Экспериментальная терапия ишемии конечностей с помощью трансплантации пластов из мезенхимных стромальных клеток, гиперпродуцирующих гепатоцитарный фактор роста тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Молокотина Юлия Дмитриевна

• Молокотина Юлия Дмитриевна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Молокотина Юлия Дмитриевна

Оглавление

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Причины, частота и клиническое значение ишемии нижних конечностей

1.2. Патологические изменения тканей в ишемизированной конечности

13

1.3. Механизмы восстановления нарушенного кровоснабжения и иннервации ишемизированных тканей

1.3.1. Ангиогенез

1.3.2. Артериогенез

1.3.3. Васкулогенез

1.3.4. Регенерация периферической иннервации при ишемии

1.3.5. Взаимосвязь кровеносной и нервной систем при регенерации

1.4. Терапевтический ангиогенез

1.4.1. Терапевтический ангиогенез срекомбинантными факторами роста

1.4.2. Генная терапия ишемии конечностей

1.4.3. HGFкак плеотропный ФР для лечения ишемии конечностей

1.4.3.1. Общая характеристика HGF

1.4.3.2. Ангиогенные свойства HGF

1.4.3.3. Антифиброзные свойства HGF

1.4.3.4. Иммуномодуляторные свойства HGF

1.4.3.5. Нейротрофические свойства HGF 37 1.4.2. Клеточная терапия ишемии конечностей

1.5. Проблемы терапевтического ангиогенеза и пути повышения его эффективности

1.5.1. Генетическая модификация клеток

1.5.2. Трансплантация клеток в виде клеточных пластов как способ

повышения эффективности клеточной терапии

1.5.3. Применение клеточных пластов из МСКЖТ

1.5.4. Предположительный механизм воздействия клеточных пластов из МСК ЖТ на поврежденную ткань

1.6. Заключение 58 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Иммуноферментный анализ (ИФА)

2.2. Иммуноблоттинг

2.3. Клеточные культуры

2.4. Выделение МСК ЖТ мыши

2.5. МСК ЖТ человека

2.6. Получение рекомбинантного ААВ и трансдукция клеток

2.7. Приготовление кондиционированных сред

2.8. Анализ распределения МСК по фазам клеточного цикла

2.9. Изучение влияния трансдукции ААВ-HGF на дифференцировочный потенциал МСК

2.10. Эксплантная культура дорсальных ганглиев

2.11. Модель ангиогенеза in vitro

2.12. Получение клеточных пластов

2.13. Экспериментальные животные

2.14. Моделирование ишемии задней конечности

2.15. Оценка восстановления кровотока в ишемизированной конечности

2.16. Подготовка препаратов тканей

2.17. Окрашивание гематоксилином-эозином и оценка площади некротизированной ткани

2.18. Иммунофлуоресцентный анализ срезов ишемизированной мышцы

2.19. Статистический анализ

РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Оценка эффективности трансдукции МСК ЖТ мыши с помощью вектора ААВ-DJ

3.2. Получение МСК-HGF и исследование динамики продукции HGF модифицированными клетками

3.3. Влияние генетической модификации МСК на пролиферацию МСК

75

3.4. Влияние генетической модификации МСК на дифференцировочный потенциал МСК

3.5. Влияние генетической модификации на ангиогенную активность МСК

3.6. Анализ нейротрофической активности продуктов секреции МСК-HGF на модели культивируемых спинальных ганглиев мыши я активность продуктов секреции МСК-HGF

3.6.2. Влияние рекомбинантных HGF и GDNF на отрастание нейритов на модели культивируемых спинальных ганглиев мыши

3.6.3. Анализ совместного воздействия HGF и GDNF на активацию рецептора с-Met и ERKl/2-сигнализацию в клетках нейробластомы

3.7. Получение клеточных пластов из МСК жировой ткани и их характеристика

3.8. Влияние трансплантации клеточных пластов из МСК-HGF на восстановление кровотока в ишемизированной конечности мыши

ОБСУЖДЕНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экспериментальная терапия ишемии конечностей с помощью трансплантации пластов из мезенхимных стромальных клеток, гиперпродуцирующих гепатоцитарный фактор роста»

Актуальность темы и степень ее разработанности

Ишемия нижних конечностей, обусловленная стенозирующим атеросклерозом питающих их артерий, является глобальной проблемой с прогнозируемым увеличением распространенности в ближайшие десятилетия [1]. Эта патология охватывает более 200 млн человек по земному шару, при этом в период с 2000 по 2010 год частота случаев увеличилась на 23% [2]. Крайней стадией нарушения кровоснабжения является критическая ишемия нижних конечностей (КИНК), для которой характерны высокие показатели инвалидности и смертности [3]. Основным методом терапии КИНК остается эндоваскулярная и хирургическая реваскуляризация. Однако, несмотря на значительный прогресс в развитии этих технологий, более чем для 30% пациентов их применение невозможно из-за анатомических особенностей поражений сосудов и наличия сопутствующих заболеваний [4,5]. В значительной части случаев стенозирующий атеросклероз артерий нижних конечностей ассоциируется с сахарным диабетом и диабетической нейропатией, что определяет тяжелое комплексное поражение тканей конечностей. Тяжесть течения и прогрессирующее нарастание частоты КИНК и ампутаций, высокая смертность и инвалидность обуславливают большую социальную значимость разработки альтернативных методов лечения этой патологии [6].

Прорывом в данной области стало появление технологий терапевтического ангиогенеза, в частности, методов, основанных на стимуляции васкуляризации ишемизированной ткани путем дополнительного обеспечения ангиогенными факторами роста (ФР), в основном с помощью генной или клеточной терапии [6]. Поскольку описанная патология часто характеризуется комплексными нарушениями кровоснабжения и иннервации тканей, оптимальным вариантом представляется использование плейотропных ФР, воздействующих на множественные механизмы регенерации. Этим свойством обладает фактор роста гепатоцитов (HGF), который сочетает ангиогенную, нейротрофическую,

антивоспалительную и антифиброзную активности. HGF воздействует на многие клетки, вовлеченные в естественные компенсаторные механизмы в ишемизированной ткани, включая, эндотелиальные клетки (ЭК), гладкомышечные клетки (ГМК), клетки иммунной системы, мезенхимные стромальные клетки (МСК), миоциты, нейроны и глиальные клетки [7,8].

В настоящее время в качестве наиболее перспективного способа доставки терапевтической молекулы в ткань выделяют трансплантацию генетически модифицированных прогениторных клеток. Стратегия генно-клеточной терапии позволяет одновременно повысить эффективность и генного, и клеточного подходов. С одной стороны, генетическая модификация позволяет значительно усилить паракринные эффекты трансплантируемых клеток, которые рассматриваются как основной механизм их терапевтического эффекта [9]. С другой стороны, использование клеток в качестве носителя трансгена позволяет преодолеть ряд сложностей, связанных с иммуногенностью и мутагенностью вирусных векторов и низкой эффективностью трансфекции ткани плазмидной ДНК [10]. Таким образом, трансплантация генетически модифицированных клеток позволяет обеспечить относительно долговременную и достаточную для достижения эффекта продукцию выбранного терапевтического фактора в ткани-мишени.

Одним из наиболее перспективных инструментов клеточной терапии признаются мезенхимные стромальные клетки, клинические испытания с которыми показывают безопасность и эффективность при лечении ишемии различной этиологии [11]. МСК относительно легко могут быть получены из жировой ткани (ЖТ). Они секретируют широкий спектр биологически активных молекул и высвобождают внеклеточные везикулы, вовлеченные в реализацию репаративных и регенеративных эффектов во многих тканях и органах [12-16].

Однако, многочисленные экспериментальные и клинические исследования показали, что эффективность клеточной терапии ишемии нижних конечностей невысока, что в значительной степени обусловлено низкой выживаемостью

клеток при традиционно используемом методе их трансплантации в виде инъекций клеточной суспензии [17,18]. Перевод клеток в суспензию с помощью протеолитических ферментов нарушает межклеточные контакты и контакты клеток с внеклеточным матриксом, создающие поддерживающее их жизнеспособность микроокружение. Решением этой проблемы может быть применение метода трансплантации клеток в виде клеточных пластов, минимальных тканеинженерных конструкций, состоящих из клеток и нарабатываемого ими внеклеточного матрикса, отчасти моделирующих микроокружение клеточной ниши. Сохранение поверхностных рецепторов клеток, межклеточных контактов и контактов с белками матрикса в составе пластов обеспечивает снижение апоптоза и повышение выживаемости трансплантируемых клеток [19].

Таким образом, повышение эффективности терапии тяжелых ишемических поражений нижних конечностей может быть достигнуто при сочетании нескольких подходов, а именно: (1) использовании плейотропных ФР; (2) сочетании генной и клеточной терапии; (3) использовании метода трансплантации, поддерживающего жизнеспособность клеток, что позволяет им реализовать свой терапевтический потенциал. Данная работа направлена на исследование эффективности сочетанного применения этих подходов для восстановления кровоснабжения и стимуляции репаративных процессов на модели ишемии задней конечности мыши.

Цель исследования: получить тканеинженерные конструкции в виде клеточных пластов из МСК жировой ткани, гиперпродуцирующих HGF, и оценить эффективность их применения в экспериментальной терапии ишемии задней конечности мыши.

Задачи исследования

1. Получить генетически модифицированные МСК жировой ткани, гиперпродуцирующие HGF (МСК-HGF), и исследовать влияние генетической модификации на динамику продукции HGF клетками, их пролиферативные свойства и способность к дифференцировке в адипогенном и остеогенном направлениях.

2. Проанализировать нейротрофические и ангиогенные свойства МСК-HGF и продуктов их секреции на моделях in vitro.

3. Получить тканеинженерные конструкции в виде клеточных пластов из МСК-HGF и оценить характеристики клеток в составе этих конструкций.

4. На модели ишемии задней конечности мыши оценить влияние трансплантации клеточных пластов из МСК-HGF на динамику восстановления кровотока с помощью лазерного допплеровского сканирования.

5. На модели ишемии задней конечности мыши оценить влияние трансплантации клеточных пластов из МСК-HGF на ангио-артериогенез, выраженность некроза и восстановление нервных окончаний в ишемизированных мышцах задней конечности.

Теоретической и методологической базой диссертации являются научные работы отечественных и зарубежных авторов в области изучения молекулярных и клеточных механизмов репаративного ангиогенеза и регенеративных процессов при ишемическом повреждении скелетных мышц, а также методические разработки в области клеточных технологий для восстановления кровотока и стимуляции регенерации ишемизированных мышц.

Информационной базой исследования являются научные статьи в рецензируемых журналах, монографии, материалы конференций по тематике диссертации.

Научная новизна работы и практическая значимость работы

Впервые с помощью аденоассоциированного вирусного вектора DJ получены МСК жировой ткани мыши, гиперпродуцирующие HGF. Впервые получены конструкции из клеточных пластов МСК-HGF и на модели ишемии задней конечности мыши показано, что трансплантация пластов из МСК, гиперпродуцирующих HGF, наиболее эффективно восстанавливает перфузию конечности, обладает наиболее выраженными ангиогенным и артериогенным эффектами, стимулирует восстановление нервных окончаний в ишемизированной мышце и уменьшает размер некроза по сравнению с введением суспензии равного количества модифицированных и немодифицированных МСК и трансплантацией пластов из немодифицированных клеток.

Метод получения клеточных пластов из генетически модифицированных МСК жировой ткани и полученные экспериментальные данные об эффективности их трансплантации на модели ишемии конечности могут быть использованы для дальнейшей разработки подходов, направленных на лечение тяжелых ишемических поражений нижних конечностей, в которых сосудистая патология сочетается с нейропатией, в частности, при сахарном диабете.

Результаты могут быть включены в факультативные курсы лекций по регенеративной медицине как для студентов вузов биологического и медицинского профилей, так и для слушателей курсов повышения квалификации биологов и врачей в области регенеративных технологий.

Степень достоверности и апробация работы

Достоверность результатов обоснована использованием современных методов исследования, достаточным объемом данных для каждой экспериментальной группы, воспроизводимостью результатов, применением адекватных статистических методов, критическим анализом полученных результатов в сопоставлении с современными литературными данными. Основные результаты диссертации были представлены на межлабораторном семинаре в Институте экспериментальной кардиологии ФГБУ «НМИЦ кардиологии»

Министерства здравоохранения Российской Федерации (Москва, 2020 г.) и на Ученом совете в Институте биологии развития им. Н.К. Кольцова РАН (Москва, 2021г.), а также на научных конференциях: III Национальный конгресс по регенеративной медицине (Москва, 2017); XVIII Annual Meeting of International Society of Stem Cell Research (Melbourne, 2018); Российский национальный конгресс кардиологов XXVI (Москва, 2018); Международная научная конференция студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов - 2019» (Москва, 2019), The 27th ESGCT Annual Congress (Barselona, 2019); II Объединенный научный форум, включающий VI Съезд физиологов СНГ, VI Съезд биохимиков России и IX Российский симпозиум «Белки и пептиды» (Дагомыс, 2019); IV Национальный конгресс по регенеративной медицине (Москва, 2019), The10th Symposium of the Berlin-Brandenburg School for Regenerative Therapies (Berlin, 2019).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 15 печатных работ, в том числе 3 статьи в журналах, входящих в Перечень РФ рецензируемых научных изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук и ученой степени доктора наук.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, описания полученных результатов, обсуждения, выводов и списка литературы. Работа изложена на 164 страницах, содержит 16 рисунков и 2 таблицы. Список использованной литературы включает 387 публикаций иностранных и отечественных авторов.

Личный вклад автора. Личный вклад автора заключается в проведении экспериментальных и теоретических исследований, написании текста диссертации и автореферата. Основные результаты получены лично автором или

при его непосредственном участии. Имена соавторов указаны с соответствующих публикациях.

Основные положения, выносимые на защиту

1. МСК жировой ткани мыши, генетически модифицированные с помощью рекомбинантного аденоассоциированного вирусного вектора (ААВ-DJ), несущего ген HGF мыши, продуцируют HGF в количестве, многократно превышающем продукцию HGF немодифицированными МСК: на 11 день после трансдукции более чем в 100 раз, на 31 день - в 20 раз; модифицированные МСК сохраняют способность к пролиферации и индуцированной дифференцировке в адипогенном и остеогенном направлениях.

2. Модифицированные МСК, гиперпродуцирующие HGF, проявляют более выраженные ангиогенные и нейротрофические свойства в моделях in vitro по сравнению с немодифицированными клетками.

3. В составе клеточных пластов модифицированные и немодифицированные МСК синтезируют белки внеклеточного матрикса, формируют щелевые контакты через коннексин 43, не уходят в апоптоз и пролиферируют.

4. Трансплантация клеточных пластов из МСК-HGF наиболее эффективно стимулирует восстановление кровотока, васкуляризации и иннервации, уменьшает выраженность некроза в ишемизированной конечности мыши по сравнению с введением суспензии равного количества клеток или трансплантацией пластов из немодифицированных МСК.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Причины, частота и клиническое значение ишемии нижних конечностей

На сегодняшний день одной из ведущих причин смертности в мире остаются сердечно-сосудистые заболевания, существенную часть которых составляют заболевания периферических артерий. По последним данным эта патология насчитывает более 200 миллионов человек по земному шару, и это число превышает распространенность таких диагнозов как ишемическая болезнь сердца (154 млн), болезнь Альцгеймера (44 млн) и онкологические заболевания (43 млн) [20]. Заболевания периферических артерий в большинстве случаев связаны с атеросклерозом магистральных и периферических сосудов. Это является причиной их стеноза и окклюзий и вызывает синдром хронической ишемии конечностей, наличие которого повышает риск смертности от ишемической болезни сердца или цереброваскулярных заболеваний в 6 раз [17].

