Использование высокодозной химиотерапии с трансплантацией клеток предшественников гемопоэза для лечения больных с неблагоприятным течением лимфомы Ходжкина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат наук Жуков, Николай Владимирович

• Жуков, Николай Владимирович
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Жуков, Николай Владимирович

ВВЕДЕНИЕ...........................................................................................4

ГЛАВА 1. ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ РЕЦИДИВАМИ И С ПЕРВИЧНО-РЕЗИСТЕНТНЫМ ТЕЧЕНИЕМ ЛИМФОМЫ ХОДЖКИНА. СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ И НЕРЕШЕННЫЕ ВОПРОСЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)....................12

1.1. Роль терапии II линии и ТКПГ в лечении больных рецидивами и с первично-резистентным течением.......................................................................................12

1.2. Роль ТКПГ при первом химиочувствительном рецидиве ЛХ...................................15

1.3. ТКПГ при множественных рецидивах ЛХ..........................................................17

1.4. ТКПГ при первично-резистентном течении ЛХ...................................................19

1.5.ТКПГ при резистентности к ранее проводившейся терапии II линии.............................24

1.6. Факторы прогноза эффективности ТКПГ и риск-адаптированная терапия.................25

1.7. Критерии оценки непосредственного эффекта лечения..........................................32

1.8. Роль индукционной терапии............................................................................34

1.9. Роль режима кондиционирования.....................................................................41

1.10. Тандемная ТКПГ..........................................................................................46

1.11. Резистентность к ТКПГ и рецидивы после ТКПГ...............................................47

1.12. Роль аллогенной ТКПГ................................................................................48

1.13. Роль новых противоопухолевых препаратов.....................................................49

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ........................................................52

2.1. Критерии отбора и процедура сбора данных.......................................................52

2.2. Определения...............................................................................................53

2.3. Оценка непосредственной эффективности индукционной терапии и ТКПГ................54

2.4. Оценка отдаленных результатов лечения............................................................55

2.5. Проведение терапии......................................................................................55

2.6. Получение и процессинг гемопоэтического материала..........................................59

2.7. Высокодозная химиотерапия и ТКПГ.................................................................60

2.8. Общие характеристики больных, включенных в исследование.................................62

2.9. Статистический анализ..................................................................................64

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ..........................................................................65

3.1. Особенности популяции больных, получающих ТКПГ в отечественных центрах..........65

3.2. Факторы, обусловливающие возможность проведения ТКПГ..................................71

3.2.1. Непосредственная эффективность индукционной терапии.....................................71

3.2.2. Эффективность мобилизации и сбора КПГ ПК.....................................................83

3.3. Непосредственная эффективность ТКПГ........................................................100

3.4. Восстановление кроветворения после ТКПГ....................................................118

3.4.1. Влияние вида используемого гемопоэтического материала..................................118

3.4.2. Восстановление гемопоэза у больных после ТКПГ ПК........................................121

3.5. Непосредственная переносимость ТКПГ и ранняя летальность...........................135

3.6. Отдаленные результаты ТКПГ.........................................................................146

3.6.1. Общая выживаемость.................................................................................146

3.6.2. Выживаемость, свободная от неудач лечения....................................................166

3.7. Отдаленные результаты лечения больных рецидивами ЛХ........................................183

3.7.1. Общая выживаемость больных рецидивами ЛХ....................................................190

3.7.2. Выживаемость, свободная от неудач лечения, у больных рецидивами ЛХ...............198

3.8. Отдаленные результаты лечения больных с первично-резистентным

течением ЛХ..................................................................................................207

3.8.1. Общая выживаемость больных с первично-резистентным течением ЛХ.................211

3.8.2. Выживаемость, свободная от неудач лечения, больных с первично-

резистентным течением ЛХ................................................................................222

3.9. Последующая терапия и выживаемость больных рецидивом после ТКПГ

или с резистентностью к ней.............................................................................228

3.9.1. Повторная аутологичная ТКПГ.......................................................................230

3.9.2. Аллогенная ТКПГ........................................................................................231

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ.....................................................................233

ВЫВОДЫ............................................................................................253

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.......................................................255

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.......................................................................256

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ........................................................................264

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Использование высокодозной химиотерапии с трансплантацией клеток предшественников гемопоэза для лечения больных с неблагоприятным течением лимфомы Ходжкина»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность работы

Современные режимы химиотерапии I линии позволяют излечить до 80-90% больных лимфомой Ходжкина (ЛХ) (Somers R., 1994; Diehl V., 1998; Skoetz N., 2013). Однако в отличие от большинства злокачественных опухолей при ЛХ возможность излечения сохраняется и при отсутствии ответа на терапию I линии (первичная резистентность) или возникновении рецидива, что достигается проведением терапии II линии (Santoro А., 1986; Pfreundschuh М., 1994; Velasquez W.S., 1986) и/или высокодозной химиотерапии (Brice Р., 1997; Sweetenham J.W, 1999; Moskowitz С.Н., 2004; Schellong G., 2005) с трансплантацией аутологичных клеток предшественников гемопоэза (ТКПГ). В то же время относительная редкость неудач I линии лечения ЛХ, а также значимая вариабельность клинических ситуаций (вариант течения болезни, режим предшествующей терапии, чувствительность опухоли к индукционной терапии, биологические особенности и распространенность опухоли и т.д.) затрудняют проведение и интерпретацию больших рандомизированных исследований в этой области.

До настоящего времени существует лишь два рандомизированных исследования роли ТКПГ у больных ЛХ, ранее получавших терапию I линии. Оба показали преимущество ТКПГ перед терапией II линии (Linch D.C., 1993; Schmitz N., 2002), однако в них включались лишь пациенты с химиочувствительными рецидивами. Рекомендации по использованию ТКПГ в других клинических ситуациях (Eichenauer D.A., 2011; Kuruvilla J., 2011; Colpo A., 2012; Hoppe R.T., 2012), а также подходы к оптимизации использования ТКПГ при ЛХ (Josting А., 2005; Morschhauser F., 2008; Shea Т.С., 2009 Moskowitz C.H., 2010) во всем мире основаны на результатах нерандомизированных ретроспективных и проспективных

исследований. Однако результаты этих исследований во многом противоречивы. Так, например, по данным различных исследований, долговременная выживаемость больных первично-резистентной JIX после выполнения ТКПГ варьирует от 15 до 60% и более (Sweetenham J.W., 1999; Andre М., 1999; Smith S.D., 2011). Аналогичные различия в результатах исследований имеются и в отношении больных, не ответивших на терапию II линии, — с химиорезистентным заболеванием (Lazarus Н., 1999; Moskowitz С.Н., 2004). Таким образом вопрос о целесообразности и эффективности ТКПГ в ситуациях, отличных от химиочувствительного рецидива JIX, остается спорным. В широком диапазоне от исследования к исследованию варьируют даже результаты лечения больных с химиочувствительными рецидивами (Josting А., 1998; Brice Р., 1997; Sureda А., 2001; Schellong G., 2005).

Противоречия в результатах исследований во многом могут быть обусловлены значимыми различиями в предшествующем лечении, критериях отбора больных на ТКПГ, технологических подходах к выполнению ТКПГ. В настоящее время используется большое количество режимов индукционной терапии и кондиционирования, отличных от применявшихся в рандомизированных исследованиях, показавших преимущество ТКПГ перед стандартной терапией II линии. С момента проведения базовых исследований в области ТКПГ при J1X произошли значимые изменения в отношении терапии I линии — в настоящее время, в том числе и в нашей стране, широко используются более агрессивные и эффективные режимы лечения (Демина Е.А., 2007; Mounier N., 2014;), что может снизить эффективность ТКПГ (Viviani S., 2011). Изменилась сопроводительная терапия после ТКПГ, что могло отразиться на ее переносимости, критерии и методы оценки непосредственного эффекта терапии JIX и т.д. Во многом подходы к инициальному и последующему лечению J1X, а также к методологии выполнения ТКПГ зависят от устоявшейся в конкретной стране клинике или исследовательской группе практики.

Все это не позволяет напрямую использовать результаты, полученные в зарубежных исследованиях, для оптимизации лечения пациентов, которым ТКПГ проводится в РФ и схожих по подходам к терапии ЛХ и финансово-экономическим условиям странах бывшего СССР (Украина, Республика Беларусь - далее, отечественные трансплантационные центры). Обобщенный опыт использования

ТКПГ для лечения больных J1X в РФ и перечисленных странах бывшего СССР отсутствует. При этом оценка эффективности и безопасности ТКПГ, выполняемой в отечественных клиниках, выработка оптимальных подходов к отбору больных и оптимизация процедуры выполнения ТКПГ крайне актуальны. В РФ соотношение заболевших JIX и умерших за год больных JIX составляет 3:1 (Аксель Е.М., 2011), в то время как в США 9:1 (Siegel R., 2012), что свидетельствует о низкой эффективности лечения больных с рецидивами и первично-резистентным течением ЛХ в нашей стране. В РФ и странах бывшего СССР нет единого мнения об оптимальных сроках направления больных на ТКПГ и критериях отбора больных на лечение. С одной стороны, гематологи зачастую направляют пациентов на ТКПГ лишь после нескольких неудачных попыток терапии II линии (Богатырева Т., 2012; Филатова Л.В., 2012), с другой - трансплантационные центры предпочитают проводить лечение лишь пациентам с наиболее благоприятным прогнозом (часть из которых может быть излечена и терапией II линии), отказывая больным, не имеющим других шансов на излечение. В настоящее время на территории бывшего СССР не разработано единых подходов, адаптированных к отечественному контингенту больных, в отношении выбора режимов индукционной терапии, кондиционирования, отбора пациентов для выполнения ТКПГ. Вопрос оптимальных подходов к выполнению ТКПГ при ЛХ является критичным для отечественной практики и в связи с явным дефицитом трансплантационных мощностей, так как при оцениваемой потребности в 500 ТКПГ при ЛХ в год в настоящее время осуществляется лишь около 50.

