Связь когнитивной дисфункции c системной воспалительной реакцией у пациентов с ишемической болезнью сердца при коронарном шунтировании.эффекты статинов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Малева, Ольга Валерьевна

• Малева, Ольга Валерьевна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Малева, Ольга Валерьевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Послеоперационная когнитивная дисфункция

1.1.1 Распространенность и структура послеоперационной когнитивной дисфункции после коронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения

1.1.2 Современные взгляды на патогенез послеоперационной когнитивной дисфункции после коронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения

1.2 Системная воспалительная реакция при операциях в условиях искусственного кровообращения

1.2.1 Патогенез системной воспалительной реакции при кардио хирургических операциях в условиях искусственного кровообращения

1.2.2 Роль системной воспалительной реакции в повреждении центральной нервной системы при операциях в условиях

искусственного кровообращения

1.3 Профилактика послеоперационной когнитивной дисфункции

при операциях в условиях искусственного кровообращения

1.3.1 Статины в профилактике послеоперационной когнитивной

дисфункции при операциях в условиях искусственного кровообращения

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая клиническая характеристика пациентов

2.2 Методы обследования

2.2.1 Общеклиническое обследование

2.2.2 Лабораторные методы

2.2.3 Инструментальные методы

2.2.4 Нейропсихологические методы

2.2.5 Статистические методы

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Нейропсихологические показатели, маркеры системной воспалительной реакции и их связь у пациентов, перенесших коронарное

шунтирование в условиях искусственного кровообращения

3.1.1 Нейропсихологические показатели у пациентов, перенесших коронарное шунтирование в условиях искусственного кровообращения

3.1.2 Выраженность системной воспалительной реакции у пациентов, перенесших коронарное шунтирование в условиях искусственного кровообращения, и связь с развитием ранней послеоперационной когнитивной дисфункции

3.2 Оценка эффективности терапии розувастатином в профилактике ранней послеоперационной когнитивной дисфункции после коронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения

3.2.1 Влияние периоперационной терапии розувастатином на нейропсихологические показатели пациентов, перенесших коронарное

шунтирование в условиях искусственного кровообращения

3.2.2. Влияние периоперационной терапии розувастатином на выраженность системной воспалительной реакции (показатели цитокинового статуса) у пациентов, перенесших коронарное шунтирование в условиях

искусственного кровообращения

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Связь когнитивной дисфункции c системной воспалительной реакцией у пациентов с ишемической болезнью сердца при коронарном шунтировании.эффекты статинов»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

В настоящее время сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) играют решающую роль в эволюции общей смертности в России, а ишемическая болезнь сердца (ИБС) в течение многих лет является главной причиной смертности населения во многих экономически развитых странах (по данным ВОЗ, 2011). Лечение ИБС за последние годы значительно улучшилось, больным стали более доступны высокоэффективные лекарственные препараты, что отразилось на повышении качества и продолжительности их жизни. Вместе с тем медикаментозная терапия не всегда оптимальна для эффективного купирования проявлений коронарной и миокардиальной недостаточности и улучшения прогноза, что является поводом к более широкому использованию хирургических методов коррекции коронарного атеросклероза.

Операция коронарного шунтирования (КШ) - один из наиболее эффективных методов хирургического лечения ИБС. Традиционно широко используется проведение прямой реваскуляризации в условиях искусственного кровообращения (ИК) [1, 34, 123]. Основным итогом КШ является повышение качества жизни пациентов, однако данное вмешательство, особенно с использованием ИК, ассоциируется с закономерно развивающимися осложнениями, в том числе с нейропсихологическими - когнитивными нарушениями (краткосрочная и долговременная память, концентрация внимания, мыслительная способность). По данным авторов, когнитивные нарушения встречаются у 30-80% больных, перенесших КШ с использованием экстракорпорального кровообращения [8, 37]. Развитие послеоперационной когнитивной дисфункции у пациентов с ИБС, по данным ряда исследований, ассоциируется не только со снижением качества жизни, более тяжелым возвратом к трудовой и повседневной деятельности, но и с худшими показателями

комплаентности, а также с более низкой продолжительностью жизни по сравнению с пациентами без послеоперационной когнитивной дисфункции [35].

Вопросы патогенеза указанных изменений остаются открытыми. Обсуждаются механизмы влияния системного воспалительного ответа (СВО) и его частное проявление в виде локальной воспалительной реакции в ЦНС в ходе ИК в качестве одного из важных причин развития послеоперационной когнитивной дисфункции [37]. При выполнении КШ существует много пусковых факторов развития СВР: хирургическая травма, переход на самостоятельное кровообращение, наличие в крови эндотоксинов, при этом главным пусковым фактором является контакт крови с искусственной поверхностью аппарата ИК [8]. Результатом этого является активизация трех главных систем гуморального компонента СВР: фибринолитической, калликреин-кининовый и комплементарный [18]. Некоторые авторы добавляют в этот ряд цитокиновый каскад, подчеркивая этим особую роль цитокинового ответа [49, 84, 162]. По мнению ряда авторов, цитокины, образующиеся в рамках СВР при ИК, можно рассматривать как непосредственный фактор агрессии по отношению к гематоэнцефалическому барьеру (ГЭБ) и клеточным компонентам мозга [9, 27, 33]. Однако представленные гипотезы и факты противоречивы. Кроме того, не ясно, какие из обсуждаемых маркеров неспецифического воспалительного ответа имеют наибольшую значимость в отношении развития когнитивного дефицита в послеоперационном периоде. Представленные выше факты обосновывают актуальность профилактики послеоперационной церебральной дисфункции. Вместе с тем вопросы профилактики нарушений когнитивных функции при кардиохирургических вмешательствах в условиях ИК до сих пор остаются во многом не решенными [9, 10, 18, 26, 81]. В последние годы появились данные о возможном положительном влиянии статинов на течение периоперационного периода при выполнении КШ в условиях ИК. В качестве основного механизма положительного воздействия статинов рассматривается противовоспалительный эффект. Кроме того, существуют экспериментальные исследования, доказавшие возможность статинов оказывать эффекты и на функцию центральной нервной

системы [21, 22, 25]. Представленные факты позволяют предполагать о наличии у статинов помимо доказанных, известных ранее, эффектов снижения смертности больных, страдающих ИБС, дополнительных, в частности - церебро-протективных, что может быть использовано для профилактики когнитивных дисфункций при выполнении КШ.

Цель исследования:

Определить связь активности системной воспалительной реакции с основными проявлениями когнитивных дисфункций у пациентов с ИБС, перенесших коронарное шунтирование в условиях искусственного кровообращения и оценить влияние предоперационной терапии розувастатином на выраженность когнитивных нарушений и системной воспалительной реакции в госпитальном периоде.

Задачи исследования:

1. Оценить динамику нейропсихологических показателей и маркеров системной воспалительной реакции у пациентов в периоперационном периоде коронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения.

2. Определить связь нейропсихологических показателей с маркерами системной воспалительной реакции у пациентов в периоперационном периоде коронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения.

3. Оценить эффективность периоперационной терапии розувастатином в профилактике ранней послеоперационной когнитивной дисфункции.

4. Оценить эффективность терапии розувастатином на выраженность

системной воспалительной реакции у пациентов, подвергшихся коронарному шунтированию в условиях искусственного кровообращения.

Научная новизна исследования

Доказано, что в раннем послеоперационном периоде КШ более высокие показатели провоспалительных маркеров системной воспалительной реакции - С-реактивного белка (СРБ), интерлейкинов (ИЛ-1(3, -6, -8, -12), фактора некроза опухоли а (ФНО-а) и низкие противовоспалительного интерлейкина-10 ассоциируются с проявлениями послеоперационной когнитивной дисфункции -ухудшением показателей памяти, внимания и нейродинамики.

Впервые показано, что кратковременная предоперационная терапия розува-статином в госпитальном периоде в дозе 20 мг в сутки уменьшает выраженность системной воспалительной реакции, проявляющуюся в виде снижения концентраций провоспалительных цитокинов (ИЛ-1(3, -6, -8, -12, ФНО-а).

Впервые доказано, что периоперационная терапия розувастатином в дозе 20 мг снижает частоту развития послеоперационной когнитивной дисфункции в раннем послеоперационном периоде коронарного шунтирования, проведенного в условиях искусственного кровообращения.

Теоретическая и практическая значимость

Обоснована необходимость приема статинов пациентами, планируемыми на коронарное шунтирование в условиях искусственного кровообращения. Выявлены наиболее значимые маркеры воспаления ИЛ-1(3, -6, -8, -12, ФНО-а, повышение которых ассоциируется с когнитивной дисфункцией у пациентов, перенесших

коронарное шунтирование в условиях искусственного кровообращения, и их снижение на фоне приема розувастатина. Доказана эффективность и безопасность розувастатина в отношении предотвращения развития ранней послеоперационной когнитивной дисфункции у пациентов, перенесших коронарное шунтирование в условиях искусственного кровообращения.

Положения, выносимые на защиту

1. У пациентов, перенесших коронарное шунтирование в условиях искусственного кровообращения, в раннем послеоперационном периоде регистрируются когнитивные дисфункции: ухудшаются показатели памяти, внимания и нейродинамики.

2. У пациентов, перенесших коронарное шунтирование в условиях искусственного кровообращения, существует связь между показателями системной воспалительной реакции и когнитивными функциями. Более выраженная системная воспалительная реакция ассоциируется с худшими показателями нейропсихологического статуса.

3. Периоперационная терапия розувастатином в дозе 20 мг в сутки (710 дней до коронарного шунтирования и 7-10 дней после) способствует снижению частоты развития ранней послеоперационной когнитивной дисфункции и системной воспалительной реакции.

Степень достоверности и апробация результатов

Апробация состоялась 27 марта 2013 года на проблемной комиссии ФГБУ НИИ КПССЗ СО РАМН. Основные положения диссертации представлены и обсуждены на Всероссийской научно-практической конференции «Критические

состояния головного мозга» (Москва, 2011), Первой ежегодной научной сессии молодых ученых «Наука - практике» (Кемерово, 2011), научно-практической конференции с международным участием «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация» (Москва, 2013), Третьей ежегодной научной сессии молодых ученых «Наука - практике» (Кемерово, 2013).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, из них 2 работы в журналах, рекомендованных ВАК для публикаций основных результатов диссертационных работ на соискание ученой степени кандидата наук.

Обзор и структура диссертации

Работа изложена на 115 страницах машинописного текста, состоит из введения, аналитического обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссертация содержит 16 таблиц и 24 рисунка. Библиографический указатель включает 177 источников, из них 136 - зарубежных авторов.

Личный вклад автора

Анализ данных литературы по теме диссертации, сбор первичного материала, анализ и статистическая обработка полученных результатов, написание диссертации.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Послеоперационная когнитивная дисфункция

1.1.1 Распространенность и структура послеоперационной когнитивной дисфункции после коронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), в основном ИБС, являются основной причиной смертности в большинстве экономически развитых стран мира. В Российской Федерации доля ИБС среди населения составляет 570 человек на 100 тыс. человек взрослого населения (ФГУ ЦНИИОИЗ Минздравсоцразвития РФ, 2010). Медикаментозное лечение ИБС не всегда приводит к полному регрессу симптоматики. Риск сердечно-сосудистых осложнений у этих пациентов остается высоким. Использование новых технологий в современной кардиохирургии позволило существенно изменить структуру инвалидности и летальности у пациентов с закономерным течением ИБС. Лечение ИБС существенно изменилось за последние годы, благодаря улучшению хирургических методов реваскуляризации. В настоящее время большое значение имеет медикаментозная терапия и методы чрескожной ангиопластики коронарных артерий. Однако активное развитие эндоваскулярной кардиологии не позволяет достаточно эффективно лечить наиболее сложные формы ИБС - это стенозирование ствола левой коронарной артерии, . многососудистые поражения с выраженными атеросклеротическими изменениями коронарного русла, острые нарушения коронарного кровообращения, осложненные левожелудочковой дисфункцией и инфаркт миокарда, осложненный ранней постинфарктной стенокардией [2, 23, 38, 39].

Прямая реваскуляризация миокарда является наиболее надежным методом лечения, способствует повышению качества жизни пациента, а для определенной категории - продолжительности жизни, снижение смертности от ССЗ, прежде всего за счет уменьшения или прекращения эпизодов ишемии миокарда [4, 19, 38]. По эпидемиологическим прогнозам имеется дальнейший рост количества нуждающихся в проведении КШ. Эффективность хирургического лечения ИБС -наиболее изученный вопрос в современной кардохирургии. В многочисленных рандомизированных исследованиях определены предикторы ранней смертности, периоперационных ИМ, неврологических осложнений у пациентов, подвергающихся КШ в условиях ИК [1, 2, 4, 34, 151]. Однако, несмотря на последние достижения, послеоперационные когнитивные нарушения остаются значимой проблемой, отягощающей течение послеоперационного периода, ухудшающей исход операции. В России число пациентов, нуждающихся в операции КШ, ежегодно увеличивается. Несмотря на излечения симптомов ИБС, в некоторых случаях могут отмечаться послеоперационные церебральные осложнения различными проявлениями [20, 31, 33, 36, 78]. Успех операции не может быть оценен только по результатам выживаемости. Операция, вследствие которой был устранен дефицит кровотока из-за стеноза коронарной артерии сердца, не может в настоящее время быть охарактеризована как успешная, если больной во время нее переносит церебральное повреждение, вызывающее изменение его личностных особенностей или интеллектуальных (когнитивных) способностей.

Существует две клинические формы послеоперационного церебро-васкулярного осложнения после КШ: 1 тип - ОНМК и II тип - когнитивные расстройства. По данным разных авторов, ПОКД встречается от 5 до 80% в послеоперационном периоде КШ [26, 35, 36, 60, 122]. По продолжительности ПОКД составляет от 50 до 80% на момент выписки, от 20 до 50% - через 6 недель после операции и от 10 до 30% - через 6 месяцев после операции. Послеоперационные расстройства центральной нервной системы (ЦНС),

проявляющиеся в нарушении познавательной сферы (послеоперационная когнитивная дисфункция), являются серьезной и дорогостоящей проблемой в современной кардиохирургии. Послеоперационная когнитивная дисфункция (ПОКД) - это расстройство, развивающееся в ранний и сохраняющееся в поздний послеоперационный периоды. В начальной стадии она не всегда имеет явные клинические проявления, однако со временем может привести если не к деменции, то к значительному снижению интеллектуальных функций, что в свою очередь снижает качество жизни пациентов. Нельзя упускать другой важный момент последствий КШ - психосоциальная сфера пациента. Доказано, что у 40% пациентов после КШ развивается депрессия, тревога [82, 112, 118, 144]. Депрессия способствует повышению усталости, снижению энергии, что ведет к снижению качества жизни пациента. Изменение интереса к жизни ведет к трудностям при возвращении пациента в социальную сферу - на работу, в коллективы.

Поражения ЦНС находятся в центре внимания с момента возникновения кардиохирургии. Операции на сердце, особенно в условиях ИК, которое до настоящего времени остается необходимым для выполнения большинства из них, обладают потенциальным мультифакторным риском для всех уровней ЦНС. В 1954 году появились первые данные о неврологической и психической дисфункции после операций на сердце в условиях ИК. В последующем стала заметна связь между операциями на сердце и послеоперационными церебральными осложнениями. Совершенствование операционной и перфузионной техники, применение различных способов защиты головного мозга (гипотермической, медикаментозной) позволили в настоящее время значительно сократить частоту фатального и грубого очагового поражения ЦНС [96, 167]. В этих условиях на первый план выходят менее выраженные нарушения, проявляющиеся в изменениях высших психических (когнитивных) функций, отрицательно влияющих на качество жизни, повседневную и профессиональную активность больных. Очевидна актуальность поиска надежных биохимических,

иммунологических и нейрофизиологических маркеров церебрального повреждения.

Когнитивные расстройства могут ухудшать течение послеоперационного периода и, что не менее важно, отрицательно влиять на качество жизни пациентов, перенесших операцию КШ. Существует мнение, что все пациенты, перенесшие любое кардиохирургическое вмешательство, имеют клинические признаки повреждения головного мозга [18, 24, 60]. В настоящее время когнитивные нарушения в кардиохирургии, как правило, проявляются после операций на открытом сердце. Поэтому не существует точных данных о возможных причинах, факторах риска, способствующих возникновению ПОКД, а так же о методах их профилактики и коррекции, количестве, структуре когнитивных нарушений после операции КШ в условиях ИК, что актуализирует исследования в данном направлении.

Согласно данным статистики, нарушения когнитивных функций после КШ составляют от 12 до 79% [37, 45, 62, 102, 113]. По данным на 2011 г., в России ежегодно проводится около 40 тыс. открытых операций на сердце, из них 70% хирургических вмешательств с использованием ИК. На основании эпидемиологических оценок прогнозируется дальнейшее увеличение числа хирургических вмешательств. В России число пациентов, прооперированных по поводу ИБС, возрастает с каждым годом, но при относительно невысоком риске абсолютное количество больных с послеоперационными церебральными осложнениями различной степени тяжести достаточно велико [8, 37]. Среди них -значительное число пациентов с различной степенью тяжести очагового неврологического дефицита и расстройствами высшей нервной деятельности. Частота этих нарушений после операций КШ, по официальным данным центральных учреждений, не превышает 5% и представлена в 80% случаев послеоперационной энцефалопатией с нарушениями когнитивных функций, которые у трети больных сохраняются более года после операции [56, 116, 162].

Когнитивные нарушения у больных, перенесших КШ, могут сохраняться на протяжении нескольких месяцев, доказано, что их выраженность связана с

длительностью ИК, временем пережатия аорты, интраоперационным уровнем системного артериального давления [6, 8, 115, 129].

До настоящего времени к числу основных факторов риска когнитивных нарушений относят возраст больного, артериальную гипертензию (АГ), сахарный диабет, метаболический синдром, депрессию и курение [7, 13, 15, 130]. Совершенно очевидно, что каждая из перечисленных причин оказывает самостоятельное негативное влияние на сосудистую стенку, приводя, прежде всего к эндотелиальной дисфункции, которая выступает как первичный механизм органного поражения в условиях негативного влияния факторов сосудистого риска.

1.1.2 Современные взгляды на патогенез послеоперационной когнитивной дисфункции после коронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения

Когнитивное расстройство определяется как существенное снижение способности воспринимать и запоминать информацию. Существует три основных типа когнитивных расстройств: делирий, деменция и расстройство памяти. Делирий развивается в течение короткого промежутка времени и характеризуется ослаблением кратковременной памяти, дезориентацией, нарушениями восприятия и речи. Расстройство памяти характеризуется тем, что больной не способен воспринимать и запоминать новую информацию. Однако этот тип расстройства не вызывает ослабления других когнитивных функций. Деменция характеризуется ослаблением памяти и наличием одного из следующих нарушений: ослабление функции речи, ослабление способности к абстрактному мышлению, неспособность узнавать знакомые объекты, несмотря на то, что органы чувств (например, зрение, слух или осязание) остаются неповрежденными.

Существует достаточно данных о механизмах развития когнитивных нарушений после КШ в условиях ИК. Таковыми являются: микроэмболия [51,

107, 117], СВР [67, 97, 140, 173], диффузная гипоксия мозга на фоне гипоперфузии во время операции [20, 58, 78], послеоперационный гиперперфузионный синдром. Существуют доказательства негативного влияния на ЦНС анестетиков и наркотических анальгетиков (морфина, фентанила, галотана, оксибутирата натрия, гексенала, кетамина, пропофола) в средней терапевтической дозировке [5, 80, 92, 108, 119, 145, 157]. Одним из перечисленных ранее механизмов и наиболее изученным на сегодняшний день является СВР, который проявляется в виде местного, ограниченного воспаления в ЦНС [103, 105]. Изначально СВР является естественным адаптационным механизмом с участием гуморальных и клеточных компонентов воспаления, а в последующем становится патологической [65, 91].

Диффузная гипоксия мозга, возникающая вследствие интраоперационной гипоперфузии, вносит важный вклад в ухудшение нейропсихологических показателей [31, 37]. Терапевтическое влияние лекарственных средств в некоторых случаях способствует подавлению защитных свойств сосудов головного мозга с развитием его гипоксии [5, 8].

ИК сопровождается гемодилюцией, гипотермией, что способствует изменениям в фармакокинетике и фармакодинамике лекарственных средств -даже при использовании среднетерапевтических доз анестетиков и наркотических анальгетиков. Соответственно, увеличение их дозировки неблагоприятно сказывается на адаптационных механизмах головного мозга. В большинстве случаев перечисленные механизмы не достигают катастрофически необратимого уровня, затрагивая только особенно уязвимые структуры мозга, в частности, реализующие когнитивные функции [72]. Не существует четких данных о взаимосвязи, закономерности в соотношении описанных ранее факторов, влияющих на развитие ранней ПОКД, что позволяет только предполагать влияние одних механизмов на другие.

Определенное значение имеют микроэмболии [47, 142, 158, 159], источником которых в большинстве случаев являются атероматозные изменения

стенок крупных артерий, в первую очередь, аорты. В работе D. Dijk, P. P. Jaegere [175] проведена оценка причин возникновения мозговых инсультов после КШ. Доказана их эмболическая природа у 62% пациентов, что определялось с помощью интраоперационного допплерографического мониторирования кровотока по интракраниальным артериям. Наиболее частыми источниками эмболии являются полости сердца, восходящая аорта, дуга аорты. При проведении интраоперационного допплерографического мониторирования кровотока по интракраниальным артериям доказано, что количество микроэмболов было достоверно выше у больных, которым операция проводилась с использованием ИК, при этом максимальное их число выявлялось в момент канюляции аорты, что подтверждено в другом исследовании [56, 64]. Причинами эмболии церебральных артерий, развивающейся в более поздние сроки, являются нарушения ритма сердца (по типу фибрилляции предсердий), острая ишемия миокарда, изменения системы гемостаза с тенденцией к гиперкоагуляции. К повышенному тромбо-образованию и увеличению риска эмболического инсульта предрасполагают дегидратация, перенесенный общий наркоз, предоперационная отмена принимавшихся ранее антиагрегантов и антикоагулянтов.

В ряде исследований показана роль гипоперфузии в патогенезе повреждения ткани мозга [8, 37, 71, 166]. Результаты других исследований показали, что гипоперфузия во время ИК в результате гипотонии способствует развитию когнитивных нарушений и сосудистой деменции у пациентов, оперированных по поводу разной патологии, в том числе и КШ [31, 37]. Этот же факт описан в исследовании, где нейропсихологические осложнения возникли только у пациентов, перенесших КШ в условиях ИК, в отличие от пациентов контрольной группы, которым проводились абдоминальные операции (холецистэктомия) [36, 70, 137]. Однако существуют данные, не подтверждающие факт негативного влияния гипоперфузии на головной мозг [69].

Реперфузионные нарушения, развивающиеся при переводе больного на собственное кровообращение, представляют собой один из компонентов СВР и

проявляются нарушением метаболизма: увеличивается количество образования метаболитов оксида азота (N0) - нитрата и нитрита, ИЛ-8, ряда других цитокинов, поверхностных молекул и низко-молекулярных соединений.

Важную роль в изменениях структуры головного мозга играет нарушение гемато-энцефалического барьера. Данные реакции могут носить патологическую направленность, приводя к отсроченному поражению мозгового вещества, при этом очаговый неврологический дефицит и признаки ранней ПОКД у больных могут отсутствовать.

СВР возникает у большинства пациентов после кардиохирургических операций в условиях ИК как механизм, защищающий организм от повреждающих факторов [111]. Однако чрезмерная активация воспалительной реакции способствует не только развитию синдрома полиорганной недостаточности (СПОН), но и негативно отражается на функциональной деятельности головного мозга в будущем.

1.2 Системная воспалительная реакция при операциях в условиях искусственного кровообращения

1.2.1 Патогенез системной воспалительной реакции при кардиохирургических операциях в условиях искусственного кровообращения

Ряд исследователей считает не менее важным влияние иных механизмов развития описанных осложнений. Среди них рассматривают СВР и ее частное проявление в виде локальной воспалительной реакции в ЦНС [14, 105, 177].

Кардиохирургическая операция, проведенная в условиях ИК, неизбежно

сопровождается развитием СВР, тяжесть проявлений которой определяет течение послеоперационного периода, а зачастую и прогноз у пациентов [38, 49, 88, 124].

Механизмы развития и тяжесть СВР при операции в условиях ИК связаны с различными факторами: активацией защитных систем крови при ее контакте с поверхностью чужеродных материалов, индивидуальной реактивностью больных, длительностью ИК и др. [8]. Важную роль в развитии СВР играют каскадные системы плазмы крови: комплемента, коагуляции и фибринолиза, контактной активации коагуляции [20, 38, 53]. ИК обеспечивает относительную простоту технического выполнения операции КШ, чрезвычайно облегчая работу внутри сердца, а также на его поверхности. К сожалению, давая эти возможности, ИК одновременно индуцирует в организме пациента общий воспалительный ответ, дающий нежелательные осложнения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Малева, Ольга Валерьевна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Акчурин, Р. С. Оценка факторов риска госпитальной летальности у больных с ишемической болезнью сердца с высоким операционным риском / Р. С. Акчурин, А. А. Ширяев, С. Л. Дземешкевич // Грудная и сердечнососудистая хирургия. - 2005. - № 2. - С. 14-20.

2. Аронов, Д. М. Атеросклероз и коронарная болезнь сердца / Д. М. Аронов, В. П. Лупанов. - М. : Триада-Х, 2009. - 246 с.

3. Аронов, Д. М. Плеотропные эффекты статинов / Д. М. Аронов, Ю. Я. Ва-ракин // РМЖ. - 2001. - Т. 9, № 13-14. - С. 18-28.

4. Арутюнян, Л. А. Осложнения после коронарного шунтирования и современные методы их профилактики / Л. А. Арутюнян, Ю. М. Ефанов, Л. В. Крем-нева // Мед. наука и образование Урала. - 2009. - № 3. - С. 127-134.

5. Бенькович, Б. И. Психофармакологические препараты и нервная система / Б. И. Бенькович. - Ростов на Дону : Феникс, 2000. - 176 с.

6. Бунатян, А. А. Руководство по кардиоанестезиологии / А. А. Бунатян, Н. А. Трекова. - М.: МИА, 2005. - 688 с.

7. Взаимосвязь артериальной гипертензии с когнитивными нарушениями: Результаты 20-летнего наблюдения 999 пациентов / Л. Киландер, Н. Ниман, М. Боберг и др. // Обзоры клинической кардиологии. - 2005. - № 2. - С. 37-49.

8. Влияние искусственного кровообращения на состояние когнитивных функций у больных с ишемической болезнью сердца / Ю. И. Бузиашвили, С. Г. Ам-батьелло, Ю. А. Алексахина // Журн. неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. - 2005. - № 1. - С. 30-35.

9. Влияние мексидола на выраженность системного воспалительного ответа у больных при операциях реваскуляризации миокарда в условиях искусственного кровообращения / А. А. Еременко, Т. П. Зюдяева, Я. В. Егоров и др. // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. - 2008. -№ 1. - С. 67-72.

10. Возраст как фактор риска когнитивных нарушений у пациентов пере-

несших коронарное шунтирование / О. А. Трубникова, И. В. Тарасова, И, Д. Сы-рова и др. // Журн. неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. - 2011. - № 8. -С. 46-49.

11. Гемодинамика и гидродинамический статус при системном воспалительном ответе инфекционной и неинфекционной этиологии на фоне продолжительной заместительной почечной терапии / Л. С. Барбараш, Г. П. Плотников, Д. Л. Шукевич и др. // Патология кровообращения и кардиохирургия. -2010.-№4.-С. 42-45.

12. Грацианский, Н. А. Статины как противовоспалительные средства / Н. А. Грацианский // Кардиология. - 2001. - № 12. - С. 14-26.

13. Даймулин, И. В. Сосудистая деменция / И. В. Даймулин // Неврологический журн. - 1999. -Т. 3, № 4. - С. 411.

14. Диагностическое значение С-реактивного белка при операциях в условиях искусственного кровообращения / Д. В. Шумаков, А. А. Редкобородая, М. X. Наджар // Вестн. аритмологии. - 2006. - № 529, Прил. - С. 169.

15. Долгосрочные предикторы результатов оценки когнитивных функций в когорте пожилых лиц, страдающих артериальной гипертензией / Д. А. Сервилла, М. Принс, С. Лавстоун и др. // Обзоры клинической кардиологии. - 2005. -С. 2-12.

16. Зацепина, Н. Е. Влияние искусственного кровообращения на перекисное окисление липидов : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Н. Е. Зацепина. - М., 2001. -22 с.

17. Иванов, В. И. Автоматизированный комплекс для индивидуальной оценки индивидуально-типологических свойств и функционального состояния организма человека «СТАТУС ПФ» / В. И. Иванов, Н. А. Литвинова, М. Г. Березина // Валеология. - 2004. - № 4. - С. 70-73.

18. Иванов, С. В. Психические расстройства, связанные с хирургическими вмешательствами на открытом сердце / С. В. Иванов // Психиатрия и психофармакотерапия. - 2005. -№ 3. - С. 1-10.

19. Изменения нативного коронарного русла и аортокоронарных шунтов у

больных с ишемической болезнью сердца в разные сроки после операции коронарного шунтирования / Ю. Н. Беленков, Р. С. Акчурин, А. П. Савченко и др. // Кардиология. - 2002. - № 12. - С. 29-34.

20. Кардиохирургическая агрессия и головной мозг. Церебральная гемодинамика и неврологические исходы операций на сердце / Ю. Л. Шевченко, А. А. Михайленко, А. Н. Кузнецов и др. - СПб. : Наука, 1997. - 152 с.

21. Карпов, Ю. А. Гиполипидемическая терапия в профилактике ишемического инсульта / Ю. А. Карпов, Е. В. Сорокин // Атмосфера. Нервные болезни. - 2006. - № 3. - С. 2-6.

22. Карпов, 10. А. Профилактика инсульта - новая область применения статинов /10. А. Карпов, Е. В. Сорокин // РМЖ. - 2002. - № 1. - С. 16-20.

23. Коронарное шунтирование. Рекомендации Американской ассоциации сердца и американского кардиологического колледжа. - Красноярск : Платина, 2000.-200 с.

24. Левин, О. С. Диагностика и лечение деменции в клинической практике / О. С. Левин. - М. : Медпресс-информ, 2009. - С. 255.

25. Матвиенко, Ю. А. Обладают ли статины нейропротективными свойствами? / Ю. А. Матвиенко // Медицина Мира. - 2006. - Т. XXI, № 1.

26. Нейропсихологический анализ психических функций пациентов, перенесших операцию аортокоронарного шунтирования / Н. Н. Малиновский, А. А. Беляев, Е. Д. Хомская // Хирургия. - 2000. - № 7. - С. 3-10.

27. Новые аспекты развития системной воспалительной реакции после аортокоронарного шунтирования / В. В. Мороз, А. Б. Салмина, А. А. Фурсов и др. // Общая анестезиология. - 2008. - Т. IV, № 6. - С. 5-8.

28. Остроумова, О. Д. Влияние розувастатина на когнитивные функции / О. Д. Остроумова, И. В. Десницкая // Болезни сердца и сосудов. - 2007. - Т. 2, № 2. -С. 63-65

29. Павликова, Е. П. Клиническое значение интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли-а при ишемической болезни сердца / Е. П. Павликова, И. А. Ме-рай // Кардиология. - 2003. - № 8. - С. 68-70.

30. Перекисное окисление липидов и содержание средних молекул при операциях на сердце с искусственным кровообращением / М. Ю. Андрианова, М. В. Палюлина, Е. А. Кукаева и др. // Анестезиология и реаниматология. - 2001. -Ч. 2.-С. 33-35.

31. Постнов, В. Г. Неврология в кардиохирургии: руководство для врачей /

B. Г. Постнов, А. М. Караськов, В. В. Ломиворотов. - Новосибирск : Сибрегион-инфо, 2007.-255 с.

32. Предупреждение системного воспалительного ответа при хирургической коррекции клапанных пороков сердца / Р. Ю. Звягин, Д. Л. Шукевич, А. С. Головкин и др. // Клин, физиология кровообращения. - 2012. - № 3. -

C. 56-61.

33. Светлова, Н. Ю. Патофизиология повреждений мозга при операциях с искусственным кровообращением / Н. Ю. Светлова // Анестезиология и реаниматология. - 2006. - № 3. - С. 24-27.

34. Современная хирургия коронарных артерий / Р. С. Акчурин, В. П. Васильев, Д. М. Галяутдинов и др. // Кардиологический вестн. - 2010. - № 1. — С. 45-49.

35. Сумушия, М. А. Прогностическое значение расстройств личности для клинического и социального прогноза на отдаленных этапах аортокоронарного шунтирования / М. А. Сумушия, К. О. Вечеринина // Психиатрия и психофармакотерапия. - 2003. -№ 6. - С. 238-241.

36. Федоров, С. А. Причины ранних расстройств психики больного после плановых операций, выполненных в условиях общей анестезии / С. А. Федоров, Р. В. Болынедворов, В. В. Лихванцев // Вестн. интенсивной терапии. - 2007. -№ 4. - С. 70-72.

37. Цереброваскулярные расстройства у больных с коронарным шунтированием / Л. А. Бокерия, П. Р. Камчатнов, И. В. Ключников и др. // Журн. неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. - 2008. - № 3. - С. 90-94.

38. Шевченко, Ю. Л. Клиническая значимость оценки миокардиального и цереброваскулярного резервов в определении хирургической тактики у больных с мультифокальными атеросклеротическими поражениями / Ю. Л. Шевченко,

В. В. Сорока // Северо-Западная научно-практическая конференции по проблемам внезапной смерти : сб. тр. - СПб., 1996.

39. Шевченко, Ю. JL Прогнозирование в кардиохирургии / 10. Л. Шевченко, Н. Н. Шихвердиев, А. В. Оточкин. - СПб. : Питер, 1998.

40. Эффективность и безопасность предоперационной терапии статинами у пациентов с ИБС / О. Л. Барбараш, Е. М. Кургузова, С. В. Иванов и др. // Сердце. -2011.-№ 6.-С. 315-320.

41. Яхно, Н. Н. Дисциркуляторная энцефалопатия / Н. II. Яхно, И. В. Даму-лин, В. В. Захаров. - М. : Медицина, 2005. - С. 32.

42. A randomized study of the influence of perfusion technique and pH management strategy in 316 patients undergoing coronary artery bypass surgery. II Neurologic and cognitive outcomes / J. M. Murkin, J. S. Martzke, A. M. Buchan et al. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 1995. - Vol. 110. - P. 349-362.

43. Absence of cognitive decline one year after coronary bypass surgery: comparison to nonsurgical and healthy controls / J. J. Sweet, E. Finnin, P. W. Wolfe et al.//Ann. Thorac. Surg. - 2008. - Vol. 85.-P. 1571-1578.

44. ACCF/AHA Guideline for Coronary Artery Bypass Graft Surgery, 2011 / L. D. Hillis, P. К Smith ,J L Anderson et al. // Circulation - 2011. - Vol. 124. - P. 2620.

45. Aprotinin decreases the incidence of cognitive deficit following CABG and cardiopulmonary bypass: A pilot randomized controlled study / D. Harmon, K. Ghori, N. Eustace et al. // Can. J. Anesth. - 2004. - Vol. 51, № 10. - P. 1002-1009.

46. Asahi, M. Protective effects of statins involving both eNOS and tPA in focal cerebral ischemia / M. Asahi, Z. Huang // J. Cereb. Blood Flow. Metab. - 2005. -Vol. 25.-P. 722-729.

47. Benedict, R. H. Cognitive function after open-heart surgery: are postoperative neuropsychological deficits caused by cardiopulmonary bypass? / R. H. Benedict // Neuropsychol. Rev. - 1994. - Vol. 4. - P. 223-255.

48. Beneficial effects of statins on perioperative cardiovascular outcome / M. Dunkelgrun, O. Schouten, H. H. Feringa et al. // Curr. Opin. Anaesthesiol. 2006. -Vol. 19, №4. -P. 418-422.

49. Bioactive oxidized lipids in the plasma of cardiac surgical intensive care patients / B. Frey, W. Johnen, R. Haupt et al. // Shock. - 2002. - P. 14-17.

50. Bone, R. C. The ACCP-SCCM consensus conference on sepsis and organ failure / R. C. Bone, W. J. Sibbald, C. L. Sprung // Chest. - 1992. - Vol. 101. -P. 1481-1483.

51. Brain microemboli associated with cardiopulmonary bypass: a histologic and magnetic resonance imaging study / D. M. Moody, W. R. Brown, V. R. Challa et al. // Ann. Thorac. Surg. - 1995. - Vol. 59. - P. 1304-1307.

52. Brain SPECT imaging and neuropsychological testing in coronary artery bypass patients: single photon emission computed tomography / R. A. Hall, D. J. For-dyce, M. E. Lee et al. // Ann Thorac Surg. - 1999. - Vol. 68. - P. 2082-2088.

53. Cameron, D. Initiation of white cell activation during cardiopulmonary bypass: cytokines and receptors / D. Cameron // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1996. -Vol. 27.-S1-S5.

54. Cardiopulmonary bypass affects cognitive brain function after coronary artery bypass grafting / J. Kilo, M. Czerny, M. Gorlitzer et al. // Ann. Thorac. Surg. -2001.-Vol. 72.-P. 1926-1932.

55. Central and systemic endotoxin challenges exacerbate the local inflammatory response and increase neuronal death during chronic neurodegeneration / C. Cunningham, D. C. Wilcockson, S. Campion et al. // J. Neurosci. - 2005. - Vol. 25. -P. 9275-9284.

56. Cerebral emboli and cognitive outcome after cardiac surgery / D. Stump, A. Rogers, J. Hammon et al. // Cardiothorac. Vase. Anesth. - 1996. - Vol. 10. -P. 113-118.

57. Cerebral Protection by Lidocaine During Cardiac Operations: A Follow-Up Study / S. J. Mitchell, A. F. Merry, C. Frampton et al. // Ann. Thorac. Surg. - 2009. -Vol. 87.-P. 820-825.

58. Cheng, M. A. Intravenous agents and intraoperative neuroprotection. Beyond barbiturates / M. A. Cheng, M. A. Theard, R. Tempelhoff// Crit. Care. Clin. 1997. -Vol. 13.-P. 185-199.

59. Circulating inflammatory mediators and organ dysfunction after cardio-

vascular surgery with cardiopulmonary bypass: a prospective observational study / H. T. Mendonca-Filho, K. C. Pereira, M. Fontes et al. // Crit. Care. - 2006. - Vol. 10, № 2. - R46.

60. Circulatory management with retrograde cerebral perfusion for acute type A aortic dissection / J. E. Bavaria, Y. J. Woo, R. A. Hall et al. // Circulation. - 1996. -Vol. 94, №9, Suppl. - II 173-176.

61. Cognitive and neurobehavioral dysfunction after cardiac bypass procedures / O. A. Seines, G. M. McKhann, L. M. Borowicz et al. // Neurol. Clin. - 2006. - Vol. 24. - P. 133-145.

62. Cognitive change 5 years after coronary artery bypass surgery / J. Stygall, S. P. Newman, G. Fitzgerald et al. // Health Psychol. - 2003. - Vol. 22. - P. 579-586.

63. Cognitive outcomes three years after coronary artery bypass surgery: a comparison of on-pump coronary artery bypass graft surgery and nonsurgical controls / O. A. Seines, M. A. Grega, L. M. Borowicz et al. // Ann. Thorac. Surg. - 2005. -Vol. 79.-P. 1201-1209.

64. Comparison of cerebral embolization during off-pump and on-pump coronary artery bypass surgery / C. Lund, P. Hoi, R. Lundblad et al. // Ann. Thorac. Surg. -2003.-Vol. 76.-P. 765-770.

65. Cytokine balance and immunosuppressive changes at cardiac surgery: contrasting response between patients and isolated CPB circuits / W. T. McBride, M. A. Armstrong, A. D. Crockard et al. // Br. J. Anaesth. - 1995. - Vol. 75. -P. 724-733.

66. De Lorenzo, A. Increased preoperative C-reactive protein levels are associated with inhospital death after coronary artery bypass surgery / De A. Lorenzo, F. Pittella, A. Rocha // Inflammation. - 2012. - Vol. 35, № 3. - P. 1179-1183.

67. Depression in male and female patients undergoing cardiac surgery / E. J. Burker, J. A. Blumenthal, M. Feldman et al. // Br. J. Clin. Psychol. - 1995. -Vol. 34.-P. 119-128.

68. Depression with irritability in patients undergoing coronary artery bypass

graft surgery: the cardiologist's role / J. R. Fraguas, Z. B. Ramadan, A. N. Pereira et al. // Gen. Hosp. Psychiatry. - 2000. - Vol. 22, № 5. - P. 365-374.

69. Determinants of cognitive change after coronary artery bypass surgery: a multifactorial problem / O. A. Seines, M. A. Goldsborough, L. M. Borowicz et al. // Ann. Thorac. Surg. - 1999. - Vol. 67. - P. 1669-1676.

70. Dodds, C. Postoperative cognitive dysfunction in the elderly surgical patient / C. Dodds, J. Allison // Brit. J. Anaesth. - 1998. - Vol. 81. - P. 449-462.

71. Dynamics of cerebral tissue injury and perfusion after temporary hypoxia ischemia in the rat: evidence for region-specific sensitivity and delayed damage / R. M. Dijkhuizen, S. Knollema, van der H. B. Worp et al. // Stroke. -1998. - Vol. 29. -P. 695-704.

72. Early neurobehavioral disorders after cardiac surgery: a comparative analysis of coronary artery bypass graft surgery and valve replacement / A. D. Ebert, T. A. Walzer, C. Huth et al. //J. Cardiothorac. Vase. Anesth. - 2001. - Vol. 15. - P. 15-19.

73. Effect of rosuvastatin pretreatment on myocardial damage after coronary surgery: A randomized trial / V. A. Mannacio, D. Iorio, De V. Amicis et al. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 2008. - Vol. 136.-P. 1541-1548.

74. Effect of simvastatin on proinflammatory cytokines production during lipopolysaccharide-induced inflammation in rats / L. Nezic, R. Skrbic, S. Dobric et al. // Gen. Physiol. Biophys. - 2009. - Vol. 28. - P. 119-126.

75. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial / S. E. Nissen, S. J. Nicholls, I. Sipahi et al. // JAMA. - 2006. - Vol. 295.-P. 1556-1565.

76. Effects of simvastatin on acute-phase protein levels after cardiac surgery / E. Tamayo, O. Alonso, F. J. Alvarez et al. // Med. Clin. (Bare). - 2008. - Vol. 31:130:20. -P. 773-775.

77. Evaluation of cytokine levels and pulmonary function in patients undergoing coronary artery bypass graft / L. B. Machado, E. M. Negri, W. W. Bonafé et al. // Rev. Bras. Anestesiol.-2011.-Vol. 61.-P. 275-285.

78. Feldman, H. H. Randomized controlled trial of atorvastatin in mild to

moderate Alzheimer disease: LEADe / H. H. Feldman, R. S. Doody, M. Kivipelto // Neurology.-2010.-Vol. 74.-P. 956-964.

79. Fitzsimons, D. Patient anxiety while on a waiting list for coronary artery bypass surgery: A qualitative and quantitative analysis / D. Fitzsimons, K. Parahoo // Heart lung. - 2003. - Vol. 32, № 1. - P. 23-31.

80. Fong, H. K. The Role of Postoperative Analgesia in Delirium and Cognitive Decline in Elderly Patients: A Systematic Review / H. K. Fong, L. P. Sands, J.M. Leung//Anesth. Analg. - 2006. -Vol. 102.-P. 1255-1266.

81. Hall, R. J. The systemic inflammatory response to cardiopulmonary bypass: pathophysiological, therapeutic, and pharmacological considerations / R. J. Hall, M. S. Smith, G. Rocker // Anesth. Analg. - 1997. - Vol. 85. - P. 766-782.

82. Hanning, C. D. Postoperative cognitive dysfunction / C. D. Hanning // Brit. J. Anaesthesia. - 2005. - Vol. 95, № 1. - P. 82-87.

83. Hemodynamic effects of cardiotomy suction blood / M. Westerberg, J. Gabel, A. Bengtsson et al. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 2006. - Vol. 131. - P. 1352-1357.

84. Hirai, S. Prospective study of systemic inflammatory response syndrome after cardiac surgery as a effective indicator / S. Hirai // Ann. Thorac. Cardiovasc. Surg. -2003.-№6.-P. 365-370.

85. Hirsch, M. Rosuvastatin is cost-effective in treating patients to lowdensity lipoproteincholesterol goals compared with atorvastatin, pravastatin and simvastatin: analysis of the STELLAR trial / M. Hirsch, J. C. O'Donnell, P. Jones // Cardiovasc. Prev. Rehabil. - 2005. -Vol. 12.-P. 18-28.

86. Impact of preoperative statin therapy on adverse postoperative outcomes in patients undergoing cardiac surgery: a meta-analysis of over 30,000 patients / O. J. Lia-kopoulos, Y. H. Choi, P. L. Haldenwang et al. // Eur. Heart J. - 2008. - Vol. 29. -P. 1548-1559.

87. Impact of statin use on outcomes after coronary artery bypass graft surgery / A. Kulik, M. A. Brookhart, R. Levin et al. // Circulation. - 2008. - Vol. 118. - P. 17851792.

88. Improvement of cognitive test performance in patients undergoing primary

CABG and other CPB-assisted cardiac procedures / J. Goor, B. Saxby, J. Tijssen et al. // Perfusion. - 2008. - Vol. 23. - P. 267-273.

89. Increased oxygen free radical activity in patients on cardiopulmonary bypass undergoing aortocoronary bypass surgery / K. Prasad, J. Kalra, B. Bharadwaj et al. // Am. Heart J. - 1992. - Vol. 123, № 3. - P. 37-45.

90. Intraoperative physiologic variables and outcome in cardiac surgery: Part II. Neurologic outcome / G. Wermeskerken, J. Lardenoye, S. Hill et al. // Ann. Thorac. Surg. - 2000. - Vol. 69.-P. 1077-1083.

91. Is there a relationship between cognitive dysfunction and systemic inflammatory response after cardiopulmonary bypass? / S. Westaby, K. Saatvedt, S. White et al. // Ann. Thorac. Surg. - 2001. - Vol. 71. - P. 667-672.

92. Is there implicit memory after propofol sedation? / R. C. Cork, J. F. Heaton, C. E. Campbell et al. // Brit. J. of Anaesthesia. - 1996. - Vol. 76. - P. 492-498.

93. Jennings, G. R. Regulation of tumor necrosis factor-alpha production in the isolated rat heart stimulated by bacterial lipopolysaccharide or reactive oxygen / G. R. Jennings, M. R. Castresana, W. H. Newman // Am. Surg. - 2004. - Vol. 70. - P. 797-800.

94. Johnsson, P. Markers of cerebral ischemia after cardiac surgery / P. Johnsson // J. Cardiothorac. Vase. Anesth. 1996. - Vol. 10. - P. 120-126.

95. Ketamitie and IL-6 response after CPB / L. Roytblat, A. Roy-Shapira, L. Greenberg et al. // Anesth. Analg. - 1998. - Vol. 87. - P. 266-271.

96. Lei, B. Neuroprotective effect of low-dose lidocaine in a rat model of transient focal cerebral ischemia / B. Lei, J. E. Cottrell, I. S. Kass // Anesthesiology. -2001.-Vol. 95.-P. 445-451.

97. Lett, H. S. Depression as a Risk Factor for Coronary Arteiy Disease: Evidence, Mechanisms, and Treatment / H. S. Lett // Psychosomatic Medicine. - 2004. -Vol. 66.-P. 305-315.

98. Libby, P. Mechanism of plaque stabilization with statins / P. Libby, M. Aikawa // Am. J. Cardiology. - 2003. - Feb. 20. - P. 4A-8B.

99. Lim, H. K. What is the role of leukocyte depletion in cardiac surgery? /

H. K. Lim, J. Anderson, J. Y. Leong // Heart Lung Circ. - 2007. - Vol. 16, № 4. -P. 243-253.

100. Lin, R. Lovastatin reduces nuclear factor kappa B activation induced by C-reactive protein in human vascular endothelial cells / R. Lin, J. Liu, N. Peng // Biol. Pharm. Bull. - 2005. - Vol. 28, № 9. - P. 1630-1634.

101. Lipid-lowering effect of preoperative statin therapy on postoperative major adverse cardiac events after coronary artery bypass surgery / M. Thielmann, M. Neu-hauser, A. Marr et al. // Thorac. Cardiovasc. Surg. - 2007. - Vol. 134. - P. 1143-1149.

102. Long-term postoperative cognitive dysfunction in the elderly: ISPOCD1 study. ISPOCD investigators. International Study of Post-Operative Cognitive Dysfunction / J. T. Moller, P. Cluitmans, L. S. Rasmussen et al. // Lancet. - 1998. -Vol. 351.-P. 857-861.

103. Lum, H. Oxidant stress and endothelial cell dysfunction / H. Lum, K. A. Roebuck // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. - 2001. - P. 719-741.

104. Marasco, S. F. No improvement in neurocognitive outcomes after off-pump versus on-pump coronary revascularisation: a meta-analysis / S. F. Marasco, L. N. Shar-wood, M. J. Abramson // Eur. J. Cardiothorac. Surg. - 2008. - Vol. 33. - P. 961-970.

105. Match, W. A. Cerebral hypoxia during cardiopulmonary bypass: a magnetic resonance imaging study / W. A. Match, L. N. Ryner, P. Kozlowski // Ann. Thorac. Surg. - 1997. - Vol. 64. - P. 695-701.

106. McKhann, G. M. Predictors of stroke risk in coronary artery bypass patients / G. M. McKhann, M. A. Gotdborough, L. M. Borowicz // Ann. Thorac. Surg. - 1997. -Vol. 63.-P. 516-521.

107. Microemboli during coronary artery bypass grafting. Genesis and effect on outcome / R. E. Clark, J. Brillman, D. A. Davis et al. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1995.-Vol. 109.-P. 249-258.

108. Millar, K. Pre-existing cognitive impairment as a factor influencing outcome after cardiac surgery / K. Millar, A. J. Asbury, G. D. Murray // Br. J. Anaesthesia.-2001.-Vol. 86, № l.-P. 63-67.

109. Mills, S. A. Risk factors for cerebral injury and cardiac surgery / S. A. Mills //

Ann. Thorac. Surg. - 1995. - Vol. 59. - P. 1296-1299.

110. Mojcik, C. F. Aprotinin and the systemic inflammatory response after cardiopulmonary bypass / C. F. Mojcik, J. H. Levy // Ann. Thorac. Surg. - 2001. - Vol. 71, №2.-P. 745-754.

111. Morse, D. S. Platelet and neutrophil activation during cardiac surgical procedures: impact of cardiopulmonary bypass / D. S. Morse, D. Adams, B. Magnani // Ann. Thorac. Surg. - 1998. - Vol. 65. - P. 691 -695.

112. Neurobehavioural sequelae-of cardiopulmonary bypass / O. A. Seines, M. A. Goldsborough, L. M. Borowicz et al. // Lancet. - 1999. - Vol. 353. - P. 16011606.

113. Neurocognitive Function and Cerebral Emboli: Randomized Study of On-Pump Versus Off-Pump Coronary Artery Bypass Surgery / R. Motallebzadeh, J. M. Bland, H. S. Markus et al. // Ann. Thorac. Surg. - 2007. - Vol. 83. - P. 475-482.

114. Neurocognitive impairment and driving performance after coronary artery bypass surgery / E. Ahlgren, A. Lundqvist, A. Nordlund et al. // Eur. J. Cardiothorac. Surg. - 2003. - Vol. 23. - P. 334-340.

115. Neurocognitive Outcomes of Off-Pump Versus On-Pump Coronary Artery Bypass: A Prospective Randomized Controlled Trial / F. Hernandez, J. R. Brown, D. S. Likosky et al. // Ann. Thorac. Surg. - 2007. - Vol. 84, № 6. - P. 1897-1903.

116. Neuroprotection during cardiac surgery: a randomised trial of a platelet activating factor antagonist / D. P. Taggart, S. M. Browne, D. T. Wade et al. // Heart. -2003.-Vol. 89.-P. 897-900.

117. Neuroprotection of the brain during cardiopulmonary bypass: a randomized trial of remacemide during coronary artery bypass in 171 patients / J. E. Arrowsmith, M. J. Harrison, S. P. Newman et al. // Stroke. - 1998. - Vol. 29. - P. 2357-2362.

118. Neuroprotective effects of atorvastatin against glutamate-induced excitotoxicity in primary cortical neurones / J. Bosel, F. Gandor, C. Harms et al. // J. Neurochemistry. -2005. - Vol. 92.-P. 1386-1398.

119. Neuroprotective, anesthetic, and cardiovascular effects of the NMDA antagonist, CNS 5161 A, in isof-lurane-anesthetized lambs / P. M. Bokesch, M. Ka-

pural, J. Drummond-Webb et al. // Anesthesiology. - 2000. - Vol. 93. - P. 202-208.

120. Neuropsychological change and S-100 protein release in 130 unselected patients undergoing cardiac surgery / S. Kilminster, T. Treasure, T. McMillan et al. // Stroke. - 1999.-Vol. 30.-P. 1869-1874.

121. Newman, M. F. Open heart surgery and cognitive decline / M. F. Newman // Clevelend. Clinic. J. Medicine. - 2007. - Vol. 74, № 1. - P. 52-55.

122. Newman, S. P. Analysis and interpretation of neuropsychologic tests in cardiac surgery / S. P. Newman // Ann. Thorac. Surg. - 1995. - Vol. 59. - P. 13511355.

123. On-Pump versus Off-Pump Coronary-Artery Bypass Surgery / A. L. Shroyer, F. L. Grover, B. Hattler et al. // N. Engl. J. Med. - 2009. - Vol. 361. - P. 1827-1837.

124. Optimism, response to treatment of depression, and rehospitalization after coronary artery bypass graft surgery / H. Tindle, B. H. Belnap, P. R. Houck et al. // Psychosom. Med. - 2012. - Vol. 74. - P. 200-207.

125. Paparella, D. Cardiopulmonary bypass induced inflammation: pathophysiology and treatment. An update / D. Paparella, T.M. Yau, E. Young // Eur. J. Cardiothorac. Surg. - 2002. - Vol. 21, № 2. - P. 232-244.

126. Pinon, P. Inflammation, atherosclerosis and cardiovascular disease risk / P. Pinon, J. C. Kaski // Rev. Esp. Cardiol. - 2006. - Vol. 59, № 3. - P. 247-258.

127. Postoperative Cognitive Dysfunction After Cardiac Surgery / L. Gao, R. Taha, D. Gauvin et al. // Chest. - 2005. - Vol. 128. - P. 3664-3670.

128. Postoperative Cognitive Dysfunction in Middle-aged Patients / T. Johnson, T. Monk, L. S. Rasmussen et al. // Anesthesiology. - 2002. - Vol. 96. - P. 1351-1357.

129. Postoperative cognitive dysfunction in patients with preoperative cognitive Impairment: which domains are most vulnerable? / J. H. Silverstein, J. Steinmetz, A. Reichenberg et al. // Anesthesiology. - 2007. - Vol. 106. - P. 431-435.

130. Postoperative delirium is associated with postoperative cognitive dysfunction at one week after cardiac surgery with cardiopulmonary bypass / J. A. Hudetz, K. M. Patterson, A. J. Byrne et al. // Psychol. Rep. - 2009. - Vol. 105. -P. 921-932.

131. Postoperative impairment of cognitive function in rats. A possible role for cytokine-mediated Inflammation in the hippocampus / Y. Wan, J. Xu, D. Ma et al. // Anesthesiology. - 2007. - Vol. 106. - P. 436-443.

132. Postoperative statin therapy attenuates the intensity of systemic inflammation and increases fibrinolysis after coronary artery bypass grafting / S. Tetik, K. Ak, Y. Sahin et al. // Clin. Appl. Thromb. Hemost. - 2011. - Vol. 17, № 5. -P. 526-531.

133. Prediction of cognitive dysfunction and patients' outcome following valvular heart surgery and the role of cerebral oximetry / S. W. Hong, J. K. Shim, Y. S. Choi et al. // Eur. J. Cardiothorac. Surg. - 2008. - Vol. 33. - P. 560-565.

134. Predictive factors of stroke in patients undergoing coronary bypass grafting: statins are protective / V. Aboyans, L. Labrousse, P. Lacroix et al. // Eur. J. Cardiothorac. Surg. - 2006. - Vol. 30. - P. 300-304.

135. Predictors of Cognitive Decline After Cardiac Operation / M. F. Newman, N. D. Croughwell, J. A. Blumenthal et al. // Ann. Thorac. Surg. 1995. - Vol. 59. -P. 1326-1330.

136. Predictors of cognitive decline following coronary artery bypass graft surgery / P. M. Ho, D. B. Arciniegas, J. Grigsby et al. // Ann. Thorac. Surg. - 2004. -Vol. 77.-P. 597-603.

137. Predictors of Cognitive Dysfunction alter Major Noncardiac Surgery / T. G. Monk, B. C. Weldon, C. W. Garvan et al. // Anesthesiology. - 2008. - Vol. 108. -P. 18-30.

138. Predictors of short-term neurocognitive outcome following coronary revascularisation (CABG) depending on the use of cardiopulmonary bypass /1. Lazibat, Z. Sutlic, K. Brkic et al. // Coll. Antropol. - 2012. - Vol. 36. - P. 827-333.

139. Preliminary Report of a Genetic Basis for Cognitive Decline After Cardiac Operations / B. E. Tardiff, M. F. Newman, A. M. Saunders et al. // Ann. Thorac. Surg. - 1997.-Vol. 64.-P. 715-720.

140. Pre-operative atorvastatin therapy to decrease the systemic inflammatory response after coronary artery bypass grafting / Y. Dereli, E. Ege, S. Kurban et al. //

J. Int. Med. Res. - 2008. - Vol. 36, № 6. - P. 1248-1254.

141. Preoperative C-reactive protein levels to predict early and late mortalities after coronary artery bypass surgery: eight years of follow-up / A. H. Straten, M. A. Hamad, A. J. Zundert et al. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 2009. - Vol. 138. -P. 954-958.

142. Preoperative risk factors for postoperative delirium / D. Litaker, J. Lócala, K. Franco et al. // Gen. Hosp. Psychiatry. - 2001. - Vol. 23. - P. 84-89.

143. Preoperative use of statins is associated with reduced early delirium rates after cardiac surgery / R. Katznelson, G. N. Djaiani, M. A. Borger et al. // Anesthesiology. - 2009. - Vol. 110. - P. 67-73.

144. Presurgical depression predicts medical morbidity 6-months after coronary artery bypass graft (CABG) surgery / M. M. Burg, C. M. Benedetto, R. Rosenberg et al. // Psychosom. Med.-2003.-Vol. 65, № 1. - P. 111-118.

145. Randomized controlled trial of atorvastatin in mild to moderate Alzheimer disease: LEADe / H. H. Feldman, R. S. Doody, M. Kivipelto et al. // Neurology. -2010.-Vol. 74.-P. 956-964.

146. Randomized, Double-Blinded, Placebo Controlled Study of Neuroprotection With Lidocaine in Cardiac Surgery / J. P. Mathew, G. B. Mackensen, B. Phillips-Bute et al. // Stroke. - 2009. - Vol. 40. - P. 880-887.

147. Randomized, placebo-controlled, clinical trial of donepezil in vascular dementia: differential effects by hippocampal size / G. C. Román, S. Salloway, S. E. Black et al. // Stroke. - 2010. - Vol. 41. - P. 1213-1221.

148. Ray, K. K. The potential relevance of the multiple lipid-independent (pleiotropic) effects of statins in the management of acute coronary syndromes / K. K. Ray, C. P. Cannon // J. Am. Coll. Cardiol. - 2005. - Vol. 46, № 8. - P. 1425-1433.

149. Reduction in cardiovascular events after vascular surgery with atorvastatin: a randomized trial / A. E. Durazzo, F. S. Machado, D. T. Ikeoka et al. // J. Vase. Surg. -2004.-Vol. 39.-P. 967-975.

150. Results of the ARMYDA-3 (Atorvastatin for Reduction of MYocardial Dysrhythmia After cardiac surgery) Study / G. Patti, M. Chello, D. Candura et al. //

Circulation.-2006.-Vol. 114.-P. 1455-1461.

151. Rogers, A. Con: preventing stroke after cardiopulmonary bypass does not require pharmacologic neuroprotection / A. Rogers // J. Cardiothorac. Vase. Anesth. -1997. - Vol. 11, № 6. - P. 796-800.

152. Rosuvastatin induces delayed preconditioning against L-glutamate excitotoxicity in cultured cortical neurons / F. Domoki, B. Kis, T. Gaspar et al. // Neurochem. Int. - 2010. - Vol. 56. - P. 404-409.

153. Rosuvastatin-induced neuroprotection in cortical neurons exposed to OGD/reoxygenation is due to nitric oxide inhibition and ERK1/2 pathway activation / C. Savoia, M. J. Sisalli, Di G. Renzo et al. // Int. J. Physiol. Pathophysiol. Pharmacol. -2011.-Vol. 3.-P. 57-64.

154. Rozanski, A. Impact of psychological factor on the cardiovascular disease and implications for therapy / A. Rozanski, J. A. Blumenthal, J. Kaplan // Circulation. -1999. - Vol. 99. - P. 2192-2217.

155. Safety of perioperative statin use in high-risk patients undergoing major vascular surgery / O. Schouten, M. D. Kertai, J. J. Bax et al. // Cardiol. - 2005. -Vol. 95, №5.-P. 658-660.

156. Schoendube, F. A. Effects of preoperative statin therapy on cytokines after cardiac surgery / F. A. Schoendube // Thorac. Cardiovasc. Surg. - 2006. - Vol. 54, №4.-P. 250-254.

157. Serum markers of cerebral ischemia / D. T. Laskowitz, H. P. Grocott, A. Hsia et al. // J. Stroke Cerebrovasc. Dis. - 1998. - Vol. 7. - P. 234-241.

158. Short-term and long-term cognitive function and cerebral perfusion in offpump and on-pump coronary artery bypass patients / V. Chernov, N. Efimova, I. Efimova et al. // Eur. J. Cardio-thoracic Surgery. - 2006. - Vol. 29. - P. 74-81.

159. Short-term changes in cerebral activity in on-pump and off-pump cardiac surgery defined by functional magnetic resonance imaging and their relationship to microembolization / Y. Abu-Omar, S. Cader, Guerrieri L. Wolf et al. // Thorac Cardiovasc Surg. - 2006. - Vol. 132. - P. 1119-1125.

160. Simvastatin attenuates cardiopulmonary bypass-induced myocardial

inflammatory injury in rats by activating peroxisome proliferator-activated receptor y / Y. Shen, H. Wu, C. Wang et al. // Eur. J. Pharmacol. - 2010. - Vol. 649, № 1-3. -P. 255-262.

161. Simvastatin increases neutrophil apoptosis and reduces inflammatory reaction after coronary surgery / M. Chello, A. Anselmi, C. Spadaccio et al. // Ann. Thorac. Surg. - 2007. - Vol. 83, № 4. - P. 1374-1380.

162. Sparkman, N. L. Neuroinflammation associated with aging sensitizes the brain to the effects of infection or stress / N. L. Sparkman // Neuroimmunomodula-tion. - 2008. - Vol. 15. - P. 323-330.

163. Statin therapy alters the relationship between apolipoprotein B and low-density lipoprotein cholesterol and non-high-density lipoprotein cholesterol targets in high-risk patients: the MERCURY II (Measuring Effective Reductions in Cholesterol Using Rosuvastatin) trial / C. M. Ballantyne, J. S. Raichlen, V. A. Cain et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2008. - Vol. 52. - P. 626-632.

164. Statins and brain dysfunction: a hypothesis to reduce the burden of cognitive impairment in patients who are critically ill / A. Morandi, C. G. Hughes, T. D. Girard et al. // Chest. -2011. -Vol. 140.-P. 580-585.

165. Statins for the prevention of dementia / B. McGuinness, D. Craig, R. Bullock//Cochrane Database Syst. Rev. - 2009. - Apr. 15; (2):CD003160.

166. The appearance of S-100 protein in serum during and immediately after cardiopulmonary bypass surgery: a possiblemarker for cerebral injury / S. Blomquist, P. Johnssohn, C. Luhrs et al. // Cardiothorac. Vase. Anesth. - 1997. - Vol. 11. -P. 699-703.

167. The effect of lidocaine on early postoperative cognitive dysfunction after coronary artery bypass surgery / D. Wang, X. Wu, J. Li et al. // Anesth. Analg. - 2002. -Vol. 95.-P. 1134-1141.

168. The importance of independent risk-factors for long-term mortality prediction after cardiac surgery /1. K. Toumpoulis, C. E. Anagnostopoulos, J. P. Ioan-nidis et al. // Eur. J. Clinical Investigation. - 2006. - Vol. 36. - P. 599-607.

169. The increased plasma C-reactive protein and interleukin-6 levels in patients

undergoing coronary artery bypass grafting surgery are associated with the interleukin-6-174G > C gene polymorphism / E. Wypasek, A. Undas, M. Sniezek-Maciejewska et al. // Ann. Clin. Biochem. - 2010. - Vol. 47, № 4. - P. 343-349.

170. The logistic EuroSCORE / F. Roques, P. Michel, A. R. Goldstone et al. // Eur. Heart J. - 2003. - Vol. 24. - P. 881-882.

171. The rewarming rate and increased peak temperature alter neurocognitive outcome after cardiac surgery / A. M. Grigore, H. P. Grocott, J. P. Mathew et al. // Anesth. Analg. 2002. - Vol. 94. - P. 4-10.

172. Tumor necrosis factor-alpha in plasma during cardiopulmonary bypass in a pig model: correlation with marginated neutrophils and cerebral edema by magnetic resonance imaging / M. K. Dewanjee, S. M. Wu, G. W. Burke et al. // ASAIO J. -1998.-Vol. 44.-P. 212-218.

173. Up-regulation of prostaglandin E2 and interleukins in the central nervous system and peripheral tissue during and after surgery in humans / A. Buvanendran, J. S. Kroin, R. A. Berger et al. // Anesthesiology. - 2006. - Vol. 104. - P. 403-410.

174. Vaage, J. Biochemical markers of neurologic injury in cardiac surgery: The rise and fall of SI 00 p / J. Vaage, R. Anderson // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 2001. -Vol. 122.-P. 853-855.

175. Van Dijk, D. Neuropsychological outcome after off-pump versus on-pump coronary bypass surgery: the octopus randomized trial / Van D. Dijk, de P. P. Jaegere // Circulation. - 2002. - Vol. 105: 21: El 79.

176. Vaughan, C. J. Nitric oxide in acute ischaemic stroke / C. J. Vaughan, N. Delanty // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2000. - Vol. 68. - P. 123.

177. Wilson, C. J. Cytokines and cognition-the case for a head-to-toe inflammatory paradigm / C. J. Wilson, C. E. Finch, H. J. Cohen // J. Am. Geriat. Soc. -2002. - Vol. 50. - P. 2041-2056.