Роль инфекционных и воспалительных факторов в развитии и течении заболевания у больных с острым коронарным синдромом по данным проспективного наблюдения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Басинкевич, Арина Борисовна

• Басинкевич, Арина Борисовна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Басинкевич, Арина Борисовна

Сокращения, использованные в тексте и таблицах.

Содержание.

Введение.

Глава I. Обзор литературы.

1.1. Роль инфекционного фактора в развитии атеросклероза.

1.2. Особенности строения Chlamydia pneumonia. Методы лабораторной диагностики хламидийной инфекции.

1.3. Доказательства роли хламидийной инфекции в развитии ИБС.

1.4. Антибактериальная терапия хламидийной инфекции при ИБС. Результаты многоцентровых исследований.

1.5. Микоплазменная инфекция и атеросклероз.

1.6. Роль цитомегаловирусной инфекции в развитии атеросклероза и его осложнений.

1.7. «Инфекционное бремя».

1.8. Маркеры воспаления и ОКС.

1.8.1.Механизм действия и функции цитокинов.ИЛ-6 и ФНО-а в патогенезе ОКС.

1.8.2. Роль острофазовых белков в развитии ОКС.

1.8.3. Молекулы клеточной адгезии. Роль в развитии ИБС и ОКС.

Глава II. Материал и методы исследования.

2.1. Структура исследования.

2.2. Клиническая характеристика пациентов.

2.3. Исходы заболевания у больных ОКС по данным однолетнего наблюдения.

2.4. Методы исследования.

2.4.1. Клинические и инструментальные методы исследования.

2.4.2. Исследование сыворотки крови на выявление AT к инфекционным агентам.

2.4.3. Исследование системы гемостаза.

2.4.4. Иммунологические методы исследования.

2.5. Статистическая обработка материала.

Глава III. Результаты исследования.

3.1. Инфекция и ИБС.

3.1.1. Частота выявления диагностически значимых титров AT IgG,IgM и IgA к C.pneumonia, С.trachomatis и C.psittaci у больных ИБС и в группе контроля.

3.1.2. Серопозитивность к ЦМВ- инфекции у больных ИБС и в группе контроля.

3.1.3. Серопозитивность и АГ к Mycoplasma pneumonia у больных ИБС и в контрольной группе.

3.1.4. Суммарный титр микроорганизмов.

3.2. Маркеры воспаления у больных разными формами ИБС.

3.2.1. Белки острой фазы, цитокины, молекулы клеточной адгезии у больных с разными формами ИБС.

3.2.2. Воспалительное бремя.

3.2.3. Различия в уровне маркеров воспаления в зависимости от серопозитивности по хламидийной, микоплазменной и ЦМВ -инфекции.

3.3. Динамика уровня белков острой фазы, цитокинов, молекул клеточной адгезии у больных с ОКС.

3.3.1. Динамика уровня С-РБ у больных ИМ и НС.

3.3.2. Динамика уровня фибриногена у больных ИМ и НС.

3.3.3. Динамика уровня ИЛ-6 у больных ИМ и НС.

3.3.4. Динамика уровня ФНО-а у больных ИМ и НС.

3.3.5. Динамика уровня sVCAM-1 у больных ИМ и НС.

3.3.6. Динамика уровня Р-селектина у больных ИМ и НС.

3.3.7. Корреляционный анализ между маркерами воспаления.

3.4. Влияние инфекционных агентов на прогноз при ОКС. Прогностическое значение уровня маркеров воспаления.

3.4.1. Инфекционные агенты в оценке прогноза при ОКС.

3.4.2. Инфекционное бремя в оценке прогноза у больных ОКС.

3.4.3. Маркеры воспаления в оценке прогноза при ОКС.

3.5. Предикторы кардиоваскулярных событий у больных ИМ и НС по данным многофакторного анализа.

Глава IV. Обсуждение результатов.

4.1. Хламидийная инфекция и ОКС.

4.2. Цитомегаловирусная инфекция и ОКС.

4.3. Микоплазменная инфекция ОКС.

4.4. Инфекционное бремя и ОКС.

4.5. Маркеры воспаления и ОКС.

4.5.1. Белки острой фазы и ОКС.

4.5.2. Цитокины и ОКС.

4.5.3. Молекулы клеточной адгезии и ОКС.

4.5.4. Хроническая инфекция и уровень маркеров воспаления.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль инфекционных и воспалительных факторов в развитии и течении заболевания у больных с острым коронарным синдромом по данным проспективного наблюдения»

Гипотеза воспалительной природы атеросклероза впервые была предложена Р. Вирховым более 100 лет назад [245]. Однако лишь в последние два десятилетия получены доказательства важной роли воспаления в развитии и прогрессировании атеросклероза и его клинических проявлений [152]. Становится очевидным, что воспалительные и иммунные механизмы лежат в основе не только инициации и прогрессирования атеросклероза, но и оказывают влияние на разрыв атеросклеротической бляшки (АБ) и на развитие острого коронарного синдрома (ОКС) [258]. Надрыв и разрыв фиброзной капсулы, которая покрывает липидное ядро АБ, с последующим тромбозом, лежит в основе развития ОКС [77].

Морфологической особенностью «нестабильной» АБ является богатое липидами ядро, включающее в значительном количестве пенистые клетки, некротизированные макрофаги и лимфоциты; покрыта такая бляшка источенной фиброзной капсулой [284]. Процесс дестабилизации АБ напоминает классическую воспалительную реакцию, в которой непосредственное участие принимают эндотелиальные клетки, макрофаги, Т-лимфоциты, нейтрофилы и гладкомышечные клетки (ГМК) [141].

Повреждение эндотелия приводит к повышению проницаемости для лимфоцитов и макрофагов [97]. Макрофаги являются источником повышенного образования матричных металлопротеиназ (ММП) -протеолитических ферментов, разрушающих экстрацеллюлярный матрикс [79]. ГМК, ответственные за синтез коллагена и эластина (основы матрикса), подавляются Т-лимфоцитами, в основном, посредством интерферона. Дисбаланс между разрушением и восстановлением матрикса приводит к истончению фиброзной капсулы и, в конечном счете, ее разрыву.

Активация клеточных механизмов воспаления при ОКС происходит с участием маркеров воспаления - гетерогенной группы веществ, в основном, белковой природы. Маркеры воспаления определяются в периферической крови и отражают воспалительный статус индивидуума. К ним относятся цитокины, молекулы клеточной адгезии (МКА), белки острой фазы.

Локальное воспаление может вызывать продукцию и высвобождение цитокинов - ИЛ-6 и ФНО-а из эндотелиальных клеток, моноцитов, макрофагов и т.д.[83]. Воспалительные цитокины индуцируют повышенную экспрессию МКА [133], которые играют основную роль в трансэндотелиальной миграции лейкоцитов из крови в артериальную интиму. Так, sVCAM-1 играет важную роль в аккумуляции лейкоцитов в субэндотелиальном слое атеромы [209]. Р-селектин экспрессируется активированными эндотелиальными клетками и тромбоцитами, являясь медиатором лейкоцитарной адгезии при воспалении, тромбозе и атеросклерозе [127]. Цитокины способны также индуцировать острофазные реакции, обладая таким образом, не только локальным, но и системным эффектом [266].

В качестве причины системной воспалительной реакции и распространенных нарушениях функции эндотелия при атеросклерозе рассматривается хроническая бактериальная и вирусная инфекция. В роли фактора, ответственного за развитие и обострение ИБС выступает Chlamydia pneumoniae (C.pneumonia) [132], Cytomegalovirus (ЦМВ), Mycoplasma pneumonia (M. pneumonia), Helicobacter pylori, Herpes simplex и т.д.[13,162].

С. pneumonia отводится первостепенная роль в качестве промежуточного звена между воспалением и развитием ИБС и ее осложнений [7]. Доказательствами участия хламидийной инфекции в развитии и прогрессировании ИБС служат серологические исследования с обнаружением повышенных титров AT иммуноглобулинов у больных с разными формами ИБС [72], высокая частота встречаемости С. pneumoniae в атеромах различных участков сосудистого русла [23,54], выявление С. pneumoniae на самых ранних стадиях атерогенеза (утолщение интимы, липидные пятна) [76], выделение жизнеспособных С. pneumoniae из АБ коронарных артерий у пациентов, подвергшихся трансплантации сердца [155].

К моменту начала нашей работы были опубликованы результаты ряда проспективных исследований роли инфекции и маркеров воспаления в качестве предикторов кардиоваскулярных событий [68,71,115,127,241]. Нам представлялось важным не только проверить эти данные на российской популяции, но и провести комплексный анализ влияния инфекционных агентов и маркеров воспаления на прогноз заболевания у больных с ОКС по данным однолетнего наблюдения.