Заболевания периферических артерий являются возраст зависимыми и поражают 20% людей возрастом свыше 70 лет и 4-12% популяции возрастом 55-70 лет [21]. Кроме возрастных пациентов в группу риска попадают курильщики, пациенты с сахарным диабетом, гиперлипидемией и артериальной гипертонией. Распространенность ишемии конечностей стремительно растет. Так, в период с 2000 по 2010 год частота патологии увеличилась на 23%, а к 2050 году и вовсе ожидается удвоение случаев относительно сегодняшнего значения. Такие тревожные прогнозы во многом связаны с ростом среднего возраста населения, и соответственно, неуклонным прогрессированием встречаемости заболеваний, входящих в перечень факторов риска развития ишемии конечностей [6].

Терминальной стадией ишемии конечностей является критическая ишемия нижних конечностей (КИНК), при которой у пациентов наблюдаются интенсивные боли в покое, ишемические язвы и обширные некротические поражения тканей конечности. КИНК является острейшей проблемой в современной медицине, и

частота ее встречаемости среди населения Европейских стран и США варьирует от 50 до 100 случаев на 100 тыс. населения [22]. Прогнозы у таких пациентов крайне неблагоприятны - 5-летняя летальность превосходит тяжелые формы рака, за исключением рака легких [23]. Так, год спустя после диагностирования КИНК меньше 50% пациентов имеют шанс на сохранение конечности, 25% умирает и 30% подвергается первичной ампутации конечности. Риск летальности в течение 5 лет после ампутации конечности составляет 60%, а спустя 10 лет - 90% [24]. Следует отметить, что у пациентов с сахарным диабетом шанс развития КИНК возрастает в 20 раз. Большая часть ампутаций проводится именно этой группе больных в связи с развитием у них синдрома диабетической стопы, осложнения, возникающего на фоне выраженной макроангиопатии, а также нейропатии.

Основная проблема заключается в том, что современные методы консервативной и хирургической терапии являются для данной группы больных недостаточно эффективными. При этом около трети пациентов с КИНК относится к категории «неоперабельных», что обусловлено с наличием у них обширных многоуровневых стенозов, кальцификаций артерий, сопутствующих патологий и риска тромбоза. В таких случаях зачастую единственным способом продлить жизнь больному является ампутация конечности, что влечет за собой инвалидность и существенное ухудшение качества жизни. Таким образом, КИНК - острейшая проблема, представляющая серьезную угрозу не только сохранению конечности, но и жизни пациента.

1.2. Патологические изменения тканей в ишемизированной конечности

Как было сказано выше, основной причиной развития ишемии нижних конечностей является атеросклероз, поражающий магистральные и периферические сосуды. Формирование стенозирующей атеросклеротической бляшки приводит к замедлению или прекращению кровотока в артерии, в связи с чем развиваются нарушения на уровне микроциркуляторного русла. Наиболее уязвимыми являются удаленные отделы нижних конечностей, где трофические поражения оказываются наиболее выражены [1].

Под микроциркуляцией понимают процессы транспорта крови на тканевом уровне. Приток крови в ткань обеспечивается артериальным звеном сосудистого русла (артериолы, прекапилляры, прекапиллярные сфинктеры), откуда кровь поступает в капилляры, где преимущественно протекают все обменные процессы. Из капилляров кровь собирается в венулы и далее в вены. Дополнительно в большинстве органов имеются так называемые артериовенулярные шунты -соединения сосудов, несущих артериальную кровь в вены минуя капилляры. Диаметр шунтов, как и скорость тока крови по ним, значительно превосходят значения для капилляров. Благодаря наличию прекапиллярных сфинктеров эта система альтернативных каналов на местном уровне регулирует кровоток, определяя число активных капилляров. То есть в микроциркуляторном русле скелетных мышц выделяют две системы кровотока, и, в зависимости от потребности ткани, кровь может течь по капиллярному руслу или полностью его обходить. Оба типа кровотока являются физиологичными, но при замедлении магистрального кровотока нормальные взаимоотношения между ними нарушаются. При окклюзии сосуда происходит снижение перфузионного давления и кровь, которая движется по пути наименьшего сопротивления, начинает стремиться обходить капиллярное русло, двигаясь преимущественно по шунтам. Капиллярный обмен при этом становится недостаточным, что ведет к отекам и гипоксии [25].

Развивающаяся в результате ишемия индуцирует цепь процессов, затрагивающих все структуры и уровни организации ткани. Вследствие активации анаэробного гликолиза в клетках накапливается лактат и развивается ацидоз. Это приводит к повышению проницаемости клеточных мембран и формированию отека. Одновременно с истощением запасов АТФ нарушается синтез белков и нуклеиновых кислот, а также работа энергозависимых ионных каналов. Накопление кальция в клетках активирует внутриклеточные ферменты, нарушает работу митохондрий, способствует высвобождению свободных радикалов, что вызывает гибель клеток и разрушение тканей.

Картина усугубляется тем, что атеросклероз, основная причина развития ишемии - прогрессирующий патологический процесс, характеризующийся воспалением, дисфункцией эндотелия и нарушением компенсаторных механизмов ангио-артериогенеза [26]. Поэтому наряду с гемодинамическими нарушениями микроциркуляции ухудшаются реологические свойства крови (агрегация клеток, повышение жесткости эритроцитов и адгезии лейкоцитов), и наблюдается дисбаланс гуморальных регуляторных систем [27]. Дисфункция эндотелия приводит к нарушению реактивности сосуда, в частности, в связи со снижением продукции N0. Воспалительные цитокины, секретирующиеся моноцитами/макрофагами, стимулируют преждевременное старение стволовых клеток, а также являются причиной развития фиброза ткани, что затрудняет диффузию кислорода и миграцию стволовых/прогениторных клеток к области повреждения [28].

У больных сахарным диабетом, имеющих высокий риск развития ишемии конечностей, описанные изменения протекают на фоне гипергликемии и накопления токсичных продуктов гликирования. Поражения артерий у пациентов с сахарным диабетом имеют ряд особенностей, включая многоуровневый характер поражений и кальциноз сосудов [29]. Также эти больные крайне подвержены возникновению нейропатии периферических нервов, при которой происходит торможение аксоплазматического транспорта, деградация аксонов и демиелинизация. Диабетическая нейропатия считается одним из факторов медиакальциноза, обызвествления средней оболочки артерии. Это осложнение в свою очередь ведет к ригидности стенок артерий и понижению чувствительности к воздействиям со стороны вегетативной нервной системы [30]. Клинические проявления диабетической нейропатии характеризуются нарушением моторной функции, потерей чувствительности и болью. Возникновение болевых ощущений в покое возникает из-за снижения порога активации болевых рецепторов, за что ответственны факторы воспаления, которые образуются при активации или разрушении иммунных клеток. Также причиной нейропатической боли может быть

спонтанная генерация или передача нервных импульсов при контакте нервных волокон без участия нейромедиаторов, в частности, в очагах демиелинизации и в иннервирующих поврежденную ткань спинальных ганглиях [31].

1.3. Механизмы восстановления нарушенного кровоснабжения и иннервации ишемизированных тканей

Естественный регенеративный потенциал организма заключается в способности тканей к постоянному поддержанию своего гомеостаза путем восстановления утраченных структурных элементов. В основе этого процесса лежат соматические стволовые клетки. В организме они находятся в постоянном контакте со специфическим микроокружением, которое является неотъемлемым условием поддержания их способности к самообновлению и дифференцировке. Это микроокружение определяют как «нишу стволовых клеток», универсальными составляющими которой являются: поддерживающие клетки, компоненты внеклеточного матрикса (ВКМ), а также кровеносные сосуды и нервные окончания - источники нейрогуморальных регуляторных сигналов.

В процессы роста и репарации кровеносных сосудов непосредственно вовлечены компоненты клеточной ниши костного мозга [32]. В основе данного процесса лежит феномен мобилизации прогениторных клеток костного мозга, среди которых находятся гематопоэтические предшественники, в том числе эндотелиальные прогениторные клетки (ЭПК; (СD34+СD45-), и мезенхимные стволовые клетки, формирующие стромальный компонент костномозговой ниши. Стромальному компоненту, в дополнение к опорной функции, принадлежит ключевая роль в процессах, регулирующих реализацию пролиферативного и дифференцировочного потенциала стволовых клеток. В ответ на повреждение, в том числе ишемическое, происходит мобилизация прогениторных клеток костного мозга в кровь, а затем в ткань благодаря повышенной концентрации хемоаттрактантов в зоне повреждения. Процессы миграции и хоуминга клеток регулируют хемокины, особая роль среди которых принадлежит SDF-1 и его

рецептору CXCR4. Мигрировавшие клетки путем дифференцировки могут выполнять функцию утраченных клеток, в частности клеток эндотелия сосудов. Однако, основным механизмом регенеративных эффектов клеток костного мозга является регуляция процессов восстановления ткани посредством секреции ФР и цитокинов и высвобождения внеклеточных везикул, переносящих в клетки тканей регуляторные микроРНК, транскрипционные факторы и другие биологически активные молекулы, активирующие в них регенеративную программу.

Адаптивный ответ ткани на ишемию, восстанавливающий кровоснабжение ткани путем формирования новых сосудов, осуществляются тремя различными, но согласованными механизмами: ангиогенез, артериогенез и васкулогенез (Рис. 1).

1.3.1. Ангиогенез

Ангиогенез - процесс образования новой сети капилляров, отрастающих от существующих сосудов, чаще всего от прекапиллярных венул, за счет пролиферации и миграции ЭК [33-36]. В нормальных физиологических условиях интенсивность ангиогенеза низкая. В периоды ангиогенного покоя существует баланс между стимуляторами и ингибиторами ангиогенеза в ткани. Во время развития организма, вы процессе репарации/регенерации и при некоторых патологических состояниях (воспаление, рост опухоли) баланс смещается в сторону индукторов ангиогенеза, среди которых выделяют: (1) ФР/цитокины и их рецепторы, (2) цитоплазматические компоненты сигнальных каскадов и транскрипционные факторы, (3) ферменты ремоделирования ВКМ и молекулы адгезии, (4) низкомолекулярные биорегуляторы.

В качестве основного триггера активации ангиогенеза выступает гипоксия, связанная либо с возрастанием потребности ткани в кислороде, либо с сокращением его поступления к клеткам. Главную роль в запуске системного адаптационного ответа на гипоксию играет семейство транскрипционных факторов НГР, которые являются главными внутриклеточными сенсорами кислорода. НШ состоят из двух субъединиц: НШ-а и НШ-р. Субъединица НШ-Р является ядерным

белком и ее экспрессия постоянна, в то время как уровень цитоплазматической НГР-а зависит от напряжения кислорода в клетке.

Рис. 1 Механизмы регенерации сосудов (адаптировано из [27])

При нормоксии НГР-а подвергаются постоянной деградации, что делает активацию НГР-зависимых генов невозможной. Снижение концентрации кислорода подавляет активность гидроксилирующих ферментов и приводит к транспорту стабильной формы НГР-а в ядро клетки, где она объединяется с НГР-р. В ядре функционально активный гетеродимер НГР связывается с промотором или энхансером генов-мишеней, которых насчитывают более 200. Действие этих генов прямо или косвенно направлено на реализацию многочисленных стратегий выживания клетки в условиях гипоксии: снижение клеткой потребности в кислороде или повышение эффективности его доставки. Метаболическая перестройка при участии НГР характеризуется сдвигом энергообеспечения клеток к анаэробному гликолизу, этому сопутствует сокращение числа митохондрий

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Молокотина Юлия Дмитриевна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Nativel, M.; Potier, L.; Alexandre, L.; Baillet-Blanco, L.; Ducasse, E.; Velho, G.; Marre, M.; Roussel, R.; Rigalleau, V.; Mohammedi, K. Lower extremity arterial disease in patients with diabetes: A contemporary narrative review 11 Medical and Health Sciences 1103 Clinical Sciences 11 Medical and Health Sciences 1102 Cardiorespiratory Medicine and Haematology. Cardiovasc. Diabetol. 2018, 17, 114.

2. Firnhaber, J.M.; Powell, C.S. Lower Extremity Peripheral Artery Disease: Diagnosis and Treatment. Am. Fam. Physician 2019, 99, 362-369.

3. Narula, N.; Dannenberg, A.J.; Olin, J.W.; Bhatt, D.L.; Johnson, K.W.; Nadkarni, G.; Min, J.; Torii, S.; Poojary, P.; Anand, S.S.; et al. Pathology of Peripheral Artery Disease in Patients With Critical Limb Ischemia. J. Am. Coll. Cardiol. 2018, 72, 2152-2163.

4. Compagna, R.; Amato, B.; Massa, S.; Amato, M.; Grande, R.; Butrico, L.; de Franciscis, S.; Serra, R. Cell Therapy in Patients with Critical Limb Ischemia. Stem Cells Int. 2015, 2015, 931420.

5. Abdul Wahid, S.F.; Ismail, N.A.; Wan Jamaludin, W.F.; Muhamad, N.A.; Abdul Hamid, M.K.A.; Harunarashid, H.; Lai, N.M. Autologous cells derived from different sources and administered using different regimens for "no-option" critical lower limb ischaemia patients. Cochrane database Syst. Rev. 2018, 8, CD010747.

6. Thiruvoipati, T. Peripheral artery disease in patients with diabetes: Epidemiology, mechanisms, and outcomes. World J. Diabetes 2015, 6, 961.

7. Muratsu, J.; Sanada, F.; Taniyama, Y.; Ikeda-Iwabu, Y.; Otsu, R.; Shibata, K.; Kanako Brule, M.; Rakugi, H.; Morishita, R. HGF Gene Therapy for Therapeutic Angiogenesis in Peripheral Artery Disease. In Therapeutic Angiogenesis; 2017; pp. 133-144 ISBN 978-981-10-2743-7.

8. Wang, L.-S.; Wang, H.; Zhang, Q.-L.; Yang, Z.-J.; Kong, F.-X.; Wu, C.-T. Hepatocyte Growth Factor Gene Therapy for Ischemic Diseases. Hum. Gene Ther. 2018, 29, 413-423.

9. Quiroz HJ, Valencia SF, Liu Z-J, V.O. Increasing the Therapeutic Potential of Stem Cell Therapies for Critical Limb Ischemia. J Stem Cell Res Dev Ther 2020, 6: 024.

10. Sanada, F.; Taniyama, Y.; Muratsu, J.; Otsu, R.; Shimizu, H.; Rakugi, H.; Morishita, R. Gene-Therapeutic Strategies Targeting Angiogenesis in Peripheral Artery Disease. Med. (Basel, Switzerland) 2018, 5, 31.

11. Galipeau, J.; Sensebe, L. Mesenchymal Stromal Cells: Clinical Challenges and Therapeutic Opportunities. Cell Stem Cell 2018, 22, 824-833.

12. Sergeeva, N.S.; Sviridova, I.K.; Kirsanova, V.A.; Akhmedova, S.A.; Marshutina, N. V; Sergeeva, V.S.; Bednik, D.Y. Study of growth parameters and potentialities of differentiation of multipotent mesenchymal stromal cells from rat bone marrow in vitro. Bull. Exp. Biol. Med. 2006, 141, 530-535.

13. Rubina, K.; Kalinina, N.; Efimenko, A.; Lopatina, T.; Melikhova, V.; Tsokolaeva, Z.; Sysoeva, V.; Tkachuk, V.; Parfyonova, Y. Adipose stromal cells stimulate angiogenesis via promoting progenitor cell differentiation, secretion of angiogenic factors, and enhancing vessel maturation. Tissue Eng. Part A 2009, 15, 2039-2050.

14. Lopatina, T.; Bruno, S.; Tetta, C.; Kalinina, N.; Porta, M.; Camussi, G. Platelet-derived growth factor regulates the secretion of extracellular vesicles by adipose mesenchymal stem cells and enhances their angiogenic potential. Cell Commun. Signal. 2014, 12, 26.

