taddci S., Fabbri A. et al. Cutaneous vasodilation to acetylcholine in patients with essential hypertension.// J. Cardiovasc Pharmacol. -1997; 29(3): 406411.

122. Rubanyi G.M. Endothelium-derived relaxing and contracting factors.// J. Cell. Biochem.-1991; 46(1): 27-36.

123. Saikku P. Chronic Chlamydia pneumoniae infection as a risk factor for coronary heart disease.// Lancet. -1988 ;8:983-985.

124. Schachter J. Epidemiology of human chlamydial infections //Abstract of Proceedings of the 4th Meeting of the Erupen Society for Chlamydia Research, August 20-23, 2000, Helsinki, Finland. P. 309-310.

125. Scott-Burden T., Vanhoutte P.M. The endothelium as a regulator of vascular smooth muscle proliferation.// Circulation. -1993; 87:51-55.

126. Serraf A. Past infection by Chlamydia pneumoniae strain TWAR and asymptomatic carotid atherosclerosis.// Am J Med. -1993;95:499-504.

127. Serraf A. Vascular endothelium viability and function after total cardiopulmonary bypass in neonatal piglets.// Am. J. Respir. Crit. CareMed. -1999; 159(2): 544-551.

128. Shah P.K. Link Between Infection and Atherosclerosis: Who Are The Culprits: Viruses, Bacteria, Both, or Neither?// Circulation. 2001;5:103-105.

129. Shor A. Detection of Chlamydia pneumoniae in coronary arterial fatty streaks and atherotrombosis plaques.// S.Afr.Med J.-1992;82:158-161.

130. Simmons A. Herpesviruses and Multiple Sclerosis // Herpes. 2001;8:60-63.

131. Sorensen K.E., Celermajer D.S., Georgakopoulos D. et al. Impairment of endothelium-dependent dilation is an early event in children with familial hypercholesterolemia and is related to lipoprotein(a) level.// J Clin. Invest.-1994; 93: 50-55.

132. Hl.Staessen S.A., O'Brien E.T., Amery A.K. Ambulatory blood pressure in normotensive subjekts: results from international database //Ibit.-1994.-Vol. 12, №7.-P.51-56.

133. Stewart D.J. Clinical relevance of endothelial dysfunction in cardiovascular disorders.// Agents Actions.-1995; 45: 227— 235.

134. Swislocki A.L., Hoffman B.B., Reaven G.M. Insulin resistance, glucose intolerance and hyperinsulinemia in patients with hypertension //Amer. J. Hypertension. 1989. - Vol. 2. - P. 419-423.

135. Taddei S, Virdis A, Mattei P. et al. Hypertension Causes Premature Aging of Endothelial Function in Humans.// Hypertension. -1997;29:736-743

136. Tikkanen I. Chronic Clamidia pneumoniae in sssociation with serun lipid profile known to be a risk factor of atherosclerosis.// Ann.Med.-1995.27(3): 353-357

137. Thom D. Association of prior infection with Clamidia pneumoniae and angigraphically demonstrated coronary artery disease.// JAMA -1992;268:68-72.

138. Tunback P., Bergstrom T., Andersson A.S. et al. Prevalence of herpes simplex virus antibodies in childhood and adolescence: a cross-sectional study.// Scand J Infect Dis. -2003;35(8):498-502.

139. Van der Ven A. Chlamydia pneumoniae Seropositivity and Systemic and Renovascular Atherosclerotic Disease.// Arch Intern Med 2002;162:786-90.

140. VanZwieten P. A. Endothelial dysfunction in hypertension. A critical evaluation.// Blood Press -1997; 2: 67—70.

141. Verdecchia P., Porcelatti C., Schilattci G. et al. Ambulatory blood pressure an independent predictor of prognosis in essential hypertension.// Hypertens. 1994.-Vol.24.- P.793-801.

142. Vita J.A. Shouldering the Risk Factor Burden Infection, Atherosclerosis, and the Vascular Endothelium.//Circulation. -2002; 106 (2): 182-184.

143. Weis M. Failur to detect Chlamydia pneumoniae in coronary atheromas.// J.Infect .Dis.-1996; 173:957-962.

144. Weis M., Kledal T.N., Lin K.Y. et al. Cytomegalovirus Infection Impairs the Nitric Oxide Synthase Pathway. Role of Asymmetric Dimethylarginine in Transplant Arteriosclerosis.//Circulation. -2004; 19: 42-45.

145. Wimmer M. Chlamydia pneumoniae Antibody Titers are significantly associated with acute stroke and transient cerebral ischemia.// Stroke. -1999;29:404-410

146. Wood D., De Backer G., Faergeman O., et al. Prevention of coronary heart disease in clinical practice. Recommendations of the Second Joint Task Force of European and other Societies on Coronary Prevention.// Eur. Heart J. -1998; 19: 1434-503.

147. Woodman C. R., Price E. M., Laughlin M. H. Selected Contribution: Aging impairs nitric oxide and prostacyclin mediation of endothelium-dependent dilation in soleus feed arteries.// J. Appl. Physiol., 2003; 95(5): 2164 - 2170.

148. Zeiher A.M., Drexler H., Saurbier B. et al. Endothelium-mediated coronary blood flow modulation in humans: effects of age, atherosclerosis, hypercholesterolemia, and hypertension. //J. Clin. Invest. -1993; 92:652-662.

149. Zhou Y.F. Martin B.L. Association between prior cytomegalovirus infection and the risk of restenosis after coronary atherectonomy.// New Engl. J. Med. -1996; 335:624-630.