Цель исследования:

Провести комплексный анализ влияния инфекционных и воспалительных факторов на течение и прогноз заболевания у больных с ОКС по данным однолетнего наблюдения.

Задачи исследования:

1. Изучить уровень и динамику маркеров воспаления: белков острой фазы (С-РБ, фибриногена), цитокинов (ИЛ-6, ФНО-а), молекул адгезии (Р - селектина, sVCAM-1) у больных с ОКС по данным однолетнего наблюдения.

2. Провести сравнительный анализ частоты серопозитивности к С. pneumonia, С. trachomatis и С. psittaci, М. pneumonia и ЦМВ у больных с ОКС (ИМ, НС), хронической ИБС (СС) и в контрольной группе.

3. Определить прогностическое значение инфекционных агентов и маркеров воспаления у больных с ОКС.

4. Провести корреляционный анализ между уровнем серопозитивности к инфекционным агентам и уровнем маркеров воспаления во всех группах больных.

Научная новизна

Впервые в отечественной практике проведен комплексный анализ влияния инфекционных и воспалительных факторов на течение и прогноз заболевания у больных ОКС по данным однолетнего наблюдения. Выявлено наличие более высокого уровня серопозитивности по хламидийной, микоплазменной и цитомегаловирусной инфекции в группах больных с разными формами ИБС в сравнении с контролем, что может свидетельствовать о связи инфекционного фактора и риска развития ИБС. Впервые на российской популяции исследован интегральный показатель- суммарный титр антител к микроорганизмам (инфекционное бремя) и воспалительное бремя, а также выявлены достоверные отличия в уровне вышеуказанных показателей у больных с ОКС в сравнении со стабильной стенокардией и контролем.

Установлено, что показатели острофазового ответа претерпевают схожие динамические изменения в группах ИМ и НС: их уровень повышен при поступлении больного в стационар, достигает пика к моменту выписки и постепенно снижается через два месяца и к концу года.

Выявлено, что уровень молекул клеточной адгезии (sVCAM-1 и Р-селектин) достигает максимальных значений в группе СС, предполагая их роль в патогенезе хронической ИБС. Основным триггером для активизации МКА являются воспалительные цитокины, которые, согласно нашим данным, при ХИБС увеличиваются незначительно. Причина изолированного повышения МКА при СС независимо от воспалительных факторов представляется не совсем ясной и требует дополнительного изучения.

Не обнаружено достоверной корреляции между серопозитивностью к C.pneumonia, С.trachomatis, С. psittaci, Cytomegalovirus и M.pneumonia и системным воспалительным ответом у больных ИБС.

Практическая значимость

Определение уровня белков острой фазы, цитокинов и инфекционных агентов в комплексе с другими клиническими данными могут быть использованы для прогноза заболевания у больных ОКС. В качестве признака, свидетельствующего о неблагоприятном прогнозе у больных с ИМ, может служить: повышенный суммарный титр AT к микроорганизмам, повышенный уровень фибриногена при поступлении в стационар и через два месяца. При НС предикторами оказались: повышенный суммарный титр AT к микроорганизмам, повышенный уровень фибриногена и ИЛ-6 при поступлении в стационар, повышенный С-РБ при выписке и ФНО-а через два месяца. Выявленная связь между уровнем острофазовых белков и цитокинов с прогнозом, свидетельствует о целесообразности определения уровня маркеров воспаления у больных ОКС.

Публикации. По теме диссертации опубликована одна статья (А.Б. Басинкевич, Р. М. Шахнович, В.Р. Мартынова и соавт. « Роль хламидийной, микоплазменной и цитомегаловирусной инфекций в развитии ишемической болезни сердца» Кардиология, том 11, стр. 4-9, 2003), одна статья и два тезиса приняты в печать. Материалы диссертации доложены на научно-практической конференции «Пути снижения заболеваемости и смертности от сердечнососудистых заболеваний», Москва 2003 г., на симпозиуме «Роль инфекции и воспаления при заболеваниях сердца и легких», США, Орландо 2003 г. и на Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные проблемы кардиологии», Москва, 2005.

Объем и структура диссертации. Текст диссертации изложен на 140 страницах машинописи и состоит из введения, четырех глав (обзор, материалы и методы, результаты и обсуждения), выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 28 отечественных и 268 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 17 таблицами, девятью рисунками и 10 диаграммами.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Басинкевич, Арина Борисовна

Выводы:

1. Повышенный уровень серопозитивности к Chlamydia pneumonia, Mycoplasma pneumonia и Cytomegalovirus указывает на роль хламидийной, микоплазменной и цитомегаловирусной инфекции в развитии ИБС и ОКС.

2. Влияние инфекционного фактора на развитие ИБС и ОКС, возможно, неспецифично, так как различия по суммарному титру между группами больных с разными формами ИБС и контролем более значительны, чем различия по любому из изучаемых микроорганизмов в отдельности.

3. Уровень белков острой фазы и цитокинов достоверно выше у больных с инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией в сравнении с больными стабильной стенокардией и контролем, что свидетельствует об общей воспалительной реакции в организме при ОКС.

4. Воспалительная реакция при ОКС (согласно усредненным данным, не учитывающим индивидуальную динамику маркеров воспаления, в частности, при повторных эпизодах ишемии) претерпевает динамические изменения: максимальный уровень - в острый период (до двух недель), снижение в подостром периоде (до 2 месяцев) и достижение нормализация уровня через 1 год.

5. У больных стабильной стенокардией уровень молекул клеточной адгезии был достоверно выше, чем у больных ОКС и группы контроля, что говорит о важной роли молекул клеточной адгезии в патогенезе хронической ИБС.

6. Степень повышения уровня ряда маркеров воспаления и инфекционных факторов ассоциирована с повышенным риском неблагоприятных коронарных событий у больных ОКС. Предикторами неблагоприятного прогноза у больных с инфарктом миокарда являются: повышенный суммарный титр антител к микроорганизмам, повышенный уровень фибриногена при поступлении в стационар и через 2 месяца наблюдения. При нестабильной стенокардии предикторами неблагоприятного исхода являются: повышенный суммарный титр антител к микроорганизмам, повышенный уровень фибриногена при поступлении и С - реактивного белка при выписке, повышенный уровень интерлейкина-6 при поступлении и фактора некроза опухоли - а через 2 месяца.

7. Не обнаружено достоверной корреляции между серопозитивностью к Chlamydia pneumonia, Chlamydia trachomatis, Chlamydia psittaci, Cytomegalovirus и Mycoplasma pneumonia и системным воспалительным ответом у больных ИБС.

Практические рекомендации:

1. У больных с нестабильной стенокардией с целью стратификации риска развития неблагоприятных исходов целесообразно определение уровня С-РБ при выписке из стационара и ИЛ-6 в момент поступления.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Басинкевич, Арина Борисовна, 2005 год

1. Алексеева И. А, Лякишев А. А., Ткачук В. А. и соавт. Белки острой фазы и рецидив стенокардии после успешной коронарной ангиопластики. Тер. архив 2002, 4, с.42-45.

2. Алешкин В.А., Новикова Л.И., Лютов А.Г. и соавт. Белки острой фазы воспаления и их клиническое значение. Клин. Мед. 1988;6:39-48.

3. Арлеевский И.П., Танеева Л.А., Сафин И.Н. Персистирующая микоплазменная инфекция как фактор риска развития острого инфаркта миокарда. Кардиология 2001;3:45-46.

4. Ватутин Н. Т, Чупина В.А. Инфекция как фактор развития атеросклероза и его осложнений. Кардиология 2000, 40(2), 14-18.

5. Волков В. И., Серик С.А. Провоспалительные цитокины и растворимая молекула межклеточной адгезии -1 при ишемической болезни сердца. Кардиология 2002;9:12-16.

6. Ершов В.И., Коган А.Х., Гадаев И.Ю. Клинической значение взаимодействия хламидийной инфекции и свободнорадикальных процессов при ишемической болезни сердца. Тер. архив 2001;11:44-48.

7. Зайцева О.В., Щербакова М. Ю., Самсыгина Г. А. Хламидийная инфекция: новый взгляд на проблему. Тер. архив, 2001, 11:35-39.

8. Информационное письмо для практических врачей: Внутриклеточные патогены. Микробиология, диагностика, лечение. Хехст Мэрион Руссель.1998, с. 12.