15. Buravkova, L.B.; Andreeva, E.R.; Gogvadze, V.; Zhivotovsky, B. Mesenchymal stem cells and hypoxia: where are we? Mitochondrion 2014, 19 Pt A, 105-112.

16. Gornostaeva, A.N.; Andreeva, E.R.; Bobyleva, P.I.; Buravkova, L.B. Interaction of allogeneic adipose tissue-derived stromal cells and unstimulated immune cells in vitro: the impact of cell-to-cell contact and hypoxia in the local milieu. Cytotechnology 2018, 70, 299-312.

17. Miceli, M.; Baldi, D.; Cavaliere, C.; Soricelli, A.; Salvatore, M.; Napoli, C. Peripheral artery disease: the new frontiers of imaging techniques to evaluate the evolution of regenerative medicine. Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 2019, 17, 511532.

18. Soria-Juan, B.; Escacena, N.; Capilla-González, V.; Aguilera, Y.; Llanos, L.; Tejedo, J.R.; Bedoya, F.J.; Juan, V.; De La Cuesta, A.; Ruiz-Salmerón, R.; et al. Cost-effective, safe, and personalized cell therapy for critical limb ischemia in type 2 diabetes mellitus. Front. Immunol. 2019, 10, 1-19.

19. Kim, H.; Kim, Y.; Park, J.; Hwang, N.S.; Lee, Y.K.; Hwang, Y. Recent Advances in Engineered Stem Cell-Derived Cell Sheets for Tissue Regeneration. Polymers (Basel). 2019, 11, E209.

20. Song, P.; Rudan, D.; Zhu, Y.; Fowkes, F.J.I.; Rahimi, K.; Fowkes, F.G.R.; Rudan, I. Global, regional, and national prevalence and risk factors for peripheral artery disease in 2015: an updated systematic review and analysis. Lancet Glob. Heal. 2019, 7, e1020-e1030.

21. Fowkes, F.G.R.; Rudan, D.; Rudan, I.; Aboyans, V.; Denenberg, J.O.; McDermott, M.M.; Norman, P.E.; Sampson, U.K.A.; Williams, L.J.; Mensah, G.A.; et al. Comparison of global estimates of prevalence and risk factors for peripheral artery disease in 2000 and 2010: A systematic review and analysis. Lancet 2013, 382, 1329-1340.

22. Thompson, J.R.; Henke, P.K. Contemporary Management of Critical Limb Ischemia. Adv. Surg. 2018, 52, 257-274.

23. Mustapha, J.A.; Katzen, B.T.; Neville, R.F.; Lookstein, R.A.; Zeller, T.; Miller, L.E.; Jaff, M.R. Determinants of Long-Term Outcomes and Costs in the Management of Critical Limb Ischemia: A Population-Based Cohort Study. J. Am. Heart Assoc. 2018, 7, e009724.

24. Davies, M.G. Criticial limb ischemia: epidemiology. Methodist Debakey Cardiovasc. J. 2012, 8, 10-14.

25. Kalogeris, T.; Baines, C.P.; Krenz, M.; Korthuis, R.J. Cell biology of ischemia/reperfusion injury. Int. Rev. Cell Mol. Biol. 2012, 298, 229-317.

26. Boger, R.H.; Bode-Boger, S.M. [Endothelial dysfunction in peripheral arterial occlusive disease: from basic research to clinical use]. Vasa. 1997, 26, 180-184.

27. Qadura, M.; Terenzi, D.C.; Verma, S.; Al-Omran, M.; Hess, D.A. Concise Review:

Cell Therapy for Critical Limb Ischemia: An Integrated Review of Preclinical and Clinical Studies. Stem Cells 2018, 36, 161-171.

28. Minamino, T.; Komuro, I. Vascular cell senescence: contribution to atherosclerosis. Circ. Res. 2007, 100, 15-26.

29. Freisinger, E.; Malyar, N.M.; Reinecke, H.; Lawall, H. Impact of diabetes on outcome in critical limb ischemia with tissue loss: a large-scaled routine data analysis. Cardiovasc. Diabetol. 2017, 16, 41.

30. Feldman, E.L.; Nave, K.-A.; Jensen, T.S.; Bennett, D.L.H. New Horizons in Diabetic Neuropathy: Mechanisms, Bioenergetics, and Pain. Neuron 2017, 93, 1296-1313.

31. Nassar, M.A.; Baker, M.D.; Levato, A.; Ingram, R.; Mallucci, G.; McMahon, S.B.; Wood, J.N. Nerve injury induces robust allodynia and ectopic discharges in Nav 1.3 null mutant mice. Mol. Pain 2006, 2, 1-10.

32. Cheng, M.; Qin, G. Chapter 11 - Progenitor Cell Mobilization and Recruitment: SDF-1, CXCR4, a4-integrin, and c-kit. In Genetics of Stem Cells, Part A; Tang, Y.B.T.-P. in M.B. and T.S., Ed.; Academic Press, 2012; Vol. 111, pp. 243-264 ISBN 1877-1173.

33. Folkman, J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications. N. Engl. J. Med. 1971, 285, 1182-1186.

34. Шестакова, В.Г. Стимулированный ангиогенез и его роль в репаративной регенерации кожи. Журнал анатомии и гистопатологии 2018, 7, 117-124.

35. Куртукова, М.О.; Бугаева, И.О.; Иванов, А.Н. Факторы, регулирующие ангиогенез. Современные проблемы науки и образования 2015, 5.

36. Шурыгин, М.Г. Шурыгина, И.А. Дремина, Н.Н.; Каня, О.В. Ангиогенез как адаптивный механизм при ишемии. ActaBiomed. Sci. 2013, 5, 192-195.

37. Semenza, G.L.; Roth, P.H.; Fang, H.M.; Wang, G.L. Transcriptional regulation of genes encoding glycolytic enzymes by hypoxia-inducible factor 1. J. Biol. Chem. 1994, 269, 23757-23763.

38. Huang, Y.; Lin, D.; Taniguchi, C.M. Hypoxia inducible factor ( HIF ) in the tumor

microenvironment: friend or foe ? 2017, 1-11.

39. Hu, C.-J.; Wang, L.-Y.; Chodosh, L.A.; Keith, B.; Simon, M.C. Differential roles of hypoxia-inducible factor 1alpha (HIF-1alpha) and HIF-2alpha in hypoxic gene regulation. Mol. Cell. Biol. 2003, 23, 9361-9374.

40. Semenza, G.L. Vasculogenesis, angiogenesis, and arteriogenesis: mechanisms of blood vessel formation and remodeling. J. Cell. Biochem. 2007, 102, 840-847.

41. Mentzer, S.J.; Konerding, M.A. Intussusceptive angiogenesis: expansion and remodeling of microvascular networks. Angiogenesis 2014, 17, 499-509.

42. Hellström, M.; Phng, L.-K.; Hofmann, J.J.; Wallgard, E.; Coultas, L.; Lindblom, P.; Alva, J.; Nilsson, A.-K.; Karlsson, L.; Gaiano, N.; et al. Dll4 signalling through Notch1 regulates formation of tip cells during angiogenesis. Nature 2007, 445, 776780.

43. Hung, S.-C.; Pochampally, R.R.; Chen, S.-C.; Hsu, S.-C.; Prockop, D.J. Angiogenic effects of human multipotent stromal cell conditioned medium activate the PI3K-Akt pathway in hypoxic endothelial cells to inhibit apoptosis, increase survival, and stimulate angiogenesis. Stem Cells 2007, 25, 2363-2370.

44. Makanya, A.N.; Hlushchuk, R.; Djonov, V.G. Intussusceptive angiogenesis and its role in vascular morphogenesis, patterning, and remodeling. Angiogenesis 2009, 12, 113-123.

45. Angelo, L.S.; Kurzrock, R. Vascular endothelial growth factor and its relationship to inflammatory mediators. Clin. cancer Res. an Off. J. Am. Assoc. Cancer Res. 2007, 13, 2825-2830.

46. Чехонин, В.П.; Шеин, С.А.; Корчагина, А.А.; Гурина, О.И. Роль VEGF в развитии неопластического ангиогенеза. Вестник Российской академии медицинских наук 2012, 67, 23-34.

47. Feliers, D.; Chen, X.; Akis, N.; Choudhury, G.G.; Madaio, M.; Kasinath, B.S. VEGF regulation of endothelial nitric oxide synthase in glomerular endothelial cells. Kidney Int. 2005, 68, 1648-1659.

48. Melincovici, C.S.; Bo§ca, A.B.; §u§man, S.; Märginean, M.; Mihu, C.; Istrate, M.;

Moldovan, I.M.; Roman, A.L.; Mihu, C.M. Vascular endothelial growth factor (VEGF) - key factor in normal and pathological angiogenesis. Rom. J. Morphol. Embryol. = Rev. Roum. Morphol. Embryol. 2018, 59, 455-467.

49. Coutelle, O.; Schiffmann, L.M.; Liwschitz, M.; Brunold, M.; Goede, V.; Hallek, M.; Kashkar, H.; Hacker, U.T. Dual targeting of Angiopoetin-2 and VEGF potentiates effective vascular normalisation without inducing empty basement membrane sleeves in xenograft tumours. Br. J. Cancer 2015, 112, 495-503.

50. Cross, M.J.; Claesson-Welsh, L. FGF and VEGF function in angiogenesis: signalling pathways, biological responses and therapeutic inhibition. Trends Pharmacol. Sci. 2001, 22, 201-207.

51. Bai, Y.; Bai, L.; Zhou, J.; Chen, H.; Zhang, L. Sequential delivery of VEGF, FGF-2 and PDGF from the polymeric system enhance HUVECs angiogenesis in vitro and CAM angiogenesis. Cell. Immunol. 2018, 323, 19-32.

52. Shi, J.; Wei, P.-K. Interleukin-8: A potent promoter of angiogenesis in gastric cancer. Oncol. Lett. 2016, 11, 1043-1050.

53. Martin, D.; Galisteo, R.; Gutkind, J.S. CXCL8/IL8 stimulates vascular endothelial growth factor (VEGF) expression and the autocrine activation of VEGFR2 in endothelial cells by activating NFkappaB through the CBM (Carma3/Bcl10/Malt1) complex. J. Biol. Chem. 2009, 284, 6038-6042.

54. Urbich, C.; Dimmeler, S. Endothelial progenitor cells: characterization and role in vascular biology. Circ. Res. 2004, 95, 343-353.

55. Adler, A.I.; Boyko, E.J.; Ahroni, J.H.; Smith, D.G. Lower-extremity amputation in diabetes. The independent effects of peripheral vascular disease, sensory neuropathy, and foot ulcers. Diabetes Care 1999, 22, 1029-1035.

56. Schreiber, A.K.; Nones, C.F.; Reis, R.C.; Chichorro, J.G.; Cunha, J.M. Diabetic neuropathic pain: Physiopathology and treatment. World J. Diabetes 2015, 6, 432444.

57. Садырин, А.В.; Карпова, М.И.; Долганов, М.В. Диабетическая полинейропатия: вопросы патогенеза и возможности лечения. РМЖ 2016, 1,

47-50.

58. Lang, P.M. [Painful ischemic neuropathy]. Nervenarzt 2015, 86, 151-155.

59. Polydefkis, M.; Hauer, P.; Sheth, S.; Sirdofsky, M.; Griffin, J.W.; McArthur, J.C. The time course of epidermal nerve fibre regeneration: studies in normal controls and in people with diabetes, with and without neuropathy. Brain 2004, 127, 16061615.

60. Ydens, E.; Cauwels, A.; Asselbergh, B.; Goethals, S.; Peeraer, L.; Lornet, G.; Almeida-souza, L.; Ginderachter, J.A. Van; Timmerman, V.; Janssens, S. Acute injury in the peripheral nervous system triggers an alternative macrophage response. 2012, 1-17.

61. Caillaud, M.; Richard, L.; Vallat, J.-M.; Desmouliere, A.; Billet, F. Peripheral nerve regeneration and intraneural revascularization. Neural Regen. Res. 2019, 14, 24.

62. Mead, R.J.; Singhrao, S.K.; Neal, J.W.; Lassmann, H.; Morgan, B.P. The membrane attack complex of complement causes severe demyelination associated with acute axonal injury. J. Immunol. 2002, 168, 458-465.

63. Wang, K.C.; Koprivica, V.; Kim, J.A.; Sivasankaran, R.; Guo, Y.; Neve, R.L.; He, Z. Oligodendrocyte-myelin glycoprotein is a Nogo receptor ligand that inhibits neurite outgrowth. Nature 2002, 417, 941-944.

64. Gordon, T. Peripheral Nerve Regeneration and Muscle Reinnervation. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21.

65. Gon5alves, N.P.; V^gter, C.B.; Andersen, H.; 0stergaard, L.; Calcutt, N.A.; Jensen, T.S. Schwann cell interactions with axons and microvessels in diabetic neuropathy. Nat. Rev. Neurol. 2017, 13, 135-147.

66. Wang, L.; Chopp, M.; Szalad, A.; Liu, Z.; Bolz, M.; Alvarez, F.M.; Lu, M.; Zhang, L.; Cui, Y.; Zhang, R.L.; et al. Phosphodiesterase-5 is a therapeutic target for peripheral neuropathy in diabetic mice. Neuroscience 2011, 193, 399-410.

67. Павлова, Г.В.; Шамадыкова, Д.В. Пантелеев, Д.Ю.; Куст, Н.Н.; Чулкова, А.А.; Ревищин, А.В. Разнообразие GDNF и его роль для регенеративной медицины нервной системы человека. Гены и клетки 2019, 14, 174-175.

68. Zigmond, R.E.; Echevarría, F.D. Macrophage Biology in the Peripheral Nervous System after Injury. Prog. Neurobiol. 2018.

69. Menorca, R.; Fussell, T.; Elfar, J. Peripheral nerve trauma: Mechanisms of injury and recovery. Hand Clin. 2013, 29, 317-330.

70. Bolívar, S.; Navarro, X.; Udina, E. Schwann Cell Role in Selectivity of Nerve Regeneration. Cells 2020, 9.

71. Карагяур, М.Н.; Макаревич, П.И.; Шевченко, Е.К.; Стамбольский, Д.В.; Калинина, Н.И.; Парфёнова, Е.В. Современные подходы к регенерации периферических нервов после травмы: перспективы генной и клеточной терапии. Гены и клетки 2017, 12, 6-14.

72. Cheng, H.T.; Dauch, J.R.; Hayes, J.M.; Yanik, B.M.; Feldman, E.L. Nerve growth factor/p38 signaling increases intraepidermal nerve fiber densities in painful neuropathy of type 2 diabetes. Neurobiol. Dis. 2012, 45, 280-287.

73. Bramson, C.; Herrmann, D.N.; Carey, W.; Keller, D.; Brown, M.T.; West, C.R.; Verburg, K.M.; Dyck, P.J. Exploring the role of tanezumab as a novel treatment for the relief of neuropathic pain. Pain Med. 2015, 16, 1163-1176.

74. Kessler, J.A.; Smith, A.G.; Cha, B.-S.; Choi, S.H.; Wymer, J.; Shaibani, A.; Ajroud-Driss, S.; Vinik, A. Double-blind, placebo-controlled study of HGF gene therapy in diabetic neuropathy. Ann. Clin. Transl. Neurol. 2015, 2, 465-478.

75. Carmeliet, P.; Tessier-Lavigne, M. Common mechanisms of nerve and blood vessel wiring. Nature 2005, 436, 193-200.

76. Storkebaum, E.; Ruiz de Almodovar, C.; Meens, M.; Zacchigna, S.; Mazzone, M.; Vanhoutte, G.; Vinckier, S.; Miskiewicz, K.; Poesen, K.; Lambrechts, D.; et al. Impaired autonomic regulation of resistance arteries in mice with low vascular endothelial growth factor or upon vascular endothelial growth factor trap delivery. Circulation 2010, 122, 273-281.

77. Gitler, A.D.; Lu, M.M.; Epstein, J.A. PlexinD1 and semaphorin signaling are required in endothelial cells for cardiovascular development. Dev. Cell 2004, 7, 107-116.

