Отдаленные последствия высокодозной химиотерапии и аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у больных гемобластозами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат наук Минаева, Наталья Викторовна

• Минаева, Наталья Викторовна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Минаева, Наталья Викторовна

ВВЕДЕНИЕ..................................................................................................... 4

Глава 1. СОВРЕМЕННОЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЕ О ПОЗДНИХ ЭФФЕКТАХ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ ГЕМОБЛАСТОЗАМИ В КЛИНИКО- ГЕМАТОЛОГИЧЕСКОЙ РЕМИССИИ (обзор литературы)................................................................. 10

1.1. Современная терапевтическая тактика и выживаемость больных гемобластозами............................................................................................... 10

1.2. Поздние эффекты противоопухолевой терапии гемобластозов по органам и системам........................................................................................ 16

1.2.1.Поздние гепатотоксические эффекты противоопухолевой терапии гемобластозов.................................................................................................. 16

1.2.2. Поздняя кардиореспираторная токсичность противоопухолевой терапии гемобластозов................................................................................... 19

1.2.3. Поздние проявления нефротоксичности при проведении противоопухолевой терапии гемобластозов................................................. 23

1.2.4. Состояние иммунной системы в отдаленный период клинико-гематологической ремиссии у больных гемобластозами........................... 26

1.2.5. Состояние системы гемостаза в отдаленном периоде клинико-

гематологической ремиссии у больных гемобластозами........................... 30

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.......................... 32

2.1 .Клиническая характеристика больных................................................... 32

2.2.Методы исследования.............................................................................. 37

2.3. Статистическая обработка результатов исследований........................ 39

Глава 3. ХАРАКТЕРИСТИКА СОСТОЯНИЯ ОРГАНОВ И СИСТЕМУ 1

РЕЦИПИЕНТОВ АУТОЛОГИЧНЫХ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ !

СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК В РАЗЛИЧНЫЕ СРОКИ ПОСТТРАНСПЛАНТАЦИОННОГО ПЕРИОДА....................................... 41

3.1.Структура осложнений в разные сроки отдаленного

посттрансплантационнного периода............................................................ 43

3.2.Клинические особенности осложнений высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток в

разные сроки отдаленного посттрансплантационнного периода..........................47

ЗАКЛЮЧЕНИЕ............................................................................................................................................................................................84

ВЫВОДЫ................................................................................................................................................................................................................95

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ................................................................................................................97

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ........................................................................................................................................................99

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ............................................................................................................................................................101

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Отдаленные последствия высокодозной химиотерапии и аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у больных гемобластозами»

ВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

Успешная реализация интенсивных программ противоопухолевой терапии, включая трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), позволила увеличить общую продолжительность жизни и безрецидивную выживаемость (БВ) больных гемобластозами (ГБ). Высокодозная полихимиотерапия (ВХТ), применяемая в качестве режима кондиционирования, за счет многократной эскалации доз цитостатических препаратов приводит к эрадикации опухоли либо уменьшению массы злокачественных клеток до такого количества, которое может быть элиминировано иммунной системой. Это позволило значительно улучшить результаты лечения в тех случаях, когда стандартные дозы химиопрепаратов недостаточно эффективны. Вместе с тем, в периоде длительной ремиссии у пациентов выявляются различные осложнения, обозначаемые в онкогематологической практике как отдаленные последствия противоопухолевого лечения, клинико-морфологическая сущность которых определяется повреждением структуры и функции различных органов и систем. Токсичность при аутологичных ТГСК обусловлена воздействием фармакологических препаратов, используемых в режиме кондиционирования, а также для профилактики и лечения осложнений. Она развивается вследствие прямого повреждающего действия самих химических агентов, продуктов распада клеток и белков. Это приводит как к ранним, так и поздним функциональным нарушениям различных органов и систем и может способствовать формированию полиорганной патологии, значительно снижая качество жизни больных в отдаленном периоде [32, 33].

При ряде нозологий роль и место аутоТГСК являются спорными, неоднозначными и до конца не определены, но внедрение в онкогематологическую практику новых цитостатиков и моноклональных антител открывает широкие перспективы для применения аутоТГСК при лечении онкогематологических и аутоиммунных заболеваний, что в свою

очередь ставит проблемы, связанные с побочными действиями этих препаратов и требует их углубленного изучения. Проблема оценки токсического воздействия химических агентов, применяемых при аутоТГСК, является весьма актуальной, поскольку, наряду с такими вопросами как сравнение клинической эффективности стандартной ХТ и аутоТГСК, могут быть разработаны объективные прогностические критерии течения посттрансплантационного периода (ПТП), определена степень риска летальности от причин, не связанных с основным заболеванием. Анализ сочетанного взаимодействия факторов лечения, опухолевого процесса и реакции организма больного позволит избежать неоправданного риска при выполнении ТГСК у конкретного пациента и добиться желаемого успеха [29]. Все это обусловливает необходимость исследования функционального состояния органов и систем у реципиентов аутоТГСК в отдаленном периоде.

Степень разработанности темы исследования

Известно, что частота поздних эффектов цитостатической терапии у детей, излеченных от опухолей, колеблется в пределах 58-69% в разных странах, при этом существенные отдаленные последствия, требующие вмешательства специалистов, наблюдаются у трети пациентов [21, 81]. По данным Dama Е. [21, 76], в сравнении с общей популяцией риск фатальных исходов у пациентов данной категории выше в 9-11 раз, при этом 62,2% смертей связаны с рецидивами опухолевого процесса, а 22,4% являются следствием проведенного лечения [67, 68, 94, 95]. Сообщения о поздних функциональных нарушениях у взрослых больных в разные периоды ремиссии немногочисленны и фрагментарны как в отечественной, так и зарубежной литературе. Результаты исследований гепатобилиарной, сердечно-сосудистой, гастроинтестинальной, мочевыделительной, эндокринной и иммунной систем больных ГБ в отдаленном периоде после проведения стандартной химиотерапии свидетельствуют о формировании у них полиорганной патологии [6, 7, 16, 17, 21, 28, 36, 37, 38, 39, 46, 61]. Отдельные сообщения в

5

зарубежной литературе, касающиеся отклонения от нормы показателей названных систем [66, 70, 88, 102, 109, 112, 126, 127] у реципиентов аутоТГСК, демонстрируют возрастающий интерес к этой проблеме. Группой экспертов European Group for Blood and Marrow Transplantation, Center for International Blood and Marrow Transplant Research and the American Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT/CIBMTR/ASBMT) в 2006 году были разработаны и опубликованы рекомендации по наблюдению за реципиентами ГСК с целью своевременного выявления отдаленных последствий терапии, однако наибольшее внимание уделено осложнениям аллогенных трансплантаций [118, 119].

Цель исследования

Охарактеризовать отдаленные последствия высокодозной химиотерапии и аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у больных гемобластозами и оптимизировать наблюдение за ними в посттрансплантационном периоде с учетом факторов, влияющих на сроки возникновения и выраженность осложнений.

Задачи исследования

1. Изучить структуру, частоту и характер отдаленных эффектов высокодозной химиотерапии и трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток.

2. Определить факторы, влияющие на выраженность отдаленных эффектов высокодозной химиотерапии у реципиентов ГСК.

3. Определить оптимальную частоту и периодичность проведения

исследования функционального состояния органов и систем у больных »

гемобластозами после высокодозной химиотерапии и трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток.