Цель исследования

Оценить эффективность и безопасность проведения ТКПГ в условиях трансплантационных центров России, Украины и Республики Беларусь и выявить способы улучшения результатов лечения больных с рецидивами и первично-резистентным течением ЛХ за счет оптимизации использования ТКПГ.

Задачи исследования

1. Выявить особенности контингента больных, направляемых для выполнения ТКПГ в отечественные трансплантационные центры, и их влияние на результаты ТКПГ.

2. Оценить результаты и переносимость выполнения ТКПГ в отечественных трансплантационных центрах.

3. Оценить эффективность различных режимов индукционной терапии, их влияние на результаты ТКПГ, получение гемопоэтического материала для ТКПГ и выработать оптимальный подход к индукционной терапии.

4. Оценить восстановление гемопоэза после ТКПГ в зависимости от типа и количества используемого гемопоэтического материала, особенностей предшествующего лечения и определить оптимальное и достаточное для безопасного восстановления кроветворения количество С034+ клеток.

5. Сравнить эффективность и безопасность различных режимов кондиционирования.

6. Оценить целесообразность выполнения ТКПГ у больных с первично-резистентным течением ЛХ, резистентными рецидивами и у пациентов, получивших большой объем предшествующей терапии.

7. Определить независимые прогностические факторы, определяющие эффективность выполнения ТКПГ.

8. Оценить изменение эффективности и безопасности ТКПГ за анализируемый период.

9. Оценить прогноз у пациентов, не достигших излечения в результате ТКПГ, и возможные варианты их лечения.

Новизна исследования

Впервые выявлены, изучены и описаны особенности контингента больных, направляемых на ТКПГ в отечественные центры, и их влияние на эффективность и безопасность ТКПГ.

Впервые проведен анализ изменения эффективности и безопасности ТКПГ, выполняемой в отечественных центрах за временной интервал с начала выполнения в них ТКПГ при J1X (более 20 лет), и проанализированы причины выявленных изменений. Показано сохранение высокой эффективности ТКПГ в период активного использования современных режимов I линии для инициального лечения больных.

Впервые проведен комплексный анализ влияния предшествующей терапии, специфичной для отечественного контингента больных, на получение гемопоэтического материала, отдаленные результаты и переносимость ТКПГ.

Впервые показана одинаковая эффективность ТКПГ у больных, получивших ранее 1 и 2 линии терапии, и снижение эффективности при большем объеме предшествующего лечения.

Впервые проведено сопоставление эффективности двух подходов (выполнение ТКПГ вне состояния ремиссии или проведение дополнительной индукционной терапии с выполнением ТКПГ только в случае достижения ремиссии) у больных, не ответивших на предшествующую терапию II линии.

Впервые выявлено независимое прогностическое влияние гистологического подтипа опухоли на отдаленные результаты ТКПГ.

Впервые проведена комплексная оценка влияния режима индукционной терапии на результаты получения гемопоэтического материала, непосредственную и отдаленную эффективность ТКПГ, показано преимущество платиносодержащих и комбинированных режимов по сравнению с высокоинтенсивными режимами индукции. Выявлено, что оптимальным является проведение 2 курсов индукции ремиссии.

Доказано преимущество режима BEAM перед другими режимами кондиционирования, использующимися в отечественных центрах.

Определено оптимальное количество CD34+ клеток, обеспечивающее наиболее быстрое восстановление гемопоэза после ТКПГ у больных JIX, оценена безопасность использования субоптимальных количеств CD34+ и отдаленные результаты лечения больных, получивших ТКПГ с использованием оптимального и субоптимального количества CD34+.

Доказано, что эффективность ТКПГ после инициальной и последующей терапии JIX, применяемой в странах бывшего СССР, не зависит от варианта течения

болезни (рецидив, первично-резистентное течение), а основным фактором, определяющим отдаленные результаты ТКПГ, является химиочувствительность опухоли перед проведением ТКПГ.

Показана неадекватность методов оценки ремиссии после ТКПГ, используемых в отечественной практике, что подтверждено наличием излеченных пациентов, статус болезни которых после ТКПГ был оценен как частичная ремиссия.

Впервые оценены прогноз у больных, не достигших излечения в результате выполнения ТКПГ в отечественных центрах, и влияние на него непосредственной эффективности ТКПГ.

Практическая значимость

Доказательство высокой эффективности и безопасности ТКПГ, выполняемой в отечественных трансплантационных центрах, отсутствия снижения эффективности ТКПГ в условиях активного использования современных режимов I линии, позволяют рекомендовать продолжение и расширение использования этого метода лечения в отечественных условиях.

Доказательство негативного влияния принятой практики длительного применения режимов II линии на эффективность ТКПГ, сбора гемопоэтического материала, одновременно с высокой эффективностью и безопасностью ТКПГ у больных ЛХ обосновывают рекомендации о более раннем направлении больных с рецидивами и первично-резистентным течением ЛХ на выполнение ТКПГ и увеличение имеющихся трансплантационных мощностей.

Сопоставимые отдаленные результаты ТКПГ после применения различных режимов индукционной терапии и отсутствие негативного влияния на сбор клеток предшественников гемопоэза (КПГ) из периферической крови (ПК) платиносодержащих и комбинированных режимов (в отличие от интенсивных режимов индукции) позволяют рекомендовать платиносодержащие и комбинированные режимы как оптимальные. Оптимальным является проведение 2 циклов индукционной терапии со сменой режима в случае отсутствия эффекта.

Доказательство одинаковой эффективности ТКПГ у больных с рецидивами ЛХ и первично-резистентным течением ЛХ позволяют рассматривать последних как

кандидатов на выполнение ТКПГ в случае достижения ремиссии в результате индукционной терапии. Аналогичные рекомендации касаются пациентов с рецидивами J1X, ранее получавших терапию II линии.

Более быстрое восстановление кроветворения после трансплантации >5><106/кг CD34+ клеток позволяет рассматривать этот уровень в качестве целевого при проведении их сбора, однако отсутствие негативного влияния трансплантации меньшего количества гемопоэтического материала на раннюю летальность и отдаленные результаты ТКПГ не препятствует ее выполнению у больных с субоптимальными результатами аферезов.

Выявление лучших отдаленных результатов ТКПГ после использования режима BEAM позволяет рекомендовать его в качестве стандартного режима кондиционирования при JIX.

Неудовлетворительная выживаемость больных, не достигших излечения после аутологичной ТКПГ, обосновывает необходимость применения новых методов лечения (аллогенная ТКПГ, таргетная терапия) у подобных пациентов.

Положения, выносимые на защиту

1. ТКПГ, выполняемая при JIX в отечественных трансплантационных центрах, высокоэффективна и безопасна. За анализируемый период времени произошло значимое снижение ранней посттрансплантационной летальности при сохранении высокой эффективности ТКПГ, несмотря на начало активного использования современных режимов I линии лечения JIX.

2. Существующая практика позднего (после проведения многократных попыток терапии II линии) направления больных J1X на выполнение ТКПГ негативно влияет на переносимость и отдаленные результаты ТКПГ.

3. Ключевым фактором, определяющим отдаленные результаты ТКПГ, является подтверждение химиочувствительности опухоли (ответ на терапию, непосредственно предшествующую ТКПГ), а не ответ на терапию, проводившуюся на более ранних этапах. Пациенты с первично-резистентным течением JIX и больные, ранее не отвечавшие на терапию II линии, должны рассматриваться как кандидаты на ТКПГ наравне с больными с ранее нелеченным рецидивом. Решение

о целесообразности проведения ТКПГ должно приниматься на основании достижения ремиссии в результате индукционной терапии.

4. По соотношению эффективности и влияния на возможность получения достаточного количества гемопоэтического материала оптимальным вариантом индукционной терапии является использование платиносодержащих или комбинированных режимов химиотерапии. Оптимальным режимом кондиционирования является BEAM.

5. Оптимальным для скорейшего восстановления гемопоэза после ТКПГ при JIX является трансплантация >5><106/кг CD34+ клеток, однако трансплантация меньшего количества гемопоэтического материала в условиях современной сопроводительной терапии не приводит к увеличению ранней летальности и ухудшению отдаленных результатов лечения больных. Получение меньшего количества гемопоэтического материала не должно рассматриваться как основная причина для отказа в выполнении ТКПГ.