78. Gu, C.; Yoshida, Y.; Livet, J.; Reimert, D. V; Mann, F.; Merte, J.; Henderson, C.E.; Jessell, T.M.; Kolodkin, A.L.; Ginty, D.D. Semaphorin 3E and plexin-Dl control vascular pattern independently of neuropilins. Science 2005, 307, 265-268.

79. Wälchli, T.; Wacker, A.; Frei, K.; Regli, L.; Schwab, M.E.; Hoerstrup, S.P.; Gerhardt, H.; Engelhardt, B. Wiring the Vascular Network with Neural Cues: A CNS Perspective. Neuron 2015, 87, 271-296.

80. Smith, P.G.; Liu, M. Impaired cutaneous wound healing after sensory denervation in developing rats: Effects on cell proliferation and apoptosis. Cell Tissue Res. 2002, 307, 281-291.

81. Rook, J.M.; McCarson, K.E. Delay of cutaneous wound closure by morphine via local blockade of peripheral tachykinin release. Biochem. Pharmacol. 2007, 74, 752-757.

82. Hansen, M.K.; O'Connor, K.A.; Goehler, L.E.; Watkins, L.R.; Maier, S.F. The contribution of the vagus nerve in interleukin-1beta-induced fever is dependent on dose. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2001, 280, R929-34.

83. Holzer, P. Local effector functions of capsaicin-sensitive sensory nerve endings: Involvement of tachykinins, calcitonin gene-related peptide and other neuropeptides. Neuroscience 1988, 24, 739-768.

84. Chalovich, J.M.; Eisenberg, E. Neurogenic Inflammation - The Peripheral Nervous System's Role in Host Defense and Immunopathology. Biophys. Chem. 2005, 257, 2432-2437.

85. de Jonge, W.J.; van der Zanden, E.P.; The, F.O.; Bijlsma, M.F.; van Westerloo, D.J.; Bennink, R.J.; Berthoud, H.-R.; Uematsu, S.; Akira, S.; van den Wijngaard, R.M.; et al. Stimulation of the vagus nerve attenuates macrophage activation by activating the Jak2-STAT3 signaling pathway. Nat. Immunol. 2005, 6, 844-851.

86. Pena, G.; Cai, B.; Liu, J.; van der Zanden, E.P.; Deitch, E.A.; de Jonge, W.J.; Ulloa, L. Unphosphorylated STAT3 modulates alpha 7 nicotinic receptor signaling and cytokine production in sepsis. Eur. J. Immunol. 2010, 40, 2580-2589.

87. Mendez-Ferrer, S.; Lucas, D.; Battista, M.; Frenette, P.S. Haematopoietic stem cell

release is regulated by circadian oscillations. Nature 2008, 452, 442-447.

88. Baffour, R.; Berman, J.; Garb, J.L.; Rhee, S.W.; Kaufman, J.; Friedmann, P. Enhanced angiogenesis and growth of collaterals by in vivo administration of recombinant basic fibroblast growth factor in a rabbit model of acute lower limb ischemia: dose-response effect of basic fibroblast growth factor. J. Vasc. Surg. 1992, 16, 181-191.

89. Bobek, V.; Taltynov, O.; Pinterova, D.; Kolostova, K. Gene therapy of the ischemic lower limb--Therapeutic angiogenesis. Vascul. Pharmacol. 2006, 44, 395-405.

90. Hassanshahi, M.; Khabbazi, S.; Peymanfar, Y.; Hassanshahi, A.; Hosseini-Khah, Z.; Su, Y.W.; Xian, C.J. Critical limb ischemia: Current and novel therapeutic strategies. J. Cell. Physiol. 2019, 234, 14445-14459.

91. Мжаванадзе, Н.Д.; Бозо, И.Я.; Калинин, Р.Е.; Деев, Р.В. Реалии и перспективы применения генной терапии в сердечно-сосудистой хирургии. Гены и клетки 2012, 7, 58-62.

92. Шевченко, Ю.Л.; Борщев, Г.Г. Стимуляция ангиогенеза эндогенными факторами роста. Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н. И. Пирогова 2018, 13, 96-102.

93. Ylâ-Herttuala, S.; Rissanen, T.T.; Vajanto, I.; Hartikainen, J. Vascular endothelial growth factors: biology and current status of clinical applications in cardiovascular medicine. J. Am. Coll. Cardiol. 2007, 49, 1015-1026.

94. Ferrara, N.; Houck, K.; Jakeman, L.; Leung, D.W. Molecular and Biological Properties of the Vascular Endothelial Growth Factor Family of Proteins. Endocr. Rev. 1992, 13, 18-32.

95. Horowitz, J.R.; Rivard, A.; van der Zee, R.; Hariawala, M.; Sheriff, D.D.; Esakof, D.D.; Chaudhry, G.M.; Symes, J.F.; Isner, J.M. Vascular endothelial growth factor/vascular permeability factor produces nitric oxide-dependent hypotension. Evidence for a maintenance role in quiescent adult endothelium. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1997, 17, 2793-2800.

96. Kalka, C.; Baumgartner, I. Gene and stem cell therapy in peripheral arterial

occlusive disease. Vasc. Med. 2008, 13, 157-172.

97. Макаревич, П.И.; Шевелев, А.Я.; Рыбалкин, И.Н.; Каширина, Н.М.; Липатова, Л.Н.; Цоколаева, З.И.; Шевченко, Е.К.; Белоглазова, И.Б.; Болдырева, М.А.; Рубина, К.А.; et al. Новые плазмидные конструкции, предназначенные для терапевтического ангиогенеза и несущие гены ангиогенных факторов роста -VEGF, HGF и ангиопоэтина-1. Гены и клетки 2010, 5, 47-52.

98. Рубина, К.А.; Семина, Е.В.; Дыйканов, Д.Т. Болдырева, M.A. Макаревич, П.И.; Акопян, Ж.А. Парфенова, Е.В.; Ткачук, В.А. Эффективность сочетанного использования плазмидных конструкций, содержащих гены hgf и ангиопоэтина-1, для восстановления кровотока в ишемизированных тканях. Гены и клетки 2018, 13, 56-64.

99. Forster, R.; Liew, A.; Bhattacharya, V.; Shaw, J.; Stansby, G. Gene therapy for peripheral arterial disease. Cochrane database Syst. Rev. 2018, 10, CD012058-CD012058.

100. Bauters, C.; Asahara, T.; Zheng, L.P.; Takeshita, S.; Bunting, S.; Ferrara, N.; Symes, J.F.; Isner, J.M. Physiological assessment of augmented vascularity induced by VEGF in ischemic rabbit hindlimb. Am. J. Physiol. 1994, 267, H1263-71.

101. Takeshita, S.; Zheng, L.P.; Brogi, E.; Kearney, M.; Pu, L.Q.; Bunting, S.; Ferrara, N.; Symes, J.F.; Isner, J.M. Therapeutic angiogenesis. A single intraarterial bolus of vascular endothelial growth factor augments revascularization in a rabbit ischemic hind limb model. J. Clin. Invest. 1994, 93, 662-670.

102. Григорян, А.С.; Шевченко, К.Г. Возможные молекулярные механизмы функционирования плазмидных конструкций, содержащих ген VEGF. Гены и клетки 2011, 6, 24-28.

103. Юдин, М.А.; Плакса, И.Л.; Мжаванадзе, Н.Д.; Краковский, М.А.; Быков, В.Н.; Мавликеев, М.О.; Исаев, А.А.; Калинин, Р.Е.; Деев, Р.В. Оценка системного распределения и ангиогенного эффекта pl-VEGF165 в модели ишемии конечностей. Патология кровообращения и кардиохирургия 2015, 19, 33-42.

104. Baumgartner, I.; Pieczek, A.; Manor, O.; Blair, R.; Kearney, M.; Walsh, K.; Isner,

J.M. Constitutive expression of phVEGF165 after intramuscular gene transfer promotes collateral vessel development in patients with critical limb ischemia. Circulation 1998, 97, 1114-1123.

105. Kusumanto, Y.H.; van Weel, V.; Mulder, N.H.; Smit, A.J.; van den Dungen, J.J.A.M.; Hooymans, J.M.M.; Sluiter, W.J.; Tio, R.A.; Quax, P.H.A.; Gans, R.O.B.; et al. Treatment with intramuscular vascular endothelial growth factor gene compared with placebo for patients with diabetes mellitus and critical limb ischemia: a double-blind randomized trial. Hum. Gene Ther. 2006, 17, 683-691.

106. Rajagopalan, S.; Trachtenberg, J.; Mohler, E.; Olin, J.; McBride, S.; Pak, R.; Rasmussen, H.; Crystal, R. Phase I study of direct administration of a replication deficient adenovirus vector containing the vascular endothelial growth factor cDNA (CI-1023) to patients with claudication. Am. J. Cardiol. 2002, 90, 512-516.

107. Thurston, G.; Suri, C.; Smith, K.; McClain, J.; Sato, T.N.; Yancopoulos, G.D.; McDonald, D.M. Leakage-resistant blood vessels in mice transgenically overexpressing angiopoietin-1. Science 1999, 286, 2511-2514.

108. Carmeliet, P. VEGF gene therapy: stimulating angiogenesis or angioma-genesis? Nat. Med. 2000, 6, 1102-1103.

109. Deev, R. V; Bozo, I.Y.; Mzhavanadze, N.D.; Voronov, D.A.; Gavrilenko, A. V; Chervyakov, Y. V; Staroverov, I.N.; Kalinin, R.E.; Shvalb, P.G.; Isaev, A.A. pCMV-vegf165 Intramuscular Gene Transfer is an Effective Method of Treatment for Patients With Chronic Lower Limb Ischemia. J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. 2015, 20, 473-482.

110. Швальб, П.Г.; Гавриленко, А.В.; Калинин, Р.Е.; Червяков, Ю.В.; Воронов, Д.А.; Староверов, И.Н.; Грязнов, С.В.; Мжаванадзе, Н.Д.; Нерсесян, Е.Г.; Киселев, С.Л.; et al. Эффективность и безопасность применения препарата «неоваскулген» в комплексной терапии пациентов с хронической ишемией нижних конечностей (iib-iii фаза клинических испытаний). Гены и клетки 2011, 6, 76-83.

111. Belch, J.; Hiatt, W.R.; Baumgartner, I.; Driver, I.V.; Nikol, S.; Norgren, L.; Van

Belle, E. Effect of fibroblast growth factor NV1FGF on amputation and death: a randomised placebo-controlled trial of gene therapy in critical limb ischaemia. Lancet (London, England) 2011, 377, 1929-1937.

112. Niebuhr, A.; Henry, T.; Goldman, J.; Baumgartner, I.; van Belle, E.; Gerss, J.; Hirsch, A.T.; Nikol, S. Long-term safety of intramuscular gene transfer of non-viral FGF1 for peripheral artery disease. Gene Ther. 2012, 19, 264-270.

113. Nakagami, H.; Kaneda, Y.; Ogihara, T.; Morishita, R. Hepatocyte growth factor as potential cardiovascular therapy. Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 2005, 3, 513-519.

114. Shigematsu, H.; Yasuda, K.; Iwai, T.; Sasajima, T.; Ishimaru, S.; Ohashi, Y.; Yamaguchi, T.; Ogihara, T.; Morishita, R. Randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial of hepatocyte growth factor plasmid for critical limb ischemia. Gene Ther. 2010, 17, 1152-1161.

115. Morishita, R.; Aoki, M.; Hashiya, N.; Makino, H.; Yamasaki, K.; Azuma, J.; Sawa, Y.; Matsuda, H.; Kaneda, Y.; Ogihara, T. Safety evaluation of clinical gene therapy using hepatocyte growth factor to treat peripheral arterial disease. Hypertens. (Dallas, Tex. 1979) 2004, 44, 203-209.

116. Makino, H.; Aoki, M.; Hashiya, N.; Yamasaki, K.; Azuma, J.; Sawa, Y.; Kaneda, Y.; Ogihara, T.; Morishita, R. Long-term follow-up evaluation of results from clinical trial using hepatocyte growth factor gene to treat severe peripheral arterial disease. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2012, 32, 2503-2509.

117. Powell, R.J.; Goodney, P.; Mendelsohn, F.O.; Moen, E.K.; Annex, B.H. Safety and efficacy of patient specific intramuscular injection of HGF plasmid gene therapy on limb perfusion and wound healing in patients with ischemic lower extremity ulceration: results of the HGF-0205 trial. J. Vasc. Surg. 2010, 52, 1525-1530.

118. Hahn, W.; Pyun, W.-B.; Kim, D.-S.; Yoo, W.-S.; Lee, S.-D.; Won, J.-H.; Shin, G.J.; Kim, J.-M.; Kim, S. Enhanced cardioprotective effects by coexpression of two isoforms of hepatocyte growth factor from naked plasmid DNA in a rat ischemic heart disease model. J. Gene Med. 2011, 13, 549-555.

119. Pyun, W.-B.; Hahn, W.; Kim, D.-S.; Yoo, W.-S.; Lee, S.-D.; Won, J.-H.; Rho, B.-

S.; Park, Z.-Y.; Kim, J.-M.; Kim, S. Naked DNA expressing two isoforms of hepatocyte growth factor induces collateral artery augmentation in a rabbit model of limb ischemia. Gene Ther. 2010, 17, 1442-1452.

120. Prasad, K.; Elefteriades, J. New Horizons in Lower Limb Ischemia-Pathophysiology and Management. Int. J. Angiol. 2020, 29, 141-142.

121. Shimamura, M.; Nakagami, H.; Sanada, F.; Morishita, R. Progress of Gene Therapy in Cardiovascular Disease. Hypertens. (Dallas, Tex. 1979) 2020, 76, 1038-1044.

122. Siddiqui, A.J.; Blomberg, P.; Wärdell, E.; Hellgren, I.; Eskandarpour, M.; Islam, K.B.; Sylven, C. Combination of angiopoietin-1 and vascular endothelial growth factor gene therapy enhances arteriogenesis in the ischemic myocardium. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003, 310, 1002-1009.

123. Lebas, B.; Galley, J.; Renaud-Gabardos, E.; Pujol, F.; Lenfant, F.; Garmy-Susini, B.; Chaufour, X.; Prats, A.-C. Therapeutic Benefits and Adverse Effects of Combined Proangiogenic Gene Therapy in Mouse Critical Leg Ischemia. Ann. Vasc. Surg. 2017, 40, 252-261.

124. Makarevich, P.I.; Dergilev, K.V.; Tsokolaeva, Z.I.; Boldyreva, M.A.; Shevchenko, E.K.; Gluhanyuk, E.V.; Gallinger, J.O.; Menshikov, M.Y.; Parfyonova, Y.V. Angiogenic and pleiotropic effects of VEGF165 and HGF combined gene therapy in a rat model of myocardial infarction. PLoS One 2018, 13, 1-25.

125. Makarevich, P.; Tsokolaeva, Z.; Shevelev, A.; Rybalkin, I.; Shevchenko, E.; Beloglazova, I.; Vlasik, T.; Tkachuk, V.; Parfyonova, Y. Combined transfer of human VEGF165 and HGF genes renders potent angiogenic effect in ischemic skeletal muscle. PLoS One 2012, 7, e38776.

126. Slobodkina, E.; Boldyreva, M.; Karagyaur, M.; Eremichev, R.; Alexandrushkina, N.; Balabanyan, V.; Akopyan, Z.; Parfyonova, Y.; Tkachuk, V.; Makarevich, P. Therapeutic Angiogenesis by a "Dynamic Duo": Simultaneous Expression of HGF and VEGF165 by Novel Bicistronic Plasmid Restores Blood Flow in Ischemic Skeletal Muscle. Pharmaceutics 2020, 12.