9. Караулов А.В. Влияние рулида на иммунную систему. Иммунология 1997, 2(1):88-91.

10. Ю.Колкова Н.И., Мартынова В.Р. К вопросам диагностики хламидийных инфекций. Клин. лаб. диагностика 1998; 2:20-21.

11. П.Маянский А. Н. Современная эволюция идеи И.И. Мечникова о внутрисосудистом воспалении. Иммунология 1995;4:8-13.

12. Насонов Е.А. Маркеры воспаления и атеросклероз: значение С- реактивногобелка. Кардиология 1999;39:81-85.

13. З.Никитин Ю.П., Решетников О.В., Курилович С.А. и соавт. Ишемическая болезнь сердца, хламидийная и хеликобактерная инфекция (популяционное исследование). Кардиология 2000; 40 (8), 4-9.

14. И.Ноников В.Е. Диагностика и лечение атипичных пневмоний. Consilium medicum 2001; (3): 138-141.

15. Пампу С.Ю., Гнедой С.Н., Быстревская В.Б. и соавт. Цитомегаловирус в эндотелии аорты человека. Ангиология и сосудистая хирургия 1999; 5: 137150.

16. Пампу С.Ю., Быстревская В.Б., Чазов Е.И. Сверхранний антиген цитомегаловируса в клетках различных слоев аорты человека. Кардиология 2000;7: 27-34.

17. Панченко Е.П., Добровольский А.Б. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии. М 1999; 316-325.

18. Потехин О.Е., Назаренко П.В., Фесенко А.П. Атеросклероз и цитомегаловирусная инфекция. Кремлевский вестник 1998; 4: 26-29.

19. Романов Ю. А., Кабаева Н.В., Дорменева Е.В. и соавт. Индукция молекул клеточной адгезии, Е-селектина, VCAM-1 и ICAM-1 в совместной культуре эндотелиальных и гладкомышечных клеток человека. Цитология 1998;40:1045-1049.

20. Российские рекомендации ВНОК по лечению острого коронарного синдрома без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ. Приложение к журналу Кардиология 2001;(10):5.

21. Саложин К.В., Насонов E.JL, Беленков Ю.Н. Роль эндотелиальной клетки в иммунопатологии. Иммунология 1991;6:150-156.

22. Спичак Т.В., Катосова Л. К., Бобылев В. А. Проблемы диагностики и лечения респираторного хламидиоза у детей. "Вопросы современной педиатрии" 2002, том 1, № 3, стр. 77-81.

23. Сумароков А.Б., Панкратова В.Н. Изучение титров специфических IgG-,

24. A-, IgM- AT к Chlamydia pneumonia у больных с начальным атеросклерозом сонных артерий. Практ. врач 1999;15:10-12.

25. Тартаковский И.С. Современные подходы к диагностике атипичных пневмоний. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия 2000, т.2, № 1 ,с. 60-68.

26. Фомин В.В., Козловская JI.B. С- реактивный белок и его значение в кардиологической практике. Consilium Medicum 2003;5:23-31.

27. Царегородцева Т. М., Зотина М.М., Серова Т.И. и соавт. Интерлейкины при хронических заболеваниях органов пищеварения. Тер. архив, 2003;2:7-9.

28. Чернова О.А., Арлеевский И. П., Танеева JI.A. Микоплазменные инфекции и инфаркт миокарда. Российский кардиологический журнал 2003;4:23-26.

29. Щербакова М.Ю., Самсыгина Г. А., Мурашко Е. В. Вирусная инфекция и атерогенез. Лечащий врач 1999,9, 24-27.

30. Abdelmouttaleb I, Danchin N., Hardo С., et al. С- reactive protein and coronary artery disease: additional evidence of the implication of an inflammatory process in acute coronary syndromes. Am Heart J 1999;137:346-351.

31. ACC/AHA Guidelines for the managment of patients with myocardial infarction. A consensus document of the joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology committee for the redefinition of myocardial infarction. JAAC 2000;36:956-69.

32. Adam E., Melnick J.L., Probtsfield J.L. et al. High levels of cytomegalovirus antibody in patients requiring vascular surgery for atherosclerosis. Lancet 1987;2: 291-293.

33. Almagor M, Kahane I, Yatziv S. Role of superoxide anion in host cell injury induced by M. pneumoniae infection. Journal of clinical investigation 1984;73:842- 847.

34. Anderson J.L., Carlquist J.F., Muhlestein J.B. et al.Evaluation of C-reactive protein, an inflammatory marker, and infectious serology as risk factors for coronary artery disease and myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 1998;32:35

35. Anzai T, Yoshikawa T, Shiraki H. et al. C-reactive protein as a predictor of infarct expansion and cardiac rupture after a first Q-wave acute myocardial infarction. Circulation 1997;96:778-784.

36. Apfalter P., Loidl M., Nadrchal R., et al. Isolation and continuous growth of Chlamydia pneumoniae from arterectomy specimens. Eur J Clin Microbiol Infect Dis.2000;l 9:305-308.

37. Assmann G,Cullen P, Heinrich J, et al. Hemostatic variables in the prediction of coronary risk-results of the 8 year follow up of healthy men in the Munster Heart Study (PROCAM). Isr J Med Sci 1996;32: 364-370.

38. Ballou S.P, Lozanski G. Induction of inflammatory cytokine release from cultured human monocytes by CRP. Cytokine 1992; 4:361-368.

39. Barbaux S.C, Blankenberg S, Rupprecht H.J, et al. Association between P-selectin gene polymorhisms and sP-selectin levels and their relation to coronary artery disease. Arterioscler Thromb Vase Biol 2001;21:1668-1674.

40. Basaran Y, Basaran M.M, Babacan K.F, et al. Serum tumor necrosis factor levels in acute myocardial infarction and unstable angina pectoris. Angiology 1993;44:332-337.

41. Becker R, Cannon C, Bovill E, et al. Prognostic value of plasma fibrinogen concentration in patients with unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction. Am J Cardiol 1996; 78:142-147.

42. Becker U., Bartl K., Wahlefeld A.W. A functional photometric assay for plasma fibrinogen. Thromb Res, 1984; 35:475-484.

43. Benderly M, Reiss R., Behar S, et al. Fibrinogen is a predictor of mortality incoronary heart disease patients. Arterioscler Thromb Vase Biol. 1996; 16:351356.

44. Berk B.C, Weintraub W.S, Alexander R.W. Elevation of C-reactive protein in «active» coronary artery disease. Am J Cardiol 1990;65:168-172.

45. Bhalcdi S, Torzewslci M, Klouche M, Hemmes M. Complement and atherogenesis:binding of CRP to degraded, non oxidized LDL enhances complement activation. Atrerioscler Thromb Vase Biol 1999; 19: 2348-54.

46. Biasucci L.M, Liuzzo G, Colizzi C, et al. Clinical use of CRP for the prognostic stratification of patients with ischemic heart disease. Ital Heart J 2001; 2: 164-71.

47. Biasucci L.M, Liuzzo G, Grillo R.L, et al. Elevated levels of C-reactive protein at discharge in patients with unstable angina predict recurrent instability. Circulation 1999;99:855-860.

48. Biasucci L.M, Liuzzo G., Fantuzzi G. ,et al. Increasing levels of IL-IRa and IL-6 during the first 2 days of hospitalization in ustable angina are associated with increased risk of in-hospital coronary events. Circulation 1999; 88:2079-84.

49. Biasucci L.M, Vitelli A, Liuzzo G, et al. Elevated levels of interleukin-6 in unstable angina. Circulation 1996;94:874-877.

50. Biasucci L.M., Liuzzo G., Ciervo A., et al. Antibody response to chlamydial heat shock protein is strongly associated with acute coronary syndromes. Circulation 2003;107:3015-3017.

51. Blake G.J.,Ridker P.M. Novel clinical markers of vascular wall inflammation. Circulation research 2001, 89: 763-771.

52. Blankenberg S, Rupprecht H.J, Bickel C, et al. Circulating cell adhesion molecules and death in patients with coronary artery disease. Circulation 2001;104:1336-1341.

53. Blann A.D , Lip G.Y. Cell adhesion molecules in cardiovascular disease and its risk factors- what can soluble levels tell us? J Clin Endocrin Metabolism 2000;85(5); 1745-1747.

54. Blasi F., Denti F., Elba M. et al. Detection of Chlamydia pneumoniae but not Helicobacter pylori in atherosclerotic plaques of aortic aneurysms. J Clin Microb 1996;34:2766-2769.

55. Blasi F, Fagetti I, Allegra L. Chlamydia pneumoniae detection in atherosclerotic plaques in Italy. J Infect Dis 2000; 181 (Suppl 3): S444-S446.