Научная новизна

Проведена комплексная оценка состояния здоровья больных гемобластозами в отделенном посттрансплантационном периоде с учетом структуры, частоты и характера отдаленных эффектов высокодозной химиотерапии и аутоТГСК Предложен оптимальный порядок исследования функционального состояния органов и систем у больных гемобластозами после высокодозной химиотерапии и трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток, позволяющий своевременно диагностировать отклонения и провести коррекцию выявленных нарушений.

Теоретическая и практическая значимость работы

1. На большом клиническом материале оценена взаимосвязь периода возникновения, выраженности и структуры отдаленных последствий различных режимов высокодозной химиотерапии и аутоТГСК с учетом функциональных нарушений, имевшихся у больных гемобластозами на момент диагностики заболевания.

2. Установлены факторы, влияющие на частоту и выраженность отдаленных эффектов высокодозной химиотерапии у реципиентов аутоТГСК.

3. Оптимизирован порядок наблюдения за реципиентами аутоТГСК на различных этапах посттрансплантационного периода, что позволит своевременно диагностировать отклонения и провести коррекцию выявленных нарушений.

Методология и методы исследования

В работе использованы общенаучные методы: анализ (проспективный и ретроспективный), синтез (сравнительно-сопоставительный), частно-научные методы (лабораторный, клинический, инструментальный), методы математической статистики.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Реципиенты аутоТГСК в отдаленном посттрансплантационном периоде имеют нарушения функционального состояния гепатобилиарной, кардиореспираторной, мочевыделительной, иммунной систем и тромбоцитарного гемостаза.

2.Через 6, 12 и 24 месяца после окончания терапии значимо чаще регистрируются отклонения в двух и более системах, чем на дотрансплантационном этапе.

3.Наибольшее число отклонений со стороны вышеперечисленных систем возникает через 6 месяцев после трансплантации. При этом превалируют нарушения со стороны кардиореспираторной системы (89,5%) и системы тромбоцитарного гемостаза (93%), реже выявляются отклонения со стороны мочевыделительной (42,1%) и гепатобилиарной систем (17,5%).

4.Более глубокие нарушения клеточного и гуморального звеньев иммунной системы наблюдаются в первые 12 месяцев после аутоТГСК, что сопровождается инфекционными осложнениями средней и тяжелой степени у 41,9% больных.

5.Все реципиенты аутоТГСК нуждаются в активной диспансеризации в амбулаторно- поликлинических условиях в первое полугодие после проведения трансплантации ежемесячно, в последующем не реже, чем раз в 6 мес.с целыо раннего выявления возможных осложнений и своевременной их коррекции.

Степень достоверности и апробация работы

Достоверность результатов исследования подтверждается объемом фактического материала и использованием современных методик статистической обработки. Результаты исследования и основные положения диссертации обсуждены на гематологической школе «Лейкозы и лимфомы» (Москва, ГНЦ РАМН, 2004 г.), конференции молодых ученых «Вопросы трансфузиологии и клинической медицины» (Киров, 2007), на Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых с международным

8

участием «Вопросы трансфузиологии и клинической медицины (Епифановские чтения)» (г.Киров, 2008), на заседании Кировского научного областного общества гематологов и трансфузиологов (Киров, 2007, 2011), на VI межрегиональном совещании НОДГО, г. Москва 4-7 июня 2014 года.

Внедрение в практику

Результаты диссертационной работы используются в учебном процессе курса гематологии и трансфузиологии кафедры факультетской хирургии № 2 ФДПО ГБОУ ВПО «Пермский государственный медицинский университет им. академика Е.А.Вагнера» Минздрава России, внедрены в практику работы клиники ФГБУН КНИИГиПК ФМБА России

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 18 печатных работ, из них - 3 статьи в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК.

Диссертация выполнена в ФГБУН «Кировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови ФМБА России» (директор института - кандидат медицинских наук И.В. Парамонов).

Глава 1. СОВРЕМЕННОЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЕ О ПОЗДНИХ ЭФФЕКТАХ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ

ГЕМОБЛАСТОЗАМИ В КЛИНИКО- ГЕМАТОЛОГИЧЕСКОЙ РЕМИССИИ (обзор литературы) 1.1 Современная терапевтическая тактика и выживаемость больных

гемобластозами

Современная противоопухолевая терапия гемобластозов позволила добиться значительного увеличения общей продолжительности жизни и бессобытийной выживаемости (БСВ) больных. Эффективность химиотерапии (ХТ) удается повысить путем одновременного применения нескольких цитостатиков, при этом дозировка и режимы введения препаратов определяются их фармакокинетическими характеристиками. Несмотря на различия в механизмах действия, общим для химиопрепаратов является конечная направленность на повреждение опухолевых клеток, которая реализуется путем прямого взаимодействия с ДНК или опосредовано через ферменты, ответственные за синтез и функцию ДНК злокачественных клеток. При этом воздействию подвергаются и пролиферирующие клетки нормальных тканей.

Однако в ряде случаев проведение стандартной ХТ не приводит к длительному и полному противоопухолевому эффекту даже у больных, чувствительных к цитостатикам, что связано с первичной или приобретенной резистентностью. Концепция ТГСК строится на многократной эскалации доз цитостатических препаратов, входящих в состав режимов кондиционирования (предтрансплантационной высокодозной химиотерапии), действие которых направлено на максимальную эрадикацию опухолевого клона и создание кроветворного пространства для приживления трансплантата. Основным методом, позволяющим преодолеть гематологическую токсичность высокодозной химиотерапии (ВХТ), является трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК), заготовленных до начала интенсивной ХТ. Это приводит к сокращению периода аплазии кроветворения, снижению частоты инфекционных, геморрагических осложнений, а в конечном

итоге - к уменьшению летальности больных.

На протяжении XX века спектр заболеваний, потенциально излечимых с помощью трансплантации, неуклонно расширялся [53,75,84,85,86,87].По данным European Group for Blood and MarrowTransplantation, в настоящее время ежегодно в Европе выполняется около 20 ООО аутоТГСК, с 2003 по 2012 год количество подобных операций в России составило 2536, за 2010 год выполнено 446 трансплантаций. В настоящее время наиболее часто аутоТГСК используется при следующих заболеваниях системы крови: неходжкинские лимфомы (HXJ1), лимфома Ходжкина (ЛХ), множественная миелома (ММ), несколько реже при острых лейкозах (ОЛ). Кроме того, возможно проведение аутоТГСК при хроническом миелолейкозе (ХМЛ) и хроническом лимфолейкозе (ХЛЛ). Однако для этого требуется использование различных методов «очистки» трансплантата от примеси злокачественных клеток как in vivo, так и ex vivo (интенсивная химиотерапия, моноклональные тела, длительное культивирование). Высокая частота цитогенетических и молекулярно-биологических ремиссий при ХМЛ на фоне использования ингибиторов тирозинкиназы, а при ХЛЛ - в результате комбинированной иммунохимиотерапии с применением аналогов пурина и моноклональных анти-CD20, anTH-CD52 антител, делает возможным выполнение аутоТГСК и у данной категории пациентов.

Преимущество аутоТГСК перед стандартной XT в первой ремиссии ОМЛ состоит в достоверном снижении ранних рецидивов и улучшении БСВ. Выполнение аутоТГСК во второй и более поздних полных ремиссиях позволяет достигнуть долговременной БСВ в 20-50% случаев. Большинством трансплантационных центров аутоТГСК при ОМЛ рассматривается как этап консолидации ремиссии заболевания и сокращения общей продолжительности лечения за счет отмены поддерживающих курсов. Кроме того, по данным European Group for Blood and MarrowTransplantation (EBMT), аутоТГСК остается одним из возможных методов лечения пациентов, не имеющих совместимого родственного донора, которым показана неродственная

аллоТГСК. У названных больных аутоТГСК, выполненная в период иногда очень длительного поиска неродственного донора, может помочь сохранить ремиссию до проведения аллоТГСК, либо будет еще одним курсом консолидации ремиссии в случае, если такового найти не удастся [3, 31, 101, 123].