ГЛАВА 1. ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ РЕЦИДИВАМИ И С ПЕРВИЧНО-РЕЗИСТЕНТНЫМ ТЕЧЕНИЕМ ЛИМФОМЫ ХОДЖКИНА. СОВРЕМЕННЫЕ

ПОДХОДЫ И НЕРЕШЕННЫЕ ВОПРОСЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1Л. Роль терапии II линии и ТКПГ в лечении больных рецидивами и с первично-

резистентным течением ЛХ

Благодаря внедрению в клиническую практику эффективных программ терапии I линии в настоящий момент удается излечить до 80-95% больных с ранними стадиями заболевания (I-II стадия) и 60-80% больных распространенной ЛХ (III—IV стадии) [1-6].

Однако у ряда пациентов добиться полной ремиссии при помощи терапии I линии не удается (первичная резистентность), или после ее достижения в последующем отмечается рецидив. В большинстве случаев прогноз этих пациентов значительно хуже, чем у больных, ранее не получавших лечения, хотя он и может значительно различаться в зависимости от варианта течения болезни (ответа на инициальную терапию), состояния пациента и биологических характеристик опухоли.

По данным большинства исследователей, набольшую прогностическую роль для больных, не излечившихся в результате проведения инициальной терапии, играют факт достижения и длительность ремиссии после терапии I линии. Еще в 1992 г. анализ регистра Национального института рака (NCI) позволил выделить 3 варианта течения заболевания, прогностическая значимость которых признается большинством исследователей до настоящего времени:

- первично-резистентное течение - пациенты, никогда не достигавшие ремиссии;

- ранний рецидив - рецидив, возникший в течение 12 мес. после достижения ремиссии;

- поздний рецидив - рецидив, возникший спустя 12 мес. и более после достижения ремиссии.

При применении доступной для того времени химиотерапии II линии ни один из пациентов с первично-резистентным течением не пережил 8 лет, в то время как 11% больных с ранними рецидивами и 22% с поздними жили 20 лет и более [7].

Безусловно, ситуация значительно изменилась с 1992 г., когда был проведен этот анализ. С одной стороны, изменились (и стали более эффективны) режимы I линии, что уменьшило долю больных рецидивами и с первично-резистентным течением болезни и, возможно, изменило популяцию больных, опухоли которых не удается излечить за счет инициальной терапии [8]. С другой - для лечения пациентов с рецидивами или резистентным течением ЛХ был разработан ряд эффективных режимов II линии, включающих препараты, не имеющие перекрестной резистентности с используемыми для инициального лечения ЛХ (табл. 1).

Таблица 1

Эффективность современных режимов II линии

Число Объективный ответ Последующая

Режим больных (n) (ЧР+ПР), (%) ТКПГ(%) БРВ (%)

СЕР [9] 75 54 — 16

CEVD [10] 32 48 22

Dexa-BEAM [11] 55 60 34.5 25

MIME [12] 47 63 — 8

DHAP [13] 19 68 — —

MINE [14] 100 75 72 46

ESHAP [15] 122 64 — 10

Примечание. ЧР - частичная ремиссия; ПР - полная ремиссия; БРВ - безрецидивная выживаемость; СЕР - CCNU, этопозид, и преднемустин; CEVD - CCNU, этопозид, виндезин, дексаметазон; dexa-BEAM - дексаметазон, BCNU, этопозид, цитарабин и мелфалан; MIME -methyl-GAG, ифосфамид, метотрексат и этопозид; DHAP - дексаметазон, высокие дозы цитарабина и цисплатин; MINE - methyl-GAG, ифосфамид, винорельбин и этопозид; ESHAP - этопозид, цисплатин, цитарабин, метилпреднизолон.

К сожалению, интерпретация результатов исследований, посвященных эффективности терапии II линии без последующей ТКПГ, затруднительна из-за малого числа пациентов и различий в характеристиках, включенных в них больных. Однако очевидно, что, несмотря на относительно высокую непосредственную эффективность (частоту достижения ремиссий), шанс на длительное сохранение достигнутой ремиссии после их использования невелик и безрецидивная

выживаемость колеблется в районе 20-30%. Дополнительно необходимо отметить, что большинство исследований, оценивающих терапию II линии без последующей ТКПГ, проводилось, когда доминирующими режимами I линии являлись MOPP (мустарген, винкристин, прокарбазин, преднизолон), СОРР (циклофосфамид, винкристин, прокарбазин, преднизолон) и/или ABVD (доксорубицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин). В настоящее время, в том числе и в отечественной практике [16-19], в качестве I линии часто используются более интенсивные и эффективные режимы (различные модификации ВЕАСОРР - блеомицин, этопозид, доксорубицин, винкристин, прокарбазин, преднизолон), после которых ожидаемая эффективность режимов II линии может быть ниже.

С учетом многочисленных данных о наличии выраженной связи между дозой цитостатиков и эффективностью противоопухолевой терапии в качестве одного из методов лечения больных с рецидивами и резистентным течением JIX была предложена высокодозная химиотерапия с трансплантацией аутологичных клеток предшественников гемопоэза (ТКПГ). Данный метод позволяет относительно безопасно вводить дозы цитостатиков, в 5—10 раз превышающие стандартные, что обеспечивается восстановлением поврежденного гемопоэза трансплантированными КПГ, полученными у больного до проведения высокодозной химиотерапии.

По данным ранних исследований, выполнение ТКПГ позволяло добиться длительной безрецидивной выживаемости у 30-70% больных рецидивами и с резистентным течением J1X, хотя и сопровождалось достаточно высокой токсической смертностью, достигавшей 10-20% [20-22].

В последующем эффективность ТКПГ для лечения J1X нашла свое подтверждение в двух рандомизированных исследованиях, проведенных BNLI (British National Lymphoma Investigation) и GHSG (German Hodgkin Study Group) совместно с EBMT (European Group for Blood and Marrow Transplantation). Одновременно эти исследования показали и приемлемую переносимость ТКПГ, как минимум сопоставимую с таковой при проведении интенсивных режимов II линии.

В исследовании BNLI 40 пациентов с первично-резистентным течением или рецидивами JIX были рандомизированы на получение ТКПГ с режимом кондиционирования BEAM (кармустин, мелфалан, цитарабин, этопозид) или интенсивной химиотерапии II линии по схеме mini-BEAM (те же цитостатики, но

в меньших дозах). Бессобытийная 3-летняя выживаемость больных, получивших ТКПГ, составила 53%, а в группе, получавшей терапию II линии, - 10% (р=0,025). Различий в общей выживаемости (overall survival, OS) между группами не было (р=0,318) [23].

В более позднее исследование GHSG/EBMT был включен 161 пациент с рецидивами JIX. Дизайн исследования предусматривал изначальную рандомизацию на получение 4 курсов стандартной химиотерапии dexa-BEAM (п=73) или 2 курсов аналогичной химиотерапии с последующей ТКПГ с кондиционированием режимом BEAM (п=88). Однако предусматривалась промежуточная оценка эффекта после проведения первых двух циклов dexa-BEAM и дальнейшее лечение в рамках протокола (2 дополнительных цикла dexa-BEAM или ТКПГ) получали лишь больные, достигшие полной или частичной ремиссии. Таким образом, второй этап лечения в рамках исследования получили 117 больных (56 продолжили терапию II линии, 61 получили ТКПГ). При медиане наблюдения 39 мес. 3-летняя выживаемость, свободная от неудач лечения (freedom from treatment failure, FFTF), являвшаяся первичной целью исследования, составила 55% в группе, получившей ТКПГ, против 34% в группе, получившей 2 дополнительных курса dexa-BEAM (р=0,019). Частота развития фатальной токсичности оказалась сопоставима между группами. Трехлетняя OS в группе ТКПГ составила 71% против 65% в контрольной группе, однако различия не достигли статистической значимости (р=0,331) [24]. Различия в FFTF сохранились и при большем периоде наблюдения за больными: 7-летняя FFTF составила 49% в группе ТКПГ против 32% в контрольной группе (р=0,02). Однако и на этом сроке наблюдения различия в OS между группами отсутствовали: в контрольной группе OS составила 56%, в группе ТКПГ - 57% [25].

1.2. Роль ТКПГ при первом химиочувствительном рецидиве ЛХ

Использование ТКПГ у больных с химиочувствительными рецидивами ЛХ подтверждено наибольшей доказательной базой, так как оба рандомизированных исследования, показавших преимущество ТКПГ в отношении FFTF, включали в основном подобных пациентов. При этом в обоих исследованиях не было показано увеличения OS, что оставляет ряд нерешенных до настоящего времени вопросов.

С одной стороны, 05 не являлась основной целью исследований, и они просто могли не иметь достаточной статистической силы для выявления различий. С другой -больные, входившие в контрольную группу, в случае рецидива заболевания могли получить ТКПГ в дальнейшем. В пользу последнего предположения говорят практически одинаковые в числовом выражении показатели ОБ в исследовании СНБО/ЕВМТ. Однако, принимая во внимание значительные различия в РРТР при сопоставимой токсичности, ТКПГ стали рассматривать в качестве стандартной терапии первого химиочувствительного рецидива ЛХ.

При подгрупповом анализе исследования ОНБО/ЕВМТ было показано, что наиболее оправданным применение ТКПГ является у больных ранним рецидивом ЛХ, так как терапия II линии (даже такими интенсивными режимами как с!еха-ВЕАМ, использовавшимися в исследовании) практически не приводит к излечению: среди больных с ранним рецидивом, получивших только терапию II линии, 3-летняя РРТР составила лишь 12%, в то время как в группе, получившей ТКПГ, - 41% (р=0,008). Подтвердил значительное улучшение РРТР у больных ранним рецидивом и анализ, проведенный при увеличении медианы наблюдения: 7-летняя РРТР пациентов с ранним рецидивом, получивших ТКПГ, составила 42%, в контрольной группе - 12% (р<0,01) [25]. Высокая эффективность ТКПГ у больных ранним чувствительным рецидивом ЛХ подтверждается и рядом больших нерандомизированных исследований [26-28] и метаанализами [29, 30].

В отношении использования ТКПГ у пациентов с поздними рецидивами существует более сдержанная позиция, что обусловлено относительно благоприятным прогнозом у этих больных вне зависимости от варианта лечения [31, 32]. Проведение стандартной терапии II линии позволяет добиться 40-55% долговременной 05 в данной группе больных, однако зачастую излечения пациентов с поздними рецидивами не происходит, и длительная ОБ достигается за счет последовательного применения различных режимов II линии при развитии очередного рецидива [33, 34].

При подгрупповом анализе исследования СНБС/ЕВМТ было показано, что среди больных поздними рецидивами, получивших только терапию II линии, 3- и 7-летняя РРТР не различалась и составила 44%. Таким образом, 44% больных поздними рецидивами были излечены проведением терапии II линии. Однако и у больных

поздними рецидивами результаты в группе ТКПГ были значимо лучше по сравнению с терапией II линии - 3-летияя РРТР составила 75%, 7-летняя - 63% (р=0,025 для 3-летних результатов, р=0,07 для 7-летних). Это позволяет многим экспертам и авторам международных рекомендаций рассматривать ТКПГ как терапию выбора и при первом позднем химиочувствительном рецидиве [35-38].

1.3. ТКПГ при множественных рецидивах ЛХ

В связи с вышеприведенными результатами рандомизированных исследований оптимальным временем для выполнения ТКПГ большинство зарубежных рекомендаций [35-37] и экспертов [38] считает первый рецидив заболевания. Этих рекомендаций придерживаются в большинстве развитых стран мира.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Жуков, Николай Владимирович, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Bartlett N.L. et al. Brief chemotherapy, Stanford V, and adjuvant radiotherapy for bulky or advanced-stage Hodgkin's disease: a preliminary report // Journal of clinical oncology. -1995.-T. 13. -№. 5.-P. 1080-1088.

2. Canellos G.P. et al. Chemotherapy of advanced Hodgkin's disease with MOPP, ABVD, or MOPP alternating with ABVD // New England Journal of Medicine. - 1992. - T. 327. -№.21.-P. 1478-1484.

3. Glick J.H. et al. MOPP/ABV hybrid chemotherapy for advanced Hodgkin's disease significantly improves failure-free and overall survival: the 8-year results of the intergroup trial // Journal of clinical oncology. - 1998. - Vol. 16. - №. 1. - P. 19-26.

4. Diehl V. et al. BEACOPP, a new dose-escalated and accelerated regimen, is at least as effective as COPP/ABVD in patients with advanced-stage Hodgkin's lymphoma: interim report from a trial of the German Hodgkin's Lymphoma Study Group // Journal of Clinical Oncology.- 1998.-Vol. 16.-№. 12. - P. 3810-3821.

5. Diehl V. et al. Standard and increased-dose BEACOPP chemotherapy compared with COPP-ABVD for advanced Hodgkin's disease // New England Journal of Medicine. - 2003. - Vol. 348. - №. 24. - P. 2386-2395.

6. Engert A. et al. Escalated-dose BEACOPP in the treatment of patients with advanced-stage Hodgkin's lymphoma: 10 years of follow-up of the GHSG HD9 study // Journal of Clinical Oncology. - 2009. - Vol. 27. - №. 27. - P. 4548-4554.

7. Longo D.L. et al. Conventional-dose salvage combination chemotherapy in patients relapsing with Hodgkin's disease after combination chemotherapy: the low probability for cure // Journal of Clinical Oncology. - 1992. - Vol. 10. - №. 2. - P. 210-218.

8. Viviani S. et al. ABVD versus BEACOPP for Hodgkin's lymphoma when high-dose salvage is planned // New England Journal of Medicine. - 2011. - Vol. 365. - №. 3. -P. 203-212.

9. Santoro A. et al. CCNU, etoposide, and prednimustine (CEP) in refractory Hodgkin's disease // Semin Oncol. - 1986. - Vol. 13. -№. Suppl 1. - P. 23-26.

10. Rodriguet M.G. et al. Lomustine, etoposide, vindesine, and dexamethasonc (CEVD) in Hodgkin's disease refractory to cyclophosphamide, vincristine, procarbacine, and prednisone (COPP) and doxorubicine, bleomycin, vinblastine, and darcarbazine (ABVD): a multi-center trial of the German Hodgkins study group // Cancer Treat Rep. - 1987. -Vol. 71.-P. 1203.

11. Pfreundschuh M.G. et al. Dexa-BEAM in patients with Hodgkin's disease refractory to multidrug chemotherapy regimens: a trial of the German Hodgkin's Disease Study Group // Journal of Clinical Oncology. - 1994. - Vol. 12. - №. 3. - P. 580-586.

12. Hagemeister F.B. et al. MIME chemotherapy (methyl-GAG, ifosfamide, methotrexate, etoposide) as treatment for recurrent Hodgkin's disease // Journal of Clinical Oncology. -1987. - Vol. 5. - №. 4. - P. 556-561.

13. Velasquez W.S. et al. Effective salvage therapy for lymphoma with cisplatin in combination with high-dose Ara-C and dexamethasone (DHAP) // Blood. - 1988. - Vol. 71. - №. 1. - P. 117-122.

14. Ferme C. et al. The MINE regimen as intensive salvage chemotherapy for relapsed and refractory Hodgkin's disease //Annals of Oncology. - 1995. - Vol. 6. -№. 6. - P. 543-550.

15. Velasquez W.S. et al. ESHAP—an effective chemotherapy regimen in refractory and relapsing lymphoma: a 4-year follow-up study // Journal of Clinical Oncology. - 1994. -Vol. 12. -№. 6.-P. 1169-1176.

16. Демина E.A. и др. Лимфома Ходжкина: лечение больных неблагоприятной прогностической группы // Практическая Онкология. - 2007. - Т. 8. - №. 2-2007. -С. 82.

17. Демина Е.А. Дискуссионные вопросы лечения распространенных стадий лимфомы Ходжкина // Злокачественные опухоли. - 2013. - Т. 111. - №. 4. - С. 17.

18. Канаев С.В. Лечение больных лимфомой Ходжкина благоприятной _ и промежуточной прогностических групп // Практическая Онкология. - 2007. - Vol. 8. -№. 2.-С. 73.

19. Даценко П.В. и др. Стратегия комбинированного лечения лимфомы Ходжкина // Поволжский Онкологический Вестник. - 2010. - С. 53.

20. Recce D.E. et al. Intensive therapy with cyclophosphamide, carmustine, etoposide+/-cisplatin, and autologous bone marrow transplantation for Hodgkin's disease in first relapse after combination chemotherapy // Blood. - 1994. - Vol. 83. - №. 5. - P. 1193-1199.

21. Bierman P.J. et al. High dose chemotherapy followed by autologous hematopoietic rescue in Hodgkin's disease: long term follow-up in 128 patients // Annals of Oncology. -1993. - Vol. 4. - №. 9. - P. 767-773.

22. Josting A. et al. Favorable outcome of patients with relapsed or refractory Hodgkin's disease treated with high-dose chemotherapy and stem cell rescue at the time of maximal response to conventional salvage therapy (Dexa-BEAM) // Annals of oncology. - 1998. -Vol. 9.-№.3.-P. 289-295.

23. Linch D.C. et al. Dose intensification with autologous bone-marrow transplantation in relapsed and resistant Hodgkin's disease: results of a BNLI randomised trial // The Lancet. -

1993. - Vol. 341. -№. 8852. - P. 1051-1054.

24. Schmitz N. et al. Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin's disease: a randomised trial // The Lancet. - 2002. - Vol. 359. -№. 9323.-P. 2065-2071.

25. Schmitz N. et al. Long term follow up in relapsed Hodgkin's disease (HD): updated results of the HD-R1 study comparing conventional chemotherapy (cCT) to high-dose chemotherapy (HDCT) with autologous haemopoetic stem cell transplantation (ASCT) of the German Hodgkin Study Group (GHSG) and the Working Party Lymphoma of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) // J Clin Oncol. - 2005. -Vol. 23. -Suppl 16.-P. 6508.

26. Brice P. et al. Prognostic factors for survival after high-dose therapy and autologous stem cell transplantation for patients with relapsing Hodgkin's disease: analysis of 280 patients from the French registry. Société Française de Greffe de Moelle // Bone marrow transplantation. - 1997. - Vol. 20. -№. 1. - P. 21-26.

27. Sweetenham J.W. et al. High-dose therapy and autologous stem cell rescue for patients with Hodgkin's disease in First relapse after chemotherapy: results from the EBMT // Bone marrow transplantation. - 1997. - Vol. 20. - №. 9. - P. 745-752.

28. Yuen A.R. et al. Comparison between conventional salvage therapy and high-dose therapy with autografting for recurrent or refractory Hodgkin's disease // Blood. - 1997. -Vol. 89.-№.3,- P. 814-822.

29. Rancea M. et al. Fourteenth Biannual Report of the Cochrane Haematological Malignancies Group—Focus on Autologous Stem Cell Transplantation in Hematological Malignancies // Journal of the National Cancer Institute. - 2012.

30. Rancea M. et al. High-dose chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation for patients with relapsed/refractory Hodgkin lymphoma // The Cochrane Library.-2013.

31. Schellong G. et al. Salvage therapy of progressive and recurrent Hodgkin's disease: results from a multicenter study of the pediatric DAL/GPOH-HD study group // Journal of clinical oncology. - 2005. - Vol. 23. - №. 25. - P. 6181 -6189.

32. Josting A. et al. New prognostic score based on treatment outcome of patients with relapsed Hodgkin's lymphoma registered in the database of the German Hodgkin's lymphoma study group // Journal of Clinical Oncology. - 2002. - Vol. 20. - №. 1. -P. 221-230.

33. Salvagno L. et al. Late relapses in Hodgkin's disease: Outcome of patients relapsing more than twelve months after primary chemotherapy // Annals of oncology. - 1993. -Vol. 4. - №. 8. - P. 657-662.

34. Viviani S. et al. Salvage chemotherapy in Hodgkin's disease Results in patients relapsing more than twelve months after first complete remission // Annals of Oncology. - 1990. -Vol. l.-№. 2.-P. 123-127.

35. Hoppe R.T. et al. Hodgkin lymphoma, version 2.2012 featured updates to the NCCN guidelines // Journal of the National Comprehensive Cancer Network. - 2012. - Vol. 10. -№. 5. - P. 589-597.

36. Engert A. et al. Hodgkin's lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up //Ann Oncol. - 2010. - Vol. 21. - Suppl 5. - P. 168-171.

37. Collins G.P. et al. Guideline on the management of primary resistant and relapsed classical Hodgkin lymphoma// British journal of haematology. -2014. - Vol. 164. -№. 1. -P. 39-52.

38. Kuruvilla J., Keating A., Crump M. How I treat relapsed and refractory Hodgkin lymphoma//Blood.-2011.-Vol. 117.-№. 16. - P. 4208-4217.

39. Филатова JI.В., Тарасенкова А.А., Гершанович М.Л., Семиглазова Т.Ю. Первично-рефрактерные формы лимфомы Ходжкина // Вопросы онкологии. - 2012. - Т. 58. -№5. - С. 627-638.

40. Богатырева Т., Павлов В., Шкляев С. Рецидивы лимфомы Ходжкина: возможности продления жизни без высокодозной химиотерапии // Врач. - 2012. - Т. 11. - С. 5-8.

41. Passweg J. R. et al. Hematopoietic SCT in Europe: data and trends in 2011 // Bone marrow transplantation. - 2013. - Vol. 48. - №. 9. - P. 1161-1167.

42. Аксель E.M., Давыдов М.И. Заболеваемость злокачественными новообразованиями населения России и стран СНГ в 2008 году // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. - 2011. - Т. 22. - №. 3, приложение.

43. Siegel R., Naishadham D., Jemal A. Cancer statistics, 2012 // CA: a cancer journal for clinicians. - 2012. - Vol. 62. - №. 1. - P. 10-29.

44. Богатырева Т. и др. Лимфома Ходжкина: трудности на пути реализации стандартов лечения и их преодоление // Врач. -2011. -№.12. - С. 34-40.

45. Демина Е.А. и др. Современная химиолучевая терапия у первичных больных лимфомой Ходжкина (30-летний опыт лечения) // Гематология и трансфузиология. -2007.-Т. 52. - №. 1.-С. 19-25.

46. Демина Е.А. и др.Эффективность химиолучевых программ последнего поколения у больных лимфомой Ходжкина // Онкогематология. - 2007. - №. 4. - С. 53-59.

47. Демина Е.А. и др. Современные возможности лечения первичных больных лимфомой Ходжкина и причины неудач лечения //Онкогематология. - 2007. - №. 2. -С. 24-30.

48. Семочкин С.В. и др. Лечение лимфомы Ходжкина у подростков и молодых взрослых // Онкогематология. - 2008. - Т. 1. - С. 18-26.

49. Sureda A. et al. Autologous stem-cell transplantation for Hodgkin's disease: results and prognostic factors in 494 patients from the Grupo Espanol de Linfomas/Transplante Autologo de Medula Osea Spanish Cooperative Group // Journal of clinical oncology. -2001.-Vol. 19. -№.5. -P. 1395-1404.

50. To L.B., Lcvesque J.P., Herbert K.E. How I treat patients who mobilize hematopoietic stem cells poorly // Blood. - 2011. - Vol. 118. - №. 17. - P. 4530-4540.

51. Jantunen E., Kuittinen Т., Nousiainen T. Is chemotherapy scoring useful to predict progenitor cell mobilisation in patients with non-Hodgkin's lymphoma? // Bone marrow transplantation. - 2003. - Vol. 32. - №. 6. - P. 569-573.

52. Bonfante V. et al. Outcome of patients with Hodgkin's disease failing after primary MOPP-AB VD // Journal of Clinical Oncology. - 1997. - Vol. 15. - №. 2. - P. 528-534.

53. Swcetenham J.W. et al. High-dose therapy and autologous stem-cell transplantation for adult patients with Hodgkin's disease who do not enter remission after induction chemotherapy: results in 175 patients reported to the European Group for Blood and Marrow Transplantation // Journal of Clinical Oncology. - 1999. - Vol. 17. - №. 10. - P. 3101-3109.

54. Lazarus H.M. et al. Autotransplants for Hodgkin's disease in patients never achieving remission: a report from the Autologous Blood and Marrow Transplant Registry // Journal of Clinical Oncology. - 1999. - Vol. 17. -№. 2. - P. 534-534.

55. Recce D. E. et al. High-dose cyclophosphamide, carmustine (BCNU), and etoposide (VP 16-213) with or without cisplatin (CBV P) and autologous transplantation for patients with Hodgkin's disease who fail to enter a complete remission after combination chemotherapy // Blood. - 1995. - Vol. 86. - P. 451-451.

56. Horning S.J. et al. High-dose therapy and autologous hematopoietic progenitor cell transplantation for recurrent or refractory Hodgkin's disease: analysis of the Stanford University results and prognostic indiccs // Blood. - 1997. - Vol. 89. - №. 3. - P. 801-813.

57. Gianni A.M. et al. High-dose sequential chemo-radiotherapy with peripheral blood progenitor cell support for relapsed or refractory Hodgkin's disease - a 6-year update // Annals of oncology. - 1993.-Vol. 4.-№. 10.-P. 889-891.

58. Andre M. et al. Comparison of high-dose therapy and autologous stem-cell transplantation with conventional therapy for Hodgkin's disease induction failure: a case-control study//Journal of Clinical Oncology. - 1999.-Vol. 17.-№. 1.-P. 222-222.

59. Josting A. et al. Prognostic factors and treatment outcome in primary progressive Hodgkin lymphoma: a report from the German Hodgkin Lymphoma Study Group // Blood.

- 2000. - Vol. 96. - №. 4. - P. 1280-1286.

60. Smith S.D. et al. Autologous stem cell transplant for early relapsed/refractory Hodgkin lymphoma: results from two transplant centres // British journal of haematology. - 2011. -Vol. 153.-№.3.-P. 358-363.

61. Moskowitz C.H. et al. Effectiveness of high dose chemoradiotherapy and autologous stem cell transplantation for patients with biopsy-proven primary refractory Hodgkin's disease // British journal of haematology. - 2004. - Vol. 124. - №. 5. - P. 645-652.

62. Puig N. et al. Different response to salvage chemotherapy but similar post-transplant outcomes in patients with relapsed and refractory Hodgkin's lymphoma // Haematologica. -2010.-Vol. 95. -№. 9.-P. 1496-1502.

63. Chopra R. et al. The place of high-dose BEAM therapy and autologous bone marrow transplantation in poor-risk Hodgkin's disease. A single-center eight-year study of 155 patients//Blood. - 1993.-Vol. 81.-№. 5.-P. 1137-1145.

64. Wheeler C. et al. High-dose cyclophosphamide, carmustine, and etoposide with autologous transplantation in Hodgkin's disease: a prognostic model for treatment outcomes // Biology of blood and marrow transplantation: journal of the American Society for Blood and Marrow Transplantation. - 1997. - Vol. 3. -№. 2.-P. 98-106.

65. Sirohi B. et al. Long-term outcome of autologous stem-cell transplantation in relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma // Annals of oncology. - 2008. - Vol. 19. - №. 7. -P. 1312-1319.

66. Fermé C. et al. Intensive salvage therapy with high-dose chemotherapy for patients with advanced Hodgkin's disease in relapse or failure after initial chemotherapy: results of the Groupe d'Etudes des Lymphomes de l'Adulte H89 Trial // Journal of Clinical Oncology. -2002. - Vol. 20. - №. 2. - P. 467-475.

67. Czyz J. et al. Outcome and prognostic factors in advanced Hodgkin's disease treated with high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation: a study of 341 patients//Annals of oncology. - 2004. - Vol. 15.-№. 8.-P. 1222-1230.

68. Stoneham S. et al. Outcome after autologous hemopoietic stem cell transplantation in relapsed or refractory childhood Hodgkin disease // Journal of pediatric hematology/oncology. - 2004. - Vol. 26. - №. 11. - P. 740-745.

69. Van Den Neste E. et al. Classical Hodgkin's lymphoma: the Lymphoma Study Association guidelines for relapsed and refractory adult patients eligible for transplant // Haematologica.-2013.-Vol. 98.-№. 8.-P. 1185-1195.

70. Moskowitz A.J. et al. Pretransplantation functional imaging predicts outcome following autologous stem cell transplantation for relapsed and refractory Hodgkin lymphoma // Blood. - 2010. - Vol. 116. - №. 23. - P. 4934-4937.

71. Hasenclevcr D. ct al. A prognostic score for advanced Hodgkin's disease // New England Journal of Mcdicine. - 1998. - Vol. 339. - №. 21. - P. 1506-1514.

72. Bierman P. J. et al. The international prognostic factors project score for advanced Hodgkin's disease is useful for predicting outcome of autologous hematopoietic stem cell transplantation //Annals of oncology. -2002. - Vol. 13. -№. 9. - P. 1370-1377.

73. Sureda A. et al. Prognostic factors affecting long-term outcome after stem cell transplantation in Hodgkin's lymphoma autografted after a first relapse // Annals of oncology. - 2005. - Vol. 16. - №. 4. - P. 625-633.

74. Moskowitz C.H. et al. A 2-step comprehensive high-dose chemoradiotherapy second-line program for relapsed and refractory Hodgkin disease: analysis by intent to treat and development of a prognostic model // Blood. - 2001. - Vol. 97. - №. 3. - P. 616-623.

75. Nademanee A. et al. High-dose chemotherapy with or without total body irradiation followed by autologous bone marrow and/or peripheral blood stem cell transplantation for patients with relapsed and refractory Hodgkin's disease: results in 85 patients with analysis of prognostic factors//Blood. - 1995.-Vol. 85.-№. 5.-P. 1381-1390.

76. Brice P. et al. Feasibility of tandem autologous stem-cell transplantation (ASCT) in induction failure or very unfavorable (UF) relapse from Hodgkin's disease (HD) // Annals of Oncology.- 1999.-Vol. 10.-№. 12.-P. 1485-1488.

77. Morschhauser F. et al. Risk-adapted salvage treatment with single or tandem autologous stem-cell transplantation for first relapse/refractory Hodgkin's lymphoma: results of the prospective multicenter H96 trial by the GELA/SFGM study group // Journal of Clinical Oncology. - 2008. - Vol. 26. - №. 36. - P. 5980-5987.

78. Moskowitz A.J. et al. Pretransplantation functional imaging predicts outcomc following autologous stem cell transplantation for relapsed and refractory Hodgkin lymphoma // Blood. - 2010. - Vol. 116. - №. 23. - P. 4934-4937.

79. Bartlett N.L. Therapies for relapsed Hodgkin lymphoma: transplant and non-transplant approaches including immunotherapy // ASH Education Program Book. - 2005. -Vol. 2005. - №. 1. - P. 245-251.

80. Daw S., \Vynn R., Wallace H. Management of relapsed and refractory classical Hodgkin lymphoma in children and adolescents // British journal of haematology. - 2011. - Vol. 152. -№. 3. - P. 249-260.

81. Claviez A., Sureda A., Schmitz N. Haematopoietic SCT for children and adolescents with relapsed and refractory Hodgkin's lymphoma //Bone marrow transplantation. - 2008. -Vol. 42.-P. 16-24.

82. Rosenberg S.A. et al. Report of the committee on Hodgkin's disease staging procedures //Cancer Research.-1971.-Vol. 31.-№. 11.-P. 1862-1863.

83. Lister T.A. et al. Report of a committee convened to discuss the evaluation and staging of patients with Hodgkin's disease: Cotswolds meeting // Journal of Clinical Oncology. -1989.-Vol. 7.-№. 11.-P. 1630-1636.

84. Cheson B.D. et al. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification // Journal of Clinical Oncology. -2014. - Vol. 32. -№. 27. - P. 3059-3067.

85. Canellos G.P. Residual mass in lymphoma may not be residual disease // Journal of Clinical Oncology. - 1988. - Vol. 6. - №. 6. - P. 931-933.

86. Radford J.A. et al. The significance of residual mediastinal abnormality on the chest radiograph following treatment for Hodgkin's disease // Journal of Clinical Oncology. -1988. - Vol. 6. - №. 6. - P. 940-946.

87. Jabbour E. et al. Pretransplant positive positron emission tomography/gallium scans predict poor outcome in patients with recurrent/refractory Hodgkin lymphoma // Cancer. -2007.-Vol. 109.-№. 12.-P. 2481-2489.

88. Becherer A. et al. Positron emission tomography with [18F] 2-fluoro-D-2-deoxyglucose (FDG-PET) predicts relapse of malignant lymphoma after high-dose therapy with stem cell transplantation //Leukemia. - 2002. - Vol. 16. - №. 2. - P. 260-267.

89. Spaepen K. et al. Prognostic value of pretransplantation positron emission tomography using fluorine 18-fluorodeoxyglucose in patients with aggressive lymphoma treated with high-dose chemotherapy and stem cell transplantation // Blood. - 2003. - Vol. 102. - №. 1. - P. 53-59.

90. Schot B.W. et al. Early FDG-PET assessment in combination with clinical risk scores determines prognosis in recurring lymphoma // Blood. - 2007. - Vol. 109. - №. 2. -P. 486-491.

91. Moskowitz A.J. et al. Pretransplantation functional imaging predicts outcome following autologous stem cell transplantation for relapsed and refractory Hodgkin lymphoma // Blood. - 2010. - Vol. 116. - №. 23. - P. 4934-4937.

92. Colpo A., Hochberg E., Chen Y.B. Current status of autologous stem cell transplantation in relapsed and refractory Hodgkin's lymphoma // The oncologist. - 2012. - Vol. 17. -№. l.-P. 80-90.

93. Quddus F., Armitage J.O. Salvage therapy for Hodgkin's lymphoma // The Cancer Journal. - 2009. - Vol. 15.-№. 2.-P. 161-163.

94. Mendler J.H., Friedberg J.W. Salvage therapy in Hodgkin's lymphoma // The Oncologist. - 2009. - Vol. 14. - №. 4. - P. 425-432.

95. Martin A. et al. Long-term follow-up in patients treated with Mini-BEAM as salvage therapy for relapsed or refractory Hodgkin's disease // British journal of haematology. -

2001.-Vol. 113.-№. l.-P. 161-171.

96. Fernández-Jiménez M.C. et al. Salvage chemotherapy with mini-BEAM for relapsed or refractory Hodgkin's disease prior to autologous peripheral blood stem cell transplantation // Haematologica. - 1999. - Vol. 84. - №. 11. - P. 1007-1011.

97. Aparicio J. et al. ESHAP is an active regimen for relapsing Hodgkin's disease // Annals of Oncology. - 1999. - Vol. 10. - №. 5. - P. 593-595.

98. Rodriguez J. et al. ASHAP: a regimen for cytoreduction of refractory or recurrent Hodgkin's disease // Blood. - 1999. - Vol. 93. - №. 11. - P. 3632-3636.

99. Josting A. et al. Cologne high-dose sequential chemotherapy in relapsed and refractory Hodgkin lymphoma: results of a large multicenter study of the German Hodgkin Lymphoma Study Group (GHSG)//Annals of Oncology. - 2005. - Vol. 16.-№. l.-P. 116-123.

100. Hertzberg M.S. et al. Outpatient fractionated ifosfamide, carboplatin and ctoposide as salvage therapy in relapsed and refractory non-Hodgkin's and Hodgkin's lymphoma // Annals of oncology. - 2006. - Vol. 17. - №. suppl 4. - P. iv25-30.

101. Zinzani P.L. et al. Ifosfamide, epirubicin and etoposide regimen as salvage and mobilizing therapy for relapsed/refractory lymphoma patients // Haematologica. - 2002. -Vol. 87. - №. 8.-P. 816-821.

102. Proctor S.J. et al. Strategic approach to the management of Hodgkin's disease incorporating salvage therapy with high-dose ifosfamide, etoposide and epirubicin: a Northern Region Lymphoma Group study (UK) // Annals of oncology. - 2003. - Vol. 14. -№. 90001.-P. 47-50.

103. Baetz T. et al. Gemcitabine, dexamethasone and cisplatin is an active and non-toxic chemotherapy regimen in relapsed or refractory Hodgkin's disease: a phase II study by the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group // Annals of Oncology. - 2003. -Vol. 14. -№. 12.-P. 1762-1767.

104. Chau I. et al. Gemcitabine, cisplatin and methylprednisolone chemotherapy (GEM-P) is an effective regimen in patients with poor prognostic primary progressive or multiply relapsed Hodgkin's and non-Hodgkin's lymphoma // British journal of haematology. -2003. - Vol. 120. -№. 6. - P. 970-977.

105. Bartlett N.L. et al. Gemcitabine, vinorelbine, and pegylated liposomal doxorubicin (GVD), a salvage regimen in relapsed Hodgkin's lymphoma: CALGB 59804 // Annals of Oncology.-2007.-Vol. 18.-№. 6.-P. 1071-1079.

106. Suyani E. et al. Gemcitabine and vinorelbine combination is effective in both as a salvage and mobilization regimen in relapsed or refractory Hodgkin lymphoma prior to ASCT//Annals of hematology.-2011.-Vol. 90.-№. 6.-P. 685-691.

107. Santoro A. et al. Ifosfamide, gemcitabine, and vinorelbine: a new induction regimen for refractory and relapsed Hodgkin's lymphoma // Haematologica. - 2007. - Vol. 92. - №. 1. -P. 35-41.

108. Dreger P. et al. Autologous progenitor cell transplantation: prior exposure to stem // Blood. - 1995. - Vol. 86. - №. 10. - P. 3970-3978.

109. Kuruvilla J. et al. Similar response rates and superior early progression-free survival with gemcitabine, dexamethasone, and cisplatin salvage therapy compared with carmustine, etoposide, cytarabine, and melphalan salvage therapy prior to autologous stem cell transplantation for recurrent or refractory Hodgkin lymphoma // Cancer. - 2006. - Vol. 106. -№.2.-P. 353-360.

110. Abali H. et al. Comparison of ICE (ifosfamide-carboplatin-etoposide) versus DHAP (cytosine arabinoside-cisplatin-dexamethasone) as salvage chemotherapy in patients with relapsed or refractory lymphoma // Cancer investigation. - 2008. - Vol. 26. - №. 4. -P. 401-406.

111. Josting A. et al. Time-intensified dexamethasone/cisplatin/cytarabine: an effective salvage therapy with low toxicity in patients with relapsed and refractory Hodgkin's disease //Annals of Oncology.- 2002. -Vol. 13.-№. 10.-P. 1628-1635.

112. Moskowitz A. J. et al. Bendamustine Is Highly Active in Heavily Pre-Treated Relapsed and Refractory Hodgkin Lymphoma and Serves as a Bridge to Allogeneic Stem Cell Transplant // ASH Annual Meeting Abstracts. - 2009. - Vol. 114. - №. 22. - P. 720.

113. Moskowitz A.J. et al. Pretransplantation functional imaging predicts outcome following autologous stem cell transplantation for relapsed and refractory Hodgkin lymphoma // Blood. - 2010. - Vol. 116. - №. 23. - P. 4934-4937.

114. Ferme C. et al. The MINE regimen as intensive salvage chemotherapy for relapsed and refractory Hodgkin's disease // Annals of Oncology. - 1995. - Vol. 6. - №. 6. - P. 543-550.

115. Villa D. et al. Second-line salvage chemotherapy for transplant-eligible patients with Hodgkin's lymphoma resistant to platinum-containing first-line salvage chemotherapy // Haematologica. -2012. - Vol. 97. -№. 5. - P. 751-757.

116. Brandwein J.M. et al. Evaluation of cytoreductive therapy prior to high dose treatment with autologous bone marrow transplantation in relapsed and refractory Hodgkin's disease // Bone marrow transplantation. - 1990. - Vol. 5. - №. 2. - P. 99-103.

117. Stewart A.K. et al. Mini-beam as salvage chemotherapy for refractory Hodgkin's disease and non-Hodgkin's lymphoma // Leukemia & lymphoma. - 1991. - Vol. 5. - №. 2-3. - P. 111-115.

118. Ardeshna K. M. et al. Conventional second-line salvage chemotherapy regimens are not warranted in patients with malignant lymphomas who have progressive disease after first-line salvage therapy regimens // British journal of haematology. - 2005. - Vol. 130. -

№.3.-P. 363-372.

119. Moskowitz C.H. et al. Normalization of pre-ASCT, FDG-PET imaging with second-line, non-cross-resistant, chemotherapy programs improves event-free survival in patients with Hodgkin lymphoma // Blood. - 2012. - Vol. 119. - №. 7. - P. 1665-1670.

120. Shea T.C. et al. Sequential high-dose ifosfamide, carboplatin and etoposide with rituximab for relapsed Hodgkin and large B-cell non-Hodgkin lymphoma: increased toxicity without improvement in progression-free survival //Leukemia & lymphoma. - 2009. -Vol. 50. - №. 5.-P. 741-748.

121. Tarella C. et al. High-dose sequential chemotherapy and peripheral blood progenitor cell autografting in patients with refractory and/or recurrent Hodgkin lymphoma // Cancer. -2003. - Vol. 97. -№. 11. - P. 2748-2759.

122. Josting A. et al. Dose intensity of chemotherapy in patients with relapsed Hodgkin's lymphoma // Journal of clinical oncology. - 2010. - Vol. 28. - №. 34. - P. 5074-5080.

123. Jagannath S. et al. High-dose cyclophosphamide, carmustine, and etoposide and autologous bone marrow transplantation for relapsed Hodgkin's disease // Annals of internal medicine.- 1986.-Vol. 104. -№. 2. - P. 163-168.

124. Reece D.E. et al. Intensive chemotherapy with cyclophosphamide, carmustine, and etoposide followed by autologous bone marrow transplantation for relapsed Hodgkin's disease // Journal of clinical oncology. - 1991. - Vol. 9.-№. 10.-P. 1871-1879.

125. Darrington D.L. et al. Incidence and characterization of secondary myelodysplastic syndrome and acute myelogenous leukemia following high-dose chemoradiotherapy and autologous stem-cell transplantation for lymphoid malignancies // Journal of Clinical Oncology. - 1994. - Vol. 12. - №. 12. - P. 2527-2534.

126. Yahalom J. et al. Accelerated hyperfractionated total-lymphoid irradiation, high-dose chemotherapy, and autologous bone marrow transplantation for refractory and relapsing patients with Hodgkin's disease // Journal of Clinical Oncology. - 1993. - Vol. 11. - №. 6. -P. 1062-1070.

127. Wadehra N. et al. Long-term outcome of Hodgkin disease patients following high-dose busulfan, etoposide, cyclophosphamide, and autologous stem cell transplantation // Biology of Blood and Marrow Transplantation. - 2006. - Vol. 12. - №. 12. - P. 1343-1349.

128. Bierman P.J. et al. High-dose chemotherapy followed by autologous hematopoietic rescue for Hodgkin's disease patients following first relapse after chemotherapy // Annals of oncology. - 1996. - Vol. 7. - №. 2. - P. 151-156.

129. Arranz R. et al. Autologous stem cell transplantation (ASCT) for poor prognostic Hodgkin's disease (HD): comparative results with two CBV regimens and importance of disease status at transplant // Bone marrow transplantation. - 1998. - Vol. 21. - №. 8. -P. 779-786.

130. Lavoie J.C., Connors J.M., Phillips G.L. et al. High-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation for primary refractory or relapsed Hodgkin lymphoma: Long-term outcome in the first 100 patients treated in Vancouver // Blood 2005; 106:1473-1478.

131. Benekli M. et al. Intensive conditioning regimen of etoposide (VP-16), cyclophosphamide and carmustine (VCB) followed by autologous hematopoietic stem cell transplantation for relapsed and refractory Hodgkin's lymphoma // Bone marrow transplantation. - 2008. - Vol. 41. - №. 7. - P. 613-619.

132. Caballero M.D. et al. BEAM chemotherapy followed by autologous stem cell support in lymphoma patients: analysis of efficacy, toxicity and prognostic factors // Bone marrow transplantation. - 1997. - Vol. 20. - P. 451-458.

133. Kebriaei P. et al. Intravenous busulfan plus melphalan is a highly effective, well-tolerated preparative regimen for autologous stem cell transplantation in patients with advanced lymphoid malignancies // Biology of Blood and Marrow Transplantation. - 2011. -Vol. 17. -№. 3.-P. 412-420.

134. Salar A. et al. Autologous stem cell transplantation for clinically aggressive non-Hodgkin's lymphoma: the role of preparative regimens // Bone marrow transplantation. -2001. - Vol. 27. - №. 4. - P. 405-412.

135. William B.M. et al. Impact of conditioning regimen on outcome of 2-year disease-free survivors of autologous stem cell transplantation for Hodgkin lymphoma // Clinical Lymphoma Myeloma and Leukemia. - 2013. - Vol. 13. - №. 4. - P. 417-423.

136. Puig N. et al. Morbidity and transplant-related mortality of CBV and BEAM preparative regimens for patients with lymphoid malignancies undergoing autologous stem-cell transplantation // Leukemia & lymphoma. - 2006. - Vol. 47. - №. 8. - P. 1488-1494.

137. Nieto Y. et al. Gemcitabine, busulfan and melphalan (GemBuMel) is a new high-dose chemotherapy (HDC) regimen with high activity in refractory Hodgkin's lymphoma (HL) patients receiving an autologous stem-cell transplant (ASCT): a contemporaneous comparison with BEAM and busulfan/melphalan (BuMel) // Blood. - 2010. - Vol. 27. -№. 32. - P. 690.

138. Visani G. et al. A novel high dose chemotherapy strategy with bendamustine in adjunct to etoposide, cytarabine and melphalan (BeEAM) followed by autologous stem cell rescue is safe and highly effective for the treatment of resistant/relapsed lymphoma patients: a phase i-ii study on 44 patients // Biology of Blood and Marrow Transplantation. - 2011. -Vol. 17. - №. 2.-P. 196.

139. Fung H. C. et al. Tandem autologous stem cell transplantation for patients with primary refractory or poor risk recurrent Hodgkin lymphoma // Biology of Blood and Marrow Transplantation. - 2007. - Vol. 13. - №. 5. - P. 594-600.

140. Majhail N.S. et al. Long-term survival and late relapse in 2-year survivors of

autologous haematopoietic cell transplantation for Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma // British journal of haematology. - 2009. - Vol. 147. -№. l.-P. 129-139.

141. Moskowitz A. J. et al. Outcomes for patients who fail high dose chemoradiotherapy and autologous stem cell rescue for relapsed and primary refractory Hodgkin lymphoma // British journal of haematology. - 2009. - Vol. 146. - №. 2. - P. 158-163.

142. Horning S. et al. Defining a population of Hodgkin lymphoma patients for novel therapeutics: an international effort //Annals of Oncology. - 2008. - Vol. 19. - P. 120-121.

143. Thomson K. J. et al. A second autologous transplant may be efficacious in selected patients with Hodgkin's lymphoma relapsing after a previous autograft // Leukemia & lymphoma. - 2007. - Vol. 48. - №. 5. - P. 881-884.

144. Smith S.M. et al. Second autologous stem cell transplantation for relapsed lymphoma after a prior autologous transplant // Biology of blood and Marrow Transplantation. - 2008. -Vol. 14. -№. 8.-P. 904-912.

145. Crump M. Management of Hodgkin lymphoma in relapse after autologous stem cell transplant // ASH Education Program Book. - 2008. - Vol. 2008. - №. 1. - P. 326-333.

146. Sureda A. et al. Reduced-intensity conditioning compared with conventional allogeneic stem-cell transplantation in relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma: an analysis from the Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation // Journal of Clinical Oncology. - 2008. - Vol. 26. - №. 3. - P. 455-462.

147. Peggs K.S. et al. Donor lymphocyte infusions modulate relapse risk in mixed chimeras and induce durable salvage in relapsed patients after T-cell-depleted allogeneic transplantation for Hodgkin's lymphoma // Journal of Clinical Oncology. - 2011. - Vol. 29. -№. 8.-P. 971-978.

148. Corradini P., Sarina B., Farina L. Allogeneic transplantation for Hodgkin's lymphoma // British journal of haematology. - 2011. - Vol. 152. - №. 3. - P. 261-272.

14.9 Milpied N. et al. Allogeneic bone marrow transplant is not better than autologous transplant for patients with relapsed Hodgkin's disease. European Group for Blood and Bone Marrow Transplantation // Journal of Clinical Oncology. - 1996. - Vol. 14. - №. 4. -P. 1291-1296.

150. Anderson J.E. et al. Allogeneic, syngeneic, and autologous marrow transplantation for Hodgkin's disease: the 21-year Seattle experience // Journal of Clinical Oncology. - 1993. -Vol. 11. - №. 12. - P. 2342-2350.

151. Gajewski J.L. et al. Bone marrow transplants from HLA-identical siblings in advanced Hodgkin's disease // Journal of Clinical Oncology. - 1996. - Vol. 14. - №. 2. - P. 572-578.

152. Anderlini P. et al. Reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation in relapsed and refractory Hodgkin's disease: low transplant-related mortality and impact of intensity of

conditioning regimen // Bone marrow transplantation. - 2005. - Vol. 35. - №. 10. -P. 943-951.

153. Baron F. et al. Factors associated with outcomes in allogeneic hematopoietic cell transplantation with nonmyeloablative conditioning after failed myeloablative hematopoietic cell transplantation // Journal of clinical oncology. - 2006. - Vol. 24. - №. 25.

P. 4150-4157.

154. Robinson S.P. et al. Reduced intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation for Hodgkin's lymphoma: identification of prognostic factors predicting outcome // Haematologica. - 2009. - Vol. 94. - №. 2. - P. 230-238.

155. Younes A. et al. Results of a pivotal phase II study of brentuximab vedotin for patients with relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma // Journal of Clinical Oncology. - 2012. -Vol. 30. - №. 18.-P. 2183-2189.

156. Chen R. et al. Three-year follow-up data and characterization of long-term remissions from an ongoing phase 2 study of brentuximab vedotin in patients with relapsed or refractory Hodgkin lymphoma // Blood. - 2013. - Vol. 122. - №. 21. - P. 4382-4382.

157. Rothe A. et al. Brentuximab vedotin for relapsed or refractory CD30+ hematologic malignancies: the German Hodgkin Study Group experience // Blood. - 2012. - Vol. 120. -№. 7.-P. 1470-1472.

158. Schoder H. et al. FDG-PET adapted sequential therapy with brentuximab vedotin and augmented ice followed by autologous stem cell transplant for relapsed and refractory Hodgkin lymphoma// Blood. -2013. - Vol. 122. -№. 21. - P. 2099-2099.

159. Holmberg L. et al. Brentuximab vedotin administered to platinum-refractory transplant naïve Hodgkin lymphoma patients can increase the proportion achieving FDG-PET negative status // Blood. - 2013. - Vol. 122. - №. 21. - P. 2106-2106.

160. Illidge T. et al. Allogeneic transplant following brentuximab vedotin in patients with relapsed or refractory Hodgkin lymphoma and systemic anaplastic large cell lymphoma // Leukemia & lymphoma. -2015. -Vol. 56-№. 3.-P. 703-710.

161. Younes A. et al. Panobinostat in patients with relapsed/refractory Hodgkin's lymphoma after autologous stem-cell transplantation: results of a phase II study // Journal of Clinical Oncology. - 2012. - Vol. 30. - №. 18. - P. 2197-2203.

162. Johnston P.B. et al. A phase II trial of the oral mTOR inhibitor everolimus in relapsed Hodgkin lymphoma // American journal of hematology. - 2010. - Vol. 85. - №. 5. -P. 320-324.

163. Fehniger T.A. et al. A phase 2 multicenter study of lenalidomide in relapsed or refractory classical Hodgkin lymphoma // Blood. - 2011. - Vol. 118. - №. 19. -P. 5119-5125.

Hodgkin lymphoma // Journal of Clinical Oncology - 2013. - Vol. 31. - №. 4. -P. 456-460.

165. Птушкин В.В. и др. Методические аспекты получения гемопоэтического трансплантационного материала из костного мозга и периферической крови // Трансплантология и искусственные органы. — 1995. - №4. - Р. 34-40.

166. Klimm В. et al. Lymphocyte-depleted classical Hodgkin's lymphoma: a comprehensive analysis from the German Hodgkin study group // Journal of Clinical Oncology. -2011. -Vol. 29. - №. 29. - P. 3914-3920.

167. Linch D.C. et al. G-CSF after peripheral blood stem cell transplantation in lymphoma patients significantly accelerated neutrophil recovery and shortened time in hospital: results of a randomized BNLI trial // British journal of haematology. - 1997. - Vol. 99. - №. 4. -P. 933-938.

168. Majolino I. et al. Peripheral-blood stem-cell transplantation versus autologous bone marrow transplantation in Hodgkin's and non-Hodgkin's lymphomas: a new matched-pair analysis of the European Group for Blood and Marrow Transplantation Registry Data. Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation // Journal of clinical oncology. - 1997. - Vol. 15. -№. 2. - P. 509-517.

169. Brice P. et al. Analysis of prognostic factors after the first relapse of Hodgkin's disease in 187 patients // Cancer. - 1996. - Vol. 78. -№. 6. - P. 1293-1299.

170. Fernández-Jiménez M.С. et al. Salvage chemotherapy with mini-BEAM for relapsed or refractory Hodgkin's disease prior to autologous peripheral blood stem cell transplantation // Haematologica. - 1999. -Vol. 84.-№. 11.-P. 1007-1011.