56. Bozovich G.E, Gurfinkel E.P.Chlamydia pneumoniae: more than a bystander inacute coronary syndromes. Br J Cardiol 1998;5:84-90.

57. Bruggeman C.A., Debie W.H, Muller A.D. et al: Cytomegalovirus alters the von Willebrand factor content in human endothelial cells. Thromb Haemost 1998;59:264-268.

58. Buchta R, Pontet M, Fiedkin M. Binding of C- reactive protein to human neutrophils. FEBS Lett 1987;211: 165-168.

59. Buffon A, Liuzzo G, Biazucci L.M et al. Preprocedural serum levels of CRP predict early complications and late restenosis after coronary angioplasty. J Am Coll Cardiol 1999; 34: 1512-21.

60. Buja L.M, Willerson J.T. Role of inflammation in coronary plaque disruption. Circulation 1994;89:503-505.

61. Burian K., Kis Z., Virok D., et al. Independent and joint effects of antibodies to human heat shock protein 60 and C. pneumoniae infection in the development of coronary atherosclerosis. Circulation 2001;103:1503-1508.

62. Cannon C.P., Carolyn H., Belder R. et al: Design of the Pravastatin or Atorvastatin evaluation and infection therapy ( PROVE IT)-TIMI 22 trial. Am J Card 2002;89:860-864.

63. Campbell L.A, Kuo C.C, Grayston J.T, et al . Chlamydia pneumoniae and cardiovascular disease. Emerging Infect. Dis. 1998;4:571-579.

64. Castell J.V, Gomes-Lechon M.J, David M. et al. Interleukin-6 is the major regulator of acute phase protein in synthesis in adult human gepatocytes. FEBS Lett 1989;24:237-9.

65. Celik S, Baykan M, Erdol С et al. C-Reactive protein as a risk factor for left ventricular thrombus in patients with acute myocardial infarction. Clin Cardiol 2001;24:615-619.

66. Сегшак J, KeyN, Bach R. etal. С reactive protein induces human peripheral blood monocyte to synthesize tissue factor. Blood 1993;82:513-520.

67. Chin В., Viira E., Tucker В., Fong I. Chlamydia pneumoniae, cytomegalovirus and herpes simplex virus. Circulation 1997;96: 2144-2148.

68. Cook P.J., Honeybourne D.,Lip G.Y.,et al. Chlamydia pneumoniae antibody titers are significantly associated with acute stroke and transient cerebral ischemia: the West Birmingham Stroke Project. Stroke 1998; 404-410.

69. Cristal N, Slonim A, Bar-Ilan I. Plasma fibrinogen levels and the clinical course of acute myocardial infarction. Angiology 1983;34:693-698.

70. Danesh J, Collins R, Peto R. Chronic infections and coronary heart disease: is there a link? Lancet 1997; 350:430-436.

71. Danesh J, Whincup P, Walker M, et al. Chlamydia pneumoniae IgG titres and coronary heart disease: prospective study and meta-analysis. BMJ 2000;321:208-213.

72. Danesh J, Wong Y , Ward M, et al. Chronic infection with Helicobacter pylori, Chlamydia pneumoniae, or cytomegalovirus: population based study of coronary heart disease. Heart 1999; 81:245-7.

73. Danesh J., P eto R. Rise f actors f or с oronary h eart d isease a nd infection w ith Helicobacter pylori; meta-analysis of 18 studies. BMJ 1998; 316: 1130-1132.

74. Danesh J., Wheeler J.G., Hirschfield G. M., et al. CRP and other circulating markers of inflammation in the prediction of coronary heart disease. N Engl J Med, 2004;350:1387-1397.

75. Davidson M., Kuo C.C., Middaugh J.P. et al. Confirmed previous infection with Chlamydia pneumoniae (TWAR) and its presence in early coronary atherosclerosis. Circulation 1998;98:628-633.

76. Davies M.J. The pathophysiology of acute coronary syndromes. Heart 2000;83:361-366.

77. De Winter R.J, Bholasingh R, Lijmer J.G et al. Independent prognostic value of C-reactive protein and troponin I in patients with unstable angina or non-Q-wave myocardial infarction. Cardiovasc Res 1999; 42: 240-245.

78. Dollery CM, McEwan JR, Henney AM. Matrix metalloproteinases and cardiovascular disease. Circ Res. 1995;77:863-868.

79. Donald J.L, Rector R.S, Braunlin E.A. et al. Association of coronary artery disease in cardiac transplant recipients with cytomegalovirus infection. Am J Cardiol 1989; 64:359-62.

80. Dong Z.M, Brown A.A, Wagner D.D. Prominent role of P-selectin in the development of advance atheroclerosis in apoE-deficient mice. Circulation 2000;101:2290-2295.

81. Entman M.L, Ballantyne C.M. Inflammation in acute coronary syndrome. Circulation 1993;22:800-803.

82. Epstein S.E, Zhu J, Burnett M.S. et al. Infection and atherosclerosis: potential roles of pathogen burden and molecular mimicry. Arterioscler Thromb Vase Biol 2000;20:1417-1420.

83. Epstein S.E.The multiple mechanisms by which infection may contribute to atherosclerosis development and course. Circ Res 2002;90:20-24.

84. Espinola-Klein C., Rupprecht H.J, Blankenberg S. et al. Impact of infectious burden on extent and long-term prognosis of atherosclerosis. Circulation 2002; 105:15-21.

85. Fabricant C.G., Fabricant J., Litrenta M. et al. Viruses induced atherosclerosis. J Exp Med 1978; 148:335-340.

86. Falk E. Unstable angina with fatal outcome: dynamic coronary thrombosis leading to infarction and/or sudden death. Circulation 1985;71:699-708.

87. Fan Y,Wang S, Yang Xi. Chlamydia trachomatis (mouse pneumonitis strain) induces cardiovascular pathology following respiratory tract infection. Infection and Immunity 1999;67:11, 6145-6151.

88. Fong I.W, Chiu B, Viira E. et al. Rabbit model for Chlamydia pneumoniae infection. J ClinMicrob 1997;35:48-52.

89. Fuster V., Badimon L., Badimon J.J., et al. The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndromes. N Engl J Med, 1992;326:242-50, 310318.

90. Gabay C, Kushner I. Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation. N Engl J Med. 1999;340:448-454.

91. Gaillat J. Clinical manifestation of Chlamydia pneumoniae infection. Rev Med Interne 1996, 17: 987-991.

92. Gamble J.R, Skinner M.P., Berndt M.C, et al. Prevention of activated neutrophil adhesion to endothelium by soluble adhesion protein GMP-140. Science 1990;249:414-417.

93. Gattone M., Iacoviello L., Colombo M. et al. Chlamydia pneumoniae and cytomegalovirus seropositivity, inflammatory markers, and the risk of future myocardial infarction at a young age. Am Heart J 2001; 142:633-40.

94. Gearing A.J., Newman W. Circulating adhesion molecules in disease. Immunol Today 1993;14(10):506-512.

95. Gerrity R.G. The role of the monocyte in atherogenesis. Am J Pathol 1981;103:181-190.

96. Ghaisas N.K, Shahi C.N, Goggins M, et al. Elevated levels of circulating soluble adhesion molecules in peripheral blood of patients with unstable angina. Am J Card 1997;80:617-619.

97. Grattan M.T, Moreno-Cabral C.E, Starnes V.A.et al: Cytomegalovirus infection is associated with cardiac allograft rejection and atherosclerosis. JAMA1989;261:3561-3566.

98. Grayston J. Т. Infections caused by Chlamydia pneumoniae strain TWAR. Clin Infect Dis 1992; 15:757-763.

99. Grayston J. Т., Kuo C.C., Coulson A.S. et al. Chlamydia pneumoniae (TWAR) in atherosclerosis of the carotid artery. Circulation 1995;92:3397-3400.

100. Grayston J.T. Secondary prevention antibiotic treatment for coronary artery disease. Circulation 2000; 102: 1742-1743.

101. Gupta S. Chronic infection in the etiology of atherosclerosis-focus on Chlamydia pneumoniae. The John French Memorial Lecture. Atherosclerosis 1999; 143:16.

102. Gupta S., Leatham E. W., Carrington D. el al. Elevated Chlamydia pneumoniae antibodies, cardiovascular events and azithromycinin male survivors of myocardial infarction. Circulation 1997;96:404-407.

