Прогнозирование результатов аутологичной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток у взрослых пациентов со злокачественными лимфомами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат наук Потапенко, Всеволод Геннадьевич

• Потапенко, Всеволод Геннадьевич
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Потапенко, Всеволод Геннадьевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Лимфомы. Общая информация, классификация, стадирование

1.2 Химиотерапия, общая информация

1.2.1 Лечение пациентов с лимфомой Ходжкина

1.2.2 Лечение пациентов с неходжкинскими лимфомами

1.3 Высокодозная химиотерапия с поддержкой аутологичными гемопо-этическими стволовыми клетками

1.3.1 Показания к ВДХТ/АТГСК

1.3.2 Эффективность ВДХТ/АТГСК

1.3.3 Прогностические факторы успеха ВДХТ/АТГСК

1.4 Роль позитронно-эмиссионной томографии в лечении лимфом

1.5 Прогнозирование результатов ВДХТ/АТГСК

ГЛАВА 2. ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ И МЕТОДОВ АНАЛИЗА

2.1 Общая характеристика пациентов

2.2 Первичная диагностика

2.3 Химиотерапия первичная, интенсификационная, и кондиционирование

2.4 Выбор противорецидивной терапии при позднем рецидиве

2.5 Критерии ответа

2.6 Определение активности сывороточной ЛДГ и уровня альбумина крови

2.7 Методика выполнения ПЭТ-исследования

2.8 Заготовка и хранение трансплантата

2.9 Наблюдение за пациентами после ВДХТ/АТГСК

2.10 Статистический анализ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОВЕДЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Прогнозирование результатов трансплантации аутологичных стволо-

вых клеток у пациентов с неходжкинскими лимфомами

3.1.1 Однофакторный анализ

3.1.1.1 Анализ пргностического значения уровня ЛДГ и альбумина

3.1.1.2 Предлеченность пациентов

3.1.1.3 Прогностическое значение ПЭТ и КТ

3.1.1.4 Прогнозирование шансов и рисков наступления события или смерти у пациентов с НХЛ

3.1.2 Много факторный анализ

3.2 Прогнозирование результатов трансплантации собственных стволовых

клеток у пациентов с лимфомой Ходжкина

3.2.1 Однофакторный анализ

3.2.1.1. Прогностическое значение В-симптомов

3.2.1.2 Рецидивы после первой линии терапии

3.2.1.3 Прогностическое значение гипоальбумиемии

3.2.1.4 Прогностическое значение ПЭТ и КТ

3.2.1.5 Предшествующая терапии и ВДХТ/АТГСКК

3.2.1.6 Прогнозирование шансов и рисков наступления события или смерти у пациентов с ЛХ

3.2.2 Многофакторный анализ

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогнозирование результатов аутологичной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток у взрослых пациентов со злокачественными лимфомами»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Злокачественные лимфомы (ЗЛ) относятся к числу самых распространенных онкологических заболеваний крови, встречаемость которых достигает по разным данным до 12-15 на 100000 населения (Поддубная И.В., Савченко В.Г., 2013). В последние десятилетия достигнут значительный прогресс в терапии ЗЛ. Так, пятилетняя общая выживаемость пациентов с распространенными стадиями лимфомы Ходжина (ЛХ), к концу XX века не превышавшая 60%, в настоящее время составляет более 90% (Волкова М.А., 2001; Демина Е.А., 2007). Пятилетняя общая выживаемость при наиболее частых типах агрессивных неходжкинских лимфом (НХЛ) составляет при диффузной В-крупноклеточной до 88% (Поддубная И.В. и др., 2004; Vose J.M. и др., 2005), первично медиастинальной по разным данным до 81% (Тумян Г.С. и др., 2017; Zinzani P.L. и др., 2009), при лимфоме мантийной зоны до 68.6% (Klener PL и др., 2017;). Первичная химиотерапия обычно приводит к излечению, однако частота рецидивов достигает 24% при ЛХ, 18% при диффузной В-крупноклеточной лим-фоме и до 31% при лимфоме мантийной зоны (Воробьев В.И. и др., 2013; Птуш-кин В.В. и др., 2014; Никитин Е.А. и др., 2018).

При развитии рецидива или устойчивости к первичной химиотерапии показано проведение интенсификационной терапии. Так, при использовании одного из самых распространеных режимов «DHAP» около половины пациентов достигают частичного или полного ответа, однако риск прогрессирования остается большим, поэтому эффект необходимо закрепить (Velasques W.S. и др., 1988; Воробьев В.И. и др., 2011; Птушкин В.В. и др., 2013). «Золотым стандартом» консолидации ответа как при В- , так и при Т-клеточных лимфомах является высокодозная химиотерапии с поддержкой аутологичными стволовыми гемопоэтическими клетками (ВДХТ/АТГСК). ВДХТ/АТГСК позволяет увеличить выживаемость пациентов с рецидивами или химиорезистентностью к первичной химиотерапии с 10-15% до 60% (Phillip и др., 1995; Михайлова Н.Б. и др., 2013; Доронин В.А. и др., 2015).

Использование ВДХТ/АТГСК связано с большим риском тяжелых осложнений, поэтому актуальным является поиск критериев, позволяющих на раннем

этапе прогнозировать результаты лечения. По данным разных исследователей в разные годы обнаружены различные прогностические факторы: клинические (общесоматический статус, В-симптомы), биохимические (сывороточный уровень альбумина, активность ЛДГ), рентгенологические (КТ-данные), и всё же наибольшей прогностической значимостью обладает химиочувствительность лимфо-мы (Shim B.Y. и др., 2004; Sureda A. и др., 2005; Афанасьев Б.В. и др.,2014; Моч-кин В.Я. и др., 2017). Например, в одной из самых крупных работ при анализе группы пациентов с ЛХ (n=352) пятилетняя общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования после ВДХТ/АТГСК, при наличии или отсутствии ответа на противорецидивный курс, составила 78% и 58%, 68% и 33% соответственно (Жуков Н.В. и др., 2014). Аналогичные результаты получены и у пациентов с НХЛ. Так, в одном из самых крупных исследований (n=255) установлено, что, при наличии и отсутствии эффекта от противорецидивной терапии, пятилетняя бессобытийная пятилетняя выживаемость составила 46% и 12%, а общая - 53% и 23% соответственно (Philip T. и др.,1995). Оценка динамики линейных размеров с помощью рентгеновской компьютерной томографии (КТ) до настоящего времени является «золотым стандартом» оценки эффекта химиотерапии, однако до 60% пациентов имеют остаточные образования, в которых могут оставаться опухолевые клетки (Canelos G.P. и др., 1988; Асланиди И.П. и др., 2010), кроме того опухолевый процесс может начинаться и в неизмененных лимфоузлах. Таким образом, метод КТ - статичен, что существенно ограничивает его возможности.

Проблему оценки качества и полноты ответа помогает решить позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), которая позволяет точнее анализировать результат лечения и чувствительность опухоли, определяя локальный метаболизм. Последние исследования показали, что ПЭТ исключительно важна в период первичной терапии: стадировании, оценке метаболической активности в остаточных опухолевых образованиях. В настоящее время ПЭТ-исследование внесено в стандарт начального обследования и оценки эффекта терапии пациентов с лимфомой Ходжкина (Поддубная И.В., Савченко В.Г.,2013). Важное значение ПЭТ показано

и для пациентов с неходжкинскими лимфомами (Ильин Н.В. и др.,2012, Михайлова Н.Б. и др. 2012, ЕШаЫу Т.С. и др.,2018).

Основной проблемой в использовании ПЭТ является высокая частота ложной позитивности, так как используемый радиофармпрепарат недостаточно тумо-ротропен и может накапливаться также в очагах инфекционного воспаления и реактивного неопухолевого процесса. Кроме того, существует и сложности в единой интерпретации ПЭТ-данных.

Несмотря на очевидную пользу ПЭТ в первичной диагностике лимфом, у пациентов с рецидивами роль ПЭТ не определена. Необходимость разработки единого подхода в анализе полученных результатов, соотнесения ПЭТ и других маркеров прогноза, оценки необходимости повторных ПЭТ-исследований после окончания лечения, создания методики дифференцированной терапии на основании ПЭТ-данных у пациентов с злокачественными лимфомами - всё это определяет актуальность выполненного исследования.

Цель диссертационного исследования - изучение роли пола, предлеченно-сти, биологических признаков агрессивности опухоли, режима кондиционирования, КТ и ПЭТ-данных у пациентов с рецидивными и рефрактерными формами лимфомы Ходжкина и неходжкинских лимфом с целью выявления значимых критериев прогноза эффективности высокодозной химиотерапии с поддержкой ауто-логичными гемопоэтическими стволовыми клетками (ВДХТ/АТГСК). Задачи:

1. Анализ показателей общей и бессобытийной выживаемости в зависимости от различных прогностических факторов у пациентов с лимфомой Ходжкина и с неходжкинскими лимфомами

2. Сравнить взаимосвязь КТ и ПЭТ-данных в прогнозировании выживаемости.

3. Оценить взаимосвязь ПЭТ-данных до и после ВДХТ в прогнозировании выживаемости.

4. Сравненить прогностическую значимость результатов ПЭТ-исследования, предлеченности, биологических факторов активности лимфомы (В-симптомов до начала второй линии, активности лактатдегидрогеназы и уровня альбумина

сыворотки) методом анализа показателей общей и бессобытийной выживаемости.

Научная новизна. В представленной работе на основании сравнительного аннализа клинических и лабораторных данных впервые в Российской Федерации проанализировано значение ПЭТ-данных до и после ВДХТ\АТГСК и их взаимосвязь с другими факторами прогноза: КТ-данными перед ВДХТ\АТГСК, В-симптомами до начала терапии «второй линии», варианта терапии второй линии, ответа на первичную химиотерапию, наличием опухолевых конгломератов более 5 см перед началом химиотерапии второй линии и перед ВДХТ\АТГСК, предле-ченностью (количеством линий химиотерапии), активностью лактатдегидрогена-зы сыворотки крови перед ВДХТ\АТГСК, уровнем альбумина крови перед ВДХТ\АТГСК, режимом кондиционирования, степенью ответа на первичную химиотерапию. В зарубежной литературе работы, где в одном исследовании проведен анализ всех указанных факторов отсутствуют.

По результатам работы впервые получены данные, что оценка результата лечения с помощью КТ из всех проанализированных критериев является самым важным прогностическим фактором. ПЭТ-исследование позволяет выделить группу пациентов, у которых, при наличии метаболической активности до и после ВДХТ/АТГСК отмечается повышенный риск раннего прогрессирования, что диктует необходимость коррекции лечения таких пациентов в ранние сроки. Положения, выносимые на защиту:

1. Достижение полного или частичного ответа по данным КТ остается наиболее важным фактором прогноза эффективности ВДХТ/АТГСК.

2. Метаболическая активность лимфомы до и после ВДХТ/АТГСК является важным прогностическим критерием.

3. Сочетанное применение ПЭТ-исследования до и после ВДХТ/АТГСК позволяет выявить группу пациентов, требующих ранней коррекции лечебной тактики.

4. Прогностическая значимость ПЭТ-данных лимфомы перед ВДХТ/АТГСК ниже, чем степень ответа, оцененного методом КТ, но выше, чем значимость дру-

гих факторов прогноза: активность ЛДГ, уровень альбумина, В-симптоматика, наличие конгломератов лимфоузлов более 5 см.

Степень достоверности результатов проведенного исследования подтверждается большим объемом наблюдений, адекватным набором оцениваемых показателей, применением для обработки материалов методов статистического анализа, соответствующих современному уровню науки, целям и задачам исследования.

Апробация результатов. Основные теоретические и практические положения диссертации представлены в постерном и устном докладах на 12-й конференции с международным участием «Злокачественные лимфомы» (Москва, 2015), устном докладе на втором петербургском онкологическом форуме «Белые ночи» (Санкт-Петербург, 2015), устном докладе на конференции «Современный взгляд на возможности лечения "трудных" онкогематологических пациентов» (Санкт-Петербург, 2015), заседании национального гематологического общества (Москва, 2016). Стендовые доклады представлены на двенадцатой конференции с международным участием «Злокачественные лимфомы» (Москва, 2015), Девятом, Десятом и Двенадцатом симпозиуме имени Раисы Горбачевой «Трансплантация ге-мопоэтических стволовых клеток у детей и взрослых» (Сочи, 2015; Санкт-Петербург, 2016; Санкт-Петербург, 2018), заседании Международного гематологического клуба (Париж, 2015).

Основные результаты работы внедрены в практическую деятельность отделения клиники трансплантации костного мозга для взрослых НИИДОГиТ им. Р.М. Горбачевой ПСПбГМУ им. И.П.Павлова (г.Санкт-Петербург), отделений городского гематологического центра городской клинической больницы №31 (г.Санкт-Петербург). По материалам диссертации опубликовано три печатных работы в изданиях, рекомендованных ВАК РФ для публикации основных результатов диссертационных исследований.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Лимфомы. Общая информация, классификация, стадирование

Злокачественные лимфомы - это группа онкологических заболеваний, к которым относятся лимфомы Ходжкина и большая подгруппа неходжкинских лим-фом, отличающихся по строению, течению и ответу на терапию (Волкова М.А., 2001). Лимфомы являются самыми частыми онкологическими заболеваниями крови, частота которых достигает по разным данным до 12-15 на 100000 населения (Заридзе Д.Г. и др., 1998; Поддубная И.В., Савченко В.Г.,2013/ Частота встречаемости ЛХ как одного из самых распространенных гемобластозов составляет 2 человека на 100000 здорового населения (Чиссов В.И., 2013). По данным популяционного ракового регистра, в Санкт-Петербурге в 2013 году этот показатель был 2,4 на 100000 для мужчин и 2,52 на 100000 для женщин (Мерабишвили В.М., 2015).

В последние годы результаты лечения лимфопролиферативных заболеваний значительно улучшились: частота полного выздоровления достигает 80-90% у больных лимфомой Ходжкина и от 30% до 95%, в зависимости от варианта, у пациентов с неходжкинскими лимфомами (Демина Е.А., 2006, Ильин Н.В. и др., 2011). Таким образом, лечение лимфом является важной ветвью помощи онкологическим больным, поскольку современная терапия позволяет полностью вылечить подавляющее большинство пациентов (Ильин Н.В. и др., 2010; Поспелова Т.И. и др., 2017).

В настоящее время общепринятой является классификация лимфопролифе-ративных заболеваний, утверждённая ВОЗ в 2017 году. В соответствии с ней все ЗЛ по иммунофенотипу разделяются по происхождению на В-, Т- и НК-клеточные. Основной системой стадирования является система Апд-АгЬог с поправками, принятыми в Коствольдс (Swerdlow S. и др., 2017).

Основными способами оценки эффекта противоопухолевой терапии является сравнение динамики линейных размеров опухолевых очагов с помощью рент-

геновской компьютерной томографии (КТ), а в последние годы и сравнение метаболической активности методом позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ). Критериями ответа на проведенное лечение являются: полная ремиссия и полная неверицифицированная ремиссия при разрешении органомегалии и уменьшения опухолевой массы более чем на 75%, частичный ответ при уменьшении опухолевой массы от 50 до 75%, стабилизация при регрессе менее 50%. Поздний рецидив - прогрессирование в период более 12 месяцев, ранний - прогрессирование в период менее 12 месяцев после завершения химиотерапии, химиорезистентность -появление новых опухолевых очагов на фоне или после завершения процесса. Для оценки эффективности проведенного лечения применяются критерии, принятые в 1999 г., или их более поздняя модификация от 2007, включающая ПЭТ-данные (Cheson B.D. и др., 1999 и 2007).

1.2 Химиотерапия, общая информация

1.2.1 Лечение пациентов с лимфомой Ходжкина

В терапии пациентов с лимфомой Ходжкина (ЛХ) «золотым» стандартом является сочетанное использование химио- и лучевого лечения. Одними из самых эффективных схем химиотерапии ЛХ, рекомендованными ведущими гематологическими группами мира, в настоящее время считаются «ABVD» для ранних и «BEACOPP» для распространенных стадий (в стандартной, эскалированной и двух недельной модификациях).

Лимфома Ходжкина относится к радиочувствительным опухолям, поэтому у взрослых и у детей после окончания первичной химиотерапии при локальных стадиях проводится облучение на остаточные крупные образования, что позволяет увеличить как общую, так и бессобытийную выживаемость.

По разным данным, частота рецидивов ЛХ в зависимости от стадии составляет от 10% до 30% (Демина Е.А., 2006; Engert и др., 2009 и 2010). Повторение схемы первой линии, как правило, имеет короткий эффект, поэтому в качестве терапии второй линии применяют высокодозные схемы с включением препаратов

без перекрестной токсичности и резистентности. Одной из задач терапии второй линии является оценка химиочувствительности опухоли. При наличии регресса опухолевой массы до полного или частичного ответа «золотым» стандартом лечения пациентов с ЛХ и агрессивных НХЛ является консолидирующая высокодоз-ная химиотерапия с поддержкой собственными стволовыми клетками (ВДХТ/АТГСК).

Перечисленные схемы и общий план терапии в настоящее время принят и рекомендован такими крупными сообществами, как национальное гематологическое общество России, немецкая группа по изучению лимфомы Ходжкина, американский институт рака и другими (Поддубная И.В., Савченко В.Г., 2013; Гранов А., Ильин Н., 2014; Diehl V. и др., 2003; Щи^тап Р и др., 2010; Abramson J и др., 2013).

1.2.2 Лечение пациентов с неходжкинскими лимфомами

Лечение пациентов с неходжкинскими лимфомами (НХЛ) зависит от гистологического варианта. Чаще встречаются (80% от всех пациентов с НХЛ) и имеют лучший прогноз пациенты с В-клеточными лимфомами. Наиболее частым видом агрессивных В-клеточных лимфом является диффузная В-крупноклеточная лим-фома (ДВККЛ). В качестве первой линии стандартом химиотерапии является схема <^-СНОР» и ее аналоги <^-СНОР-подобные»: <^-СГОЕР», <^-ЕРОСН» фип-leavy К. и др., 2013; Shahbazi S. и др., 2014).

Лечение рецидивов обоих типов ЗЛ похожи. В качестве терапии второй линии также применяют высокодозные схемы. Достигнутый результат консолидируют ВДХТ/АТГСК, что обеспечивает стабильный ответ примерно у половины пациентов в зависимости от гистологического варианта. У пациентов с высоким риском рецидива НХЛ (лимфомы мантийной зоны, неклассифицируемые с чертами ЛХ и первично-медиастинальной лимфомы, лимфомы с перестройкой с-тус гена и др.) после завершения первичной химиотерапии также консолидируют эффект ВДХТ/АТГСК ^^е^ J. и др., 2003; Yamaguchi М. и др., 2011; Jaccard А. и др., 2013; DePhilipp Ъ. и др., 2017)

1.3 Высокодозная химиотерапия с поддержкой аутологичными гемопоэтиче-

скими стволовыми клетками

Высокодозная химиотерапия с поддержкой аутологичными гемопоэтиче-скими стволовыми клетками (ВДХТ/АТГСК) - это метод цитостатического лечения, основанный на использовании феномена «доза-эффект», то есть увеличение противоопухолевого действия за счет повышения дозы химиопрепаратов. Неизбежная дозолимитирующая миелотоксичность преодолевается введением заранее заготовленных собственнных стволовых кроветворных клеток крови.

В настоящее время наиболее распространёнными заболеваниями, по поводу которых проводят ВДХТ/АТГСК, являются лимфопролиферативные заболевания, при этом количество трансплантаций с годами увеличивается. За первые четырнадцать лет после внедрения метода (1971-1985) во всем мире было выполнено около 2000 ВДХТ/АТГСК; за последующие пять лет их количество возросло в десять раз; в настоящее время в год выполняется более 25000 ВДХТ/АТГСК, из них около половины по поводу разных типов лимфом (Ezzone S.A. и др., 2009; Gratwohl. и др., 2015; Baldomero, 2016). Основным показанием к ВДХТ/АТГСК является консолидация ответа терапии второй линии при рецидиве или для преодоления первичной химиорезистентности лимфомы (Greb A. и др., 2007; Sureda A и др., 2015).

1.3.1 Показания к ВДХТ/АТГСК

Показания к ВДХТ/АТГСК при лимфопролиферативных заболеваниях в разных трансплантационных центрах практически одинаковы. Рекомендации одного из самых крупных трансплантационных сообществ в мире, Европейской группы по трансплантации костного мозга (Sureda A и др., 2015), представлены таблице 1.

Таблица 1 - Показания к ВДХТ/АТГСК

Тип лимфомы Статус лимфомы Рекомендации Степень доказательности

Диффузная В- крупноклеточная лимфома Первая ремиссия Терапевтическая опция 1

Химиочувствительный рецидив, вторая (и более) ремиссия Стандарт 1

Химиочувствительный рецидив после ВДХТ/АТГСК Не рекомендовано 3

Прогрессирование Терапевтическая опция 2

Фолликулярная лимфома Первая ремиссия Нуждается в исследовании 2

Химиочувствительный рецидив, вторая (и более) ремиссия Стандарт 2

Прогрессирование после ВДХТ/АТГСК Не рекомендовано 3

Прогрессирование Не рекомендовано 3

Лимфома мантийной зоны Первая ремиссия Стандарт 1

Химиочувствительный рецидив, вторая (и более) ремиссия Стандарт 2

Прогрессирование после ВДХТ/АТГСК Не рекомендовано 2

Прогрессирование Не рекомендовано 2

Лимфобластная лимфома, лимфома Беркитта Первая ремиссия Терапевтическая опция

Химиочувствительный рецидив, вторая (и более) ремиссия Терапевтическая опция

Прогрессирование Не рекомендовано

Т-клеточная не-ходжкинская лимфома Первая ремиссия Терапевтическая опция 2

Химиочувствительный рецидив, вторая (и более) ремиссия Терапевтическая опция 2

Прогрессирование Не рекомендовано 2

Первичная кожная Т-клеточная лимфома Стадия 1-11А Не рекомендовано 3

Стадия ПВ-^ Не рекомендовано 3

Лимфома Ход-жкина, классический тип Первая ремиссия Не рекомендовано 1

Химиочувствительный рецидив, вторая (и более) ремиссия Стандарт 1

Прогрессирование после ВДХТ/АТГСК Терапевтическая опция 3

Прогрессирование Терапевтическая опция 3

Болезнь Вальден-стрема Полная ремиссия Нуждается в исследовании 2

Химиочувствительный рецидив, вторая (и более) ремиссия Терапевтическая опция 2

Высокий риск раннего прогрес-сирования Не рекомендовано 3

Степень доказательности: 1 - проведено как минимум одно рандомизированное исследование; 2 - крупное исследование без рандомизации, когортное или случай-контроль исследование, проспективное наблюдательное исследование или убедительные результаты исследования без контроля; 3 - мнение эскпертных комитетов.

1.3.2 Эффективность ВДХТ/АТГСК

Эффективность ВДХТ/АТГСК как метода консолидации противорецидив-ной химиотерапии была подтверждена во многих исследованиях, в том числе двух рандомизированных. Так, в рандомизированном исследовании европейский рабочей группы по трансплантации представлены данные 161 пациента с лимфо-мой Ходжкина. Всем пациентам провели два курса по схеме «Dexa-BEAM» с дальнейшей рандомизацией, а затем либо два курса «Dexa-BEAM», либо ВДТХ/АТГСК (режим кондиционирования «ВЕАМ»). Трехлетняя выживаемость без прогрессирования в группе с и без ВДХТ/АТГСК составила 55% и 34% соответственно (Schmitz и др., 2002). В одном из самых крупных исследований пациентов с рецидивами неходжкинских лимфом PARMA описано 215 человек, которым проводилась интенсификационная терапия двумя курсами «DHAP». Сто девять пациентов оказались химиочувствительны и были случайным образом разделены на две группы, в одной из которых была продолжена химиотерапия, а в другой - проведена ВДХТ/АТГСК. В ранние сроки летальность, связанная с лечением, оказалась выше в группе ВДХТ/АТГСК. Долгосрочные общая и бессобытийная выживаемости оказались значительно выше и составили в группах с и без интенсификации 53% и 46%; 23% и 12% соответственно (Philip T. и др., 1995).

Аналогичные результаты, подтверждающие высокую эффективность и безопасность консолидирующей высокодозной химиотерапии при ЛХ и НХЛ, были получены во многих работах, как зарубежных (Bonadonna G. и др., 2005; Colpo A. и др., 2012; Bozkaya Y и др., 2017), так и российских (Федоренко Д.А. и др., 2013; Афанасьев Б.В. и др., 2014; Петрова Г.Д. и др., 2015; Жуков Н.В. и др., 2013; Попова М.О. и др., 2017).

1.3.3 Прогностические факторы успеха ВДХТ/АТГСК

Терапия высоким дозами цитостатических препаратов сопряжена с высоким риском тяжелых осложнений и трансплантационной летальностью. Поэтому сразу после появления технологии большое внимание стало уделяться поиску факторов прогноза, которые позволили бы проводить терапию только пациентам с высокой вероятностью успеха, а других сразу перевести на альтернативные виды терапии (аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, клинические исследования...) (Мо^сКЬашег F. и др., 2008; Yoshimi А. и др., 2008; Петрова Г.Д. и др., 2015). Используют разные способы прогноза: клинические (наличие В-симптоматики, общесоматический статус), лабораторные (активность ЛДГ, уровни альбумина, циркулирующих имунных клеток) и рентгенологические (КТ и ПЭТ). Однако большинство этих факторов, за исключением рентгенологических, при наличии объективного ответа недостаточно/мало помогают для принятия непосредственного решения о проведении ВДХТ/АТГСК. Значение КТ- или ПЭТ-данных выше, поскольку динамика уменьшения лимфоузлов, наличие или отсутствие метаболической активности может служить поводом к продолжению терапии второй линии и отсрочке непосредственно ВДХТ/АТГСК (LaCasce А^. и др.,2018).

1.4 Роль позитронно-эмиссионной томографии в лечении лимфом

КТ, как и ультразвуковые, ядерномагнитные методы исследования, обладает рядом ограничений, так как позволяет оценить только структурные изменения и не даёт возможности ни исключить злокачественного роста до появления визуальных изменений в органах и тканях, ни выявить диффузного поражения, ни провести дифференциальный диагноз между опухолевым, некротическим или грануляционным процессом.

Резидуальные опухолевые массы - актуальный вопрос, поскольку до 30% пациентов с неходжкинскими лимфомами и до 60% пациентов с лимфомой Ход-жкина после проведенной химиотерапии имеют остаточные опухоли, что застав-

ляет задуматься о качестве полученного ответа (Canelos G.P. и др., 1988; Аслани-ди И.П. и др., 2010). Более точно можно оценить эффект терапии «хирургическим рестадированием». Так например, в работе Рэдфорд рассмотрены результаты лечения 110 пациентов, получавших химиолучевую терапию по поводу лимфомы Ходжкина c поражением лимфоузлов средостения. Частота остаточных образований составила 64%, при этом более чем у половины из них (59%) в течение года образования полностью регрессировали без терапии (Radford J.A. и др., 1988). При повторной биопсии остаточных опухолевых очагов у пациентов с НХЛ частота опухолевого поражения составляла до 17% у пациентов с достижением минимум частичного ответа и до 50% у пациентов с недостижением частичного ответа на химиотерапию, хотя этот метод применим по объективным причинам к малому числу пациентов (Fuks J. и др., 1982; Mandelli и др., 1991).

Одним из способов, который позволяет повысить точность оценки чувствительности опухоли к проведенному лечению, является оценка опухолевого метаболизма, что помогает выявить опухолевое поражение лимфоузлов до их увеличения, оценить активность очагов в паренхиматозных органах, а также в остаточных образованиях (Zinzani P.L. и др., 2004; Коваленко В.Л. и др., 2008; Тютин Л.А. и др., 2011; Крицкая А.В. и др., 2012). Оценка метаболизма стала возможной после появления однофотонной, а потом и двух фотонной (позитронно-эмиссионной) томографии (ПЭТ).

Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) - метод, основанный на использовании ядерной нестабильности изотопов с избытком протонов. Когда ядро переходит в стабильное состояние, оно испускает позитрон, который сталкивается с орбитальным электроном и аннигилирует. В результате образуется два гамма-кванта, которые движутся в диаметрально противоположных направлениях. С помощью системы датчиков, улавливающих гамма-кванты, можно точно определить точку аннигиляции. Результаты обрабатываются электронной вычислительной машиной с построением изображения (Гранов А.М. и др., 2008). В качестве количественного определения интенсивности захвата используют стандартизированный уровень накопления РФП (standardized uptake value - SUV).

При сравнении ПЭТ и КТ выявлено, что уточнение метаболической активности в опухолевых очагах значительно важнее простого измерения размеров опухолевых очагов. Использование ПЭТ приводит к изменению стадии, в результате - к изменению тактики лечения (Тлостанова М.С. и др., 2008; Асланиди И.П. и др., 2010). Так, в работе Бернарюк-Млински использование ПЭТ в первичной диагностике 96 пациентов с ЛХ привело к повышению стадии у 28%, понижению у 6% и изменению тактики лечения у 21% пациентов (Bernaruk-Mlynski E и др., 2015). Высокая ПЭТ-авидность опухолевых очагов у пациентов с ЛХ позволяет проводить диагностику поражения костного мозга без инвазивных манипуляций (Purz S. и др., 2011).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Потапенко, Всеволод Геннадьевич, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Арсвольд, Д. Эмиссионная томография: основы ПЭТ и ОФЭКТ / Д. Ар-свольд, М. Верник. - М.: Техносфера, 2009. - 600 с.

2. Асланиди, И.П. Позитронно-эмиссионная томография: уточнение стадии болезни при злокачественных лимфомах / И.П. Асланиди [и др.]// Клиническая онкогематология. - 2010. - Т. 3, № 2. - С. 119-129.

3. Волкова, М.А. Клиническая онкогематология / М.А. Волкова - М.: Медицина, 2001. - 576 с.

4. Воробьев, В. И. Возможности терапии рецидивов и резистентного течения лимфомы из клеток мантийной зоны / В. И. Воробьев [и др.] // Гематология и трансфузиология. - 2011. - Т. 56, № 1. - С. 34-37.

5. Воробьев, В.И. Мантийноклеточная лимфома: программное лечение первичных больных в возрасте до 65 лет / В.И. Воробьев [и др.] // Клиническая онкогематология. - 2013. - Т. 6, № 3. - С. 274-281.

6. Гранов, А. М. Лимфомы / А.М. Гранов, Н.В. Ильин. - СПб.: ФГУ РНЦРХТ, 2014. - 272 с.

7. Гранов, А.М. Позитронно-эмиссионная томография: руководство для врачей / А.М. Гранов, Л.А. Тютин. - СПб.: Фолиант, 2008. - 368 с.

8. Демина, Е.А. Лимфома Ходжкина: лечение больных неблагоприятной прогностической группы / Е.А. Демина [и др.] // Практическая онкология. -2007. - Т. 8, № 2. - С. 82-89.

9. Демина, Е.А. Лимфома Ходжкина: прогностические признаки сегодня / Е.А. Демина // Современная онкология. - 2006. - № 4. - С. 4-7.

10. Демина, Е.А. Современная терапия первичных больных лимфомой Ходжкина: автореф. ... д-ра мед. наук: 14.00.14/ Демина Елена Андреевна.- М., 2006. - 230 с.

11. Жуков, Н.В. Высокодозная химиотерапия с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток при первичной резистентности и резистентных рецидивах лимфомы Ходжкина. Существует ли равное право на

жизнь? / Н.В. Жуков [и др.] // Клиническая онкогематология. - 2014. - Т. 7, № 3. - С. 317-326.

12. Жуков, Н.В. Оптимальные сроки проведения аутологичной трансплантации клеток предшественников гемопоэза при неблагоприятном течении лимфо-мы Ходжкина. Зарубежные рекомендации и отечественная практика (часть II) / Н.В. Жуков [и др.] // Онкогематология. - 2014. - № 3. - С. 32-40.

13. Жуков, Н.В. Снижение частоты ранних фатальных осложнений высокодоз-ной химиотерапии с трансплантацией аутологичных клеток-предшественников гемопоэза при лимфоме Ходжкина / Н.В. Жуков [и др.] // Онкогематология. - 2013. - № 3. - С. 35-41.

14. Заридзе, Д.Г. Эпидемиология и первичная профилактика злокачественных опухолей / Д. Г. Заридзе, Т. Х.Мень // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. - 1998. - Т. 9, № 1.- С. 84-96.

15. Ильин, Н.В. Лучевое и комбинированное лечение больных Лимфомой Ходжкина II стадии / Н.В. Ильин [и др.] // Вопросы онкологии. - 2010. - Т. 56, № 5. - С. 623-626.

16. Коваленко, В.Л. Позитронно-эмиссионная томография - современный метод диагностики и оценки эффективности лечения в онкологии / В.Л. Коваленко, В.П. Янчук, О.Л. Кравченко // Здравоохранение Дальнего Востока. -2008. - Т. 37, № 5. - С. 6-11.

17. Кондакова, Е.В. Эффективность высокодозной химиотерапии с аутологич-ной трансплантаций стволовых клеток (аутоТГСК) у пациентов с резистентным течением и рецидивами лимфомы Ходжкина / Е.В. Кондакова [и др.] // Клеточная терапия и трансплантация. - 2016. - Т. 5, № 1. - С. 48-50.

18. Крицкая, А.В. Лучевое лечение в комбинированной терапии неходжкинских лимфом желудка / А.В. Крицкая [и др.] // Клиническая онкогематология. -2012. - Т. 5, № 3. - С. 214-217.

19. Ларина, Ю.В. Лечение распространенных форм лимфомы Ходжкина у подростков и молодых взрослых. Проблема эффективности и токсичности / Ю.В. Ларина [и др.] // Онкогематология. - 2014. - № 1. - С.11-18.

20. Лишманов, Ю.Б. Национальное руководство по радионуклидной диагностике / Ю.Б. Лишманов, В.И.Чернов. - Томск: SST, 2010. - 686 с.

21. Мерабишвили, В.М. Злокачественные новообразования в Санкт-Петербурге (анализ базы данных ракового регистра по международным стандартам: заболеваемость, смертность, выживаемость) / В.М. Мерабишвили; под ред. А.М. Беляева. - СПб: Ладога, 2015. - 296 с.

22. Михайлова, Н.Б. Роль трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в лечении лимфом / Н.Б. Михайлова [и др.] // Гематология и трансфузиоло-гия. - 2012. - Т. 53, приложение 3. - С.15.

23. Мочкин, Н.Е. Высокодозная химиотерапия с трансплантацией аутологич-ных кроветворных стволовых клеток при лимфоме Ходжкина. Десятилет-ный опыт ФГБУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России / Н.Е. Мочкин [и др.] // Российский журнал детской гематологии и онкологии. -2017. - Т. 4, № 2. - С. 85-90.

24. Никитин, Е.А. Терапия лимфомы Ходжкина в практическом здравоохранении: анализ госпитального регистра городской клинической больницы им. С.П. Боткина / Е.А. Никитин [и др.] // Фармакоэкономика: теория и практика. - 2018. - Т. 6, № 1. - С. 66.

25. Петрова, Г.Д. Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при первично-рефрактерном течении лимфомы Ходжкина: мнимый цугцванг или промежуточный ход? / Г.Д. Петрова [и др.] // Клиническая онкогематология.- 2015. - Т. 8, № 3. - С. 321-330.

26. Поддубная, И.В. Диагностика и определение распространенности (стадиро-вание) неходжкинских лимфом / И.В. Поддубная, Е.А. Демина // Практическая онкология. - 2004. - Т. 5, № 3. - С. 176-184.

27. Поддубная, И.В. Сравнительная характеристика эффективности схем CHOP и Мабтера+СНОР (R-CHOP) в лечении больных диффузной крупноклеточной В-клеточной неходжкинской лимфомой / И.В. Поддубная [и др.] // Современная онкология. - 2004. - Т. 6, № 1. - С. 39-40.

28. Поспелова, Т.И. Модель функционирования гематологической службы г. Новосибирска / Т.И. Поспелова [и др.] // Сибирский медицинский журнал -2017. - Т. 32, № 2. - С.70-75.

29. Птушкин, В.В. Применение Мабтеры (ритуксимаба) у больных с рефрактерным течением В-клеточных лимфом, предшественниц гемопоэза / В.В. Птушкин [и др.] // Терапевтический архив. 2003. - Т. 75, № 1. - С. 65-68.

30. Тлостанова, М.С. Роль ПЭТ С 18Р-ФДГ в стадировании и оценке эффективности злокачественных лимфом / М.С. Тлостанова [и др.] // Вопросы онкологии. - 2008. - Т. 54, № 4. - С. 475-479.

31. Тумян, Г.С. Первичная медиастинальная (тимическая) В-крупноклеточная лимфома / Г.С. Тумян [и др.] // Клиническая онкогематология. - 2017. - Т. 10, № 1. - С.13-24.

32. Тютин, Л.А. Значение позитронно-эмиссионной томографии с ^F-ФДГ в оценке степени злокачественности неходжкинских лимфом: сопоставление с пролиферативной активностью опухолевых клеток / Л.А. Тютин [и др.] // Вопросы онкологии. - 2011. - Т. 57, № 6. - С. 748-752.

18

33. Тютин, Л.А. Позитронная эмиссионная томография с F-ФДГ в комплексной лучевой диагностике больных злокачественными лимфомами / Л.А. Тютин [и др.] // Современные технологии в медицине. - 2011. - № 2. - С. 120-126.

34. Федоренко, Д.А. Клиническая оценка эффективности аутологичной трансплантации кроветворных стволовых клеток при лимфомах / Д.А. Федоренко [и др.] // Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н.И. Пирогова. - 2013. - T. 8, № 4. - C. 62-65.

35. Чиссов, В.И. Злокачественные новообразования в России в 2011 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. - М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России, 2013. - 289 с.

36. Щербина, О.В. Современные методы лучевой диагностики: однофотонная эмиссионная компьютерная томография и позитронная эмиссионная томо-

графия / О.В Щербина // Международный медицинский журнал. - 2007. - № 1. - С. 108-116.

37. Abramson, J.S. Recent advances in the treatment of non-Hodgkin's lymphomas / J.S. Abramson, A.D. Zelenetz // Journal of the National Comprehensive Cancer Network.- 2013. - Vol. 11(5). - P. 671-675.

38. Afanasyev, B. Multicenter prospective escalation-deescalation PET-guided clinical study in classical type Hodgkin disease in the North-West of Russian Federation (RNWOHG-HD1): rationale and design / B. Afanasyev [et al.] // Cellular therapy and transplantation. - 2015. - Vol. 4(6).

39. Akhtar, S. Pre-transplant FDG-PET-based survival model in relapsed and refractory Hodgkin's lymphoma: outcome after high-dose chemotherapy and auto-SCT / S. Akhtar [et al.] // Bone Marrow Transplantation. - 2013. - Vol. 48(12). -Р. 1530-1536.

40. Alcantara, M. PET/CT before autologous stem cell transplantation predicts outcome in refractory/relapsed follicular lymphoma / M. Alcantara [et al.] // Eur J Nucl Med Mol Imaging. - 2015. - Vol. 42(2). - P. 215-221.

41. Alousi, A.M. Disease staging with positron emission tomography or gallium scanning and use of rituximab predict outcome for patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with autologous stem cell transplantation / A.M. Alousi [et al.] // Br J Haematol. - 2008. - Vol. 142 (5). - Р. 786-792

42. Arai, S. Phase I/II trial of GN-BVC, a gemcitabine and vinorelbine-containing conditioning regimen for autologous hematopoietic cell transplantation in recurrent and refractory Hodgkin lymphoma / S. Arai [et al] // Biol Blood Marrow Transplant. - 2010. - Vol. 16 (8). - Р. 1145-1154.

43. Armand, P. Prognostic factors for patients with diffuse large B cell lymphoma and transformed indolent lymphoma undergoing autologous stem cell transplantation in the positron emission tomography era / P. Armand [et al.] // British Journal of Haematology. - 2013. - Vol. 160(5). - Р. 608-617.

44. Avivi, I. Strikingly high false positivity of surveillance FDG-PET/CT scanning among patients with diffuse large cell lymphoma in the rituximab era / I. Avivi [et al.] // American Journal of Hematology. - 2013. - Vol. 88(5). - P. 400-405.

45. Baba, S. Impact of FDG-PET/CT in the management of lymphoma / S. Baba [et al.] // Annals of Nuclear Medicine. - 2011. - Vol. 25(10). - P.701-716.

46. Bais, R. Approved recommendation on IFCC methods for the measurement of catalytic concentration of enzymes. Part 8. IFCC Method for Lactate Dehydrogenase (l-Lactate: NAD+Oxidoreductase, EC 1.1.1.27). International Federation of Clinical Chemistry (IFCC) / R. Bais , M. Philcox // European Journal of Clinical Chemistry and Clinical Biochemistry. - 1994. - Vol. 32(8). - P. 639-655.

47. Ballova, V. Autologous stem cell transplantation with selected CD34+ cells and unmanipulated peripheral blood stem cells in patients with relapsed and refractory Hodgkin's lymphoma: a single centre experience / V. Ballova, M. Ladicka, A. Vranovsky, J. Lakota // Neoplasma. - 2008. - Vol. 55(5). - P. 428-436.

48. Barrington, S.F. Role of imaging in the staging and response assessment of lymphoma: consensus of the International Conference on Malignant Lymphomas Imaging Working Group / S.F. Barrington [et al.] // Journal of Clinical Oncology. -2014. - Vol. 32(27). - P. 3048-3058.

49. Bednaruk-Mlynski, E.Comparison of positron emission tomography/computed tomography with classical contrast-enhanced computed tomography in the initial staging of Hodgkin lymphoma / E. Bednaruk-Mlynski [et al.] // Leukemia and Lymphoma. - 2015. - Vol. 56(2). - P. 377-382.

50. Boellaard, R. FDG PET and PET/CT: EANM procedure guidelines for tumour PET imaging: version 1.0 / R. Boellaard [et al.] // European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. - 2010. - Vol. 37(1). - P. 181-200.

51. Bonadonna, G. Survival in Hodgkin's disease patients—report of 25 years of experience at the Milan Cancer Institute / G. Bonadonna, S. Viviani, V. Bonfante // Eur Journal of Cancer. - 2005. - Vol. 41(7). - P. 998-1006.

52. Bondly, C. Positive positron emission tomography (PET) pre-autologous stem cell transplant (ASCT) in non-Hodgkin lymphoma (NHL) does not preclude suc-

cessful outcome / C. Bondly [et al] // Biol Blood Marrow Transplant. - 2006. -№ 12. - P. 18-19.

53. Bozkaya, Y. Evaluation of lymphoma patients receiving high-dose therapy and autologous stem cell transplantation: experience of a single center / Y. Bozkaya [et al.] // Indian Journal of Blood Transfusion and Hematology. - 2017. -Vol. 33(3). - P. 361-369.

54. Buonocore, E. Differentiation of retroperitoneal tumor using positron emission computed tomography / E.Buonocore, K.F.Hubner, I.R.Collmann // Journal of Computer Assisted Tomography. - 1979. - Vol. 3(6). - P. 825-833.

55. Canellos, G.P. Residual mass in lymphoma may not be residual disease / G.P. Canellos // Journal of Clinical Oncology. - 1988. - Vol. 6(6). - P. 931-933.

56. Castagna, L. Predictive value of early 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography (FDG-PET) during salvage chemotherapy in relapsing/refractory Hodgkin lymphoma (HL) treated with high-dose chemotherapy / L. Castagna, S. Bramanti, M. Balzarotti // British Journal of Haematology. - 2009. - Vol. 145(3). - P. 369-372.

57. Cheson, B.D. Refinement of the Lugano Classification lymphoma response criteria in the era of immunomodulatory therapy / B.D. Cheson [et al.] // Blood. -2016. - Vol. 128(21). - P. 2489-2496.

58. Cheson, B.D. Report of an international workshop to standardize response criteria for non-Hodgkin's lymphomas. NCI Sponsored International Working Group / B.D. Cheson [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 1999. - Vol. 17(4). - P. 1244.

59. Cheson, B.D. Revised response criteria for Malignant Lymphoma / B.D. Cheson [et al.] // J Clin Oncol. - 2007. - Vol. 25(5). - P. 579-586.

60. Cheson, B.D. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification / B.D. Cheson, R.I. Fisher, S.F. Barrington. // Journal of Clinical Oncology. -2014. - Vol. 32(27). - P. 3059-3068.

61. Cohen, J.B. Association of pre-transplantation positron emission tomography/computed tomography and outcome in mantle cell lymphoma / J.B. Cohen [et al.] // Bone Marrow Transplantation. - 2013. - Vol. 48(9). - P.1212-1217.

62. Colpo, A. Current status of autologous stem cell transplantation in relapsed and refractory Hodgkin's lymphoma / A. Colpo [et al.] // Oncologist. - 2012. - Vol. 17(1). - P. 80-90.

63. Cremerius, U. Pre-transplant positron emission tomography (PET) using fluorine-18-fluoro-deoxyglucose (FDG) predicts outcome in patients treated with high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation for non-Hodgkin's lymphoma / U. Cremerius [et al.] // Bone Marrow Transplantation. -2002. - Vol. 30(2). - P. 103-111.

64. Crocchiolo, R. Pre-transplant FDG-PET predicts outcome in lymphoma patients treated with high-dose sequential chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation / R. Crocchiolo [et al.] // Leukemia and Lymphoma. - 2009. -Vol. 49(4). - P. 727-733.

65. Crochiollo, R. Role of 18FDG-PET/CT in detecting relapse during follow-up of patients with Hodgkin's lymphoma / R. Crocchiolo, F.Fallanca, G.Giovacchini // Annals of Hematology. - 2009. - Vol. 88(12). - P.1229-1236

66. Deau, B. Tandem haematopoietic stem cell transplantation for High Risk relapsed/refractory HodgkinLymphoma: a LYSA study / B. Deau [et al.] // British Journal of Haematology. - 2018. - Vol. 183(3). - P. 341-349.

67. DeFilipp, Z. High-dose chemotherapy with thiotepa, busulfan, and cyclophos-phamide and autologous stem cell transplantation for patients with primary central nervous system lymphoma in first complete remission / Z. DeFilipp [et al.] // Cancer. - 2017. - Vol. 123(16). - P.3037-3079.

68. Dercle, L. 18F-FDG PET and CT Scans Detect New Imaging Patterns of Response and Progression in Patients with Hodgkin Lymphoma Treated by Anti-Programmed Death 1 Immune Checkpoint Inhibitor / L. Dercle [et al.] // Journal of Nuclear Medicine. - 2018. - Vol. 59(1). - P. 15-24.

69. Derenzini, E. Pre-transplantation positron emission tomography scan is the main predictor of autologous stem cell transplantation outcome in aggressive B-cell non-Hodgkin lymphoma / E. Derenzini [et al.] // Cancer. - 2008. - Vol. 113(9). -P. 2496-2503.

70. Devillier, R. Positron emission tomography response at the time of autologous stem cell transplantation predicts outcome of patients with relapsed and/or refractory Hodgkin's lymphoma responding to prior salvage therapy / R. Devillier [el al.] // Haematologica. - 2012. - Vol. 97(7). - P. 1073-1079.

71. Dickinson, M. Improved survival for relapsed diffuse large B cell lymphoma is predicted by a negative pre-transplant FDG-PET scan following salvage chemotherapy / M. Dickinson [et al.] // British Journal of Haematology. - 2010. - Vol. 150(1). - P. 39-45.

72. Diehl, V. Hodgkin's lymphoma: biology and treatment strategies for primary, refractory, and relapsed disease / V. Diehl [et al.] // Hematology American Society of Hematology Education Program. - 2003. - P. 225-247.

73. Doumas, B.T. Albumin standards and the measurement of serum albumin with bromcresol green / B.T. Doumas, W.A. Watson, H.G. Biggs // Clinica Chimica Acta. - 1971. - Vol. 31(1). - P. 87-96.

74. Dunleavy, K. Dose-adjusted EPOCH-rituximab therapy in primary mediastinal B-cell lymphoma / K. Dunleavy [et al.] // The New England Journal of Medicine. - 2013. - Vol. 368(15). - P. 1408-1416.

75. El-Galaly, T.C. PET/CT for Staging; Past, Present, and Future / T. C. El-Galaly, L. C. Gormsen, M. Hutchings // Seminars in Nuclear Medicine. - 2018. - Vol. 48(1). - P. 4-16.

76. Engert, A. Escalated-dose BEACOPP in the treatment of patients with advanced-stage Hodgkin's lymphoma: 10 years of follow-up of the GHSG HD9 study / A. Engert [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2009. - Vol. 27(27). - P. 45484554.

77. Engert, A. Reduced treatment intensity in patients with early-stage Hodgkin's lymphoma / A. Engert [et at.] // New England Journal of Medicine. - 2010. -Vol. 367(7). - P. 640-652.

78. Ezzone, S.A. History of hematopoietic stem cell transplantation / S.A. Ezzone // Seminars in Oncology Nursing. - 2009. - Vol. 25(2). - P. 95-99.

79. Fermé, C. Surgical restaging of advanced Hodgkin's disease after first line chemotherapy / C. Fermé [et al.] // European Journal of Haematology. - 1991. - Vol. 46(5). - P. 306-311.

80. Filmont, J.E. Value of F-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography for predicting the clinical outcome of patients with aggressive lymphoma prior to and after autologous stem-cell transplantation / J.E. Filmont [et al.] // Chest. -

2007.- Vol. 124(2). - P. 608-613.

81. Filmont, J.E. The impact of pre- and post-transplantation positron emission tomography using 18-fluorodeoxyglucose on poor-prognosis lymphoma patients undergoing autologous stem cell transplantation / J.E. Filmont [et al.] // Cancer. -

2008. - Vol. 110(6). - P. 1361-1369.

82. Fruchart, C. Upfront consolidation combining yttrium-90 ibritumomab tiuxetan and high-dose therapy with stem cell transplantation in poor-risk patients with diffuse large B cell lymphoma / C. Fruchart [et al.] // Biology of Blood and Marrow Transplantation. - 2014. - Vol. 20(12). - P. 1905-1911.

83. Fuks, J. Z. Restaging laparotomy in the management of the non-Hodgkin lymphomas / J.Z. Fuks, J.Aisner, P.H. Wiernik // Medical and Pediatric Oncology. -1991. - Vol. 10(5). -P.429-438.

84. Gallamini, A. Early Chemotherapy Intensification With Escalated BEACOPP in Patients With Advanced-Stage Hodgkin Lymphoma With a Positive Interim Positron Emission Tomography/Computed Tomography Scan After Two ABVD Cycles: Long-Term Results of the GITIL/FIL HD 0607 Trial / A. Gallamini [et al.] // J Clin Oncol. - 2018. - Vol. 36(5). - P.454-462

85. Gallamini, A. Early interim 2-[18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography is prognostically superior to international prognostic score in ad-

vanced-stage Hodgkin's lymphoma: a report from a joint Italian-Danish study / A. Gallamini [et al.] // J Clin Oncol. - 2007. - Vol. 25(24). - P. 3746-52

86. Galvez-Silva, J. Prognostic analysis of absolute lymphocyte and monocyte counts after autologous stem cell transplantation in children, adolescents, and young adults with refractory or relapsed Hodgkin lymphoma / J. Galvez-Silva [et al.] // Biology Blood Marrow Transplantation. - 2017. - Vol. 23(8). - P.1276-1281.

87. Gentzler, R.D. F-18 FDG-PET predicts outcomes for patients receiving total lymphoid irradiation and autologous blood stem-cell transplantation for relapsed and refractory Hodgkin lymphoma / R.D. Gentzler [et al.] // British Journal of Haematology. - 2014. - Vol. 165(6). - P. 793-800.

88. Giulino-Roth, L. Outcome of children and adolescents with relapsed Hodgkin lymphoma treated with high-dose therapy and autologous stem cell transplantation: the Memorial Sloan Kettering Cancer Center experience / L. Giulino-Roth [et al.] // Leukemia and Lymphoma. - Vol. 29(1). - P. 1-10.

89. Gratwohl, A. One million haemopoietic stem-cell transplants: a retrospective observational study / A. Gratwohl [et al.] // The Lancet Haematology. - 2015. -Vol. 3(2). - P. 91-100.

90. Greb, A. High-dose chemotherapy with autologous stem cell support in first-line treatment of aggressive non-Hodgkin lymphoma - results of a comprehensive meta-analysis / A. Greb [et al.] // Cancer Treatment Reviews. - 2007. - Vol. 33(4). - P. 338-346.

91. Gupta, D. Pretreatment Serum Albumin as a Predictor of Cancer Survival: A Systematic Review of the Epidemiological Literature / D. Gupta, G. C. Lis // Nutrition Journal. - 2015. - Vol. 9. - P. 69.

92. Hoppe, B.S. The role of FDG-PET imaging and involved field radiotherapy in relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma / B.S. Hoppe [et al.] // Bone Marrow Transplantation. - 2009. - Vol. 43(12). - P. 941-948.

93. Horning , S.J. Interim positron emission tomography scans in diffuse large B-cell lymphoma: an independent expert nuclear medicine evaluation of the Eastern

Cooperative Oncology Group E3404 study / S.J. Horning [et al.] // Blood. - 2010.

- Vol. 115(2). - P. 775-777.

94. Iacobelli, S. Suggestions on the use of statistical methodologies in studies of the European Group for Blood and Marrow Transplantation / S. Iacobelli, EBMT Statistical Committee // Bone Marrow Transplantation. - 2013. - Suppl 1. - P. 1-37.

95. Jabbour, E. Pre-transplant positive positron emission tomography/gallium scans predict poor outcome in patients with recurrent/refractory Hodgkin lymphoma / E. Jabbour [et al.] // Cancer. - 2007. - Vol. 109(12). - P. 2481-2489.

96. Jaccard, A. Efficacy of L-asparaginase with methotrexate and dexamethasone (AspaMetDex regimen) in patients with refractory or relapsing extranodal NK/T-cell lymphoma, a phase 2 study / A. Jaccard [et al.] // Blood. - 2013. -

Vol.117(6). - P. 1834-1839.

18

97. Jain, L. F-Fluorodeoxyglucose positron emission tomography-computed tomography imaging in HIV-infected patients with lymphadenopathy, with or without fever and/or splenomegaly / L.Jain [et al.] // International Journal of STD and AIDS. - 2018. - Vol. 29(7). - P. 691-694.

98. Josting, A. High-dose sequential chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation in relapsed and refractory aggressive non-Hodgkin's lymphoma: results of a multicenter phase II study / A. Josting, M. Sieniawski, J.P. Glossmann // Annals of Oncology. - 2005. - Vol. 16(8). - P.1359-1365.

99. Juweid, M.E. Use of positron emission tomography for response assessment of lymphoma: consensus of the Imaging Subcommittee of International Harmonization Project in Lymphoma / M.E. Juweid [et al.] // Journal of Clinical Oncology.

- 2007. - Vol. 25(5). - P. 571-578.

100. Kahraman, D. 18-Fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography for assessment of response to brentuximab vedotin treatment in relapsed and refractory Hodgkin lymphoma / D. Kahraman [et al.] // Leukemia and Lymphoma. - 2014. - Vol. 55(4). - P. 811-816.

101. Kedmi, S. Is there a role for therapy response assessment with 2-[fluorine-18] fluoro-2-deoxy-D-glucose-positron emission tomography/computed tomography in mantle cell lymphoma? / M. Kedmi [et al] // Leuk Lymphoma. - 2014. - Vol. 55(11). - P. 2484-2489.

102. Kleinbaum, D.G. Survival Analysis. A Self-Learning Text / D.G. Kleinbaum, M. Klein. - Luxembourg: Springer Publ., 2002. - 583p.

103. Klener, P.Alternating R-CHOP and R-cytarabine is a safe and effective regimen for transplant-ineligible patients with a newly diagnosed mantle cell lymphoma / P.Klener [et al.] // Journal of Hematology and Oncology. - 2017. - Vol. 36(1). -P.110-115.

104. Kostakoglu, L. Validation of gallium-67-citrate single photon emission computed tomography in biopsy-confirmed residual hodgkin's disease in the mediastinum / L. Kostakoglu [et al. ] // Journal of Nuclear Medicine. - 1994. - Vol. 33. - P. 345-350.

105. Kubota, K. Imaging of breast cancer with [18F] fluorodeoxyglucose and positron emission tomography / K. Kubota [et al.] // Journal of Computer Assisted Tomography. - 1989. - № 13. - P.1097-1098.

106. LaCasce, A.S. Brentuximab vedotin plus bendamustine: a highly active first salvage regimen for relapsed or refractory Hodgkin lymphoma / A.S. LaCasce [et al.] // Blood. - 2018. - Vol. 126(23). - P. 3982.

107. Maffione, A.M. False-Positive 18F-FDG PET/CT due to Filgrastim that induced extramedullary liver hematopoiesis in a Burkitt lymphoma / A.M. Maffione [et al.] // Clinical Nuclear Medicine. - 2018. - Vol. 43(4). - P. 130-131.

108. Mandelli, F. Clinical and pathological restaging in aggressive non-Hodgkin's lymphomas / F. Mandelli [et al.] // Leukemia. - 1991. - Vol. 5. - Suppl. 1. - P. 38-41.

109. McLaughlin, P. Chemotherapy with dexamethasone, high-dose cytarabine, and cisplatin for parenchymal brain lymphoma / P. McLaughlin [et al.] // Journal of National Cancer Institute. - 1988. - Vol. 80(17). - P. 1408-1412.

110. Mocikova, H. Pre-transplant positron emission tomography in patients with relapsed Hodgkin lymphoma / H. Mocikova [et al.] // Leukemia and Lymphoma. -2011. - Vol. 52(9). - P. 1668-1674.

111. Morbelli, S. Baseline and ongoing PET-derived factors predict detrimental effect or potential utility of 18F-FDG PET/CT (FDG-PET/CT) performed for surveillance in asymptomatic lymphoma patients in first remission / S. Morbelli [et al.] // European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. - 2016. - Vol. 43(2). - P. 232-239.

112. Morschhauser, F. Risk-adapted salvage treatment with single or tandem autologous stem-cell transplantation for first relapse/refractory Hodgkin's lymphoma: results of the prospective multicenter H96 trial by the GELA/SFGM study group / F. Morschhauser [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2008. - Vol. 26(36). -P. 5980-5987.

113. Moskowitz, C.H. High-dose chemo-radiotherapy for relapsed or refractory Hodgkin lymphoma and the significance of pre-transplant functional Imaging / C.H. Moskowitz [et al.] // British Journal of Haematology. - 2010. - Vol. 148(6). - P. 890-897.

114. Nieto, Y. Autologous stem cell transplantation for refractory or poor-risk relapsed Hodgkin's lymphoma: effect of the specific high-dose chemotherapy regimen on outcome / Y. Nieto [et al.] // Biology Blood Marrow Transplantation. - 2013. -Vol. 19(3). - P. 410-417.

115. Ozturk, A.An amazing cause of false PET positivity: Diagnosed after a lung cancer surgery / A.Ozturk [et al.] // Diagnostic Cytopathology. - 2017. - Vol. 45(12). - P. 1122-1124.

116. Philip, T. Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemotherapy-sensitive non-Hodgkin's lymphoma / T. Philip [et al.] // The New England Journal of Medicine. - 1995. - Vol. 333(23). - P. 1540-1545.

117. Popova, M.O.Autologous hematopoetic cell transplantation for HIV-related lymphoma: results of a single center (CIC725) matched case-control study /

M.O.Popova [et al.] // Cellular therapy and transplantation. - 2017. - Vol.6(4). -P. 42-51

118. Purz, S.18-Fluorodeoxyglucose positron emission tomography for detection of bone marrow involvement in children and adolescents with Hodgkin's lymphoma / S.Purz [et al.] // Clinical Oncology. - 2018. - Vol. 29(26). - P. 3523-3528.

119. Qiao, W. Predictive value of 18F-fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography for clinical outcome in patients with relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma prior to and after autologous stem cell transplant / W. Qiao [et al]. - 2014. - Vol. 55(2). - P. 276-282.

120. Radford, J.A. The significance of residual mediastinal abnormality on the chest radiograph following treatment for Hodgkin's disease / J.A. Radford [et al.] // Journal of Clincal Oncology. - 1988. - Vol. 6(6). - P. 940-946.

121. Radford, J. Results of a trial of PET-directed therapy for early-stage Hodgkin's lymphoma / J. Radford [et at.] // New England Journal of Medicine. - 2015. -Vol. 372(17). - P.1598-607.

122. Sauter, C.S. Pre-transplantation fluorine-18-deoxyglucose-positron emission tomography scan lacks prognostic value in chemosensitive B cell non-hodgkin lymphoma patients undergoing nonmyeloablative allogeneic stem cell transplantation / C.S. Sauter [et al.] // Biology Blood Marrow Transplantation. -2014. - Vol. 20(6). - P. 881-884.

123. Schetelig, J. Long-term disease-free survival in patients with angioimmunoblastic T-cell lymphoma after high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation. J. Schetelig, S. Fetscher, A. Reichle A // Haematologica. - 2003. -Vol. 88(11). - P. 1272-1278.

124. Shahbazi, S. Prolonged low intensity EPOCH-rituximab has improved toxicity in Burkitt lymphoma compared with standard short, high intensity therapy / S. Shahbazi, C.J. Peer, W.D. Figg // Cancer Biology and Therapy. - 2014. - Vol. 15(9). - P. 1117-1119.

125. Shim, B.Y. High-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation for poor risk and recurrent non-Hodgkin's lymphoma: a single-center experience of

50 patients / B.Y. Shim [et al.] // The Korean Journal of Internal Medicine. -2004. - Vol. 19(2). - P. 114-120.

126. Shmitz, N. Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin's disease: a randomised trial / N. Shmitz [et al.] // Lancet. - 2002. - Vol. 359(9323). - P. 2065-2071.

127. Smeltzer, J.P. Prognostic significance of FDG-PET in relapsed or refractory classical Hodgkin lymphoma treated with standard salvage chemotherapy and autologous stem cell transplantation / J.P. Smeltzer [et al.] // Biology Blood Marrow Transplantation. - 2011. - Vol. 17(11). - P. 16461652.

128. Sohn, B.S. The role of 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography at response assessment after autologous stem cell transplantation in T-cell non-Hodgkin's lymphoma patients / B.S. Sohn [et al.] // Annals of Hematology. -2013. - Vol. 92(10). - P. 1369-1377.

129. Stamatoullas, A. Autologous stem cell transplantation for patients aged 60 years or older with refractory or relapsed classical Hodgkin's lymphoma: a retrospective analysis from the French Society of Bone Marrow Transplantation and Cell Therapies (SFGM-TC) / A. Stamatoullas [et al.] // Bone Marrow Transplantation. - Vol. 51(7). - P. 928-932.

130. Sucak, G.T. Early post-transplantation positron emission tomography in patients with Hodgkin lymphoma is an independent prognostic factor with an impact on overall survival / G.T. Sucak [et al.] // Annals of Hematology. - 2011. - Vol. 90(11). - P. 1329-1336.

131. Sureda , A. Indications for allo- and auto-SCT for haematological diseases, solid tumours and immunedisorders: current practice in Europe, 2015 / A. Sureda [et al.] // Bone Marrow Transplantation. - 2015. - Vol. 50(8). - P. 1037-1056.

132. Sureda, A. Prognostic factors affecting long-term outcome after stem cell transplantation in Hodgkin's lymphoma autografted after a first relapse / A. Sureda [et al.] // Annals of Oncology. - 2005. - Vol. 16(4). - P. 625-633.

133. Van Den Neste, E . Classical Hodgkin's lymphoma: the Lymphoma Study npaKAssociation guidelines for relapsed and refractory adult patients eligible for transplant / E . Van Den Neste [et al.] // Haematologica. - 2013. - Vol. 98(8). -P. 1185-1195.

134. Van Den Neste, E. Outcomes of diffuse large B-cell lymphoma patients relapsing after autologous stem cell transplantation: an analysis of patients included in the CORAL study / E. Van Den Neste [et al.] // Bone Marrow Transplantation. -2017. - Vol. 52(2). - P. 216-221.

135. Velasquez, W.S. Effective salvage therapy for lymphoma with cisplatin in combination with high-dose Ara-C and dexamethasone (DHAP) / W.S. Velasquez, F. Cabanillas, P. Salvador // Blood. - 1988. - Vol. 71(1). - P.117-122.

136. Vose, J.M. Long-term update of a phase II study of rituximab in combination with CHOP chemotherapy in patients with previously untreated, aggressive non-Hodgkin's lymphoma / J.M. Vose, B.K. Link, M.L. Grossbard // Leukemia and Lymphoma. - 2005. - Vol. 46(11). - P.1569-1573.

137. WHO Classification of Tumours of Hematopoietic and Lymphoid Tissue / Edited by S.H. Swerdlow [et al.]. - Lyon: IARC, 2017. - P. 439.

138. Yamaguchi, M. Phase II study of SMILE chemotherapy for newly diagnosed stage IV, relapsed, or refractory extranodal natural killer (NK)/T-cell lymphoma, nasal type: the NK-Cell Tumor Study Group study / M.Yamaguchi [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2011. - Vol. 29(33). - P. 4410-4416.

139. Yang, P. Analysis of survival and treatment outcome of young patients with high-risk diffuse large B cell lymphoma / P. Yang [et al.] // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. - 2017. - Vol. 97(32). - P. 2485-2490.

140. Ying, Z. Prognostic value of pre- and post-transplantation 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography results in non-Hodgkin lymphoma patients receiving autologous stem cell transplantation / Z. Ying [et al.] // Chines Journal of Cancer Research. - 2017. - Vol. 29(6). - P. 561-571.

141. Yoshimi, A. Conventional allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for lymphoma may overcome the poor prognosis associated with a positive FDG-PET scan before transplantation / A. Yoshimi [et al.] // American Journal of Hematology. - 2008. - Vol. 83(6). - Р. 477-481.

142. Zinzani, P.L. Rituximab combined with MACOP-B or VACOP-B and radiation therapy in primary mediastinal large B-cell lymphoma: a retrospective study / P.L. Zinzani [et al.] // Clinical Lymphoma, Myeloma and Leukemia. - 2009. -Vol. 9(5). - Р. 381-385.

143. Zinzani, P.L. Predictive role of positron emission tomography (PET) in the outcome of lymphoma patients / P.L. Zinzani [et al.] // British Journal of Cancer. - 2004. - Vol. 91(5). - Р. 850-854.

Интернет-ресурсы

144. European Society for Blood and Marrow Transplantation. Consensus report of the European Society for Blood and Marrow Transplantation [Electronic resource] // EBMT. - Mode of access: https://www.ebmt.org/registry/transplant-activity-survey (accessed 26.06.2018).

145. Phase II Trial of High-Dose Gemcitabine/Busulfan/Melphalan with Autologous Stem Cell Transplantation for Primary Refractory or Poor-Risk Relapsed Hodg-kin Lymphoma [Electronic resource] / Nieto Y [et al.] // Biol Blood Marrow Transplant. - 2018. - Mode of access: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29501779 (accessed 26.06.2018).

146. Prognostic value of Positron Emission Tomography/Computed Tomography in patients withLymphoma treated with autologous stem cell transplantation (ASCT) for relapsed/refractory or high risk disease [Electronic resource] / Stefani P.M. [et al] // Q J Nucl Med Mol Imaging. - 2015. - Mode of access: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26101430 (accessed 26.06.2018).

147. Prognostic factors and a new prognostic index model for children and adolescents with Hodgkin's lymphoma who underwent autologous hematopoietic stem cell transplantation: a multicenter study of the Turkish Pediatric BMT Study Group [Electronic resource] / V. Kesik [et al] // Turk J Haematol. - 2016. - Mode of

access: https: //www. ncbi. nlm. nih. gov/pmc/articles/PMC5204179/ (accessed 15.05.17).