Особое внимание уделяют обоснованности выполнения аутоТГСК при ОЛЛ. Применение аутоТГСК взрослым больным возможно в ПР 1 и последующих, что связано с отсутствием удовлетворительных результатов при назначении стандартной ХТ и необходимостью поиска новых направлений лечения. По данным ЕВМТ, при проведении ауто-ТГСК 5-летняя ОВ и БРВ составляют в 1 ПР 42 и 36%, во 2 ПР - 24 и 21% соответственно [3, 132]. Большинством трансплантационных центров считается оправданным выполнение аутоТГСК при ОЛЛ в случае необходимости интенсификации лечения (при наличии факторов, свидетельствующих о неблагоприятном прогнозе течения заболевания) и отсутствии аллогенного донора ГСК [3].

АутоТГСК при неходжкинских лимфомах успешно выполняется в течение длительного периода времени. Эффективность этого вида терапии доказана у больных с химиочувствительными рецидивами НХЛ высокой степени злокачественности и при лечении первично неблагоприятных форм заболевания. Так, использование аутоТГСК при лимфомах зоны мантии в качестве терапии первой линии позволило увеличить частоту полных ремиссий с 47 до 94 % и 3-летнюю общую выживаемость с 51 до 81 % по сравнению с лечением без аутоТГСК. Продолжается накопление материала по использованию аутоТГСК в комбинации с моноклональными антителами, в том числе у пациентов с индолентными лимфомами [31, 41, 82, 93, 97, 98, 130, 131].

Несмотря на существенные успехи в лечении ЛХ, 5-10% больных оказываются рефрактерными к терапии Т линии, а в 10-30% случаев наблюдается рецидив заболевания. Эффективность стандартной химиотерапии у этой категории пациентов низка. По результатам британского многоцентрового рандомизированного исследования, проведение 1 курса ВХТ

по схеме BEAM (кармустин, этопозид, цитозар, алкеран) позволило добиться длительной БСВ у 53% больных с первично-резистентным течением или рецидивами JIX, в то время как проведение 3-4 курсов интенсивной стандартной терапии II линии по схеме mini-BEAM - лишь у 10%. Смертность, обусловленная токсичностью проведенного лечения, была сопоставима в обеих группах. По данным ЕВМТ, в настоящее время аутоТГСК при лимфоме Ходжкина является стандартным методом лечения при рецидиве болезни и рефрактерности к химиотерапии первой линии [31].

Эффективность аутоТГСК при множественной миеломе доказана многими рандомизированными исследованиями. Использование высоких доз мелфалана (140 мг/м2 или 200 мг/м2) с последующей аутоТГСК при ММ позволяет получить ПР у 24-75% первичных больных, при этом токсическая смертность не превышает 5%. Длительное наблюдение за больными показало, что аутоТГСК улучшает и отдаленные результаты. Так, 7-летняя общая выживаемость (ОВ) оказалась выше (43% против 25%) при высокодозной терапии, как и медиана выживаемости - 57 мес. против 44 соответственно. Высокодозная терапия улучшила и БСВ [8, 15, 83, 91, 100].

Токсичность при ТГСК - явление ожидаемое и неизбежное. Частота развития и особенности токсического повреждения органов и систем зависят от фармакодинамических свойств химиопрепаратов, пролиферативной активности клеток и степени дифференцировки тканей. Выраженность токсических осложнений при ТГСК зависит от комбинаций и доз препаратов, а также от возраста больного, его соматической сохранности, фазы и стадии заболевания, длительности и объема предшествующей терапии [70, 113]. Снижение доз цитостатиков, применяемых в режимах кондиционирования, для уменьшения токсичности нецелесообразно, так как следствием этого будет снижение противоопухолевого эффекта и увеличение вероятности посттрансплантационных рецидивов [4, 29, 33]. Поскольку аутоТГСК относится к высокоагрессивным методам терапии, при решении вопроса о проведении ТГСК наряду с такими критериями, как сравнение клинической

эффективности при использовании стандартной ХТ и аутоТГСК, необходимо учитывать частоту возникновения осложнений. Это позволит избежать неоправданного риска при выполнении ТГСК у каждого конкретного пациента и добиться желаемого успеха [29].

В последнее время достигнуты значительные успехи в разработке сопроводительной терапии пациентов, получивших ТГСК. Благодаря интенсификации сопроводительной антибактериальной и противогрибковой терапии, использованию ростовых факторов, большинство больных переживают период нейтропении, следующий за режимом кондиционирования, а частота ранней летальности при аутоТГСК не превышает 2,5% [27, 70]. В то же время в структуре смертности в отдаленном периоде наблюдения у реципиентов аутоТГСК определенное место занимают поздние осложнения. Анализ, проведенный группой американских ученых, показал, что самая высокая летальность зафиксирована в периоде от 2 до 5 лет после перенесенной ТГСК, что выше в 13 раз, чем среди здоровых лиц той же возрастной категории. Наиболее частой причиной летальных исходов явился рецидив основного заболевания - 56% случаев, вторая по частоте причина - вторичные опухоли -зафиксирована в 25% наблюдений, на третьем месте - смерть от сердечной токсичности 2,4%, причем среди умерших преобладали женщины, получившие ВХТ. Легочная токсичность стала причиной смертных случаев в 2% и наблюдалась чаще у мужчин, чем у женщин. Большинство умерших пациентов получали режимы кондиционирования, включающие кармустин, бусульфан, циклофосфан. Другие осложнения в структуре смертности составили 13,5% [67,68]. В связи с вышесказанным в последнее время уделяется особое внимание изучению поздних эффектов ВХТ с проведением аутоТГСК и специфике реабилитационных мероприятий в период ремиссии ГБ.

До настоящего времени выявление ранней клинической симптоматики неблагоприятных эффектов противоопухолевой химиотерапии и прогнозирование времени их возникновения остается нерешенной проблемой. Выделяют непосредственные, ближайшие, отсроченные и отдаленные

осложнения ХТ. Непосредственные токсические эффекты возникают в течение нескольких минут, часов или первых суток после введения препаратов. Ближайшие развиваются на этапе кумуляции определенной суммарной дозы препарата. Отсроченные клинически проявляются через 1-6 недель после окончания курса химиотерапии. Отдаленные (поздние) токсические осложнения клинически манифестируют не ранее 6-8 недель после окончания курса противоопухолевой терапии и в том числе через несколько лет латентного периода [12].

Определение истинной частоты и патогенеза поздних эффектов ХТ представляется сложной задачей по многим причинам: применение комплексных методов терапевтического воздействия и сложности в разграничении последствий различных его составляющих, длительный латентный период до клинических проявлений, субклинические формы поздних эффектов, многочисленные фоновые сопутствующие заболевания [17]. Тем не менее, вопросы своевременной диагностики, коррекции и профилактики токсических последствий применения химиопрепаратов являются одной из актуальных проблем современной фармакотерапии в онкогематологии.

Таким образом, аутоТГСК позволяет значительно улучшить результаты лечения гемобластозов. Вместе с тем, в периоде длительной ремиссии у пациентов выявляются различные осложнения, обозначаемые в онкогематологической практике как отдаленные последствия противоопухолевого лечения. Своевременная диагностика и коррекция отдаленных эффектов высокодозной химиотерапии (ВХТ) представляет большой научно-практический интерес и является актуальной проблемой в системе реабилитации этой категории пациентов, которые в большей части представлены лицами молодого, трудоспособного возраста. Однако до настоящего времени не изучены выраженность висцеральных нарушений в посттрансплантационном периоде, частота развития отклонений функциональных параметров гемостаза и иммунитета, а также сроки их восстановления.

1.2.Позднис эффекты противоопухолевой терапии гемобластозов

по органам и системам 1.2.1 Поздние гепатотоксические эффекты противоопухолевой

терапии гемобластозов

Средства противоопухолевой терапии занимают лидирующие позиции по частоте и тяжести вызываемых ими гепатотоксических реакций, поскольку печень является одним из основных звеньев биотрансформации цитостатиков. Частота гепатотоксичности (ГТ) при проведении химиотерапии варьирует от 14,3 до 100% [20, 24, 25, 80, 106, 120]. Подобные колебания обусловлены различными механизмами действия цитостатических агентов, а также зависят от оценочных критериев и методов выявления ГТ [26].

Предрасполагающими факторами лекарственной ГТ являются: генетически детерминированые индивидуальные особенности метаболизма, пожилой возраст, хроническое злоупотребление алкоголем, взаимодействие одновременно применяемых лекарств, доза и длительность приема препарата, предшествующая лекарственная терапия. Риск лекарственного поражения печени возрастает при наличии хронического диффузного заболевания этого органа любой этиологии [5, 69].

Ведущим механизмом лекарственно-индуцированного повреждения печени является дозозависимое прямое токсическое действие препарата и его метаболитов на гепатоциты, с последующим их некрозом, нарушением обмена билирубина, дилатацией синусоидов или веноокюпозией [55]. Основную роль в метаболизме лекарственных веществ играют печеночные монооксигеназы, одновременно осуществляющие активирующую и детоксикационную функции. Важное место в развитии цитостатического поражения названного органа занимает активация процессов свободного перекисного окисления липидов, снижение антиоксидантной защиты и повышение активности лизосомальных ферментов [26,80,106].

Разнообразные гепатотоксические реакции регистрируются при использовании алкилирующих агентов (бусульфан, циклофосфамид,

16

ифосфамид, тиотепа, мелфалан), антиметаболитов (фторурацил, меркаптопурин, метотрексат, гемцитабин), производных нитрозомочевины (кармустин, ломустин), противоопухолевых антибиотиков (доксорубицин, блеомицин, митомицин, дактиномицин, митоксантрон) и винкаалколоидов [21, 54, 79]. Известно, что при соблюдении режимов введения цитостатиков токсическое действие ограничивается повышением уровня трансаминаз, в отдельных случаях гипербилирубинемией. Необратимые изменения печени у больных с ранее неповрежденной ее структурой не наблюдаются. Известно также, что у пациентов с гемобластозами, инфицированных гепатотропными вирусами, чаще отмечалась тяжелая гепатотоксичность, более продолжительная по времени в сравнении с неинфицированными больными, у которых она наблюдалась в основном на первых этапах терапии.

Помимо токсического действия цитостатических препаратов, поражению печени способствуют: наличие синдрома эндотоксикоза, развивающегося в результате опухолевой интоксикации; присоединившиеся бактериальные и вирусные инфекции, требующие назначения гепатотоксичных антибактериальных, противогрибковых и противовирусных средств; лизис опухолевой ткани в ответ на введение противоопухолевых препаратов; иммуносупрессия, недостаток определенных фармаконутриентов при полном парентеральном питании [24, 26, 69, 106].

Необходимо отдельно отметить роль вирусной инфекции в развитии патологических изменений печени. По данным Т.Ц. Гармаевой [9, 10], частота положительных тестов при выявлении специфических маркеров вирусов гепатитов В и С у больных с заболеваниями системы крови за время стационарного лечения увеличивается относительно инфицирования вирусом гепатита В (ВГВ) в 3,5 раза, вирусом гепатита С (ВГС) - в 2,7 раза, коинфицирования - в 7 раз. Несмотря на высокую инфицированность, вирусные гепатиты у гематологических больных в 75% случаев протекают в субклинической или клинически проявляющейся безжелтушной форме. Наряду с этим, серологические маркеры ВГВ и ВГС выявляются у ряда больных лишь

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Минаева, Наталья Викторовна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алексеев, H.A. Геморрагические диатезы и тромбофилии / НА Алексеев. - СПб.: Издательство «Гиппократ», 2005. - 608 с.

2. Атаманов, В.А. Динамика изменений параметров гемостаза при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у больных острыми лейкозами: автореф. дис. канд. мед. наук- С-Пб., 2009. — 26 с.

3. Афанасьев, Б.В., Роль трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в терапии взрослых больных острыми лейкозами / Б.В. Афанасьев, Л.С. Зубаровская // Онкогематология. - 2006. - № 1-2. - С.70-82.

4. Афанасьев, Б.В. Гематология / Б.В.Афанасьев, О.Я. Волкова, А.А Ганапиев. - СПб.: СпецЛит, 2008. - 543 с.

5. Буторова, Л.И. Лекарственные поражения печени: учеб.-метод, пособие /Л.И.Буторова, A.B. Калинин, А.Ф. Логинов. - М.: Ин-т усовершенств. врачей ФГУ НМХЦ им. Н.И. Пирогова, 2010. - 64 с.

6. Ранние и поздние кардиоваскулярные осложнения специфической терапии у больных со злокачественными лимфомами / О.Р.Ванжула, Б.А.Минько, О.H Симонова, Н.В.Ильин. // Тезисы докладов XI Съезда онкологов Украины. -Судак, АР Крым, 2006. - С. 223.

7. Ванжула, O.P. Состояние сердечно-сосудистой системы у больных злокачественными лимфомами в различные сроки после лучевой и химиотерапии: автореф. Дис. ... канд. мед. наук. - М., 2008. - 19 с.

8. Вотякова, О.М. Современная терапия множественной миеломы. / О.М. Вотякова // Бюл. сибирской медицины (приложение). - 2008. - № 3. - С. 33-41.

9. Факторы риска инфицированности вирусами гепатитов В и С больных системными заболеваниями крови при поступлении в стационар / Т.Ц Гармаева., С.M Куликов., Ф.П Филатов, [и др.] // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2008. - Том 18, №5. - Приложение 32, С. 82.

10. Динамика инфицирования вирусами гепатитов В и С больных с

101

заболеваниями системы крови Т.Ц. Гармаева., С.М. Куликов , Е.А. Михайлова [и др.] // Гематология и трансфузиология. - 2009. -Т. 54, №5. -С. 16-23.

11. Гланц, С. Медико-биологическая статистика /С. Гланц. — пер. с англ. -М.: Практика, 1998. - 459 с.

12. Гершанович, М.Л. Кардиотоксичность противоопухолевых антрациклиновых антибиотиков и возможности ее предупреждения кардиоксаном в онкологической практике / М.Л. Гершанович // Вопр. онкологии. - 2001. - Т. 47, № 1. - С. 119-122.

13. Грибанова, Е.О. Кроветворение после аутологичной и аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток: дис. ... канд. мед. наук: 14.00.29: защищена. ... : утв. ... / Грибанова Елена Олеговна. -СПб., 2005. - 168 с.

14. Зубаровская, Л.С. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток / Л.С. Зубаровская, Л.М. Фрегатова, Б.В. Афанасьев при гемобластозах . - Спб.: СП 6ГМУ, 2003,- 141 с.

15. Роль трансплантации аутологичных стволовых гемопоэтических клеток в терапии пациентов, страдающих множественной миеломой: [обзор лит. ] / Е.И. Дарская, С.М. Алексеев, Ю.В. Рудницкая, [и др.] // Клинич. Онкогематология. -2010. -Т.З, № 1. - С. 15-22.

16. Долгополова, И.В. Иммунный статус больных с некоторыми формами

злокачественных лимфом: дис. ... канд. мед. наук: 14.00.29: защищена...: утв...../

Долгополова Ирина Владимировна. - СПб., 2004. - 180 с.

17. Досимов, Ж.Б. Поздние эффекты противоопухолевой терапии и обоснование комплексной реабилитации детей с онкогематологическими заболеваниями: дис. ... докт. мед. наук: 14.00.29: защищена...: утв. ... / Досимов Жан Борисович. - М., 2004. - 154 с.

18. Поражение сердца при лечении современными противоопухолевыми препаратами и лучевые повреждения сердца у больных с лимфомами / Е.И.

Емелина, К.В. Шуйкова, Г.Е. Гендлин, Г.И. Сторожаков, C.B. Лепков, Е.А.

102

Демина, // Клиническая онкогематология. -2009. - Т.2, №2. - С. 15-17.

19. Кадагидзе, З.Г. Особенности иммунного статуса у онкологических больных / З.Г. Кадагидзе, Т.Н. Заботина, О.В. Короткова // Мед. Иммунология. -2002. № 2. - С. 296.

20. Лекарственная гепатотоксичность при проведении противоопухолевой терапии онкологических заболеваний и возможности ее коррекции А.Н. Казюлин, Л.З. Вельшер, H.H. Данилевская, Е.А. Маевская //Фарматека. -2012. -№ 8. - С. 45.

21. Колыгин, Б.А. Последствия противоопухолевой терапии у детей / Б. А. Калыгин, С. А. Кулева. - СПб.: Гиппократ, 2011. - 184 с.

22. Особенности нарушения иммунного статуса у больных лимфопролиферативными заболеваниями после высокодозной химиотерапии с последующей трансплантацией клеток-предшественников гемопоэза / О.В. Короткова, В.Б. Ларионова, Т.Н. Заботина [и др.] // Аллергология и иммунология. -2002. -Т3,№ 1.-С. 105-110.

23. Кулагин, А.Д. Характеристика нарушений функциональной активности Т-клеток у больных лимфомами при проведении программной полихимиотерапии / А.Д. Кулагин, И.А. Лисунов, Е.Р. Черных // Гематология и трансфузиология. — Т.49, №1 - С. 15-19.

24. Ларионова, В.Б. Возможности Гептрала в коррекции нарушений механизмов антиоксидантной защиты у онкологических больных: метод. Рекомендации / В.Б. Ларионова, Э.Г. Горожанская. - М., 2010. - 11 с.

25. Ларионова, В.Б., Рябухина, Ю.Е., Косухина, Н.В. Возможности лечения и профилактики печеночной токсичности у онкологических больных. Сопроводительная терапия в онкологии / В.Б. Ларионова, Ю.Е. Рябухина, Н.В. Косухина // Научно-практический журнал. - 2006. - № 2. - С. 72.

26. Возможности коррекции нарушений печеночного метаболизма при химиотерапии онкогематологических больных / В.Б. Ларионова, Э.Г.

Горожанская, А.О. Буеверов, [и др.] // Клинические перспективы

103

гастроэнтерологии, гепатологии. — 2008. — № 5. - С. 1-7.

27. Лисуков, И.А. Иммунокомпрометированный пациент. Нозокомиальные инфекции в гематологической практике / И.А. Лисуков. - Новосибирск: Наука, 2005.- 180 с.

28. Лосева М.И. Отдаленные последствия противоопухолевой терапии гемобластозов / М.И. Лосева. - Новосибирск, 2005. — 364 с.

29. Мамаев, H.H.Гематология, руководство для врачей: / H.H. Мамаев. -СПб.: спкц. лит-ра, 2011. - 240 с.

30. Масчан, A.A. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей / A.A. Масчан, А.Г. Румянцев, - М.: Мед. Информ. Агентство, 2003. - 909 с.

31. Материалы 34-ой ежегодной конференции ЕВМТ 30 марта - 2 апреля. -2008. — Флоренция.

32. Инфекционные осложнения после трансплантации аутологичных гемопоэтических клеток при гемобластозах / Л.П. Менделеева, НЕ. Митиш, Г.А. Клясова [и др.] // Терапевт, архив. - 2005. - №7. - С. 33-39.

33. Трансплантация аутологичных гемопоэтических клеток (данные международного регистра) / Л.П. Менделеева, В.Г. Савченко, Л.С. Любимова [и др.] // Гематология и трансфузиология. -2004. - Т.49, № 4. - С. 3-6.

34. Минимальные клинические рекомендации Европейского Общества Медицинской Онкологии / под ред. проф. С.А. Тюляндина, к.м.н. Д.А. Носова, проф. НИ. Переводчикова. - М.: Издательская групп РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН, 2010.-436 с.

35. Минько, Б.А. Комплексная оценка состояния сердечно-сосудистой системы у онкологических больных / Б.А. Минько, O.P. Ванжула // Современные методы лучевой диагностики заболеваний сердечно-сосудистой системы: тез. докл. науч.-практ. конф. - Томск, 2002. - С. 13.

36. Нарушения сердечного ритма и проводимости у онкологических

больных в отдаленном периоде после лучевой и полихимиотерапии. / Б.А.

104

Минысо, JI.А. Кофаль, O.P. Ванжула [и др.] // Материалы IV Российского научного форума «Радиология 2003»: Тез. докл. - М., 2003. - С. 143.

37. Аритмические факторы внезапной смерти больных со злокачественной лимфомой в отдаленном периоде после лучевой и полихимиотерапии / Б. А. Минько, Л.А. Кофаль, O.P. Ванжула [и др.] // Современные технологии в клинической медицине: тез. докл. науч. конф.— Спб., 2003. — С. 210.

38. Отдаленные последствия лучевой и полихимиотерапии в виде нарушений сердечного ритма и проводимости у больных со злокачественной лимфомой / Б.А. Минько, Л.А. Кофаль, O.P. Ванжула, [и др.] // Современные технологии в клинической медицине: тез. докл. науч. конф.— Спб., 2003. - С. 210.

39. Кардиоваскулярные нарушения у больных злокачественными лимфомами в различные сроки после специфического лечения / Б.А. Минько, O.P. Ванжула, О.Н. Симонова [и др.] // Вопросы онкологии. - 2006. - Т 52, №3. - С. 357-360.

40. Митиш, Н.Е. Инфекционные осложнения в течение первого года после трансплантации гемопоэтических клеток у больных гемобластозами: автореф. Дис. ... канд. мед. наук. - М., 2006,- 20 с.

41. Высокодозная химиотерапия с трансплантацией аутологичных клеток-предшественников гемопоэза и применением ритуксимаба (мабтера) при неходжкинских лимфомах / В.В. Птушкин, Н.В. Жуков, C.B. Миненко, [и др.] // Современная онкология. - 2006.№ 1. - С. 84-87.

42. Птушкин, В.В. Роль высодозной химиотерапии в лечении гемобластозов и солидных опухолей. Обеспечение гемопоэтической поддержки высокодозной химиотерапии. Сбор, консервация и трансплантация аутологичного и аллогенного гемопоэтического материала / В.В. Птушкин // Давыдов, М.И. Энциклопедия клинической онкологии: рук-во для практикующих врачей /М.И. Давыдов — М.: РЛС, 2005. - С. 868-872.

43. Романов, Ю.А. Повреждение сосудистого эндотелия в процессе лечения

105

острых лейкозов: исследование in vitro / Ю.А. Романов, A.M. Червонцева, В.Г. Савченко // Терапевт, архив. - 2004. -№ 7. - С. 34-40.

44. Румянцев, А.Г., Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей: руководство для врачей / А.Г. Румянцев, A.A. Масчан. - М.: МИ А, 2003. -907с.

45. Комплексная реабилитация детей с онкогематологическими заболеваниями в период ремиссии / А.Г. Румянцев, О.Г. Желудкова, H.A. Финогенова, [и др.] // Восстановительная медицина и реабилитация: мат-лы Междунар. Конгр. (20-21 сентября 2005г., г. Москва). - М., 2005.

46. Румянцев, А.Г. Сопроводительная терапия и контроль инфекций при гематологических и онкологических заболеваниях.: руководство для врачей. / А.Г. Румянцев, A.A. Масчан, Е.В. Самогатова. - М.: Медпрактика- М, 2006. - 504 с.

47. Многоцентровая кооперация - основа прогресса в лечении лейкозов / В.Г. Савченко, E.H. Паровичникова, Л.П. Менделеева [и др.] // Терапевт, архив. -2005. -Т.77,№7.-С 5-11.

48. Савченко, В.Г. Лечение острых лейкозов (Клинические исследования) / В.Г. Савченко, E.H. Паровичникова, - М.: МЕД пресс-информ, 2004. - 224 с.

49. Савченко, В.Г. Программное лечение лейкозов / В.Г. Савченко, E.H. Паровичникова, В.Г. Исаев - М., 2002. - 238 с.

50. Саржевский, В.О. Нефротоксичность высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией костного мозга (периферических стволовых клеток) при гемобластозах / В.О. Саржевский, В.Я. Мельниченко, В.Л. Тюрин Вестник Национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова. — 2013.-Т.8, №2.-С. 66-71.

51. Функциональная активность Т-лимфоцитов у больных лимфомами при проведении полихимиотерапии / С.А. Сизикова, Е.Л.Шевела, М.А.Тихонова [и др. ] //Russian journal of Immununology. - 2004. -Vol.9. - Suppl.l, P.302.

52. Кардиоваскулярная патология у больных ходжкинскими и

106

неходжкинскимим злокачественными лимфомами в различные сроки после специфической терапии / О.Н. Симонова, Б.А. Минько, O.P. Ванжула [и др.] //Оптимизация лечебно-диагностической тактики при онкологических заболеваниях: Мат-лы науч. конф. с междунар. участием.-Архангельск, — 2006. — С. 206.

53. Итоги двадцатилетнего опыта трансплантации ГСК у детей / Е.В. Скоробогатова, Д.Н Балашов, П.Е. Трахтман [и др.] // Педиатрия. - 2011. -Т.90, №4. - С.24-28.

54. Снеговой, A.B. Эффективность Гептрала в лечении печеночной токсичности, обусловленной цитостатической химиотерапией / A.B. Снеговой, Л.В. Манзюк//Фарматека. -2010. -№6.-С. 1-5.

55. Степанов, Ю.М., Лекарственные поражения печени: патогенез, классификация, диагностика, лечение / Ю.М. Степанов, А.Ю. Филиппова, И.Н. Кононов // Мистецтво лпсування. - 2005. - №3 (19). - С. 8-23.

56. Тетова, В.Б., Беляева, Н.М., Кесаева, М.Ю. Ведение вирусного гепатита В у гематологических пациентов / В.Б. Тетова, Н.М. Беляева, М.Ю. Кесаева // Медицинская Практика. - 2012. - № 5. - С.70

57. Червонцева, A.M. Повреждение сосудистого эндотелия в процессе лечения острых миелоидных лейкозов: автореф. Дис. ... канд. мед.наук. — М.,2004. -26 с.

58. Роль моноцитов в нарушении Т-клеточных функций у больных гемобластозами / Е.Л. Шевела, С.А. Сизикова, М.А. Тихонова [и др.] // Иммунология. Иммуногенетика.Иммунопатология:Материалы 6-й отчетной конф. ГУ НИИ КИ СО РАМН. - Новосибирск, 2003. - С. 242-244.

59. Характеристика нарушений функциональной активности Т-клеток у больных лимфомами при проведении программной полихимиотерапии / Е.Л. Шевела, С.А. Сизикова, М.А. Тихонова [и др.] // Гематология и трансфузиология, 2004.-Т.49.,№1.-С. 15-19.

60. Шитикова, A.C. Тромбоцитопатии, врожденные и приобретенные / A.C. Шитикова; под ред. Л.П. Папаян, О.Г. Головиной. - СПб.: ИИЦ BMA, 2008. - 383 с.

61. Юмачиков, А.Н. Клинико-морфологические аспекты полиорганной патологии в ремиссии острого лейкоза. Возможности нутритивной коррекции: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — Тюмень, 2004. - 27 с.

62. Cardiovascular status in long-term survivors of Hodgkins disease treated with chest radiotherapy / J.M. Adams, S.R. Lipsitz, S.D. Colan [et al.]- J. Clin Oncol. -2004,-Vol. - P. 3139- 3148.

63. Late cardiotoxicity after treatment for Hodgkin lymphoma / B.M. Aleman, van den Belt-Dusebout, A.W., De Bruin, M.L., [et al.] // Blood. - 2007. - Vol. - 109. -P. 1878-1886.

64. Altena R., Perik P.J., van Veldhuisen DJ. et al. Cardiovascular toxicity caused by cancer treatment: strategies for early detection / Lancet Oncol. - 2009; 10:391 - 399.

65. CD4+ Tlymphocytopenia in long-therm survivors following intensive chemotherapy in child hood cancers / E. Azuma, N. Masataka, Q. Jiang [et al.] // J.Med, and Ped. Oncology. - 1998. - V. 30. - № 1. - P. 40-45.

66. Benvenuto G.M., Ometto R., Fontaneiii A. et al. Chemotherapy-realted cardiotoxicity: new diagnostic and preventive strategies. - Ital Heart J, 2003. - 667 p.

67. Late mortality after allogeneic hematopoietic cell transplantation and functional status of long-term survivors: report from the Bone Marrow Transplant Survivor Study / S. Bhatia, L. Francisco, A. Carter [et al. ] - Blood. - 2007. - Vol. 110. -P. 3784 - 3792.

68. Late mortality in survivors of autologous hematopoietic-cell transplantation: report from the Bone Marrow Transplant Survivor Study / S. Bhatia, L.L Robison. L. Francisco [et al.] - Blood. - 2005. - Vol. 105. - P. 4215 - 4222.

69. Bleibel W., Kim S., D' Silva К., Lemmer E.R. Drug-induced liver injury:

review article. - Dig Dis Sei, 2007. - 2463 p.

108

70. Burns, L.J. Late Effects after Autologous Hematopoietic Cell Transplantation / Biology of Blood and Marrow Transplantation. - 2009. - V. 15, №1. - P. 21-24.

71. Chabner B.A., Longo D.L. Cancer Chemotherapy and Biotherapy: Principles and Practice. Fourth edition. Philadelphia. -Lippincott-Raven, 2006 - 72 p.

72. Child J.A., Morgan G.J., Davies F.E. et al. High-dose chemotherapy with hematopoietic stem-cell rescue for multiple myeloma. - N Engl J Med, 2003. - 1883 p.

73. Incidence and predictors of delayed chronic kidney disease in long-term survivors of hematopoietic cell transplantation / M. Choi, C.L. Sun, S. Kurian [et al.] //Cancer - 2008. - V. 113.-P. 1580-1587.

74. Cohen E.P., Bedi M., Irving A.A. et al. Mitigation of late renal and pulmonary injury after hematopoietic stem cell transplantation // Int J Radiat Oncol Biol Phys. -2012. -№83 (1). - 292 p.

75. Copelan E. Hematopoietic stem-cell transplantation // New Engl. J. Med. -2006.-№354. - 1826 p.

76. Late death among five- years survivors of childhood cancer. A population-based study in Piedmond Region. Italy / E. Dama, G. Pastor, M.L. Mosso [et al.] // Haematologica.-2006.-№91. P. 1084-1091.

77. Ellis M.J., Parikh C.R., Inrig J.K. et al. Chronic kidney disease after hematopoietic cell transplantation: a systematic review // Am J Transplant. - 2008. - № 8(11).-P. 2378-2390.

78. Elyasi S., Khalili H., Dashti-Khavidaki S. et al. Vancomycin-induced nephrotoxicity: mechanism, incidence, risk factors and special populations. A literature review // Eur J Clin Pharmacol. - 2012. - № 68 (9). - P. 1243-1255.

79. Field K.M., Dow C., Michael M. Part I: Liver function in oncology: biochemistry and beyond. - Lancet Oncol, 2008. - 1101 p.

80. Floyd J., Mirza I., Sachs B., et al. Hepatotoxicityof chemotherapy. - Semin Oncol, 2006. - 67 p.

81. Medical assessment of adverse health outcomes in long-term survivors of

109

childhood cancer / Geenen M.M., Cardous-Ubbink M.C., Kremer L.C. [et al.] // J. A. M. A. -2007. - № 297. - P. 2705-2715.

82. Long-term remission in mantle cell lymphoma following high-dose sequential chemotherapy and in vivo rituximabpurged stem cell autografting (R-HDS regimen) / A.M. Gianni, M. Magni, M. Martelli [et al.] //Blood. - 2003. - Vol. 102, №2. - P. 749755.

83. Gojo I., Meisenberg B., Guo C., Fassas A., Murthy A., Fenton R., Takebe N., Heyman M., Philips GL., Cottier-Fox M., Sarkodee-Adoo C., Ruehle K., French T., Tan M., Tricot G., and AP Rapoport Autologous stem cell transplantation followed by consolidation chemotherapy for patients with multiple myeloma. - Bone Marrow Transplantation, 2006. - 72 p.

84. Gratwohl A., Baldomero H., Frauendorfer K. [et al.] EBMT activity survey 2004 and changes in disease indication over the past 15 years. // Bone Marrow Tranplant. -2006. -№ 37. - P. 069-1085.

85. Gratwohl A., Baldomero H., Labar B. et al. Evolution of hematopoietic stem cell transplantation in Eastern and Western Europe from 1990 to 2003. A report from the EBMT activity survey // Croat. Med. J. - 2004. - № 6. - P. 689-694.

86. Gratwohl A., Baldomero H., Passweg J. et al. Current trends in hematopoietic stem cell transplantation for hematological malignancies in Europe // Leukemia. - 2003. -№ 5. - P.941-959.

87. Gratwohl A., Baldomero H., Schmid O. et al. Change in stem cell source for hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) in Europe: a report of the EBMT activity survey 2003. // Bone Marrow Tranplant. - 2005. - №.36. - P.575-590.

88. Gronroos M.H., Bolme P., Long-term renal function following bone marrow transplantation Bone Marrow Transplantation advance online publication, 2 april 2007.

89. Guillaume Th., Rubinstein D., Symann M. Immune Reconstitution and immunotherapy after autologous hematopoietic stem cell transplantation // Bone

Marrow Transplantation. -1998. - № 22. - P. 23-25.

no

90. Gyan E., Foussard C., Bertrand P. et al. High dose therapy followed by autologous purged stem cell transplantation and doxorubicin-based chemotherapy in patients with advanced follicular lymphomas randomized multicenter study by he GOELAMS. Final results with a median follow-up of nine years. - Blood, 2009. -1001 P-

91. Harousseau J.L, Moreau P. Autologous stem cell transplantation for multiple myeloma. - N Engl J Med, 2009. - 50 p.

92. Hingorani S., Guthrie K.A., Schoch G., Weiss N.S., McDonald G.B. Chronic kidney disease in long-term survivors of hematopoietic cell transplant. - Bone Marrow Transplant, 2007. - 229 p.

93. Horwitz S.M., Negrin R.S., Blume K.G. et al. Rituximab as adjuvant to highdose therapy and autologous hematopoietic cell transplantation for aggressive non-Hodgkin lymphoma. - Blood, 2004. - 783 p.

94. Itàlà J.E., Siitonen T., Koivunen E., et al. Late non-relapse mortality among adult autologous stem cell transplant recipients: a nation-wide analysis of 1482 patients transplanted in 1990-2003. -Eur J Haematol, 2006. - 119 p.

95. Jantunen E., Ita"la" M., Siitonen T., et al. Late non-relapse mortality among adult autologous stem cell transplant recipients: A nation-wide analysis of 1,482 patients transplanted in 1990-2003. - Eur J Haematol, 2006. - 119 p.

96. Karimzadeh I., Farsaei S., Khalili H. et al. Are salt loading and prolonging infusion period effective in prevention of amphotericin B-induced nephrotoxicity? // Expert Opin Drug Saf., 2012. - 983 p.

97. Kewalramani T., Zelenetz A.D., Nimer S.D. et al. Rituximab and ICE as second-line therapy before autologous stem cell transplantation for relapsed or primary refractory diffuse large B-cell lymphoma. - Blood, 2004. - 3688 p.

98. Khouri I.F., Saliba R.M., Hosing C. Et al. Concurrent administration of

highdose rituximab before and after autologous stem-cell transplantation for relapsed

aggressive B-cell non-hodgkin's lymphomas. - J Clin Oncol, 2005. - 2247 p.

m

99. Knoll A., Boehm S., Hahn J. et al. Reactivation of resolved hepatitis B virus infection after allogeneic haematopoietic stem cell transplantation. - Bone Marrow Transplant, 2004. - 929 p.

100. Kumar A., Kharfan-Dabaja M.A., Glasmacher A. Tandem Versus Single Autologous Hematopoietic Cell Transplantation for the Treatment of Multiple Myeloma: A Systematic Review and Meta-analysis. - J. Natl. Cancer Inst., 2009. - 106 P-

101. Autotransplantation versus HLA-matched unrelated donor transplantation for acute myeloid leukemia: a retrospective analysis from the center for International Blood and Marrow transplant research // H. Lazarus, W. Perez, J. Klein [et al.] // British J.Hematol. - 2005. - Vol. 132. - P. 755-769.

102. Leiper A.D. Non-endocrine late complications of bone marrow transplantation in childhood. Pt.2 // Br. J. Haematol. - 2002. - № 1. - P.23-43.

103. Levine J.E., Harris R.E., Loberiza F.R. Jr. et al. A comparison of allogeneic and autologous bone marrow transplantation for lymphoblastic lymphoma // Blood. -2002. - № 7. - P. 2476-2482.

104. Lipshultz SE., Alvarez JA., Scully RE. Anthracycline associated cardiotoxicity insurvivors of childhood cancer. - Heart, 2008. — 533 p.

105. Ljungman P., Urbano-Ispizua A., Cavazzana-Calvo M. et al. Allogeneic and autologous transplantation for haematological diseases, solid tumors and immune disorders: definitions and current practice in Europe. // Bone Marrow Transplant. -2006. - № 37. - P. 439-449.

106. Loriot Y., Perlemuter G., Malka D., et al. Druginsight: gastrointestinal and hepatic adverseeffects of molecular-targeted agents in cancertherapy. - Nat Clin Pract Oncol, 2008. - 268 p.

107. McDonald G.B. Hepatobiliary complications of hematopoietic cell transplantation, 40 years on. - Hepatology, 2010. - 1460 p.

108. Mackall C.X., Fleisher T.A., Brown M.R., Klein P.D. et al. Age,

112

tliymopoiesis and CD 4+ T-lymphocyte regeneration after intensive chemotherapy // N. Eng. J.Med. -1995. - № 332. - P. 143.

109. Majhail N.S., Ness K.K., Burns L.J., et al. Late effects in survivors of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma treated with autologous hematopoietic cell transplantation: A report from the bone marrow transplant survivor study. - Biol Blood Marrow Transplant, 2007. - 1159 p.

110. Martinez C., Canals C., Alessandrino E.P. et al. (2010) A relapse of Hodgkin's lymphoma after autologous stem cell transplantation (asct): identification of prognostic factors predicting outcome. - Abstract Book, Haematologica, 2010. - 52 p.

111. Mato A., Luger S. Autologous stem cell transplant in ALL: who should we be transplanting in first remission? // Bone Marrow Transplantation. -2006. - JM» 37. - P. 989-995.

112. Morandi P., Ruffini P. A., G.M. Benvenuto et al Cardiac toxicity of hight-dose chemotherapy Bone Marrow Transplantation. - Biol Blood Marrow Transplant, 2005. - 198 p.

113. Navneet S. Majhail Recommended Screening and Preventive Practices for Long-Term Survivors after Hematopoietic Cell Transplantation- Biol Blood Marrow Transplant, 2012. -371 p.

114. Novitzky N., Davison G. Immune reconstitution following hematopoietic stem-cell transplantation // Cytotherapy. - 2001. - № 3. - P. 211-220.

115. Pai V.B., Nahata M.C. Cardiotoxicity of chemotherapeutic agents: incidence, treatment and prevention Drug. - Saf, 2000. - 302 p.

116. Parikh G.C., Amjad A.I., Saliba R.M. et al. Autologous hematopoietic stem cell transplantation may reverse renal failure in patients with multiple myeloma // Biol Blood Marrow Transplant. - 2009. -№ 15 (7). - P.812-816.

117. Raschi E., Vasina V., Ursino M.G. et al. Anticancer drugs and cardiotoxicity: insights and perspectives in the era of targeted therapy. - Pharmacol Ther, 2010.-218 P-

118. Rizzo J.D., Wingard J.R., Tichelli A., et al. Recommended screening and preventive practices for long-term survivors after hematopoietic cell transplantation: joint recommendations of the European Group for Blood and Marrow Transplantation, the Center for International Blood and Marrow Transplant Research, and the American Society of Blood and Marrow Transplantation. - Biol Blood Marrow Transplant, 2006. - 151 p.

119. Rizzo J.D., Wingard J.R., Tichelli A., et al. Recommended screening and preventive practices for long-term survivors after hematopoietic cell transplantation: joint recommendations of the European Group for Blood and Marrow Transplantation, Center for International Blood and Marrow Transplant Research, and the American Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT/CIBMTR/ASBMT). - Bone Marrow Transplant, 2006. - 261 p.

120. Rodriguez-Frias E.A., Lee W.M. Cancer chemotherapy I: hepatocellular injury. - Clin Liver Dis, 2007. - 662.p.

121. Sebban C., Brice P., Delarue R. et al. Impact of rituximab and/or high-dose therapy with autotransplant at time of relapse in patients with follicular lymphoma: A GELA study. - J Clin Oncol, 2008. - 3620 p.

122. Steingrimsdottir H, Gruber A, Bjôrkholm M, Svensson A, Hansson M. Immune reconstitution after autologous hematopoietic stem cell transplantation in relation to underlying disease, type of high-dose therapy and infectious complications. -Haematologica, 2000. - 838 p.

123. Strodtbeck D., Bornhauser M., Hanel M. et al. Graft clonogenicity and intensity of pre-treatment: factors affecting outcome of autologous peripheral hematopoietic cell transplantation in patients with acute myeloid leukemia in first remission // Bone Marrow Transplant. - 2005. - №.36. - P. 1083-1088.

124. Swerdlow A.J., Higgins C.D., Smith P et al. Myocardial infarction mortality risk after treatment for Hodgkin disease: a Collaborative British Cohort Study. -J Natl Cancer Inst, 2007.-214 p.

125. The EBMT Handbook (2008) Haematopoietic Stem Cell Transplantation 2008, 5th ed. J. Apperley, E. Carreras, E. Gluckman et al. (Eds).

126. Tichelli A., Bucher C., Rovo A., et al. Premature cardiovascular disease after allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation. -Blood, 2007. -3471 p.

127. Tichelli A., Rovo A., Passweg J., et al. Late complications after hematopoietic stem cell transplantation. -Expert Rev Hematol, 2009. - 601 p.

128. Torres H.A Davila M Reactivation of hepatitis B virus and hepatitis C virus in patients with cancer. - Nat Rev Clin Oncol, 2012. - 166 p.

129. Uderzo C., Pillon M„ Tridello G., Dini G., Urban C., Corti P., Zintl F„ Fagioli F., Messina C., Verdeguer A., Faraci M., Fedeli S., Tana F., Tichelli A., Passweg J., Rovelli A. Cardiac and pulmonary late effects do not negatively influence performance status and non-relapse mortality of children surviving five yr after autologous hematopoietic cell transplantation: Report from the EBMT Paediatric Diseases and Late Effects Working Parties.-Pediatr Transplant, 2008. - 87 p.

130. Van Besien K. Autologous and allogeneic stem cell transplantation in follicular lymphoma. - Transfus Apher Sci, 2005. - 53 p.

131. Vose J.M., Bierman P.J., Lynch J.C. Et al. Autologous transplant event-free survival (EFS) following failure of CHOPrituximab (CHOP-R) or diffuse large Bcell lymphoma (DLBCL) is the same as the EFS following failure of CHOP alone. - Blood, 2004.-254 p.

132. Weisdorf D., Bishop M., Dharan B.et al. Autologous versus allogeneic unrelated donor transplantation for acute lymphoblastic leukemia: comparative toxicity and outcome. - Biol Blood Marrow Transplant, 2002. - 220 p.

133. Yeh ET, Bickford CL. Cardiovascular complications of cancer therapy. -JACC, 2009. - 2247 p.

134. Yeh E.T., Tong A.T., Lenihan D.J. et al. Cardiovascular complications of cancer therapy: diagnosis, pathogenesis and management. - Circulation, 2004. - 3131 p.