103. Gurbel P.A, Kereiakes D.J, Dalesandro M.R, et al. Role of soluble and platelet bound P-selectin in discriminating cardiac from non cardiac chest pain at presentation in the emergency department. Am Heart J 2000; (2 pt l):320-328.

104. Gurbel P.A, Serebruany V.L. Soluble vascular cell adhesion molecule-1 and E-selectin in patients with acute myocardial infarction treated with thrombolytic agents. Am J Card 1998;81:772-775.

105. Gurfinkel E., Bozovich G., Daroca A. et al. Randomised trial of roxithromycin in non-Q-wave coronary syndromes: ROXIS pilot study. Lancet 1997; 350:404 407.

106. Gurfinkel E.P, Rozlosnik J, Bozovich G, et al. IgG antibodies to chlamydial and mycoplasma infection and C-reactive protein related to poor outcome in unstable angina. Arch Inst Cardiol Мех 1997, 67(6):462-8.

107. Hackmann A, Abe Y, Insull J.J, et al. Levels of soluble cell adhesion molecules inpatients withdyslipidemia. Circulation 1996;93:1334-1338.

108. Haines A, Howarth D, North W, et al. Haemostatic variables and the outcome of myocardial infarction. Thromb Haemostas. 1983; 50:800-803.

109. Hajjar D.F. Viral pathogenesis of atherosclerosis. Am J Pathol 1991; 139:19931211.

110. Halme S., Syijala H., Bloigu A. et al. Lymphocyte responses to Chlamydia antigens in patients with coronary heart disease. Eur Heart J 1997;18:1095-1101.

111. Handa K, Kono S, Saku K, et al. Plasma fibrinogen levels as an independent indicator of severity of coronary atherosclerosis. Atherosclerosis. 1989; 77: 209213.

112. Harris T.B, Ferrucci L, Tracy R.P. et al. Associations of elevated interleukin-6 and C-reactive protein levels with mortality in the elderly. Am J Med 1999;106:506-512.

113. Haverkate F, Thompson S.G, Руке S.D. et al. EC AT Study Group. Production of C-reactive protein and risk of coronary events in stable and unstable angina. Lancet 1997;349:462-466.

114. Heeschen C, Hamm C.W, Bruemmer J, et al. Predictive value of CRP and troponin T in patients with unstable angina : a comparative analysis. CAPTURE Investigators. JACC 2000; 35: 1535-42.

115. Hegewisch S, Weh H.J, Hossfeld D.K. TNF-induced cardiomyopathy. Lancet 1990;2:294-295.

116. Heinrich J, Schulte H, Schonfeld R. et al. Association of variables of coagulation, fibrinolisis and acute phase with atherosclerosis of coronary and peripheral arteries and those arteries supplying brain. Thrombosis Haemostat 1995;73:374-378.

117. Hendrix M .G., S alimans M .M., В oven C.P. e t a 1. H igh p revalence о f 1 atently present cytomegalovirus in arterial walls of patients suffering from grade III atherosclerosis. Am J Pathol 1990; 136:23-28.

118. Highton J., Hessian P. A solid-phase enzyme immynoassay for C-reactive protein: clinical value and the effect of rheumatoid factor. J Immun Methods 1984; 68: 185-192.

119. Higuchi M.L., Sambiase N., Palomino S. et al. Detection of Mycoplasmapneumoniae and Chlamydia pneumoniae in ruptured atherosclerotic plaques. Bras J of Med and Biolk Res 2000; 33: 1023-1026.

120. Hoefer I.E, Royen N, Rectenwald J.E, et al. Direct evidence for tumor necrosis factor-a signaling in atreriogenesis. Circulation 2002;105:1639-1641.

121. Hoffmeister A, Rothenbacher D, Wanner P. Seropositivity to chlamydial lipopolysaccharide and Chlamydia pneumonia, systemic inflammation and stable coronary artery disease: negative results of a case-control study. JACC 2000;35:112-128.

122. Hojo Y., Ikeda U., Katsuki Т., et al. Interleukin 6 expression in coronary circulation after coronary angioplasty as a risk factor for restenosis. Heart 2000;84:83-87.

123. Horgan M.J, Palace G.P, Everitt J.E. TNF-a release in endotoxemia contributes to neutrophil-dependent pulmonary edema. Am J Physiol. 1993;264:H 1161-H 1165.

124. Ikeda H, Takajo Y, Ichiki K, et al. Increased soluble form of P-selectin in patients with unstable angina. Circulation 1995;92:1693-1696.

125. Iwamoto G.K, Konicek S.A. Cytomegalovirus immediate early genes upregulate interleukin-6 gene expression. J Invest Med. 1997; 45:175-182.

126. Jackson L.A. Description and status of the azithromycin and coronary eventsstudy (ACES).J Infect Dis 2000; 181 (Suppl 3): S 579-81.

127. Jackson L.A., Rodriguez D.L, Lee A. et al. Isolation of Chlamydia pneumoniae TWAR from a carotid plaque specimen obtained by endarterectomy. J Infect Dis 1997; 176:292-295.

128. Jang Y, Lincoff A.M, Plow E.F, et al. Cell adhesion molecules in coronary artery disease. JACC 1994;24:1591-601.

129. Johnston S., Messina L., Browner W., et al. C-reactive protein levels and viable Chlamydia pneumoniae in carotid artery atherosclerosis.Stroke 2001;32:274-8.

130. Juvonen J., Juvonen Т., Laurila A. et al. Demonstration of Chlamydia pneumoniae in the walls of abdominal aortic aneurysms. J Vase Surg 1997;25:499-505.

131. Kaikita K,Ogawa H, Yasue H, et al. Soluble forms of P-selectin is released into coronary circulation after coronary spasm. Circulation 1995;92:1726-1730.

132. Kanda T, Hirao Y, Oshima S, et al. Interleukin 6 as a sensitive marker of unstable coronary artery disease. Am J Cardiol 1996;77:304-307.

133. Kaner R.J, Hajjar D.P. Viral activation of thrombo-atherosclerosis. Atherosclerosis and Coronary Artery Disease 1996; 569-584.

134. Kannel W, Wolf P, Castelli W, et al. Fibrinogen and risk of cardiovascular disease: the Framingham Study. JAMA 1987; 258:1183-1186.

135. Karla D.K, Zhu X, Ramchandani M.K, et al. Increased myocardial gene expression of tumor necrosis factor-a and nitric oxide synthase-2. Circulation 2002;105:1537-1540.

136. Kaski JC, Zouridakis EG. Inflammation, infection and acute coronary plaque events. Eur Heart J Suppl 2001;3:110-115.

137. Katus H.A., Remppis A., Looser S., et al. Enzyme linked immuno assay of cardiac troponin T for the detection of acute myocardial infarction in patients. J Mol Cell Cardiol. 1989; 21:1349-1353.

138. Kaukoranta-Tolvanen S.S., Ronni Т., Leinonen M. et al. Expression of adgesionmolecules on endothelial cells stimulated by Chlamydia pneumoniae.

139. Microb Pathog 1996;21:407-411.

140. Kerner T, Ahlers O, Reschreiter H, et al. Adhesion molecules in different treatments of acute myocardial infarction. Critical Care 2001;5 (3):145-150.

141. Koch W, Kastrati A, Bottiger C. et al. Interleukin-10 and tumor necrosis factor gene polymorphisms and risk of coronary artery disease and myocardial infarction. Atherosclerosis 2001;159:137-144.

142. Koenig W, Sund M, Frohlich M, et al. CRP, a sensitive marker of inflammation predicts future risk of coronary heart disease in initially healthy middle-aged men. Circulation 1999; 99: 237^12.

143. Kol A., Libby P. Molecular mediators of arterial inflammation: a role for microbial products?" Am Heart J 1999 ; 138: 233-237.

144. Kol A., Sukhova G. K., Lichtman A. H., et al. Chlamydial heat shock protein 60 localizes in human atheroma and regulates macrophage tumor necrosis factor -a and matrix metalloproteinase expression. Circulation 1998;98:300-307.

145. Kotajima N., Kimura Т., Kanda Т., et al. Reciprocal increase of circulating IL-10 and IL-6 in patients with acute myocardial infarction. Heart 2001;86:704-705.

146. Krobot K, Hense H.W, Cremer P, et al. Determinants of plasma fibrinogen: relation to body weight, waist-to-hip-ratio, smoking, alcohol, age, and sex. Results from the second Monica Augsburg Survey, 1989-1990. Arterioscler Thromb 1992;12:780-8.

147. Kuller L.H, Tracy R.P, Shaten J.et al. Relationship of C- reactive protein and coronary heart disease in the MRFIT nested case-control study. Multiple risk factor intervention trial. Am J Epidemiol 1996;144:537-547.