127. Kitrou, P.; Karnabatidis, D.; Brountzos, E.; Reppas, L.; Spiliopoulos, S. Gene-based

therapies in patients with critical limb ischemia. Expert Opin. Biol. Ther. 2017, 0.

128. Nakamura, T.; Mizuno, S. The discovery of Hepatocyte Growth Factor (HGF) and its significance for cell biology, life sciences and clinical medicine. Proc. Japan Acad. Ser. B Phys. Bol. Sci. 2010, 86, 588-610.

129. Спирина, Л.В.; Усынин, Е.А.; Слонимская, Е.М.; Кондакова, И.В.; Горбунов, А.К. Роль нейрегулинов и фактора роста гепатоцитов в развитии кастрационно-рефрактерного рака. Сибирский онкологический журнал 2015, 1, 80-86.

130. Owusu, B.Y.; Bansal, N.; Venukadasula, P.K.M.; Ross, L.J.; Messick, T.E.; Goel, S.; Galemmo, R.A.; Klampfer, L. Inhibition of pro-HGF activation by SRI31215, a novel approach to block oncogenic HGF/MET signaling. Oncotarget 2016, 7, 29492-29506.

131. Organ, S.L.; Tsao, M.-S. An overview of the c-MET signaling pathway. Ther. Adv. Med. Oncol. 2011, 3, S7-S19.

132. Wang, L.S.; Wang, H.; Zhang, Q.L.; Yang, Z.J.; Kong, F.X.; Wu, C.T. Hepatocyte Growth Factor Gene Therapy for Ischemic Diseases. Hum. Gene Ther. 2018, 29, 413-423.

133. Hayashi, S.; Morishita, R.; Nakamura, S.; Yamamoto, K.; Moriguchi, A.; Nagano, T.; Taiji, M.; Noguchi, H.; Matsumoto, K.; Nakamura, T.; et al. Potential role of hepatocyte growth factor, a novel angiogenic growth factor, in peripheral arterial disease: downregulation of HGF in response to hypoxia in vascular cells. Circulation 1999, 100, II301-8.

134. Morishita, R.; Nakamura, S.; Hayashi, S.; Taniyama, Y.; Moriguchi, A.; Nagano, T.; Taiji, M.; Noguchi, H.; Takeshita, S.; Matsumoto, K.; et al. Therapeutic angiogenesis induced by human recombinant hepatocyte growth factor in rabbit hind limb ischemia model as cytokine supplement therapy. Hypertens. (Dallas, Tex. 1979) 1999, 33, 1379-1384.

135. Taniyama, Y.; Morishita, R.; Hiraoka, K.; Aoki, M.; Nakagami, H.; Yamasaki, K.; Matsumoto, K.; Nakamura, T.; Kaneda, Y.; Ogihara, T. Therapeutic angiogenesis

induced by human hepatocyte growth factor gene in rat diabetic hind limb ischemia model: molecular mechanisms of delayed angiogenesis in diabetes. Circulation 2001, 104, 2344-2350.

136. Jayasankar, V.; Woo, Y.J.; Bish, L.T.; Pirolli, T.J.; Chatterjee, S.; Berry, M.F.; Burdick, J.; Gardner, T.J.; Sweeney, H.L. Gene transfer of hepatocyte growth factor attenuates postinfarction heart failure. Circulation 2003, 108 Suppl, II230-6.

137. Wang, Y.; Ahmad, N.; Wani, M.A.; Ashraf, M. Hepatocyte growth factor prevents ventricular remodeling and dysfunction in mice via Akt pathway and angiogenesis. J. Mol. Cell. Cardiol. 2004, 37, 1041-1052.

138. Aoki, M.; Morishita, R.; Taniyama, Y.; Kida, I.; Moriguchi, A.; Matsumoto, K.; Nakamura, T.; Kaneda, Y.; Higaki, J.; Ogihara, T. Angiogenesis induced by hepatocyte growth factor in non-infarcted myocardium and infarcted myocardium: up-regulation of essential transcription factor for angiogenesis, ets. Gene Ther. 2000, 7, 417-427.

139. Riess, I.; Sala, V.; Leo, C.; Demaria, M.; Gatti, S.; Gallo, S.; Fitou, A.; Boero, O.; Levi, R.; Cuccovillo, I.; et al. A mouse model for spatial and temporal expression of HGF in the heart. Transgenic Res. 2011, 20, 1203-1216.

140. Nakamura, Y.; Morishita, R.; Higaki, J.; Kida, I.; Aoki, M.; Moriguchi, A.; Yamada, K.; Hayashi, S.; Yo, Y.; Nakano, H.; et al. Hepatocyte growth factor is a novel member of the endothelium-specific growth factors: additive stimulatory effect of hepatocyte growth factor with basic fibroblast growth factor but not with vascular endothelial growth factor. J. Hypertens. 1996, 14, 1067-1072.

141. Lin, Y.-M.; Huang, Y.-L.; Fong, Y.-C.; Tsai, C.-H.; Chou, M.-C.; Tang, C.-H. Hepatocyte growth factor increases vascular endothelial growth factor-A production in human synovial fibroblasts through c-Met receptor pathway. PLoS One 2012, 7, e50924-e50924.

142. Seth, A.; Watson, D.K. ETS transcription factors and their emerging roles in human cancer. Eur. J. Cancer 2005, 41, 2462-2478.

143. Yang, Z.-J.; Xu, S.-L.; Chen, B.; Zhang, S.-L.; Zhang, Y.-L.; Wei, W.; Ma, D.-C.;

Wang, L.-S.; Zhu, T.-B.; Li, C.-J.; et al. Hepatocyte growth factor plays a critical role in the regulation of cytokine production and induction of endothelial progenitor cell mobilization: a pilot gene therapy study in patients with coronary heart disease. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2GG9, 36, 790-796.

144. Kobayashi, H.; DeBusk, L.M.; Babichev, Y.O.; Dumont, D.J.; Lin, P.C. Hepatocyte growth factor mediates angiopoietin-induced smooth muscle cell recruitment. Blood 2GG6, 108, 1260-1266.

145. Koike, H.; Morishita, R.; Iguchi, S.; Aoki, M.; Matsumoto, K.; Nakamura, T.; Yokoyama, C.; Tanabe, T.; Ogihara, T.; Kaneda, Y. Enhanced angiogenesis and improvement of neuropathy by cotransfection of human hepatocyte growth factor and prostacyclin synthase gene. FASEB J. Off. Publ. Fed. Am. Soc. Exp. Biol. 2GG3, 17, 779-781.

146. Taniyama, Y.; Morishita, R.; Aoki, M.; Nakagami, H.; Yamamoto, K.; Yamazaki, K.; Matsumoto, K.; Nakamura, T.; Kaneda, Y.; Ogihara, T. Therapeutic angiogenesis induced by human hepatocyte growth factor gene in rat and rabbit hindlimb ischemia models: preclinical study for treatment of peripheral arterial disease. Gene Ther. 2GG1, 8, 181-189.

147. Kaga, T.; Kawano, H.; Sakaguchi, M.; Takahiro Nakazawa; Taniyama, Y.; Morishita, R. Hepatocyte growth factor stimulated angiogenesis without inflammation: Differential actions between hepatocyte growth factor, vascular endothelial growth factor and basic fibroblast growth factor. Vascul. Pharmacol. 2G12, 57, 3-9.

148. Gallo, S.; Sala, V.; Gatti, S.; Crepaldi, T. HGF/Met Axis in Heart Function and Cardioprotection. Biomedicines 2G14, 2, 247-262.

149. Cregg, J.M.; DePaul, M.A.; Filous, A.R.; Lang, B.T.; Tran, A.; Silver, J. Functional regeneration beyond the glial scar. Exp. Neurol. 2G14, 253, 197-207.

150. Jeong, S.R.; Kwon, M.J.; Lee, H.G.; Joe, E.H.; Lee, J.H.; Kim, S.S.; Suh-Kim, H.; Kim, B.G. Hepatocyte growth factor reduces astrocytic scar formation and promotes axonal growth beyond glial scars after spinal cord injury. Exp. Neurol.

2012, 233, 312-322.

151. Taniyama, Y.; Morishita, R.; Nakagami, H.; Moriguchi, A.; Sakonjo, H.; Shokei-Kim; Matsumoto, K.; Nakamura, T.; Higaki, J.; Ogihara, T. Potential contribution of a novel antifibrotic factor, hepatocyte growth factor, to prevention of myocardial fibrosis by angiotensin II blockade in cardiomyopathy hamsters. Circulation 2000, 102, 246-252.

152. Kobayashi, E.; Sasamura, H.; Mifune, M.; Shimizu-Hirota, R.; Kuroda, M.; Hayashi, M.; Saruta, T. Hepatocyte growth factor regulates proteoglycan synthesis in interstitial fibroblasts. Kidney Int. 2003, 64, 1179-1188.

153. Mizuno, S.; Matsumoto, K.; Li, M.-Y.; Nakamura, T. HGF reduces advancing lung fibrosis in mice: a potential role for MMP-dependent myofibroblast apoptosis. FASEB J. Off. Publ. Fed. Am. Soc. Exp. Biol. 2005, 19, 580-582.

154. Mizuno, S.; Nakamura, T. Prevention of neutrophil extravasation by hepatocyte growth factor leads to attenuations of tubular apoptosis and renal dysfunction in mouse ischemic kidneys. Am. J. Pathol. 2005, 166, 1895-1905.

155. Kamimoto, M.; Mizuno, S.; Matsumoto, K.; Nakamura, T. Hepatocyte growth factor prevents multiple organ injuries in endotoxemic mice through a heme oxygenase-1-dependent mechanism. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2009, 380, 333-337.

156. Rutella, S.; Bonanno, G.; Procoli, A.; Mariotti, A.; de Ritis, D.G.; Curti, A.; Danese, S.; Pessina, G.; Pandolfi, S.; Natoni, F.; et al. Hepatocyte growth factor favors monocyte differentiation into regulatory interleukin (IL)-10++IL-12low/neg accessory cells with dendritic-cell features. Blood 2006, 108, 218-227.

157. Benkhoucha, M.; Santiago-Raber, M.-L.; Schneiter, G.; Chofflon, M.; Funakoshi, H.; Nakamura, T.; Lalive, P.H. Hepatocyte growth factor inhibits CNS autoimmunity by inducing tolerogenic dendritic cells and CD25+Foxp3+ regulatory T cells. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2010, 107, 6424-6429.

158. Mallat, Z.; Besnard, S.; Duriez, M.; Deleuze, V.; Emmanuel, F.; Bureau, M.F.; Soubrier, F.; Esposito, B.; Duez, H.; Fievet, C.; et al. Protective role of interleukin-

10 in atherosclerosis. Circ. Res. 1999, 85, e17-24.

159. Mostafa Mtairag, E.; Chollet-Martin, S.; Oudghiri, M.; Laquay, N.; Jacob, M.P.; Michel, J.B.; Feldman, L.J. Effects of interleukin-10 on monocyte/endothelial cell adhesion and MMP-9/TIMP-1 secretion. Cardiovasc. Res. 2001, 49, 882-890.

160. Yue, T.L.; Wang, X.; Sung, C.P.; Olson, B.; McKenna, P.J.; Gu, J.L.; Feuerstein, G.Z. Interleukin-8. A mitogen and chemoattractant for vascular smooth muscle cells. Circ. Res. 1994, 75, 1-7.

161. Gerszten, R.E.; Garcia-Zepeda, E.A.; Lim, Y.C.; Yoshida, M.; Ding, H.A.; Gimbrone, M.A.J.; Luster, A.D.; Luscinskas, F.W.; Rosenzweig, A. MCP-1 and IL-8 trigger firm adhesion of monocytes to vascular endothelium under flow conditions. Nature 1999, 398, 718-723.

162. Yamaura, K.; Ito, K.; Tsukioka, K.; Wada, Y.; Makiuchi, A.; Sakaguchi, M.; Akashima, T.; Fujimori, M.; Sawa, Y.; Morishita, R.; et al. Suppression of acute and chronic rejection by hepatocyte growth factor in a murine model of cardiac transplantation: induction of tolerance and prevention of cardiac allograft vasculopathy. Circulation 2004, 110, 1650-1657.

163. Yamane, K.; Mazaki, T.; Shiozaki, Y.; Yoshida, A.; Shinohara, K.; Nakamura, M.; Yoshida, Y.; Zhou, D.; Kitajima, T.; Tanaka, M.; et al. Collagen-Binding Hepatocyte Growth Factor (HGF) alone or with a Gelatin- furfurylamine Hydrogel Enhances Functional Recovery in Mice after Spinal Cord Injury. Sci. Rep. 2018, 8, 917.

164. Kitamura, K.; Nagoshi, N.; Tsuji, O.; Matsumoto, M.; Okano, H.; Nakamura, M. Application of Hepatocyte Growth Factor for Acute Spinal Cord Injury: The Road from Basic Studies to Human Treatment. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 1054.

165. Maina, F.; Hilton, M.C.; Ponzetto, C.; Davies, A.M.; Klein, R. Met receptor signaling is required for sensory nerve development and HGF promotes axonal growth and survival of sensory neurons. Genes Dev. 1997, 11, 3341-3350.

166. Thompson, J.; Dolcet, X.; Hilton, M.; Tolcos, M.; Davies, A.M. HGF promotes survival and growth of maturing sympathetic neurons by PI-3 kinase- and MAP

kinase-dependent mechanisms. Mol. Cell. Neurosci. 2004, 27, 441-452.

167. Gascon, E.; Gaillard, S.; Malapert, P.; Liu, Y.; Rodat-Despoix, L.; Samokhvalov, I.M.; Delmas, P.; Helmbacher, F.; Maina, F.; Moqrich, A. Hepatocyte growth factor-Met signaling is required for Runx1 extinction and peptidergic differentiation in primary nociceptive neurons. J. Neurosci. 2010, 30, 12414-12423.

168. Zheng, L.F.; Wang, R.; Yu, Q.P.; Wang, H.; Yi, X.N.; Wang, Q. Ben; Zhang, J.W.; Zhang, G.X.; Xu, Y.Z. Expression of HGF/c-Met is dynamically regulated in the dorsal root ganglions and spinal cord of adult rats following sciatic nerve ligation. NeuroSignals 2010, 18, 49-56.

169. Shang, J.; Deguchi, K.; Ohta, Y.; Liu, N.; Zhang, X.; Tian, F.; Yamashita, T.; Ikeda, Y.; Matsuura, T.; Funakoshi, H.; et al. Strong neurogenesis, angiogenesis, synaptogenesis, and antifibrosis of hepatocyte growth factor in rats brain after transient middle cerebral artery occlusion. J. Neurosci. Res. 2011, 89, 86-95.

170. Miyazawa, T.; Matsumoto, K.; Ohmichi, H.; Katoh, H.; Yamashima, T.; Nakamura, T. Protection of hippocampal neurons from ischemia-induced delayed neuronal death by hepatocyte growth factor: a novel neurotrophic factor. J. Cereb. Blood Flow Metab. 1998, 18, 345-348.

171. Shimamura, M.; Sato, N.; Waguri, S.; Uchiyama, Y.; Hayashi, T.; Iida, H.; Nakamura, T.; Ogihara, T.; Kaneda, Y.; Morishita, R. Gene transfer of hepatocyte growth factor gene improves learning and memory in the chronic stage of cerebral infarction. Hypertens. (Dallas, Tex. 1979) 2006, 47, 742-751.

172. Niimura, M.; Takagi, N.; Takagi, K.; Mizutani, R.; Ishihara, N.; Matsumoto, K.; Funakoshi, H.; Nakamura, T.; Takeo, S. Prevention of apoptosis-inducing factor translocation is a possible mechanism for protective effects of hepatocyte growth factor against neuronal cell death in the hippocampus after transient forebrain ischemia. J. Cereb. Blood Flow Metab. 2006, 26, 1354-1365.

173. Sun, W.; Funakoshi, H.; Nakamura, T. Overexpression of HGF retards disease progression and prolongs life span in a transgenic mouse model of ALS. J. Neurosci. 2002, 22, 6537-6548.

174. Ishigaki, A.; Aoki, M.; Nagai, M.; Warita, H.; Kato, S.; Kato, M.; Nakamura, T.; Funakoshi, H.; Itoyama, Y. Intrathecal delivery of hepatocyte growth factor from amyotrophic lateral sclerosis onset suppresses disease progression in rat amyotrophic lateral sclerosis model. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 2007, 66, 10371044.

175. Warita, H.; Kato, M.; Asada, R.; Yamashita, A.; Hayata, D.; Adachi, K.; Aoki, M. Safety, Tolerability, and Pharmacodynamics of Intrathecal Injection of Recombinant Human HGF (KP-100) in Subjects With Amyotrophic Lateral Sclerosis: A Phase I Trial. J. Clin. Pharmacol. 2019, 59, 677-687.

176. Doeppner, T.R.; Kaltwasser, B.; ElAli, A.; Zechariah, A.; Hermann, D.M.; Bahr, M. Acute hepatocyte growth factor treatment induces long-term neuroprotection and stroke recovery via mechanisms involving neural precursor cell proliferation and differentiation. J. Cereb. Blood Flow Metab. 2011, 31, 1251-1262.

177. Kitamura, K.; Iwanami, A.; Nakamura, M.; Yamane, J.; Watanabe, K.; Suzuki, Y.; Miyazawa, D.; Shibata, S.; Funakoshi, H.; Miyatake, S.; et al. Hepatocyte growth factor promotes endogenous repair and functional recovery after spinal cord injury. J. Neurosci. Res. 2007, 85, 2332-2342.

178. Okura, Y.; Arimoto, H.; Tanuma, N.; Matsumoto, K.; Nakamura, T.; Yamashima, T.; Miyazawa, T.; Matsumoto, Y. Analysis of neurotrophic effects of hepatocyte growth factor in the adult hypoglossal nerve axotomy model. Eur. J. Neurosci. 1999,11, 4139-4144.

179. Wong, W.-K.; Cheung, A.W.-S.; Yu, S.-W.; Sha, O.; Cho, E.Y.P. Hepatocyte growth factor promotes long-term survival and axonal regeneration of retinal ganglion cells after optic nerve injury: comparison with CNTF and BDNF. CNS Neurosci. Ther. 2014, 20, 916-929.

180. Tsuchihara, T.; Ogata, S.; Nemoto, K.; Okabayashi, T.; Nakanishi, K.; Kato, N.; Morishita, R.; Kaneda, Y.; Uenoyama, M.; Suzuki, S.; et al. Nonviral retrograde gene transfer of human hepatocyte growth factor improves neuropathic pain-related phenomena in rats. Mol. Ther. 2009, 17, 42-50.

181. Zhang, J.; Middleton, K.K.; Fu, F.H.; Im, H.-J.; Wang, J.H.-C. HGF mediates the anti-inflammatory effects of PRP on injured tendons. PLoS One 2013, 8, e67303.

182. Nho, B.; Lee, J.; Lee, J.; Ko, K.R.; Lee, S.J.; Kim, S. Effective control of neuropathic pain by transient expression of hepatocyte growth factor in a mouse chronic constriction injury model. FASEB J. 2018, 32, 5119-5131.

183. Udartseva, O.O.; Andreeva, E.R.; Buravkova, L.B. Accumulation and elimination of photosens and protoporphyrin IX by different types of mesenchymal cells. Bull. Exp. Biol. Med. 2013, 155, 568-571.

184. Goradel, N.H.; Hour, F.G.-; Negahdari, B.; Malekshahi, Z.V.; Hashemzehi, M.; Masoudifar, A.; Mirzaei, H. Stem Cell Therapy: A New Therapeutic Option for Cardiovascular Diseases. J. Cell. Biochem. 2018, 119, 95-104.

185. Cooke, J.P.; Meng, S. Vascular Regeneration in Peripheral Artery Disease. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2020, 40, 1627-1634.

186. Shintani, S.; Murohara, T.; Ikeda, H.; Ueno, T.; Sasaki, K.; Duan, J.; Imaizumi, T. Augmentation of postnatal neovascularization with autologous bone marrow transplantation. Circulation 2001, 103, 897-903.

187. Kobayashi, K.; Kondo, T.; Inoue, N.; Aoki, M.; Mizuno, M.; Komori, K.; Yoshida, J.; Murohara, T. Combination of in vivo angiopoietin-1 gene transfer and autologous bone marrow cell implantation for functional therapeutic angiogenesis. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2006, 26, 1465-1472.

188. Jeon, O.; Song, S.J.; Bhang, S.H.; Choi, C.-Y.; Kim, M.J.; Kim, B.-S. Additive effect of endothelial progenitor cell mobilization and bone marrow mononuclear cell transplantation on angiogenesis in mouse ischemic limbs. J. Biomed. Sci. 2007, 14, 323-330.

189. Tateishi-Yuyama, E.; Matsubara, H.; Murohara, T.; Ikeda, U.; Shintani, S.; Masaki, H.; Amano, K.; Kishimoto, Y.; Yoshimoto, K.; Akashi, H.; et al. Therapeutic angiogenesis for patients with limb ischaemia by autologous transplantation of bone-marrow cells: a pilot study and a randomised controlled trial. Lancet (London, England) 2002, 360, 427-435.

190. Huang, P.P.; Yang, X.F.; Li, S.Z.; Wen, J.C.; Zhang, Y.; Han, Z.C. Randomised comparison of G-CSF-mobilized peripheral blood mononuclear cells versus bone marrow-mononuclear cells for the treatment of patients with lower limb arteriosclerosis obliterans. Thromb. Haemost. 2007, 98, 1335-1342.

191. Kawamura, A.; Horie, T.; Tsuda, I.; Ikeda, A.; Egawa, H.; Imamura, E.; Iida, J.-I.; Sakata, H.; Tamaki, T.; Kukita, K.; et al. Prevention of limb amputation in patients with limbs ulcers by autologous peripheral blood mononuclear cell implantation. Ther. Apher. Dial. Off. peer-reviewed J. Int. Soc. Apher. Japanese Soc. Apher. Japanese Soc. Dial. Ther. 2005, 9, 59-63.

192. Huang, P.; Li, S.; Han, M.; Xiao, Z.; Yang, R.; Han, Z.C. Autologous transplantation of granulocyte colony-stimulating factor-mobilized peripheral blood mononuclear cells improves critical limb ischemia in diabetes. Diabetes Care 2005, 28, 2155-2160.

193. Teraa, M.; Sprengers, R.W.; Westerweel, P.E.; Gremmels, H.; Goumans, M.-J.T.H.; Teerlink, T.; Moll, F.L.; Verhaar, M.C. Bone marrow alterations and lower endothelial progenitor cell numbers in critical limb ischemia patients. PLoS One 2013, 8, e55592.

194. Chopra, H.; Hung, M.K.; Kwong, D.L.; Zhang, C.F.; Pow, E.H.N. Insights into Endothelial Progenitor Cells: Origin, Classification, Potentials, and Prospects. Stem Cells Int. 2018, 2018, 9847015.

195. Murphy, M.P.; Lawson, J.H.; Rapp, B.M.; Dalsing, M.C.; Klein, J.; Wilson, M.G.; Hutchins, G.D.; March, K.L. Autologous bone marrow mononuclear cell therapy is safe and promotes amputation-free survival in patients with critical limb ischemia. J. Vasc. Surg. 2011, 53, 1565-74.e1.

196. Arici, V.; Perotti, C.; Fabrizio, C.; Del Fante, C.; Ragni, F.; Alessandrino, F.; Viarengo, G.; Pagani, M.; Moia, A.; Tinelli, C.; et al. Autologous immuno magnetically selected CD133+ stem cells in the treatment of no-option critical limb ischemia: clinical and contrast enhanced ultrasound assessed results in eight patients. J. Transl. Med. 2015, 13, 342.

197. Osipova, O.; Saaya, S.; Karpenko, A.; Zakian, S.; Aboian, E. Cell therapy of critical limb ischemia-problems and prospects. Vasa - Eur. J. Vasc. Med. 2019, 48, 461471.

198. Iwase, T.; Nagaya, N.; Fujii, T.; Itoh, T.; Murakami, S.; Matsumoto, T.; Kangawa, K.; Kitamura, S. Comparison of angiogenic potency between mesenchymal stem cells and mononuclear cells in a rat model of hindlimb ischemia. Cardiovasc. Res. 2005, 66, 543-551.

199. Lu, D.; Chen, B.; Liang, Z.; Deng, W.; Jiang, Y.; Li, S.; Xu, J.; Wu, Q.; Zhang, Z.; Xie, B.; et al. Comparison of bone marrow mesenchymal stem cells with bone marrow-derived mononuclear cells for treatment of diabetic critical limb ischemia and foot ulcer: a double-blind, randomized, controlled trial. Diabetes Res. Clin. Pract. 2011, 92, 26-36.

200. Moon, M.H.; Kim, S.Y.; Kim, Y.J.; Kim, S.J.; Lee, J.B.; Bae, Y.C.; Sung, S.M.; Jung, J.S. Human adipose tissue-derived mesenchymal stem cells improve postnatal neovascularization in a mouse model of hindlimb ischemia. Cell. Physiol. Biochem. Int. J. Exp. Cell. Physiol. Biochem. Pharmacol. 2006, 17, 279-290.

201. Kalinina, N.I.; Sysoeva, V.Y.; Rubina, K.A.; Parfenova, Y. V; Tkachuk, V.A. Mesenchymal stem cells in tissue growth and repair. Acta Naturae 2011, 3, 30-37.

202. Han, Y.; Li, X.; Zhang, Y.; Han, Y.; Chang, F.; Ding, J. Mesenchymal Stem Cells for Regenerative Medicine. Cells 2019, 8, 886.

203. Mishra, V.K.; Shih, H.-H.; Parveen, F.; Lenzen, D.; Ito, E.; Chan, T.-F.; Ke, L.-Y. Identifying the Therapeutic Significance of Mesenchymal Stem Cells. Cells 2020, 9, 1145.

204. Fan, X.-L.; Zhang, Y.; Li, X.; Fu, Q.-L. Mechanisms underlying the protective effects of mesenchymal stem cell-based therapy. Cell. Mol. Life Sci. 2020, 77, 2771-2794.

205. Harrell, C.R.; Fellabaum, C.; Jovicic, N.; Djonov, V.; Arsenijevic, N.; Volarevic, V. Molecular Mechanisms Responsible for Therapeutic Potential of Mesenchymal Stem Cell-Derived Secretome. Cells 2019, 8.

206. Павлова, С.В.; Сергеевичев, Д.С.; Чепелева, Е.В.; Козырева, В.С.; Малахова, А.А.; Захарова, И.С.; Григорьева, Е.В.; Покушалов, Е.А.; Закиян, С.М. Сравнение мезенхимальных стромальных клеток костного мозга и региональных стволовых клеток сердца и фибробластов кожи человека. Патология кровообращения и кардиохирургия 2015, 19, 12-19.

207. Владимирская, Е.Б. Мезенхимальные стволовые клетки (МСК) в клеточной терапии. Онкогематология 2007, 1, 4-16.

208. Шахпазян, Н.К.; Астрелина, Т.А.; Яковлева, М.В. Мезенхимальные стволовые клетки из различных тканей человека: биологические свойства, оценка качества и безопасности для клинического применения. Гены и клетки 2012, 7, 23-33.

209. Planat-Benard, V.; Silvestre, J.-S.; Cousin, B.; André, M.; Nibbelink, M.; Tamarat, R.; Clergue, M.; Manneville, C.; Saillan-Barreau, C.; Duriez, M.; et al. Plasticity of human adipose lineage cells toward endothelial cells: physiological and therapeutic perspectives. Circulation 2004, 109, 656-663.

210. Traktuev, D.O.; Prater, D.N.; Merfeld-Clauss, S.; Sanjeevaiah, A.R.; Saadatzadeh, M.R.; Murphy, M.; Johnstone, B.H.; Ingram, D.A.; March, K.L. Robust functional vascular network formation in vivo by cooperation of adipose progenitor and endothelial cells. Circ. Res. 2009, 104, 1410-1420.

211. Yong, K.W.; Choi, J.R.; Mohammadi, M.; Mitha, A.P.; Sanati-Nezhad, A.; Sen, A. Mesenchymal Stem Cell Therapy for Ischemic Tissues. Stem Cells Int. 2018, 2018, 8179075.

212. Fernández-Francos, S.; Eiro, N.; Costa, L.A.; Escudero-Cernuda, S.; Fernández-Sánchez, M.L.; Vizoso, F.J. Mesenchymal Stem Cells as a Cornerstone in a Galaxy of Intercellular Signals: Basis for a New Era of Medicine. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22.

213. Kalinina, N.; Kharlampieva, D.; Loguinova, M.; Butenko, I.; Pobeguts, O.; Efimenko, A.; Ageeva, L.; Sharonov, G.; Ischenko, D.; Alekseev, D.; et al. Characterization of secretomes provides evidence for adipose-derived

mesenchymal stromal cells subtypes. Stem Cell Res. Ther. 2015, 6, 221.

214. Sagaradze, G.; Grigorieva, O.; Nimiritsky, P.; Basalova, N.; Kalinina, N.; Akopyan, Z.; Efimenko, A. Conditioned Medium from Human Mesenchymal Stromal Cells: Towards the Clinical Translation. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20.

215. Andreeva, E.R.; Andrianova, I. V; Sotnezova, E. V; Buravkov, S. V; Bobyleva, P.I.; Romanov, Y.A.; Buravkova, L.B. Human adipose-tissue derived stromal cells in combination with hypoxia effectively support ex vivo expansion of cord blood haematopoietic progenitors. PLoS One 2014, 10, e0124939.

216. Смолянинов, А.Б.; Иволгин, Д.А.; Айзенштадт, А.А. Мезенхимальные стволовые клетки: перспективы применения в кардиологии. Кардиологический вестник 2013, 8, 5-11.

217. Asgarpour, K.; Shojaei, Z.; Amiri, F.; Ai, J.; Mahjoubin-Tehran, M.; Ghasemi, F.; Arefnezhad, R.; Hamblin, M.R.; Mirzaei, H. Exosomal microRNAs derived from mesenchymal stem cells: Cell-to-cell messages. Cell Commun. Signal. 2020, 18, 116.

218. Basalova, N.; Sagaradze, G.; Arbatskiy, M.; Evtushenko, E.; Kulebyakin, K.; Grigorieva, O.; Akopyan, Z.; Kalinina, N.; Efimenko, A. Secretome of Mesenchymal Stromal Cells Prevents Myofibroblasts Differentiation by Transferring Fibrosis-Associated microRNAs within Extracellular Vesicles. Cells 2020, 9.

219. Tyurin-Kuzmin, P.A.; Karagyaur, M.N.; Kulebyakin, K.Y.; Dyikanov, D.T.; Chechekhin, V.I.; Ivanova, A.M.; Skryabina, M.N.; Arbatskiy, M.S.; Sysoeva, V.Y.; Kalinina, N.I.; et al. Functional Heterogeneity of Protein Kinase A Activation in Multipotent Stromal Cells. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21.

220. Tyurin-Kuzmin, P.A.; Dyikanov, D.T.; Fadeeva, J.I.; Sysoeva, V.Y.; Kalinina, N.I. Flow cytometry analysis of adrenoceptors expression in human adipose-derived mesenchymal stem/stromal cells. Sci. data 2018, 5, 180196.

221. Mazini, L.; Rochette, L.; Amine, M.; Malka, G. Regenerative Capacity of Adipose Derived Stem Cells (ADSCs), Comparison with Mesenchymal Stem Cells (MSCs).

Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 2523.

222. Romanov, Y.A.; Balashova, E.E.; Volgina, N.E.; Kabaeva, N. V; Dugina, T.N.; Sukhikh, G.T. Optimized Protocol for Isolation of Multipotent Mesenchymal Stromal Cells from Human Umbilical Cord. Bull. Exp. Biol. Med. 2015, 160, 148154.

223. Romanov, Y.A.; Volgina, N.E.; Vtorushina, V. V; Romanov, A.Y.; Dugina, T.N.; Kabaeva, N. V; Sukhikh, G.T. Comparative Analysis of Secretome of Human Umbilical Cord- and Bone Marrow-Derived Multipotent Mesenchymal Stromal Cells. Bull. Exp. Biol. Med. 2019, 166, 535-540.

224. Romanov, Y.A.; Balashova, E.E.; Volgina, N.E.; Kabaeva, N. V; Dugina, T.N.; Sukhikh, G.T. Isolation of Multipotent Mesenchymal Stromal Cells from Cryopreserved Human Umbilical Cord Tissue. Bull. Exp. Biol. Med. 2016, 160, 530-534.

225. Merfeld-Clauss, S.; Gollahalli, N.; March, K.L.; Traktuev, D.O. Adipose tissue progenitor cells directly interact with endothelial cells to induce vascular network formation. Tissue Eng. Part A 2010, 16, 2953-2966.

226. Efimenko, A.I.; Starostina, E.E.; Rubina, K.A.; Kalinina, N.I.; Parfenova, E. V Viability and angiogenic activity of mesenchymal stromal cells from adipose tissue and bone marrow in hypoxia and inflammation in vitro. Tsitologiia 2010, 52, 144154.

227. Gómez-Mauricio, G.; Moscoso, I.; Martín-Cancho, M.-F.; Crisóstomo, V.; Prat-Vidal, C.; Báez-Díaz, C.; Sánchez-Margallo, F.M.; Bernad, A. Combined administration of mesenchymal stem cells overexpressing IGF-1 and HGF enhances neovascularization but moderately improves cardiac regeneration in a porcine model. Stem Cell Res. Ther. 2016, 7, 94.

228. Traktuev, D.O.; March, K.L.; Tkachuk, V.A.; Parfenova, E. V Adipose tissue stromal cells - multipotent cells with therapeutic potential for stimulation of angiogenesis in tissue ischemia. Kardiologiia 2006, 46, 53-63.

229. Жидкова, О.В.; Андреева, Е.Р.; Буравкова, Л.Б. Экспрессия адгезионных

молекул в активированном эндотелии после взаимодействия с мезинхимальными стромальными клетками. Бюл. эксп. биол. и мед. 2017, 164, 449-452.

230. Kinnaird, T.; Stabile, E.; Burnett, M.S.; Shou, M.; Lee, C.W.; Barr, S.; Fuchs, S.; Epstein, S.E. Local delivery of marrow-derived stromal cells augments collateral perfusion through paracrine mechanisms. Circulation 2004, 109, 1543-1549.

231. Zheng, Y.; Qin, J.; Wang, X.; Peng, Z.; Hou, P.; Lu, X. Dynamic imaging of allogeneic adipose-derived regenerative cells transplanted in ischemic hind limb of apolipoprotein E mouse model. Int. J. Nanomedicine 2017, 12, 61-71.

232. Nakagami, H.; Maeda, K.; Morishita, R.; Iguchi, S.; Nishikawa, T.; Takami, Y.; Kikuchi, Y.; Saito, Y.; Tamai, K.; Ogihara, T.; et al. Novel autologous cell therapy in ischemic limb disease through growth factor secretion by cultured adipose tissue-derived stromal cells. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2005, 25, 2542-2547.

233. Fan, W.; Sun, D.; Liu, J.; Liang, D.; Wang, Y.; Narsinh, K.H.; Li, Y.; Qin, X.; Liang, J.; Tian, J.; et al. Adipose stromal cells amplify angiogenic signaling via the VEGF/mTOR/Akt pathway in a murine hindlimb ischemia model: a 3D multimodality imaging study. PLoS One 2012, 7, e45621.

234. Kinnaird, T.; Stabile, E.; Burnett, M.S.; Lee, C.W.; Barr, S.; Fuchs, S.; Epstein, S.E. Marrow-derived stromal cells express genes encoding a broad spectrum of arteriogenic cytokines and promote in vitro and in vivo arteriogenesis through paracrine mechanisms. Circ. Res. 2004, 94, 678-685.

235. Kim, Y.; Kim, H.; Cho, H.; Bae, Y.; Suh, K.; Jung, J. Direct comparison of human mesenchymal stem cells derived from adipose tissues and bone marrow in mediating neovascularization in response to vascular ischemia. Cell. Physiol. Biochem. Int. J. Exp. Cell. Physiol. Biochem. Pharmacol. 2007, 20, 867-876.

236. Kokai, L.E.; Marra, K.; Rubin, J.P. Adipose stem cells: biology and clinical applications for tissue repair and regeneration. Transl. Res. 2014, 163, 399-408.

237. Lavorato, A.; Raimondo, S.; Boido, M.; Muratori, L.; Durante, G.; Cofano, F.; Vincitorio, F.; Petrone, S.; Titolo, P.; Tartara, F.; et al. Mesenchymal Stem Cell

Treatment Perspectives in Peripheral Nerve Regeneration: Systematic Review. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 572.

238. Lopatina, T.; Kalinina, N.; Karagyaur, M.; Stambolsky, D.; Rubina, K.; Revischin, A.; Pavlova, G.; Parfyonova, Y.; Tkachuk, V. Adipose-derived stem cells stimulate regeneration of peripheral nerves: BDNF secreted by these cells promotes nerve healing and axon growth de novo. PLoS One 2011, 6, e17899.

239. Tavakoli, S.; Ghaderi Jafarbeigloo, H.R.; Shariati, A.; Jahangiryan, A.; Jadidi, F.; Jadidi Kouhbanani, M.A.; Hassanzadeh, A.; Zamani, M.; Javidi, K.; Naimi, A. Mesenchymal stromal cells; a new horizon in regenerative medicine. J. Cell. Physiol. 2020, 235, 9185-9210.

240. Meisel, R.; Brockers, S.; Heseler, K.; Degistirici, O.; Bülle, H.; Woite, C.; Stuhlsatz, S.; Schwippert, W.; Jäger, M.; Sorg, R.; et al. Human but not murine multipotent mesenchymal stromal cells exhibit broad-spectrum antimicrobial effector function mediated by indoleamine 2,3-dioxygenase. Leukemia 2011, 25, 648-654.

241. Umit, E.; Baysal, M.; Bas, V.; Goze, H.; Asoglu, V.; Kirkizlar, O.; Demir, M. Value of Extracellular High Mobility Group Box 1 (HMGB1) in the Clinical Context of Immune Thrombocytopenia. J. Clin. Exp. Investig. 2019, 10.

242. Abdi, R.; Fiorina, P.; Adra, C.N.; Atkinson, M.; Sayegh, M.H. Immunomodulation by mesenchymal stem cells: a potential therapeutic strategy for type 1 diabetes. Diabetes 2008, 57, 1759-1767.

243. Li, F.; Guo, X.; Chen, S.-Y. Function and Therapeutic Potential of Mesenchymal Stem Cells in Atherosclerosis. Front. Cardiovasc. Med. 2017, 4, 32.

244. Luz-Crawford, P.; Kurte, M.; Bravo-Alegría, J.; Contreras, R.; Nova-Lamperti, E.; Tejedor, G.; Noël, D.; Jorgensen, C.; Figueroa, F.; Djouad, F.; et al. Mesenchymal stem cells generate a CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T cell population during the differentiation process of Th1 and Th17 cells. Stem Cell Res. Ther. 2013, 4, 65.

245. Weiss, A.R.R.; Dahlke, M.H. Immunomodulation by Mesenchymal Stem Cells (MSCs): Mechanisms of Action of Living, Apoptotic, and Dead MSCs. Front. Immunol. 2019, 10, 1191.

246. Kim, N.; Cho, S.-G. New strategies for overcoming limitations of mesenchymal stem cell-based immune modulation. Int. J. stem cells 2015, 8, 54-68.

247. Jiang, W.; Xu, J. Immune modulation by mesenchymal stem cells. Cell Prolif. 2020, 53, e12712.

248. Markov, A.; Thangavelu, L.; Aravindhan, S.; Zekiy, A.O.; Jarahian, M.; Chartrand, M.S.; Pathak, Y.; Marofi, F.; Shamlou, S.; Hassanzadeh, A. Mesenchymal stem/stromal cells as a valuable source for the treatment of immune-mediated disorders. Stem Cell Res. Ther. 2021, 12, 1-30.

249. Gao, F.; Chiu, S.M.; Motan, D.A.L.; Zhang, Z.; Chen, L.; Ji, H.-L.; Tse, H.-F.; Fu, Q.-L.; Lian, Q. Mesenchymal stem cells and immunomodulation: current status and future prospects. Cell Death Dis. 2016, 7, e2062.

250. Castro-Manrreza, M.E.; Montesinos, J.J. Immunoregulation by mesenchymal stem cells: biological aspects and clinical applications. J. Immunol. Res. 2015, 2015, 394917.

251. Gornostaeva, A.; Andreeva, E.; Buravkova, L. Factors governing the immunosuppressive effects of multipotent mesenchymal stromal cells in vitro. Cytotechnology 2016, 68, 565-577.

252. Ryu, J.-S.; Jeong, E.-J.; Kim, J.-Y.; Park, S.J.; Ju, W.S.; Kim, C.-H.; Kim, J.-S.; Choo, Y.-K. Application of Mesenchymal Stem Cells in Inflammatory and Fibrotic Diseases. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21.

253. Xu, L.; Ding, L.; Wang, L.; Cao, Y.; Zhu, H.; Lu, J.; Li, X.; Song, T.; Hu, Y.; Dai, J. Umbilical cord-derived mesenchymal stem cells on scaffolds facilitate collagen degradation via upregulation of MMP-9 in rat uterine scars. Stem Cell Res. Ther. 2017, 8, 84.

254. Chu, K.-A.; Wang, S.-Y.; Yeh, C.-C.; Fu, T.-W.; Fu, Y.-Y.; Ko, T.-L.; Chiu, M.-M.; Chen, T.-H.; Tsai, P.-J.; Fu, Y.-S. Reversal of bleomycin-induced rat pulmonary fibrosis by a xenograft of human umbilical mesenchymal stem cells from Wharton's jelly. Theranostics 2019, 9, 6646-6664.

255. Wan, X.; Chen, S.; Fang, Y.; Zuo, W.; Cui, J.; Xie, S. Mesenchymal stem cell-

derived extracellular vesicles suppress the fibroblast proliferation by downregulating FZD6 expression in fibroblasts via micrRNA-29b-3p in idiopathic pulmonary fibrosis. J. Cell. Physiol. 2020, 235.

256. Zanoni, M.; Cortesi, M.; Zamagni, A.; Tesei, A. The Role of Mesenchymal Stem Cells in Radiation-Induced Lung Fibrosis. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20.

257. Yang, S.; Liu, P.; Jiang, Y.; Wang, Z.; Dai, H.; Wang, C. Therapeutic Applications of Mesenchymal Stem Cells in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Front. Cell Dev. Biol. 2021, 9.

258. Yoshida, K.; Nakashima, A.; Doi, S.; Ueno, T.; Okubo, T.; Kawano, K. ichiro; Kanawa, M.; Kato, Y.; Higashi, Y.; Masaki, T. Serum-Free Medium Enhances the Immunosuppressive and Antifibrotic Abilities of Mesenchymal Stem Cells Utilized in Experimental Renal Fibrosis. Stem Cells Transl. Med. 2018, 7, 893-905.

259. Al-Dhamin, Z.; Liu, L. Di; Li, D.D.; Zhang, S.Y.; Dong, S.M.; Nan, Y.M. Therapeutic efficiency of bone marrow-derived mesenchymal stem cells for liver fibrosis: A systematic review of in vivo studies. World J. Gastroenterol. 2020, 26, 7444-7469.

260. Hu, C.; Zhao, L.; Duan, J.; Li, L. Strategies to improve the efficiency of mesenchymal stem cell transplantation for reversal of liver fibrosis. J. Cell. Mol. Med. 2019, 23, 1657-1670.

261. Wang, F.; Tang, H.; Zhu, J.; Zhang, J.H. Transplanting Mesenchymal Stem Cells for Treatment of Ischemic Stroke. Cell Transplant. 2018, 27, 1825-1834.

262. Zhao, L.; Johnson, T.; Liu, D. Therapeutic angiogenesis of adipose-derived stem cells for ischemic diseases. Stem Cell Res. Ther. 2017, 8, 125.

263. Bura, A.; Planat-Benard, V.; Bourin, P.; Silvestre, J.-S.; Gross, F.; Grolleau, J.-L.; Saint-Lebese, B.; Peyrafitte, J.-A.; Fleury, S.; Gadelorge, M.; et al. Phase I trial: the use of autologous cultured adipose-derived stroma/stem cells to treat patients with non-revascularizable critical limb ischemia. Cytotherapy 2014, 16, 245-257.

264. Lee, H.C.; An, S.G.; Lee, H.W.; Park, J.-S.; Cha, K.S.; Hong, T.J.; Park, J.H.; Lee, S.Y.; Kim, S.-P.; Kim, Y.D.; et al. Safety and effect of adipose tissue-derived stem

cell implantation in patients with critical limb ischemia: a pilot study. Circ. J. 2012, 76, 1750-1760.

265. Acosta, L.; Hmadcha, A.; Escacena, N.; Perez-Camacho, I.; de la Cuesta, A.; Ruiz-Salmeron, R.; Gauthier, B.R.; Soria, B. Adipose mesenchymal stromal cells isolated from type 2 diabetic patients display reduced fibrinolytic activity. Diabetes 2013, 62, 4266-4269.

266. Carrabba, M.; De Maria, C.; Oikawa, A.; Reni, C.; Rodriguez-Arabaolaza, I.; Spencer, H.; Slater, S.; Avolio, E.; Dang, Z.; Spinetti, G.; et al. Design, fabrication and perivascular implantation of bioactive scaffolds engineered with human adventitial progenitor cells for stimulation of arteriogenesis in peripheral ischemia. Biofabrication 2016, 8, 15020.

267. Yin, T.; He, S.; Su, C.; Chen, X.; Zhang, D.; Wan, Y.; Ye, T.; Shen, G.; Wang, Y.; Shi, H.; et al. Genetically modified human placenta-derived mesenchymal stem cells with FGF-2 and PDGF-BB enhance neovascularization in a model of hindlimb ischemia. Mol. Med. Rep. 2015, 12, 5093-5099.

268. Shevchenko, E.K.; Makarevich, P.I.; Tsokolaeva, Z.I.; Boldyreva, M.A.; Sysoeva, V.Y.; Tkachuk, V.A.; Parfyonova, Y. V. Transplantation of modified human adipose derived stromal cells expressing VEGF165 results in more efficient angiogenic response in ischemic skeletal muscle. J. Transl. Med. 2013, 11, 138.

269. Su, G.-H.; Sun, Y.-F.; Lu, Y.-X.; Shuai, X.-X.; Liao, Y.-H.; Liu, Q.-Y.; Han, J.; Luo, P. Hepatocyte growth factor gene-modified bone marrow-derived mesenchymal stem cells transplantation promotes angiogenesis in a rat model of hindlimb ischemia. J. Huazhong Univ. Sci. Technol. Med. Sci. 2013, 33, 511-519.

270. Nie, W.-B.; Zhang, D.; Wang, L.-S. Growth Factor Gene-Modified Mesenchymal Stem Cells in Tissue Regeneration. Drug Des. Devel. Ther. 2020, 14, 1241-1256.

271. Lakhan, R.; Baylink, D.J.; Lau, K.-H.W.; Tang, X.; Sheng, M.H.-C.; Rundle, C.H.; Qin, X. Local administration of AAV-DJ pseudoserotype expressing COX2 provided early onset of transgene expression and promoted bone fracture healing in mice. Gene Ther. 2015, 22, 721-728.

272. Shevchenko, E.; Makarevich, P.; Tsokolaeva, Z.; Ratner, E.; Parfyonova, E. Effective transduction of human adipose stromal cells by a recombinant adeno-associated virus. Cell Transpl Tissue Eng. 2010, 5, 60-64.

273. Dergilev, K. V; Shevchenko, E.K.; Tsokolaeva, Z.I.; Beloglazova, I.B.; Zubkova, E.S.; Boldyreva, M.A.; Menshikov, M.Y.; Ratner, E.I.; Penkov, D.; Parfyonova, Y. V Cell Sheet Comprised of Mesenchymal Stromal Cells Overexpressing Stem Cell Factor Promotes Epicardium Activation and Heart Function Improvement in a Rat Model of Myocardium Infarction. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21.

274. Duan, H.-F.; Wu, C.-T.; Wu, D.-L.; Lu, Y.; Liu, H.-J.; Ha, X.-Q.; Zhang, Q.-W.; Wang, H.; Jia, X.-X.; Wang, L.-S. Treatment of myocardial ischemia with bone marrow-derived mesenchymal stem cells overexpressing hepatocyte growth factor. Mol. Ther. 2003, 8, 467-474.

275. Chen, H.; Xia, R.; Li, Z.; Zhang, L.; Xia, C.; Ai, H.; Yang, Z.; Guo, Y. Mesenchymal Stem Cells Combined with Hepatocyte Growth Factor Therapy for Attenuating Ischaemic Myocardial Fibrosis: Assessment using Multimodal Molecular Imaging. Sci. Rep. 2016, 6, 33700.

276. Lu, F.; Zhao, X.; Wu, J.; Cui, Y.; Mao, Y.; Chen, K.; Yuan, Y.; Gong, D.; Xu, Z.; Huang, S. MSCs transfected with hepatocyte growth factor or vascular endothelial growth factor improve cardiac function in the infarcted porcine heart by increasing angiogenesis and reducing fibrosis. Int. J. Cardiol. 2013, 167, 2524-2532.

277. Yang, Z.-J.; Ma, D.-C.; Wang, W.; Xu, S.-L.; Zhang, Y.-Q.; Chen, B.; Zhou, F.; Zhu, T.-B.; Wang, L.-S.; Xu, Z.-Q.; et al. Experimental study of bone marrow-derived mesenchymal stem cells combined with hepatocyte growth factor transplantation via noninfarct-relative artery in acute myocardial infarction. Gene Ther. 2006, 13, 1564-1568.

278. Chang, H.-K.; Kim, P.-H.; Cho, H.-M.; Yum, S.-Y.; Choi, Y.-J.; Son, Y.; Lee, D.; Kang, I.; Kang, K.-S.; Jang, G.; et al. Inducible HGF-secreting Human Umbilical Cord Blood-derived MSCs Produced via TALEN-mediated Genome Editing Promoted Angiogenesis. Mol. Ther. 2016, 24, 1644-1654.

279. Zhao, M.-Z.; Nonoguchi, N.; Ikeda, N.; Watanabe, T.; Furutama, D.; Miyazawa, D.; Funakoshi, H.; Kajimoto, Y.; Nakamura, T.; Dezawa, M.; et al. Novel therapeutic strategy for stroke in rats by bone marrow stromal cells and ex vivo HGF gene transfer with HSV-1 vector. J. Cereb. Blood Flow Metab. 2006, 26, 1176-1188.

280. Dorn, D.C.; Dorn, A. Stem cell autotomy and niche interaction in different systems. World J. Stem Cells 2015, 7, 922-944.

281. Lozano-Elena, F.; Planas-Riverola, A.; Vilarrasa-Blasi, J.; Schwab, R.; Caño-Delgado, A.I. Paracrine brassinosteroid signaling at the stem cell niche controls cellular regeneration. J. Cell Sci. 2018, 131.

282. Sharma, K.; Mujawar, M.A.; Kaushik, A. State-of-Art Functional Biomaterials for Tissue Engineering . Front. Mater. 2019, 6, 172.

283. Williams, D.F. Challenges With the Development of Biomaterials for Sustainable Tissue Engineering . Front. Bioeng. Biotechnol. 2019, 7, 127.

284. Mima, Y.; Fukumoto, S.; Koyama, H.; Okada, M.; Tanaka, S.; Shoji, T.; Emoto, M.; Furuzono, T.; Nishizawa, Y.; Inaba, M. Enhancement of cell-based therapeutic angiogenesis using a novel type of injectable scaffolds of hydroxyapatite-polymer nanocomposite microspheres. PLoS One 2012, 7, e35199.

285. Tang, Z.C.W.; Liao, W.-Y.; Tang, A.C.L.; Tsai, S.-J.; Hsieh, P.C.H. The enhancement of endothelial cell therapy for angiogenesis in hindlimb ischemia using hyaluronan. Biomaterials 2011, 32, 75-86.

286. Wang, J.; Cui, W.; Ye, J.; Ji, S.; Zhao, X.; Zhan, L.; Feng, J.; Zhang, Z.; Zhao, Y. A cellular delivery system fabricated with autologous BMSCs and collagen scaffold enhances angiogenesis and perfusion in ischemic hind limb. J. Biomed. Mater. Res. A 2012, 100, 1438-1447.

287. DeQuach, J.A.; Lin, J.E.; Cam, C.; Hu, D.; Salvatore, M.A.; Sheikh, F.; Christman, K.L. Injectable skeletal muscle matrix hydrogel promotes neovascularization and muscle cell infiltration in a hindlimb ischemia model. Eur. Cell. Mater. 2012, 23, 400-12; discussion 412.

288. Crapo, P.M.; Gilbert, T.W.; Badylak, S.F. An overview of tissue and whole organ decellularization processes. Biomaterials 2011, 32, 3233-3243.

289. Furth, M.E.; Atala, A.; Van Dyke, M.E. Smart biomaterials design for tissue engineering and regenerative medicine. Biomaterials 2007, 28, 5068-5073.

290. Dahl, S.L.M.; Blum, J.L.; Niklason, L.E. Bioengineered vascular grafts: can we make them off-the-shelf? Trends Cardiovasc. Med. 2011, 21, 83-89.

291. Taylor, D.A.; Sampaio, L.C.; Ferdous, Z.; Gobin, A.S.; Taite, L.J. Decellularized matrices in regenerative medicine. Acta Biomater. 2018, 74, 74-89.

292. Yao, Q.; Zheng, Y.-W.; Lan, Q.-H.; Kou, L.; Xu, H.-L.; Zhao, Y.-Z. Recent development and biomedical applications of decellularized extracellular matrix biomaterials. Mater. Sci. Eng. C. Mater. Biol. Appl. 2019, 104, 109942.

293. Dijkman, P.E.; Driessen-Mol, A.; Frese, L.; Hoerstrup, S.P.; Baaijens, F.P.T. Decellularized homologous tissue-engineered heart valves as off-the-shelf alternatives to xeno- and homografts. Biomaterials 2012, 33, 4545-4554.

294. Yu, C.; Bianco, J.; Brown, C.; Fuetterer, L.; Watkins, J.F.; Samani, A.; Flynn, L.E. Porous decellularized adipose tissue foams for soft tissue regeneration. Biomaterials 2013, 34, 3290-3302.

295. Badylak, S.F.; Valentin, J.E.; Ravindra, A.K.; McCabe, G.P.; Stewart-Akers, A.M. Macrophage phenotype as a determinant of biologic scaffold remodeling. Tissue Eng. Part A 2008, 14, 1835-1842.

296. Дергилев, К.В.; Макаревич, П.И.; Меньшиков, М.Ю.; Парфёнова, Е.В. Применение тканеинженерных конструкций на основе Пластов клеток для восстановления тканей и органов. гены клетки 2016, 11.

297. Li, M.; Ma, J.; Gao, Y.; Yang, L. Cell sheet technology: a promising strategy in regenerative medicine. Cytotherapy 2019, 21, 3-16.

298. Kirby, G.T.S.; Michelmore, A.; Smith, L.E.; Whittle, J.D.; Short, R.D. Cell sheets in cell therapies. Cytotherapy 2018, 20, 169-180.

299. Hamdi, H.; Furuta, A.; Bellamy, V.; Bel, A.; Puymirat, E.; Peyrard, S.; Agbulut, O.; Menasche, P. Cell delivery: intramyocardial injections or epicardial deposition? A

head-to-head comparison. Ann. Thorac. Surg. 2009, 87, 1196-1203.

300. Yang, J.; Yamato, M.; Kohno, C.; Nishimoto, A.; Sekine, H.; Fukai, F.; Okano, T. Cell sheet engineering: recreating tissues without biodegradable scaffolds. Biomaterials 2005, 26, 6415-6422.

301. Matsuda, N.; Shimizu, T.; Yamato, M.; Okano, T. Tissue Engineering Based on Cell Sheet Technology. Adv. Mater. - ADVANMATER 2007, 19.

302. Chen, M.; Xu, Y.; Zhang, T.; Ma, Y.; Liu, J.; Yuan, B.; Chen, X.; Zhou, P.; Zhao, X.; Pang, F.; et al. Mesenchymal stem cell sheets: a new cell-based strategy for bone repair and regeneration. Biotechnol. Lett. 2019, 41, 305-318.

303. Nimiritsky, P.P.; Eremichev, R.Y.; Alexandrushkina, N.A.; Efimenko, A.Y.; Tkachuk, V.A.; Makarevich, P.I. Unveiling mesenchymal stromal cells' organizing function in regeneration. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20.

304. Sukho, P.; Cohen, A.; Hesselink, J.W.; Kirpensteijn, J.; Verseijden, F.; Bastiaansen-Jenniskens, Y.M. Adipose tissue-derived stem cell sheet application for tissue healing <i>in vivo</i>; a systematic review. Tissue Eng. Part B Rev. 2017, ten.TEB.2017.0142.

305. Yeh, T.-S.; Fang, Y.-H.D.; Lu, C.-H.; Chiu, S.-C.; Yeh, C.-L.; Yen, T.-C.; Parfyonova, Y.; Hu, Y.-C. Baculovirus-transduced, VEGF-expressing adipose-derived stem cell sheet for the treatment of myocardium infarction. Biomaterials 2014, 35, 174-184.

306. Xiong, Q.; Ye, L.; Zhang, P.; Lepley, M.; Swingen, C.; Zhang, L.; Kaufman, D.S.; Zhang, J. Bioenergetic and functional consequences of cellular therapy: activation of endogenous cardiovascular progenitor cells. Circ. Res. 2012, 111, 455-468.

307. Nagai, N.; Yunoki, S.; Satoh, Y.; Tajima, K.; Munekata, M. A method of cell-sheet preparation using collagenase digestion of salmon atelocollagen fibrillar gel. J. Biosci. Bioeng. 2004, 98, 493-496.

308. Itabashi, Y.; Miyoshi, S.; Kawaguchi, H.; Yuasa, S.; Tanimoto, K.; Furuta, A.; Shimizu, T.; Okano, T.; Fukuda, K.; Ogawa, S. A new method for manufacturing cardiac cell sheets using fibrin-coated dishes and its electrophysiological studies

by optical mapping. Artif. Organs 2005, 29, 95-103.

309. Akiyama, H.; Ito, A.; Kawabe, Y.; Kamihira, M. Genetically engineered angiogenic cell sheets using magnetic force-based gene delivery and tissue fabrication techniques. Biomaterials 2010, 31, 1251-1259.

310. Nakayama, Y.; Furumoto, A.; Kidoaki, S.; Matsuda, T. Photocontrol of cell adhesion and proliferation by a photoinduced cationic polymer surface. Photochem. Photobiol. 2003, 77, 480-486.

311. Kikuchi, A.; Okuhara, M.; Karikusa, F.; Sakurai, Y.; Okano, T. Two-dimensional manipulation of confluently cultured vascular endothelial cells using temperature-responsive poly(N-isopropylacrylamide)-grafted surfaces. J. Biomater. Sci. Polym. Ed. 1998, 9, 1331-1348.

312. Okano, T.; Yamada, N.; Sakai, H.; Sakurai, Y. A novel recovery system for cultured cells using plasma-treated polystyrene dishes grafted with poly(N-isopropylacrylamide). J. Biomed. Mater. Res. 1993, 27, 1243-1251.

313. Shimizu, T.; Yamato, M.; Isoi, Y.; Akutsu, T.; Setomaru, T.; Abe, K.; Kikuchi, A.; Umezu, M.; Okano, T. Fabrication of pulsatile cardiac tissue grafts using a novel 3-dimensional cell sheet manipulation technique and temperature-responsive cell culture surfaces. Circ. Res. 2002, 90, e40.

314. Dergilev, K. V.; Makarevich, P.I.; Tsokolaeva, Z.I.; Boldyreva, M.A.; Beloglazova, I.B.; Zubkova, E.S.; Menshikov, M.Y.; Parfyonova, Y. V. Comparison of cardiac stem cell sheets detached by Versene solution and from thermoresponsive dishes reveals similar properties of constructs. Tissue Cell 2017, 49, 64-71.

315. Shudo, Y.; Miyagawa, S.; Ohkura, H.; Fukushima, S.; Saito, A.; Shiozaki, M.; Kawaguchi, N.; Matsuura, N.; Shimizu, T.; Okano, T.; et al. Addition of mesenchymal stem cells enhances the therapeutic effects of skeletal myoblast cellsheet transplantation in a rat ischemic cardiomyopathy model. Tissue Eng. Part A 2014, 20, 728-739.

316. Hamdi, H.; Planat-Benard, V.; Bel, A.; Puymirat, E.; Geha, R.; Pidial, L.; Nematalla, H.; Bellamy, V.; Bouaziz, P.; Peyrard, S.; et al. Epicardial adipose stem

cell sheets results in greater post-infarction survival than intramyocardial injections. Cardiovasc. Res. 2011, 91, 483-491.

317. Ishida, O.; Hagino, I.; Nagaya, N.; Shimizu, T.; Okano, T.; Sawa, Y.; Mori, H.; Yagihara, T. Adipose-derived stem cell sheet transplantation therapy in a porcine model of chronic heart failure. Transl. Res. 2015, 165, 631-639.

318. Ishii, M.; Shibata, R.; Shimizu, Y.; Yamamoto, T.; Kondo, K.; Inoue, Y.; Ouchi, N.; Tanigawa, T.; Kanemura, N.; Ito, A.; et al. Multilayered adipose-derived regenerative cell sheets created by a novel magnetite tissue engineering method for myocardial infarction. Int. J. Cardiol. 2014, 175, 545-553.

319. Matsuura, K.; Honda, A.; Nagai, T.; Fukushima, N.; Iwanaga, K.; Tokunaga, M.; Shimizu, T.; Okano, T.; Kasanuki, H.; Hagiwara, N.; et al. Transplantation of cardiac progenitor cells ameliorates cardiac dysfunction after myocardial infarction in mice. J. Clin. Invest. 2009, 119, 2204-2217.

320. Miyahara, Y.; Nagaya, N.; Kataoka, M.; Yanagawa, B.; Tanaka, K.; Hao, H.; Ishino, K.; Ishida, H.; Shimizu, T.; Kangawa, K.; et al. Monolayered mesenchymal stem cells repair scarred myocardium after myocardial infarction. Nat. Med. 2006, 12, 459-465.

321. Okura, H.; Matsuyama, A.; Lee, C.-M.; Saga, A.; Kakuta-Yamamoto, A.; Nagao, A.; Sougawa, N.; Sekiya, N.; Takekita, K.; Shudo, Y.; et al. Cardiomyoblast-like cells differentiated from human adipose tissue-derived mesenchymal stem cells improve left ventricular dysfunction and survival in a rat myocardial infarction model. Tissue Eng. Part C. Methods 2010, 16, 417-425.

322. Otsuki, Y.; Nakamura, Y.; Harada, S.; