Стратегия диагностики и лечения рецидивов и рефрактерных форм лимфомы Ходжкина у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Цаплина Наталия Сергеевна

• Цаплина Наталия Сергеевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Цаплина Наталия Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ РЕЦИДИВОВ И РЕФРАКТЕРНЫХ ФОРМ ЛИМФОМЫ ХОДЖКИНА У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Химиотерапия стандартными дозами препаратов

1.2 Таргетная терапия

1.3 Высокодозная химиотерапия с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических клеток

1.4 Высокодозная химиотерапия с последующей аллогенной трансплантацией гемопоэтических клеток

1.5 Современные аспекта применения ПЭТ-КТ при лимфоме Ходжкина

ГЛАВА 2. ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ, МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ

2.1. Характеристика пациентов и методов обследования

2.2. Индукционная химиотерапия

2.3. ВДХТ с аутологичной трансплантацией ГСК

2.4. Лучевая терапия

2.5 Оценка эффективности лечения

2.6. Статистический анализ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ ДЕТЕЙ С РЕЦИДИВАМИ РЕФРАКТЕРНЫМИ ФОРМАМИ ЛХ

3.1 Эффективность и токсичность индуктивной химиотерапии

3.2 Эффективность высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток

3.3 Токсичность индуктивной химиотерапии

3.4 Результаты выживаемости пациентов

ГЛАВА 4. РОЛЬ ПЭТ-КТ В ТАКТИКЕ ЛЕЧЕНИЯ ЛИМФОМЫ ХОДЖКИНА У

ДЕТЕЙ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

Лимфома Ходжкина (ЛХ) является одной из наиболее излечимых злокачественных опухолей у детей. Применение современной химиолучевой терапии в первой линии позволяет достичь полной ремиссии (ПР) у 95% пациентов с ранними стадиями и 85-90% пациентов с распространенными стадиями заболевания, при этом 5-летняя общая выживаемость (ОВ) превышает 85%. Отдаленные результаты лечения ЛХ у детей и взрослых улучшаются, но проблема рефрактерных форм и рецидивов заболевания остается. Около 10% пациентов ЛХ оказываются рефрактерными к первичному лечению, и 10-30% с ПР рецидивируют в течение 3-х лет после завершения лечения. При локализованных стадиях ЛХ рецидивы наблюдаются у 10-15% больных, при распространенных стадиях - у 25-30% [26, 77]. При этом в связи с интенсификацией методов первичной терапии в группах промежуточного и высокого риска лечение возникающих рецидивов становится еще более сложным и менее успешным.

Длительное время считалось, что дети с ЛХ при рецидивирующем течении заболевания умирают не от прогрессирования, а от осложнений, развившихся в результате непрерывного лечения, которое помогало сдерживать рост опухоли, но не излечивать больного. Рандомизированных исследований, посвященных лечению первого рецидива, возникающего после современного комплексного лечения, в детской практике нет. Из имеющихся сообщений различных научно-исследовательских групп, посвященных ретроспективному анализу результатов лечения, можно понять, что для терапии больных с рецидивами и рефрактерными формами ЛХ в настоящее время используются различные подходы: высокодозная химиотерапия (ВДХТ) с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК) или тандемной ауто- и аллогенной ТГСК, химиотерапия стандартными дозами альтернативных, не входящих в схемы первой линии препаратов, лучевая терапия, монохимиотерапия. Показатели выживаемости при использовании наиболее распространенных схем лечения

колеблются от 30% до 75%, но сроки наблюдения за больными, как правило, короткие, поэтому к представляемым результатам приходится относиться с осторожностью.

Все вышеизложенное доказывает необходимость проведения исследования для разработки и применения современной стратегии диагностики и лечения детей с рецидивами и рефрактерными формами лимфомы Ходжкина.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Стратегия диагностики и лечения рецидивов и рефрактерных форм лимфомы Ходжкина у детей»

Цель работы

Разработать критерии ранней диагностики рефрактерности у детей с лимфомой Ходжкина и создание программы лечения с рецидивами и рефрактерными формами ЛХ у детей.

Задачи исследования

1. Определить эффективность индуктивной терапии, основанной на режимах ICE и ViGePP у детей с рефрактерными формами и рецидивами лимфомы Ходжкина.

2. Выделить факторы прогноза у детей с рецидивами и рефрактерными формами лимфомы Ходжкина.

3. Оценить токсичность противорецидивной терапии у детей с лимфомой Ходжкина.

4. Определить необходимость проведения аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей с рецидивами и рефрактерными формами лимфомы Ходжкина.

5. Сопоставить результаты исследований ПЭТ-КТ и традиционных методов исследования и дать оценку значения результатов ПЭТ на промежуточном этапе лечения ЛХ у детей, больных ЛХ.

Научная новизна

Впервые в России разработана стратегия лечения детей с рецидивами и рефрактерными формами ЛХ, проведен анализ лечения этой группы пациентов. Выделены факторы прогноза результатов лечения детей данной группы и

проведена оценка токсичности терапии, основанной на режимах ICE и ViGePP. Также дана характеристика результатов ПЭТ у больных ЛХ на различных этапах лечения.

Практическая значимость

В настоящем исследовании на базе отделения химиотерапии гемобластозов отдела химиотерапии НИИ ДОиГ ФГБУ «РОНЦ им.Н.Н.Блохина» МЗ РФ разработана программа комплексного лечения детей с рефрактерными формами и рецидивами лимфомы Ходжкина, включающая индуктивную химиотерапию, лучевую терапию и высокодозную химиотерапию с последующей ауто-ТГСК.

Оценена эффективность и токсичность двух режимов для реиндукции ICE и ViGePP, проведен их сравнительный анализ. Обе вышеуказанные комбинации химиопрепаратов могут быть предложены для клинического применения во 2-й линии терапии лимфомы Ходжкина у детей, но режим ViGePP показал большую эффективность, как по частоте достижения ремиссии, так и по БРВ.

Проведен анализ результатов ПЭТ-КТ для оценки раннего ответа на терапию у больных с лимфомой Ходжкина. Полученные данные позволят в дальнейшем оптимизировать тактику лечения детей с рефрактерными формами и рецидивами лимфомы Ходжкина.

Методология и методы исследования

В исследование в период с июня 2003 г по декабрь 2015 г. включены 35 детей: 18 (51,4%) с рецидивами и 17 (49,6%) с рефрактерными формами, 22 (62,9%) мальчика и 13 (37,1%) девочек. Программа терапии включала индуктивную химиотерапию, лучевую терапию и высокодозную химиотерапию с последующей аутологичной трансплантацией ГСК.

За время проведения исследования пациенты получали 2 типа индуктивной химиотерапии: ICE и ViGePP. Индукцию, состоящую из двух курсов ICE, получили 14 пациентов (41,2%), из них 10 с рецидивами и 4 с рефрактерными формами, ViGePP - 14 (38,2%), из них 4 с рецидивами и 10 с рефрактерными

формами. Кроме того, 6 пациентам было начато лечение, используя режим химиотерапии ICE, но в связи с отсутствием ответа на проведенное лечение были переведены на режим ViGePP (4 с рецидивом и 2 с рефрактерностью). Один (2,9%) больной с рефрактерным течением ЛХ получил 2 курса терапии по программе ViGePP, после которых была отмечена стабилизация заболевания, в связи с чем дальнейшее лечение было решено продолжить по программе ICE.

С целью консолидации ремиссии 28 больным с полным или частичным ответом после индуктивной химиотерапии проводилась высокодозная химиотерапия с последующей трансплантацией аутологичных стволовых клеток.

Лучевая терапия проводилась на зоны рецидива при отсутствии первичного облучения данных областей в СОД 20 Гр, РОД 2Гр. ЛТ проводилась в 2 этапа: на области выше диафрагмы - до ауто-ТСК; на области ниже диафрагмы - после проведения ауто-ТСК.

С целью оценки роли ПЭТ-сканирования в тактике лечения пациентов с ЛХ нами также были проанализированы результаты ПЭТ-КТ 40 детей больных лимфомой Ходжкина. В эту группу вошли 37 пациентов - с впервые диагностированной ЛХ, 2 - с рецидивами и 1 - с рефрактерным течением ЛХ.

Статистический анализ выполнен на персональном компьютере с использованием пакета SPSS-16. Оценку параметрических данных проводили посредством сравнения средних величин с использованием критерия Стьюдента. Непараметрические данные сравнивали при помощи построения таблиц

л

сопряженности признаков по критерию % Пирсона. Выживаемость больных оценивали с помощью построения кривых по методу Kaplan-Meier. Безрецидивную выживаемость (БРВ) определяли от момента начала противорецидивного лечения до возникновения рецидива заболевания или даты последнего наблюдения, общую выживаемость (ОВ) - от начала противорецидивного лечения до даты последнего наблюдения или смерти больного. Сравнение кривых выживаемости проводили по методу log-rank. Во всех случаях разница между группами считалась достоверной при р<0,05.

Положения, выносимые на защиту

1. Лечение, состоящее из интенсивной индукционной химиотерапии, высокодозной химиотерапии и лучевой терапии позволяет излечить более 60% детей с рецидивами и рефрактерным течением лимфомы Ходжкина.

2. Режим ViGePP, по сравнению с ICE, является более эффективным при оценке БРВ как у больных с рецидивами, так и резистентным течением ЛХ.

3. Результаты ПЭТ-исследования должны оцениваться не с помощью расчета стандартизированного показателя накопления SUV, а только визуальным методом по шкале Deauville. Оценка 3 балла по шкале Deauville на этапе промежуточного ПЭТ-исследования свидетельствует о чувствительности опухоли к проводимой химиотерапии и не требует увеличения интенсивности лечения, даже при условии наличия остаточной опухоли.

Степень достоверности и апробация результатов

Представленные в работе теоретические положения, выводы и методические подходы основаны на глубокой и тщательной проработке проспективного и ретроспективного материала с применением комплекса современных статистических методов, адекватных поставленным задачам.

Представленный объем материала и его качество являются достаточными для решения поставленных задач, обеспечивают достоверность результатов исследования, сформулированных выводов.

Диссертация апробирована и рекомендована к защите 16 марта 2017 года на совместной научной конференции с участием всех отделений и лабораторий НИИ ДОГ, лаборатории иммунологии гемопоэза централизованного клинико-лабораторного отдела, отделения химиотерапии гемобластозов, отделения патологической анатомии опухолей человека НИИ клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» Минздрава России, кафедры детской онкологии, кафедры онкологии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования

«Российская медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Результаты диссертационной работы были представлены на VI съезде детских онкологов России с международным участием «Достижения и перспективы детской онкологии» (Москва, 2015), на 10-ом Конгрессе азиатского подразделения Международного общества детской онкологии (10th SIOP Asia Congress) в мае 2016г.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 98 страницах машинописного текста, содержит 13 рисунков, 16 таблиц и состоит из введения, 4 глав: «Обзор литературы», «Материалы и методы лечения», «Результаты лечения пациентов с рецидивами и рефрактерными формами лимфомы Ходжкина», «Роль ПЭТ-КТ в тактике лечения пациентов с лимфомой Ходжкина», заключения, выводов, списка литературы. Список литературы содержит 102 литературных источников, из них 4 -отечественных и 98 - зарубежных.

ГЛАВА 1. ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ РЕЦИДИВОВ И РЕФРАКТЕРНЫХ ФОРМ ЛИМФОМЫ ХОДЖКИНА У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Если в терапии впервые выявленной лимфомы Ходжкина у детей и

подростков достигнуты значительные успехи в стратегии лечения, то результаты терапии резистентных (рефрактерных) форм и рецидивов этого заболевания остаются неудовлетворительными. Довольно часто возникновение рецидивов связано с неадекватностью первичной терапии ввиду недооценки стадии заболевания и факторов риска или нарушением режима введения и доз химиопрепаратов и лучевой терапии. Несмотря на высокий уровень эффективности первичной терапии, лечение рецидивов заболевания остается сложной и важной клинической проблемой. ВДХТ с ауто-ТГСК считается стандартом лечения на этапе консолидации для большинства пациентов с рецидивами и резистентными формами ЛХ [11, 34, 35, 70]. Однако увеличивается количество литературных данных, в которых высказывается предположение, что больные с рецидивами низкой группы риска могут быть вылечены с применением стандартных доз химиопрепаратов и лучевой терапии и не требуют проведения ВДХТ+аутоТКМ для лечения. Хотя многочисленные исследования сообщают прогностические факторы в рецидиве, в настоящее время не существует общепринятых критериев, определяющих, кому следует проводить химиотерапию стандартными или высокими дозами и/или лучевую терапию, и при этом нет стандартизированной программы для таких пациентов [11, 36, 46, 50, 55, 62, 67].

По данным большинства исследователей наибольшую прогностическую роль для больных с рецидивами и рефрактерными формами ЛХ играют длительность ремиссии и ответ на химиотерапии II линии. Важно различать первично прогрессирующее течение и рецидив заболевания после достижения ремиссии. Время до развития рецидива было самым значимым прогностическим фактором для выживаемости по данным немецкого исследования ST-HD-86 -наиболее крупном из опубликованных исследований, посвященных рецидивам ЛХ у детей. Авторы выделили 3 прогностические группы пациентов: 1-ая группа - прогрессирование заболевания в течение лечения или в период до 3 месяцев

после его окончания; 2-ая группа - ранние рецидивы, диагностированные в период между 3 и 12 месяцами после окончания лечения; 3-я группа - поздние рецидивы, развивающиеся через 12 месяцев и более после окончания терапии. 5-летняя безрецидивная (БРВ) и общая выживаемость (ОВ) у больных с поздними рецидивами достигла 86% и 90% соответственно, у пациентов с ранними рецидивами - 55% и 78%. Наихудший прогноз имели больные с рефрактерным течением заболевания, БРВ и ОВ у них составила лишь 41% и 51%, соответственно (р=0,0001) [59]. К похожим выводам пришли ученые из Великобритании. В исследовании United Kingdom HD3 с 2000 по 2005гг 80 детей с рецидивами (n=69) или первично резистентной (n=11) ЛХ получали терапию в режиме стандартизированного протокола лечения: 4 - 6 циклов химиотерапии EPIC (этопозид, преднизолон, ифосфамид и цисплатин) и лучевую терапию на зоны поражения в дозе 25-30Гр. ВДХТ с ауто-ТГСК проводилась пациентам с плохим ответом (редукция опухолевой массы менее 50% после 2 курсов EPIC). 5-летняя ОВ и БРВ при рецидивах составила 75,8% и 39,9%, соответственно. В данном исследовании продолжительность первой ремиссии тесно связана с общей выживаемостью. Так, смертность оказалась ниже на 53% у тех пациентов, у кого время от окончания лечения до развития рецидива составило 3-12 месяцев (по сравнению с <3 месяцев), и на 80% ниже для тех, у кого время составило более 12 месяцев после окончания лечения. Другими неблагоприятными прогностическими факторами являлись распространенные стадии заболевания при рецидиве и наличие В-симптомов при первичной диагностике. Как и в предыдущем исследовании, исходы заболевания у детей с первично-резистентной ЛХ оказались неудовлетворительными [36,80].

Ответ на реиндукционную химиотерапию также является высоко прогнозирующим фактором для выживаемости. В St. Jude Children's Research Hospital пациенты с рецидивами и рефрактерными формами ЛХ, достигшие полного (более 75% сокращения объема опухоли и негативный ПЭТ) или частичного ответа на лечение (50%-74% редукции размера опухоли) после терапии второй линии имели 5-летнюю общую выживаемость 97,2% [16, 43].

Также, проспективное исследование COG и ретроспективное французское исследование, посвященные рецидивам и рефрактерным лимфомам, показали более высокую БРВ и ОВ у пациентов, достигших полного или частичного ответа до проведения ТКМ [31,67]. Эти результаты приводят не только к вопросу о необходимости проведения аутоТГСК больным в полной ремиссии после ХТ, но также является ли аутоТГСК оптимальным выбором для пациентов с резистентным течением ЛХ.

Американские исследователи (Paul D. Harker-Murray и соавт.) в 2014г. предложили риск-стратифицированный, основанный на ответе алгоритм лечения для детей с рецидивами и рефрактерными формами ЛХ, созданный на основе оценки опубликованных результатов лечения с и без ВДХТ+аутоТКМ, а также объединении прогностических факторов, имеющих значение для выживаемости [33]. Авторами было выделено 4 группы риска для пациентов с рецидивами ЛХ: низкая, промежуточная, высокая и очень высокая. Пациенты с поздним локальным рецидивом составили группу низкого риска и имели превосходные результаты выживаемости с использованием химиотерапии стандартными дозами или химиолучевой терапии. Пациенты с поздним рецидивом и распространенными стадиями заболевания также потенциально имели хорошие результаты без проведения ВДХТ с аутоТГСК, но классифицировались как промежуточная группа риска. Пациенты с ранним рецидивом (от 3 до 12 месяцев после окончания первичной терапии), или экстранодальным поражением, или наличием В-симптомов в рецидиве относились к высокой группе риска. Пациенты с прогрессированием или рефрактерным течением заболевания имели наихудший прогноз и были выделены в группу очень высокого риска.

Использую эту схему стратификации риска, авторы статьи предложили стратегию, основанную на ответе на лечение, для использования во всех будущих исследованиях у пациентов с ЛХ. Так, пациентам с рецидивами группы низкого и промежуточного риска следует проводить стандартную химиотерапию (например, IEP-ABVD-COPP, IEP-ABVD-CEP). Для тех, у кого будет достигнут ответ (полный/частичный) после окончания 2 курсов реиндукционной химиотерапии и

достигнет полной ремиссии при продолжении терапии, должен быть рассмотрен вопрос о локальной лучевой терапии. Пациенты, не ответившие на химиотерапию, переводятся в группу очень высокого риска и им предлагаются альтернативные режимы химиотерапии и проведение аутоТГСК, только если получена вторая полная ремиссия. У пациентов высокой группы риска будет применяться подход, который в настоящее время считается традиционным у больных с рецидивами ЛХ, включающий химиотерапию стандартными дозами и последующую ВДХТ с ауто-ТКМ, но только в случае достижения полной ремиссии. Пациентам с первично-прогрессирующим течением заболевания или рефрактерной формой ЛХ необходимо применять новые агенты, новые комбинации химиотерапии и/или иммунотерапии и интенсифицированные подходы, такие как аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток с использованием режимов кондиционирования со сниженной интенсивностью. Важным моментом в этом алгоритме лечения является объединение ответа на реиндукционную химиотерапии и оценка ответа и по рентгенографическим, и по функциональным критериям обследования.

Таким образом, для терапии больных с рецидивами и рефрактерными формами ЛХ в настоящее время используются различные подходы:

1) Химиотерапия стандартными дозами альтернативных, не входящих в схемы первой линии препаратов;

2) Таргентная терапия

3) Высокодозная химиотерапия с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических клеток;

4) Высокодозная химиотерапия с последующей аллогенной трансплантацией гемопоэтических клеток;

5) Лучевая терапия;

1.1 Химиотерапия стандартными дозами препаратов

Пациенты с лимфомой Ходжкина (ЛХ) имеют существенный шанс

выздоровления, даже в случае неудачи первичного лечения. К настоящему времени, однако, нет единой стратегии противорецидивной химиотерапии.

Основа всех терапевтических подходов при рецидивах и рефрактерных формах ЛХ - химиотерапия, иногда объединенная с радиотерапией [52]. Не существует рандомизированных исследований, сравнивающих режимы химиотерапии II линии у детей. Выбор препаратов для реиндукции должен основываться на данных международных исследований, а также следует принять во внимание терапию, полученную пациентом при первичном лечении, чтобы исключить использование препаратов с перекрестной резистентностью и избежать кумулятивной лекарственной токсичности.

В педиатрической практике при рецидивных и рефрактерных формах ЛХ используются несколько стратегий комбинированных химиотерапевтических режимов (таблица 1).

Таблица 1 — Режимы 2-ой линии химиотерапии при лимфоме Ходжкина

Режим Химиопрепараты Ответ Источник

Dexa-BEAM Дексаметазон, Кармустин, этопозид Цитарабин, мелфалан CR 27% PR 54% ORR 81% Schmitz, Pfistner et al. 2002

Mini-BEAM Кармустин, этопозид, Цитарабин, мелфалан CR 49% PR 33% ORR 82% Martin, Fernandez-Jimenez et al. 2001

ICE Ифомфамид, карбоплатин, этопозид CR 26% PR 59% ORR 85% Moskowitz, Nimer et al. 2001

DHAP Дексаметазон, ВД-цитарабин, цисплатин CR 21% PR 68% ORR 89% Josting, Rudolph et al. 2005

GVD Гемцитабин, Винорельбин, доксил CR 19% PR 51% ORR 70% Bartlett, Niedzwiecki et al. 2007

GV Гемцитабин, Винорельбин ORR 76% Cole, Schwartz et al. 2009

IEP-ABVD Ифосфамид, этпозид, преднизолон -адриамицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин ORR 85% Schellong, Dorffel et al. 2005

IV Ифосфамид винорельбин ORR 83% Bonfante, Santoro et al. 1997

MINE Митогуазон, ифосфамид, Винорельбин, этопозидe ORR 75% Ferme, Mounier et al. 2002

DECAL дексаметазон, этопозид, цисплатин, цитарабин аспарагиназа CR 34% PR 31% ORR 65,5% Kobrinsky N.L., 2001

CR - полный ответ, PR - частичный ответ, ORR -общий уровень ответа.

Мультицентровое исследование DAL/GPOH-HD-86 оценивало режим 1ЕР-ABVD (ифосфамид, этопозид, преднизолон - доксорубицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин) у 170 детей с рефрактерными формами и рецидивами ЛХ. Пациенты получали от 2 до 3 курсов 1ЕР, альтернирующие с 1 или 2 курсами ABVD, дополненные у части пациентов одним или двумя курсами СОРР (циклофосфан, винкристин, преднизолон, прокарбазин) или СЕР (циклофосфан,

этопозид, преднимустин). Химиотерапия сопровождалась лучевой терапией на пораженные зоны в рецидиве; пациенты, необлученные при первичном лечении, получали лучевую терапию также на первично вовлеченные области. ВДХТ с последующей аутоТГСК не использовалась инициально, но с 90-х годов стала опцией для пациентов высокой группы риска (первично-прогрессирующее течение или ранний рецидив ЛХ) во второй ремиссии. Общий уровень ответа составил 85%. 10-летняя безрецидивная (БРВ) и общая выживаемость (ОВ) всей группы составила 62% и 75%, соответственно. Однако результаты у пациентов с рефрактерным течением были значительно хуже, чем у пациентов с поздним первым рецидивом (>12 месяцев после окончания первичного лечения), с уровнем БРВ и ОВ 41% и 51% против 86% и 90%, соответственно [63]. Данное исследование показало, что терапия второй линии может быть риск адаптированной и пациентам с поздними рецидивами достаточно проведения только химиолучевого лечения стандартными дозами.

В исследовании COG-5912 оценивалась токсичность и уровень ответа у детей с рецидивами или рефрактерными формами ЛХ и неходжкинских лимфом, получавших дексаметазон, этопозид, цисплатин, цитарабин и аспарагиназу (DECAL). После двух курсов индукционной терапии DECAL, C или PR ответ был отмечен у 19 (79,2%; 10 CR и 9 PR) из 24 пациентов с лимфомой Ходжкина [39].

Группа ученых из St Jude Children's Research Hospital использовала комбинацию метотрексата в высоких дозах (8гр/м2) , ифосфамида, этопозида и дексаметазона у детей с рецидивами и рефрактерным течением ЛХ. Среди 37 пациентов было получено 13 полных и 18 частичных ответов, общий уровень ответа составил 84% [56].

В 2006 г. Pediatric Oncology Group (POG) опубликовала результаты 2 фазы клинического исследования по оценке эффективности и токсичности химиотерапевтического режима АРЕ (цитозар, цисплатин, этопозид) у детей и подростков с рецидивами ЛХ. Всего в исследование было включено 31 пациент с первым (n=25) или вторым (n=6) рецидивом. Доля пациентов с ответом составила 68% (n=21) , включая полный ответ у 13 (42%) пациентов и частичный - у 8

(26%). Лечение по данной схемы хорошо переносилось, и основным нежелательным эффектом была кратковременная гематологическая токсичность 3-4 степени [96].

В 2001г. C. Moskowitz и соавторы представили результаты применения комбинации ифосфамид, карбоплатин, этопозид (ICE) в комбинированном исследовании у детей и взрослых при лечении рецидивных и первично-рефрактерных форм ЛХ. В исследование было включено 65 пациентов, с медианой возраста 27 лет (диапазон 12-59лет). У 57 пациентов был получен ответ, при этом полный ответ достигнут у 17 больных, частичный - у 40. Таким образом, общий уровень ответа составил 85% [59,60].

С тех пор ICE широко используется как эффективный режим реиндукции у пациентов с рецидивами и рефрактерными формами ЛХ, но, как и другие этопозид-содержащие режимы, не является оптимальным, так как применение алкилирующих агентов и эпиподофиллотоксинов ассоциируется с риском развития миелодиспластического синдрома и вторичных лейкозов [39]. Это привело к поиску новых менее токсичных реиндукционных режимов.

Винорельбин - полусинтетический винкалкалоид, который в монотерапии показал клиническую активность у 50% взрослых пациентов с рецидивами ЛХ с умеренной токсичностью, включающей нейтропению как дозолимитирующую токсичность и обратимую периферическую нейропатию у 20% пациентов [13, 21]. Механизм действия винорельбина является схожим, но более селективным, чем других винкалкалоидов. Он блокирует полимеризацию тубулина микротрубочек митотического веретена, что приводит к остановке клеточного деления в G2/M фазе митотического цикла и вызывает разрушение клеток в интерфазе или при последующем митозе. Необходимо отметить, что винорельбин обладает значительно меньшей нейротоксичностью, чем классические винкаалкалоиды (винкристин), так как его сродство к микротрубочкам митотического веретена в 20 раз больше, чем к аксональным микротрубочкам. Devizzi L, Santoro A, et al. сообщают о 20 взрослых пациентах, получавших ифосфамид и винорельбин (IV) при рецидивных и рефрактерных формах ЛХ. Ответ был достигнут у 80% (40%

полный ответ и 40% частичный ответ). Основной токсичностью при этом была нейтропения 3-4 степени (65%). Учитывая высокую эффективность и низкую токсичность этого режима у взрослых, исследовательская группа Children's Oncology Group применила схему IV (ифосфамид, винорельбин) в качестве нового режима реиндукции у детей и подростков с рецидивами и рефрактерными формами ЛХ. В исследование (AHOD00P1) было включено 66 пациентов моложе 30 лет с гистологически подтвержденным рецидивом или рефрактерным течением ЛХ после терапии первой линии. Курс продолжительностью 21 день состоял из

л

введения ифосфамида в дозе 3000 мг/м с 1 по 4 день и винорельбина в дозе

л

25мг/м в 1 и 5 дни. Г-КСФ из расчета 5мкг/кг назначался подкожно, начиная с 6 дня каждого курса терапии до восстановления уровня нейтрофилов. В результате лечения полная ремиссия после 2 курсов получен у 26% пациентов (n=17), а общий ответ зарегистрирован у 92% (n=61). 5-летняя общая выживаемость составила 73%, БСВ - 57%.

Другим препаратом, показавшим эффективность в лечении рецидивов ЛХ, является гемцитабин. Это аналог природного дезоксицитидина и представляет собой 2-дезокси-2'2'дифторцитидин монохлорид. Цитотоксическое действие гемцитабина обусловлено угнетением синтеза ДНК его активными метаболитами. После включения гемцитабина в ДНК к синтезирующейся спирали ДНК присоединяется 1 дополнительный нуклеозид, после чего происходит полное угнетение ее синтеза и гибель клетки. В 2009 г. опубликованы результаты II фазы клинического исследования Children's Oncology Group по изучению эффективности комбинации гемцитабина и винорельбина при рецидивах и рефракторных формах ЛХ у детей (AHOD0321) [20]. В исследование было включено 30 пациентов, медиана возраста 17,7 лет (10,7 - 29,4). Препараты

л

вводились по следующей схеме: гемцитабин в дозе 1000мг/ м и винорельбин в дозе

л

25мг/ м на 1 и 8 дни, с последующим назначением Г-КСФ. В результате этого исследования из 26 пациентов, доступных для оценки, у 19 был получен ответ — полный (n=6, 23%) или частичный (n=13, 50%). Гематологическая

токсичность при использовании данного курса была доминирующей. Нейтропения и тромбоцитопения 3-4 степени отмечена у 22 пациентов (73%) после 1 и 2 курса ХТ. Другие виды токсичности встречались редко (менее 10%). Таким образом, данная схема лечения оказалась эффективной (общий уровень ответа составил 76%) и хорошо переносимой. Уровень ответа в этом исследовании составил 50% после двух курсов, повышаясь до 76% после 4 курсов. В исследовании тем самым демонстрировалась важность не останавливаться слишком рано, особенно если планируется проведение ТКМ.

Режим IGEV также показал хорошие результаты с общим уровнем ответа 80% [71]. Режимы химиотерапии с использованием препаратов винорельбин и гемцитабин доказали свою эффективность у детей, больных рецидивами и рефрактерными формами ЛХ. Оба этих режима, VI и GV, хорошо переносились и имели приемлемый профиль токсичности, а также позволили отказаться от использования этопозида и тем самым уменьшить риск развития вторичных миелодисплазий и острых миелоидных лейкозов, ассоциированных с этим препаратом.

Недавно, Children's Oncology Group завершила 2 фазу другого пилотного исследования (AHOD0521) у детей с рецидивными и рефрактерными формами ЛХ. Целью исследование было определить может ли бортезомиб в комбинации с ифосфамидом и винорельбином увеличить количество полных ответов у пациентов с ЛХ. Бортезомиб воздействует на так называемый убиквитин-протеасомный путь, который играет важную роль в регуляции уровня специфических белков, поддерживая таким образом гомеостаз внутри клеток млекопитающих. Ингибируя химотрипсиноподобное действие протеасомы 26S, бортезомиб вызывает торможение протеолиза, приводящего к сложному сигнальному каскаду внутри клетки, нарушение нормального клеточного гомеостаза и, возможно, апоптоз. Исследование было разработано, чтобы проверить эффективность и безопасность бортезомиба как агента, увеличивающего чувствительность клеток к химиотерапии у больных ЛХ, сравнивая результаты с историческими данными исследования AHOD00P1 с

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Цаплина Наталия Сергеевна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Белогурова, М.Б. Детская онкология: руководство для врачей / М.Б.

Белогурова. - СПб.: Спец. лит. - 2002. - С. 351.

2. Беляева, Е.С. Современные подходы к лечению детей с распространенными стадиями лимфомы Ходжкина: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.14 / Беляева Елена Сергеевна. - М., 2009. - С. 1-29.

3. Колыгин, Б.А. Диагностика и лечение Лимфомы Ходжкина / Б.А. Колыгин, С.А. Кулева. - СПб.: Гиппократ, 2009. - 203 с.

4. Менткевич, Г.Л. Лимфомы у детей / Г.Л. Менткевич, С.А. Маякова. - М.: Практическая медицина. - 2014. - 240 с.

5. Aparicio, J. ESHAP is an effective regimen for relapsing Hodgkin's disease / J. Aparicio, A. Segura, S. Garcera еt al. // Annals Oncology. - 1999. - Vol. 10. - Р.593-595.

6. Baker, K.S. Autologous hematopoietic stem-cell transplantation for relapsed or refractory Hodgkin's disease in children and adolescents / K.S. Baker, B.G. Gordon, T.G. Gross et al. // J. Clinical Oncology. - 1999. - Vol. 17 - Р. 825-831.

7. Balwierz, W. The incidence and treatment of the first relapse in children with Hodgkin's disease / W. Balwierz, A. Moryl-Bujakowska, J. Boguslawska-Jaworska et al.// Medycyna Wieku Rozwojowego. - 2000. - Vol. 4. - Р.73-84.

8. Barrington, S.F. Role of Imaging in the Staging and Response Assessment of Lymphoma: Consensus of the International Conference on Malignant Lymphomas Imaging Working Group / S.F. Barrington, N.G. Mikhaeel, L. Kostakoglu et al. // J. Clinical. Oncology. - 2014. - Vol. 32. - Р. 3048-3058.

9. Bartlett, N. Retreatment with brentuximab vedotin in patients with CD30-positive hematologic malignancies / N.L. Bartlett, R. Chen, M.A. Fanale et al. // J. Hematol. Oncol. - 2014. - Vol. 7. - P. 24.

10. Belgaumi, A. Outcome of second line therapy for pediatric patients with Hodgkin lymphoma who relapse following ABVD based therapy / A. Belgaumi, A.A. Al-Kofide, R. Jamil-Malik et al. // Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). - 2009. - P. 114. - Abstr. 2691.

11. Bierman, P.J. High-dose chemotherapy followed by autologous hematopoietic rescue for Hodgkin's disease patients following first relapse after chemotherapy / P.J. Bierman, J.R. Anderson, M.B. Freeman et al. // Annals Oncology. -1996. - Vol. 7. - P.151-156.

12. Bonfante, V. Outcome of patients with Hodgkin's disease failing after primary MOPP- ABVD / V. Bonfante, A. Santoro, S. Viviani et al. // J. Clinical Oncology. - 1997. - Vol. 15. - P. 528-534.

13. Bonfante, V. High-dose ifosfamide and vinorelbine as salvage therapy for relapsed or refractory Hodgkin's disease / V. Bonfante, S. Viviani, L. Devizzi // European J. Haematology. - 2001. - Vol. 64. - P.51-55.

14. Bradley, M.B. A pilot study of myeloablative (MA) autologous stem cell transplantation (AutoSCT) followed by reduced intensity (RI) allogeneic stem cell transplantation in children and adolescents with relapsed lymphoma / M.B. Bradley, E. Cooney, D. George et al. // Biology Blood Marrow Transplantation. - 2006. - Vol. 12. - P. 115. - Abstr. 330.

15. Brice, P. Managing relapsed and refractory Hodgkin lymphoma / P. Brice // British J. Haematology. - 2008. - Vol. 141. - P.3-13.

16. Cheson, B.D. Role of functional imaging in the management of lymphoma / B.D. Cheson // J. Clinical Oncology. - 2011. - Vol. 29. - P.1844-1854.

17. Cheson, B.D. Recommendations for Initial Evaluation, Staging, and Response Assessment of Hodgkin and Non-Hodgkin Lymphoma: The Lugano Classification / B.D. Cheson, R.I. Fisher, S.F. Barrington et al. // J. Clinical Oncology. -2014. - Vol. 32. - P. 3059-3067.

18. Claviez, A. The impact of disease status at transplant and time to first relapse on outcome in children and adolescents with Hodgkin's lymphoma undergoing autologous stem cell transplantation / A. Claviez, H. Kabisch, M. Suttorp et al. // Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). - 2004. - Vol. 104. - P. 1878.

19. Claviez, A. The impact of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in children and adolescents with recurring Hodgkin's lymphoma: an

EBMT study on 151 patients / A. Claviez, C. Canals, M. Boogaerts et al. // Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). - 2007. - Vol. 110. - P. 3061.

20. Claviez, A. Haematopoietic SCT for children and adolescents with relapsed and refractory Hodgkin's lymphoma / A. Claviez, A. Sureda, N. Schmitz et al. // Bone Marrow Transplantation. - 2008. - Vol. 42. - P.16-24.

21. Claviez, A. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in children and adolescents with recurrent and refractory Hodgkin lymphoma: an analysis of the European Group for Blood and Marrow Transplantation / A. Claviez, C. Canals, D. Dierickz et al. // Blood. - 2009. - Vol. 114. - P.2060-2067.

22. Cole, P.D. Phase II study of weekly gemcitabine and vinorelbine for children with recurrent or refractory Hodgkin's disease: a Children's Oncology Group Report / P.D. Cole, C.L. Schwartz, R.A. Drachtman et al. // J. Clin. Oncology. - 2009. -Vol. 27. - P.1456-1461.

23. Devizzi, L. Vinorelbine: An active agent for the management of patients with heavily pretreated Hodgkin disease / L Devizzi, A. Santoro, V. Bonfante et al. // Annals oncology. - 1994. - Vol. 5. - P.817-820.

24. Donaldson, S.S. Combined modality treatment with low-dose radiation and MOPP chemotherapy for children with Hodgkin's disease / S.S. Donaldson, M.P. Link // J. Clinical Oncology. - 1997. - Vol. 5. - P.742-749.

25. Donaldson, S.S. Final results of a prospective clinical trial with VAMP and lowdose involved-field radiation for children with low-risk Hodgkin's disease / S.S. Donaldson, M.P. Link, H.J. Weienstein et al. // J. Clin. Oncology. - 2007. - Vol. 25. -P.332-337.

26. Dorffel, W. Preliminary results of the multicenter trial GPOH-HD-95 for the treatment of Hodgkin's disease in children and adolescents: analysis and outlook / W. Dorffel, H. Luders, U. Ruhl et al. // Klinische Padiatrie. - 2003. - Vol. 215. - P.139-145.

27. Frankovich, J. Highdose therapy and autologous hematopoietic cell transplantation in children with primary refractory and relapsed Hodgkin's disease:

atopy predicts idiopathic diffuse lung injury syndromes / J. Frankovich, S.S. Donaldson, Y. Lee et al. // Biology Blood Marrow Transplantation. - 2001. - Vol. 7. - P.49-57.

28. Furth, C. Early and Late Therapy Response Assessment With 18-Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography in Pediatric Hodgkin's Lymphoma: Analysis of a Prospective Multicenter Trial / C. Furth, G. Steffen Ingo, H. Amthauer et al. // J. Clin. Oncology. - 2009. - Vol. 27(26). - P. 4385-4391.

29. Gallamini, A. The predictive role of interim positron emission tomography for Hodgkin lymphoma treatment outcome is confirmed using the interpretation criteria of the Deauville five-point scale / A. Gallamini, S. Barringtom, A. Biggi et al. // Haematologica. - 2014. - Vol. 99, N 6. - P. 1107-1113.

30. Gallamini, A. Early interim 2-[18F]fl uoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography is prognostically superior to international prognostic score in advanced-stage Hodgkin's lymphoma: a report from a joint Italian- Danish study / A. Gallamini, M. Hutchings, L. Rigacci et al. // J. Clin. Oncology. - 2007. - 25(24). - P. 3746-3752.

31. Gallamini, A. The predictive value of positron emission tomography scanning performed after two courses of standard therapy on treatment outcome in advanced stage Hodgkin's disease / A. Gallamini, L. Rigacci, F. Merli et al. // Haematologica. - 2006. - Vol. 91, N 4. - P.475-481.

32. Gorde-Grosjean, S. Outcome of children and adolescents with recurrent/refractory classical Hodgkin lymphoma, a study from the Societe Francaise de Lutte contre le Cancer des Enfants et des Adolescents (SFCE) / S. Gorde-Grosjean, O. Oberlin, T. Leblanc et al. // Br. J. Haematol. - Vol. 2012. - Vol. 158, N 5. - P. 649-656.

33. Harker-Murray, P.D. Stratification of Treatment Intensity in Relapsed Pediatric Hodgkin Lymphoma / P.D. Harker-Murray, R.A. Drachtman, D.C. Hodgson et al. // Pediatric Blood Cancer. - 2014. - Vol. 61, N 4. - P.579-586.

34. Harris, R. Autologous peripheral blood stem cell transplantation in children with refractory or relapsed lymphoma: Results of Children's Oncology Group study A5962 / R. Harris, A.M. Termuhlen, Smith L.M. et al. // Biology Blood and Marrow Transplantation. - 2011. - Vol. 17. - P.249-258.

35. Harris, R.L. Safety and efficacy of CBV followed by autologous PBSC transplant in children with lymphoma after failed induction or first relapse—a Children's Oncology Group Study / R.L. Harris, A. Termuelin, M.S. Cairo et al. // Pediatric Blood Cancer. - 2006. - Vol. 46. - P. 843.

36. Hickish, T. EPIC: an effective low toxicity regimen for relapsing lymphoma / T. Hickish, A. Roldan, D. Cunningham et al. // British J. Cancer. - 1993. -Vol. 68. - P.599-604.

37. Hodgson, D.C. Pediatric Hodgkin lymphoma: maximizing efficacy and minimizing toxicity / D.C. Hodgson, M.M. Hudson L.S. Constine // Seminars Radiation Oncology. - 2007. - Vol. 17. - P.230-242.

38. Horton, TM. A phase II study of bortezomib with ifosfamide and vinorelbine in pediatric patients with refractory/recurrent Hodgkin disease (HD): A Children's Oncology Group (COG) study / T.M. Horton, R.A. Drachtman, L. Chen et al. // J. Clin. Oncol. - 2010. - Vol. 28. - Abstr. - 9537.

39. Hunger, S.P. ABVD/MOPP and low-dose involved field radiotherapy in Pediatric Hodgkin's disease: the Stanford experience / S.P. Hunger, M.P. Link, S.S. Donaldson et al. // J. Clin. Oncology. - 1994. - Vol.12. - P. 2160-2166.

40. Hutchings, M. FDG-PET response-adapted therapy: is 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography a safe predictor for a change of therapy? // Hematol. Oncol. Clin. N. Am. - 2014. - Vol. 28, N 1. - P. 87-103.

41. Hutchinson, R.J. MOPP or radiation in addition to ABVD in the treatment of pathologically staged advanced Hodgkin's disease in children: results of the children's cancer group phase III trial / R.J. Hutchinson, C.J. Fryer, P.C. Davis et al. // J. Clinical Oncology. - 1998. - Vol. 16. - P.897-906.

42. James, N.D. Outcome of children with resistant and relapsed Hodgkin's disease / N.D. James, J.E. Kingston, P.N. Plowman et al. // British J. Cancer. - 1992. -Vol. 66. - P.1155-1158.

43. Josting, A. Salvage radiotherapy in patients with relapsed and refractory Hodgkin's lymphoma: a retrospective analysis from the German Hodgkin Lymphoma

Study Group / A. Josting, L. Nogova, J. Franklin et al. // J. Clinical Oncology. - 2005. -Vol. 23. - P. 1522-1529.

44. Kashyap, R. High FDG activity in focal fat necrosis: a pitfall in interpretation of posttreatment PET/CT in patients with non-Hodgkin lymphoma / R. Kashyap, E. Lau, A. George et al. // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. - 2013. - Vol. 40. - P. 1330-1336.

45. Kobrinsky, N.L. Outcomes of treatment of children and adolescents with recurrent nonHodgkin'slymphoma and Hodgkin'sdisease with dexamethasone, etoposide, cisplatin, cytarabine, and l-asparaginase, maintenance chemotherapy,and transplantation: Children's Cancer Group Study CCG-5912 / N.L. Kobrinsky, R. Sposto, N.R. Shah et al. // J. Clin. Oncology. - 2001. - 19, N 9. - P. 2390-2396.

46. Krishnan, A. Predictors of therapy-related leukemia and myelodysplasia following autologous transplantation for lymphoma: An assessment of risk factors / A. Krishnan, S. Bhatia, M.L. Slovak et al. // Blood. - 2000. - Vol. 95. - P.1588-1593.

47. Leigh, B.R. Radiation therapy salvage of Hodgkin's disease following chemotherapy failure / B.R. Leigh, K.A. Fox, C.F. Mack et al. // Int. J. Radiation Oncology Biology Physics. - 1993. - Vol. 27. - P.855-862.

48. Van Leeuwen, F.E. Roles of radiation dose, chemotherapy, and hormonal factors in breast cancer following Hodgkin's disease / F.E. Van Leeuwen, W.J. Klokman, M. Stovall et al. // J. National Cancer Institute. - 2003. - Vol. 95. - P.971-980.

49. Leonard, J.P. Phase II study of SGN-30 (anti-CD30 monoclonal antibody in patients with refractory or recurrent Hodgkin's disease / J.P. Leonard, J.D. Rosenblatt, N. Bartlett et al. // (Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). -2004. - Vol. 104. - P. 2635.

50. Levine, J.M. Routine use of PET scans after completion of therapy in pediatric Hodgkin disease results in a high false positive rate / J.M. Levine, M. Weiner, K.M. Kelly // J. Pediatric Hematology Oncology. - 2006. - Vol. 28. - P.711-714.

51. Lieskovsky, Y.E. High-dose therapy and autologous hematopoietic stem-cell transplantation for recurrent or refractory pediatric Hodgkin's disease: results and

prognostic indices / Y.E. Lieskovsky, S.S. Donaldson, M.A. Torres et al. // J. Clinical Oncology. - 2004. - Vol. 22. - P. 4532-4540.

52. Meany, H.J. Utility of PET scans to predict disease relapse in pediatric patients with Hodgkin lymphoma / H.J. Meany, V.K. Gidvani, C.P. Minniti // Pediatr Blood Cancer. - 2007. - Vol. 48. - P.399-402.

53. Metayer, C. Myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia after autotransplantation for lymphoma: a multicenter case-control study / C. Metayer, R.E. Curtis, J. Vose et al. // Blood. - 2003. - Vol. 101. - P.2015-2023.

54. Metzger, M.L. Initial response to salvage therapy determines prognosis in relapsed pediatric Hodgkin lymphoma patients / M.L. Metzger, M.M. Hudson, M.J. Krasin et al. // Cancer. - 2010. - Vol. 116. - P.4376-4384.

55. Miller, E. Role of 18F-FDG PET/CT in staging and follow-up of lymphoma in pediatric and young adult patients / E. Miller, U. Metser, G. Avrahami et al. // J. Comput. Assist. Tomogr. - 2006. - Vol. 30, N 4. - P.689-694.

56. Moller, T.R. Decreasing late mortality among five-year survivors of cancer in childhood and adolescence: a population-based study in the Nordic countries / T.R. Moller, S. Garwicz, L. Barlow et al. // J. Clin. Oncol. - 2001. - Vol. 19. - P. 3173-3181.

57. Montravers, F. McNamara D, Landman-Parker J, et al: [18F]FDG in childhood lymphoma: Clinical utility and impact on management // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. - 2002. - Vol. 29. - P. 1155-1165.

58. Moskowitz, C.H. A 2-step comprehensive high-dose chemoradiotherapy second-line program for relapsed and refractory Hodgkin disease: analysis by intent to treat and development of a prognostic model / C.H. Moskowitz, S.D. Nimer, A.D. Zelenetz et al. // Blood. - 2001. - Vol. 97, N 3. - P. 616-623.

59. Moskowitz, C.H. Effectiveness of high-dose chemoradiotherapy and ASCT for patients with biopsy-proven primary refractory Hodgkin's disease / C.H. Moskowitz, T. Kewalramani, S.D. Nimer et al. // Br. J. Haematology. - 2004. - Vol. 124, N 5. - P. 645-652.

60. Moskowitz, C.H. High-dose chemo-radiotherapy for relapsed or refractory Hodgkin lymphoma and the significance of pretransplant functional imaging / C.H.

Moskowitz, J. Yahalom, A.D. Zelenetz et al. // Br. J. Haematology. - 2010. - Vol. 148.

- Р. 6.

61. Nachman, J.B. Randomized comparison of low-dose involved-field radiotherapy and no radiotherapy for children with Hodgkin's disease who achieve a complete response to chemotherapy / J.B. Nachman // J. Clin. Oncol. - 2002. - Vol. 20.

- Р. 3765-3771.

62. Oki, Y. The prognostic value of interim positron emission tomography scans in patients with classical Hodgkin lymphoma / Y. Oki, H. Chuang, B. Chasen et al. // Br. J. Haematology. - 2014. - Vol. 165, N 1. - Р. 112-116.

63. Poen, J.C. High-dose therapy and autologous bone marrow transplantation for relapsed/refractory Hodgkin's disease: the impact of involved field radiotherapy on patterns of failure and survival / J.C. Poen, R.T. Hoppe S.J. Horning // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Physics. - 1996. - Vol. 36. - Р. 3-12.

64. Prete, A. High dose therapy (HDCT) and autologous hematopoieticstem cell transplantation (aSCT) in pediatric patients with recurrent or refractory Hodgkin's disease (HD): results and outcome / A. Prete, F. Bonetti, R. Rondelli et al. // Blood (ASH Annual meeting abstracts). - 2005. - Vol. 106. - Р. 2088.

65. Proctor, S.J. Strategic approach to the management of Hodgkin's disease incorporating salvage therapy with high-dose ifosfamide, etoposide and epirubicin: a Northern Region Lymphoma Group study (UK) / S.J. Proctor, G.H. Jackson, A. Lennard et al. // Ann. Oncol. - 2003. - Vol. 14. - Р. 47-50.

66. Radford, J. Involved field radiotherapy vs no further treatment in patients with clinical stages IA and IIA Hodgkin lymphoma and a 'negative' PET scan after 3 cycles ABVD: results of the UK NCRI RAPIDtrial / J. Radford, S. Barrington, N. Counsell et al. // Blood. - 2012. - Vol. 120, N 21. - Р. 547.

67. Rhodes, M.M. Utility of FDG-PET/CT in follow-up of children treated for Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma / M.M. Rhodes, D. Delbeke, J.A. Whitlock et al. // J. Pediatric Hematology Oncology. - 2006. - Vol. 28. - Р. 300-306.

68. Rothe, A. Brentuximab vedotin for relapsedor refractory CD30+ hematologic malignancies: the German HodgkinStudy Group experience / A. Rothe, S. Sasse, H. Goergen et al. // Blood. - 2012. - Vol. 2. - P.1207-1470.

69. Ruhl, U. Response-adapted radiotherapy in the treatment of pediatric Hodgkin's disease: An interim report at 5 years of the German GPOH-HD 95 trial / U. Ruhl, M. Albrecht, K. Dieckmann et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2001. -Vol. 51. - P. 1209-1218.

70. Sandlund, J.T. Efficacy of high-dose methotrexate, ifosfamide, etoposide and dexamethasone salvage therapy for recurrent or refractory childhood malignant lymphoma / J.T. Sandlund, C.H. Pui, H. Mahmoud et al. // Ann. Oncology. - 2011. -Vol. 22, N 2. - P. 468-471.

71. Santoro, A. Ifosfamide, gemcitabine, and vinorelbine: a new induction regimen for refractory and relapsed Hodgkin's lymphoma / A. Santoro, M. Magagnoli, M. Spina et al. // Haematologica. - 2007. - Vol. 92. - P.35-41.

72. Schellong, G. Treatment of children and adolescents with Hodgkin's disease: the experience of the German-Austrian Paediatric Study Group / G. Schellong // Baillieres Clinical Haematology. - 1996. - Vol. 9, N 3. - P.619-634.

73. Schellong, G. Combined treatment strategy in over 200 children with Hodgkin's disease: graduated chemotherapy, involved field irradiation with low dosage and selective splenectomy. A report of the cooperative therapy study DAL-HD-82 / G. Schellong, J. Bramswig, R. Ludwig et al. // Klinische Padiatrie. - 1986. - Vol. 198. - P. 137-146.

74. Schellong, G. High cure rates and reduced long-term toxicity in pediatric Hodgkin's disease: the German-Austrian multicenter trial DAL-HD-90: the German-Austrian Pediatric Hodgkin's Disease Study Group / G. Schellong, R. Potter, J. Bramswig et al. // J. Clin. Oncol. - 1999. - Vol. 17. - P. 3736-3744.

75. Schellong, G. Salvage therapy of progressive and recurrent Hodgkin's disease: results from a multicenter study of the Pediatric DAL/GPOH-HD Study Group / G. Schellong, W. Dorffel, A. Claviez et al. // J. Clin. Oncol. - 2005. - Vol. 23. - P. 6181-6189.

76. Schmitz, N. Aggressive conventional chemotherapy compared with highdose chemotherapy with ASCT for relapsed chemosensitive Hodgkin's disease: a randomised trial / N. Schmitz, B. Pfistner, M. Sextro et al. // Lancet. - 2002. - Vol. 325. - P. 2065-2071.

77. Schwartz, C.L. A risk-adapted, response-based approach using ABVE-PC for children and adolescents with intermediate and high-risk Hodgkin lymphoma: the results of P9425 / C.L. Schwartz, L.S. Constine, D. Villaluna et al. // Blood. - 2009. -Vol. 114. - P.2051-2059.

78. Schwartz, C.L. Predictors of early response and event-free survival in Hodgkin lymphoma (HL) PET versus CT imaging / C.L. Schwartz, D.L. Friedman, K. Mc Carten et al. // J. Clin. Oncol. - 2011. - Vol. 29. - P.8006.

79. Shafer, J.A. Outcome of hematopoietic stem cell transplant as salvage therapy for Hodgkin's lymphoma in adolescents and young adults at a single institution / J.A. Shafer, H.E. Heslop, M.K. Brenner et al. // Leukaemia Lymphoma. - 2010. - Vol. 4. - P. 664-670.

80. Shankar, A. Clinical outcome in children and adolescents with Hodgkin lymphoma after treatment with chemotherapy alone - The results of the United Kingdom HD3 national cohort trial / A. Shankar, M. Visaduraki, J. Hayward et al. // European J. Cancer. - 2012. - Vol. 48. - P. 108-113.

81. Sieniawski, M. Outcome of patients experiencing progression or relapse after primary treatment with two cycles of chemotherapy and radiotherapy for early-stage favorable Hodgkin's lymphoma / M. Sieniawski, J. Franklin, L. Nogova et al. // J. Clin. Oncol. - 2007. - Vol. 25. - P.2000-2005.

82. Smith, R.S. Prognostic factors for children with Hodgkin's disease treated with combined-modality therapy / R.S. Smith, Q. Chen, M.M. Hudson et al. // J. Clinical Oncology. - 2003. - Vol. 21. - P. 2026-2033.

83. Spaepen, K. Prognostic value of pretransplantation positron emission tomography using fluorine 18-fluorodeoxyglucose in patients with aggressive lymphoma treated with high-dose chemotherapy and stem cell transplantation / K. Spaepen, S. Stroobants, P. Dupontn et al. // Blood. - 2003. - Vol. 102. - P. 53-59.

84. Stoneham, S. Outcome after autologous hemopoietic stem cell transplantation in relapsed or refractory childhood Hodgkin disease / S. Stoneham, S. Ashley, R. Pinkerton et al. // J. Pediatric Hematology Oncology. - 2004. - Vol. 26. - P. 740-745.

85. Sureda, A. Reduced intensity conditioning compared with conventional allogeneic stem cell transplantation in relapsed or refractory Hodgkins lymphoma: an analysis from the Lymphoma Working Party of the European Group for blood and marrow transplantation / A. Sureda, S. Robinson, C. Canals et al. // J. Clin. Oncol. -2008. - Vol. 26. - P. 455-462.

86. Sureda, A. The role of hematopoietic stem cell transplantation in the treatment of relapsed/refractory Hodgkin's lymphoma / A. Sureda, M.I. Pereira, P. Dreger // Curr. Opin. Oncol. - 2012. - Vol. 24. - P. 727-732.

87. Terasawa, T. Fluorine-18- fluorodeoxyglucose positron emission tomography for interim response assessment of advanced-stage Hodgkin's lymphoma and diffuse large B-cell lymphoma: a systematic review / T. Terasawa, J. Lau, S. Bardet et al. // J. Clin. Oncol. - 2009. - Vol. 27. - P. 1906-1914.

88. Thomson, K.J. A response-adjusted PET based transplantation strategy in primary resistant and relapsed Hodgkin lymphoma / K.J. Thomson, I. Kayani, K. Ardeshna et al. // Leukemia. - 2013. -Vol. 27. - P.1419-1422.

89. Travis, L.B. Breast cancer following radiotherapy and chemotherapy among young women with Hodgkin disease / L.B Travis, D.A. Hill, G.M. Dores et al. // J. American Medical Association. - 2003. - Vol. 23. - P. 290.

90. Vecchi, V. Treatment of pediatric Hodgkin disease tailored to stage, mediastinal mass, and age. An Italian (AIEOP) multicenter study on 215 patients / V. Vecchi, S. Pileri, R. Burnelli et al. // Cancer. - 1993. - Vol. 72. - P. 2049-2057.

91. Vecchi, V. Childhood Hodgkin's disease: results of the Italian multicentric study AIEOP-MH'89- CNR / V. Vecchi, R. Burnelli, F. Di Fabio, G. Frezza // Medical. Paediatric. Oncology. - 1997. - Vol. 29, N 5. - P. 434.

92. Verdeguer, A. Autologous stem cell transplantation for advanced Hodgkin's disease in children / A.Verdeguer, N. Pardo, L. Madero et al. // Bone Marrow Transplantat. - 2000. - Vol. 25. - P.31-34.

93. Wallace, W.H. Fertility preservation for girls and young women with cancer: what are the remaining challenges? // Human Reproduct. Update. - 2010. - Vol. 16 (6). - P. 614-616.

94. Wallace, W.H. Fertility preservation for young people with cancer: who is at risk and what can be offered? / W.H. Wallace, R.A. Anderson, D.I. Irvine // Lancet Oncology. - 2005. - Vol. 6. - P.209-218.

95. Williams, C.D. Autologous bone marrow transplantation for pediatric Hodgkin's disease: a case-matched comparison with adult patients by the European Bone Marrow Transplant Group Lymphoma Registry / C.D. Williams, A.H. Goldstone, R. Pearce et al. // J. Clin. Oncol. - 1993. - Vol. 11. - P. 2243-2249.

96. Wimmer, R.S. APE chemotherapy for children with relapsed Hodgkin's disease: a Paediatric Oncology Group Trial / R.S. Wimmer, A.R. Chauvenet, W.B. London et al. // Paediatric Blood Cancer. - 2006. - Vol. 46. - P.320-324.

97. Wood, K.A., Positron Emission Tomography in Oncology: A Review / K.A. Wood, P.J. Hoskin, M.I. Saunders // Clin. Oncol. - 2007. - Vol. 19. - P. 237-255.

98. Younes, A. A pilot study of rituximab in patients with recurrent, classic Hodgkin disease / A. Younes, J. Romaguera, F. Hagemeister et al. // Cancer. - 2003. -Vol. 98. - P.310-314.

99. Younes, A. Experience with bortezomib for the treatment of patients with relapsed classical Hodgkin lymphoma / A. Younes, B. Pro, L. Fayad et al. // Blood. -2006. - Vol. 107. - P. 1731-1732.

100. Younes, A. Multiple complete responses in a phase 1 dose-escalation study of the antibody-drug conjugate SGN-35 in patients with relapsed or refractory CD30-positive lymphomas [abstract] / A. Younes, A. Forero-Torres, N.L. Bartlett et al. // Blood. - 2008. - Vol. 112. - P. 1006.

101. Younes, A. Phase II study of oral panobinostat in patients with relapsed/ refractory Hodgkin lymphoma (HL) after highdose chemotherapy with autologous stem

cell transplant (ASCT) [abstract] / A. Younes, A. Sureda, D. Ben-Yehuda et al. // Haematologica. - 2009. - Vol. 94 - P. 34.

102. Zinzani, P.L. Brentuximab vedotin in relapsed/refractory Hodgkin's lymphoma: the Italian experience and results of its use in daily clinical practice outside clinical trials / P.L. Zinzani, S. Viviani, A. Anastasia et al. // Haematologica. - 2013. -Vol. 98, N 8. - P.1232-1236.