148. Kuller L.H., Tracy R.P. The role of inflammation in cardiovascular disease. Arterioscler Thromb Vase Biol 2000;20:901.

149. Kushner I., Ganapathi M., Schults D. The acute phase response is mediated by heterogeneous mechanisms. Ann NY Acad Sci 1989;557:19-30.

150. Kuvin JT, Kimmelstiel CD. Infectious causes of atherosclerosis. Am Heart J 1999; 137(2): 216-226.

151. Labarrere CA, Lee JB, Nelson DR et al. CRP, arterial endothelial activation and development of transplant coronary artery disease. Lancet 2002; 360: 1462-7.

152. Lagrand W.K, Niessen H.W., Wolbink G.J. et al. C- reactive protein colocalizes with complement in human heart during acute myocardial infarction. Circulation 1997;95:97-103.

153. Lagrand W.K., Visser C.A, Hermens W.T, et al. CRP as a cardiovascular risk factor: more than an epiphenomen? Circulation. 1999;100:96-102.

154. Laurila A; Bloigu A; Nayha S. Chronic Chlamydia pneumoniae infection is associated with a serum lipid profile known to be a risk factor for atherosclerosis Arterioscler Thromb Vase Biol 1997;17:2910-2913.

155. Leinonen M, Linnanmaki E, Mattila K, et al. Circulating immune complexes containing chlamydial lipopolysaccharide in acute myocardial infarction. Microb Pathog 1990;9:67-73.

156. Lemos J.A, Hennekens C.H., Ridker P.M. Plasma concentration of soluble vascular cell adhesion molecule-1 and subsequent cardiovascular risk. JACC 2000; 36:423-426.

157. Li Y.H., Teng J.K., Tsai W.C., et al. Elevation of soluble adhesion molecules is associated with the severity of myocardial damage in acute myocardial infarction. Am J Card 1997;80:1218-1221.

158. Libby P, Egan D, Skarlatos S. Roles of infectious agents in atherosclerosis and restenosis: an assessment of the evidence and need for future research. Circulation 1997;96:4095-4103.

159. Libby P, Ridker P.M, Maseri A. Inflammation and atherosclerosis. Circulation 2002; 105:1135-43.

160. Libby P. Molecular basic of the acute coronary syndromes. Circulation 1995;91:2844-2850.

161. Lincoff M., Kereiakes D., Mascelli M., et al. Abciximab suppresses the rise in levels of circulating inflammatory markers after percutaneous coronary revascularization. Circulation 2001; 104:163-167.

162. Linnanmaki E., Leinonen M., Mattila K. et al. Chlamydia pneumoniae- specific circulating immune complexes in patients with chronic coronary heart disease. Circulation 1993;87:1130-1134.

163. Liuzzo G, Baisucci L.M, Gallimore J.R. et al. Enhanced inflammatory response inpatients with preinfarction unstable angina. JACC 1999;34:1696-1703.

164. Liuzzo G., Biasucci L.M, Gallimore J. et al. The prognostic value of C-reactive protein and serum amyloid A protein in severe unstable angina. N Engl J Med 1994;331:417-424.

165. Lo S.K, Everitt J, Gu J. Tumor necrosis factor mediates experimental pulmonary edema by ICAM-1 and CD 18-dependent mechanisms. J Clin Invest 1992;89:981-988.

166. Luchsinger A., Knirsch C. et al. Relation of antibiotic use to risk of myocardial infarction in the general population. Am J Cardiol 2002; 89:18-21.

167. Maass M., Bartels C., Engel P., et al. Endovascular presence of viable Chlamydia pneumoniae i s а с ommon p henomenon i n с oronary artery d isease. JACC 1998;31:827-832.

168. Mach F, Lovis C, Gaspos J., et al. C-reactive protein as a marker for acute coronary syndromes. Eur Heart J.1997;18 (12): 1897-902.

169. Malik I.S, Hascard D.O. Soluble adhesion molecules in ishaemic heart disease. Eur Heart J 1999;20:14:990-991.

170. March F, Lovis C, Gaspoz J.M, et al. C- reactive protein as a marker for acute coronary syndromes. Eur Heart J 1997;18:1897-902.

171. Marx N, Neumann F-J, Ott I, et al. Induction of cytokine expression in leukocytes in acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 1997;30:165-170.

172. Maseri A. Inflammation, atherosclerosis and ischemic events. N Engl J Med1997; 336:1014-1016.

173. MattilaK.J., Valtonen V.V., Nieminen M.S. et al. Role of infection as a risk factor for atherosclerosis, myocardial infarction, and stroke. Clin Infect Dis 1998;26:719-734.

174. Maury C.P., Teppo A.M. Circulating TNF-a in myocardial infarction. J Intern Med 1989;225: 333-336.

175. May L.T, Santhanam U, Tatter S.B. et al. Multiple forms of human interleukin-6: phosphoglycoproteins secreted by many different tissues. Ann NY Acad Sci 1989;557:114-21.

176. Meade T.W., Mellows S, Bronzovic M, et al. Hemostatic function and ischaemic heart disease: principal results of the Northwick Park Heart Study. Lancet 1986; 2:533-537.

177. Melnick J.L., Adam E., DeBakey M.E. Cytomegalovirus and atherosclerosis. Eur Heart J 1993; 14: Suppl K: 30-38.

178. Melnick J.L., Dreesman G.R., McCollum C.H. et al. Cytomegalovirus antigen within human arterial smooth muscle cells. Lancet 1983; 2:644-647.

179. Melnick S.L., Shahar E., Folsom S.R. et al. Past infection by Chlamydia pneumoniae strain TWAR and asymptomatic carotid atherosclerosis. Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study Investigators. Am J Med 1993; 95:499-504.

180. Mendall M.A, Strachan D.P, Butland B.K. et al. C- reactive protein: relation to total mortality, cardiovascular mortality and cardiovascular risk factors in men. Eur Heart J 2000, 21, 1584-1590.

181. Milazzo D, Biasucci L.M, Luciani N., et al. Elevated levels of CRP before coronary artery bypass grafting predict recurrence of ischemic events. Am J Cardiol 1999; 84: 459-61.

182. Miller M., Byington R., Hunninghake D., et al. Sex bias and underutilization of lipid-lowering therapy in patients with coronary artery disease at academic medical centers in the United States and Canada. Arch Intern Med 2000; 160:343.347.

183. Miwa К, Igawa A, Inoue H. Soluble E-selectin, ICAM-1 and VCAM-1 in systemic and coronary circulation in patients with variant angina. Cardiovasc Res 1997;36:37-44.

184. Miyao YY asue H., О gawa H. e t a 1. E levated p lasma i nterleukin-6 1 evels in patients with acute myocardial infarction. Am Heart J 1993;126:1299-1304.

185. Montalescot G., Ankri A., Vicaut E., et al. Fibrinogen after coronary angioplasty as a risk factor for restenosis. Circulation 1995;92:31-38.

186. Morrow D.A, Rifai N, Antman E.M. et al. C-reactive protein is a potent predictor of mortality independently of a combination with troponin Tin acute coronary syndromes: a TIMI11A substudy. JACC 1998;31:1460-5.

187. Muhlestein J.B, Carlquist J.F, Home B.D,et al. No association between prior cytomegalovirus infection and the risk of clinical restenosis after percutaneous coronary interventions. Circulation 1997; 96:1650.

188. Muhlestein J.B. Risk factor modification for cardiac disease. Medical clinics of North America. 2000;84 (1): 137-143.

189. Muhlestein J.B., Anderson J.L, Hammond E.H. et al . Infection with Chlamydia pneumoniae accelerates the development of atherosclerosis and treatment with azithromycin prevents it in rabbit model. Circulation 1998; 97(7):633-638.

190. Muhlestein J.B., Hammond E.H., Carlquist J.F. et al. Increased incidence of Chlamydia species within the coronary arteries of patients with symptomatic atherosclerotic versus other forms of cardiovascular disease. JACC 1996;27:1555-1561.

191. Muhlestein J. В., Anderson J.L., Carlquist J.F. Randomized secondaryprevention trial of azithromycin in patients with coronary artery disease (ACADEMIC study).Circulation 2000; 102:1755-1760.

192. Mulvihill N., Foley J.B., Ghaisas N., et al. Early temporal expression of soluble cellular adhesion molecules in patients with unstable angina and subendocardial myocardial infarction. Am J Card. 1999;83:1265-1267.

193. Mulvihill N.T, Foley J.B, Murphy R, et al. Evidence of prolonged inflammation in unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction. JACC 2000;36:1210-1216.

194. Mulvihill N.T., Foley J.B., Murphy R. Т., et al. Risk stratification in unstable angina and non-Q wave myocardial infarction using soluble cell adhesion molecules. Heart 2001;85:623-627.

195. Murphy R.T, Foley J.B, Mulvihill N, et al. Impact of preexisting statin use on adhesion molecule expression in patients presenting with acute coronary syndromes. Am J Card 2001;87:446-448.

196. Neilly P.J., Gardiner K.R, Kirk S.J. et al. Endotoxemia and cytokine production in experiment. Br J Surg 1995;82:1479-1482.

197. Neumann F.J, Ott I, Gawaz M. et al. Cardiac release of cytokines and inflammatory responses in acute myocardial infarction. Circulation 1995;92:748-755.

198. Neumann F.J., Kastrati A, Miethke T. et al. Previous cytomegalovirus infection and risk of coronary thrombotic events after stent placement. Circulation 2000;101:11-13.

199. Ng S.B, Tan Y.H, Guy G.R. Differential induction of the interleukin-6 gene by tumor necrosis factor-a and interleukin-1. J Biol Chem. 1994;269:19021-19027.

200. Nieto F, Adam E, Sorlie P. et al. Cohort study of cytomegalovirus infection as arisk factor for carotid intimal-medial thickening, a measure of subclinical atherosclerosis. Circulation 1996; 94:922-927.

201. Nissen S.E., Tuzcu E.M, Schoenhagen P, et al. Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial. JAMA 2004;291(9): 1132-4.

202. O'Brien, Allen M.D, Donald M.C., et al. Vascular cell endothelial molecule-1 is expressed in human coronary atherosclerotic plaques. J Clin Invest 1993;92:945-951.

203. O'Connor, Taylor C., Campbell L., et al. Potential infectious etiologies of atherosclerosis: a multifactorial perspective. Emerging Infectious Diseases 2001;7(5): 342-347.

204. Oupla S., Camm A. J. Chlamydia pneumoniae and coronary heart disease. BMJ 1997;514:1778-1779.

205. Pannitteri G., Marino В., Campa P.P. et al. Interleukins 6 and 8 as mediators of acute phase response in acute myocardial infarction. Am J Card 1997;80:622-624.

206. Papanicolaou D.A, Wilder R.L, Manolagas S.C. et al. The pathophysiologic roles of interleukin-6 in human disease. Ann Intern Med. 1998;128:127-137.

207. Pasceri V, Chang J, Willerson J.T, et al. Modulation of CRP mediated monocyte chemoattractant protein-1 induction in human endothelial cells by anti-atherosclerosis drugs. Circulation 2001; 103: 2531-4.

208. Pasceri V, Willerson J.T, Yeh E.T. Direct proinflammatory effect of CRP on human endothelial cells. Circulation 2000; 102: 2165-8.

209. Pasceri V., Cammarota G. Association of virulent Helicobacter pylori strains with ishemic heart disease. Circulation 1998; 97:1675-1679.

210. Pearson T, Mensah G, et al. Markers of inflammation and cardiovascular disease. Application to clinical and public health practice. Circulation 2003;107:499-511.

211. Pietila K, Harmoinen A, Hermens S. et al. Serum C-reactive protein and infarct size in myocardial infarct patients with a closed versus an open infarct related coronary artery after thrombolitic therapy. Eur Heart J 1993;14:915-919.

212. Pilote L.,Green L., Joseph L. et al. Antibiotics against Chlamydia pneumoniae and prognosis after acute myocardial infarction.Am Heart J 2002; 143:294-300.

213. Plenge J.K., Hernandez T.L., Weil К. M., et al. Simvastatin lowers C-reactive protein within 14 days. Circulation 2002; 106:1447-1450.

214. Pollak H, Fischer M, Fritsch S, et al. Are admission plasma fibrinogen levels useful in the characterization of risk groups after myocardial infarction treated with fibrinolysis? Thromb Haemost 1991; 66(4):406-9.

215. Pradhan A.D, Rifai N, Ridker P.M, et al. Soluble intercellular adhesion molecule-1, soluble vascular adhesion molecule-1, and the development of symptomatic peripheral arterial disease in men. Circulation 2002; 106;820-826.

216. Price D.T, Loscalo J., et al. Cellular adhesion molecules and atherogenesis. Am J Med 1999; 107:85-97.

217. Pryzdial E, Wright J. Prothrombinase assembly on an enveloped vims:evidence that the cytomegalovirus surface contains procoagulant phospholipid. Blood 1994;84:3749-3757.

218. Ramirez J.Atherosclerosis Study Group. Isolation of Chlamydia pneumoniae from the coronary artery of a patient with coronary atherosclerosis. Ann Intern Med 1996; 125:979-982.

219. Rasin S, Yogev D, Naot Y. Molecular biology and pathogenicity of mycoplasmas. Microbiology and molecular biology reviews 1998;62: 10941156.

220. Reynolds G.D, Vance R.P. C-reactive protein immunogistologically localisation in normal and atherosclerotic human aorta. Arch Pathol Lab Med 1987; 111:265269.

221. Ridker P.M, Buring J.E, Rifai N. Soluble P-selectin and the risk of future cardiovascular events. Circulation 2001; 103:491-496.

222. Ridker P.M, Buring J.E, Shih J, et al. Prospective study of C- reactive protein and the risk of future cardiovascular events among apparently healthy women. Circulation 1998;98:731-733.

223. Ridker P.M, Cushman M, Stampfer M.J. et al. Inflammation, aspirin and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men. N Engl J Med 1997;336:973-9.

224. Ridker P.M, Henneckens C.H, Buring J.E,et al. CRP and other markers о a inflammation in the prediction о f cardiovascular disease in women. N Engl J Med 2000; 342: 836-43.

225. Ridker P.M, Hennekens C.H, Johnson B.R, et al. Plasma concentration of soluble intercellular adhesion molecule-1 and risks of future myocardial infarction in apparently healthy men. Lancet 1998;351:88-92.

226. Ridker P.M, Hennekens C.H, Stampfer M.J. et al. Prospective study of herpes simplex virus, cytomegalovirus, and the risk of future myocardial infarction and stroke. Circulation 1998; 98: 2796-2799.

227. Ridker P.M, Kundsin R.B, Stampfer M.J. et al. Prospective study of Chlamydia pneumoniae JgG seropositivity and risks of future myocardial infarction. Circulation 1999;99:1161-4.

228. Ridker P.M, RafaiN, Pfeffer M.A, et al. Long-term effects of pravastatin on plasmaconcentration of CRP: the Cholesterol and Recurrent Events (CARE) Investigators. Circulation 1999;100:230-235.

229. Ridker P.M, Rafai N, Stampfer M.J. et al. Plasma concentration of interleukin-6 and the risk of future myocardial infarction among apparently healthy men. Circulation 2000;101:1767-1772.

230. Ridker P.M. High-sensitivity C-reactive protein: potential adjunct for global risk assessment in the primary prevention of cardiovascular disease. Circulation 2001;103:1813-8.

231. Ridker P.M., Rifai N., Clearfield M., et al. Measurement of C-reactive protein for the targeting of statin therapy in the primary prevention of acute coronary events. N Engl J Med, 2001;344:1959-1965.

232. Ridker P.M., Rifai N., Pfeffer M. Elevation of tumor necrosis factor- a and increased risk of recurrent coronary events after myocardial infarction. Circulation 2000; 101:2149-2153.

233. Rohde L.E, Lee R.T, Rivero J, et al. Circulating cell adhesion molecules are correlated with ultrasound-based assessment of carotid atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vase Biol. 1998;18:1765-1770.

234. Roivainen M, Viik-Kajander M, Palosuo T, et al. Infections, inflammation, and the risk of coronary heart disease. Circulation 2000; 101:252-257.

235. Romeo F, Martuscelli E, Chirieolo G. Seropositivity against Chlamydia pneumoniae in patients with coronary atherosclerosis. Clin Cardiol 2000; 23:327-330.

236. Ross R. Atherosclerosis: an inflammatory disease. N Engl J Med 1999;340:115-126.

237. Rupprecht H.J, Blanlcenberg S., Bickel C. et al. Impact of viral and bacterial infectious burden on long-term prognosis in patients with coronary artery disease. Circulation 2001; 104:25-31.

238. Sacks F.M, Pfeffer M.A, Moye L.A, et al. Cholesterol and recurrent events trial investigators. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N Engl J Med. 1996;335:1001-1009.

239. Saikki P. Chlamydia pneumoniae infection as a risk factor in acute myocardial infarction. Eur Heart J 1993; 14:62-65.

240. Saikki P., Leinonen M., Tmkanen L. el al. Chronic Chlamydia pneumoniaeinfection as a risk factor for coronary heart disease in the Helsinki Heart Study. Ann Intern Med 1992;116: 273-278.

241. Saikki P., Manila K., Nieminen M.S. et al. Serological evidence of an association of a novel Chlamydia, TWAR, with coronary heart disease and acute myocardial infarction. Lancet 1988;2:983-986.

242. Saku K, Zhang B, Ohta T,et al. Levels of soluble cell adhesion molecules in patients with angiographically defined coronary atherosclerosis. Jpn Circ J. 1999; 63 (1): 19-24.

243. Sanceau J, Kaisho T, Hirano T. et al. Triggering of the human interleukin-6 gene by interferon -y and tumor necrosis factor-a in monocytic cells involves cooperation between interferon regulatory factor-1. J Biol Chem. 1995;270:27920-27931.

244. SAS/STAT U ser's G uide, V ersion 6, F orth E dition, V ol. 1 & 2, S AS I nstitute Inc., Cary, NC, USA, 1990.

245. Saxena K, Gupta B, Gopal R, et al. Plasma fibrinogen and serum enzymes: relative significance as prognostic indicator in acute myocardial infarction. J Assoc Phys India. 1986;34:641-642.

246. Schwartz G.G., Olsson A.G., et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes. MIRACL study: a randomised controlled trial. JAMA 2001;285:1711-1718.

247. Shah P.K. Circulating markers of inflammatory for vascular risk prediction: are they ready for prime time. Circulation 2000; 101: 1758-9.

248. Shah P.K. Link between infection and atherosclerosis. Circulation 2001;103:5-7.

249. Shah P.K. Pathophysiology of coronary thrombosis: role of plaque rupture and plaque erosion. Progress in Cardiovascular Diseases 2002;44:5.

250. Shanley T.P, Warner R.L, Ward P.A. et al. The role of cytokines and adhesion molecules in the development of inflammatory injury.Mol Med Today 1995;1:40-5.

251. Shi Y, Tokunaga O. Herpesvirus infections in atherosclerotic compared withnon-atherosclerotic aortic tissue. Pathol Int 2002; 52:31-9.

252. Shimomura H, Ogawa H, Arai H,et al. Serial changes in plasma levels of soluble P-selectin in patients with acute myocardial infarction. Am J Cardiol. 1998 Feb 15;81(4):397-400.

253. Shor A., Kuo C.C., Patton D.L. Detection of Chlamydia pneumoniae in coronary arterial fatty streaks and atheromatous plaques. S Afr Med J 1992;82:158-161.

254. Sironi M, Breviario F, Proserpio A. et al. IL-1 stimulates IL-6 production in endothelial cells. J Immunol 1989; 142:549-53.

255. Speir E, Huang E.S., Modali R.et al: Interaction of human cytomegalovirus with p53: Possible role in coronary restenosis. Scand J Infect Dis Suppl 99:7881,1995.

256. Steel D.M, Alexander A.S. The major acute phase reactants: C-reactive protein, serum amyloid P component and serum amyloid protein A. Immunol Today 1994;74:80-87.

257. Steele R.J, Thompson A.M, Hall P.A, et al: The p53 tumor suppressor gene. Br J Surg 1998;85:1460-1467.

258. Stenestrand U., Wallentin L. Early statin treatment following acute myocardial infarction and 1-year survival. JAMA 2001; 285:430-436.

259. Strandberg T.E, Tilvis R.S. C-reactive protein, cardiovascular risk factors, and mortality in a prospective study in the elderly. Arterioscler Thromb Vase Biol2000;20:1057-1060.

260. Strandberg Т.Е., Vanhanen H, Tikkanen M.J., et al. Effect of statins on C-reactive protein in patients with coronary artery disease. Lancet 1999, 353: 118119.

261. Sturk A, Hack C.E, Aarden L.A. et al. Interleukin-6 release and the acute -phase reaction in patients with acute myocardial infarction: a pilot study. J Lab Clin Med. 1992;119:574-579.

262. Thom D .S. Wang, J. Grayston. Chlamydia pneumonia strain TWAR antibody and angiographically demonstrated coronary artery disease. Arteriosclerosis and Thrombosis 1991;11:547-551.

263. Thompson S.G., Kienast M. А., Руке D.M., et al. Hemostatic factors and the risk of myocardial infarction or sudden death in patients with angina pectoris. N Engl J Med 1995, 332:635-641.

264. Tipping P.G, Hancock W.W. Production of tumor necrosis factor-a and interleukin-1 by macrophages, from human atheromatous plaques. Am J Pathol. 1994;142:1721-1732.

265. Toss H., Lindahl В., Siegbahn A., et al. Prognostic influence of increased fibrinogen and C-reactive protein levels in unstable coronary artery disease. Circulation 1997;96:4204-4210.

266. Vaddi К, N icolini F A, M ehta P. e t a 1.1 ncreased s ecretion of t umor n ecrosis factor-a and interferon-y by mononuclear leukocytes in patients with ischemic heart disease. Circulation 1994;90:694-9.

267. Vercellotti G.M. Effects of viral activation of the vessel wall on inflammation and thrombosis. Blood Coagul Fibrinolysis 1998; 9 (suppl 2):S3-S6.

268. Vicerfors Т., Brodin G., Grandien M. et al. Detection of specific IgM antibodiesfor the diagnostics of Mycoplasma pneumoniae infections: a clinical evaluation. Scand J Infect Dis 1988; 20(6): 601-10.

269. Vigo C. Effect of C- reactive protein on platelet-activating factor induced platelet aggregation and membrane stabilization. J Biol Chem 1985;260:3418.

270. Vlauci R., Rus H.G, et al. Immunoglobulins and complement components in human aortic atherosclerotic intima. Atherosclerosis 1985;55:35-50.

271. Wagner D.D. The Weibel -Palade body: the storage granule for von Willebrand factor and P-selectin. Thromb Haemost. 1993; 70:105-110.

272. Wal A, Becker A.E, Loos C.M. et al. Site of intimal rupture or erosion of thrombosed coronary atherosclerotic plaques is characterized by an inflammatory process irrespective of the dominant plaque morphology. Circulation 1994;89:36-44.

273. Wanner C, Zimmermann J, Schwedler S., et al. Inflammation and cardiovascular risk in dialysis patients. Kidney Int 2002; 61 (suppl 80):S 99-102.

274. Weiss S.M., Roblin P.M., Gaydos C.A. et al. Failure to detect Chlamydia pneumoniae in coronary atheromas of patients undergoing atherectomy. J Infect Dis 1996; 173:957-962.

275. Wilheimsen L,Svardsudd K, Korsan K, et al. Fibrinogen as a risk factor for stroke and myocardial infarction. N Engl J Med 1984;311:501-505.

276. Woods A., Brull D. J., Humphries S. E. et al. Genetics of inflammation and risk of coronary artery disease: the central role of interleukin-6. Eur Heart J 2000;21: 1574-1583.

277. Woodward M. C- reactive protein and risks of future myocardial infarction and thrombotic stroke. Eur Heart J 1998;19:1-3.

278. Woodward M., Lowe G.D.,Rumley A. et al. Fibrinogen as a risk factor for coronary heart disease in middle-age men and women. The Scottish Heart Health Study. Eur Heart J 1998;19:55-62.

279. Yasojima K, Schwab C, McGeer E.G, et al. Generation of CRP and complement components in atherosclerotic plaques. Am J Pathol 2001;158:1039-51.

280. Yoshizumi M, Perrella M, Burnett J, et al. Tumor necrosis factor downregulates an endothelial nitric oxide synthase mRNA by shortening its half-life. Circ. Res. 1993, 73:205-209.

281. Zamorano J. Chlamydia pneumoniae: inflammation and instability of the atherosclerotic plaque. Int J Cardiol 2003;89:273- 9.

282. Zhou Y.F., Martin B.L., Myron A. W. et al. Association between prior cytomegalovirus infection and the risk of restenosis after coronary atherectomy. N Engl J Med 1996; 335: 624-630.

283. Zhu J, Quyyumi A.A, Norman J.E. et al. Effects of total pathogen burden on coronary artery disease risk and C-reactive protein levels. Am J Cardiol 2000; 85:140-146.

284. Zwaka T.P, Hombach V, Torzewski J. CRP mediated LDL uptake by macrophages: implications for atherosclerosis. Circulation 2001; 103: 11941197.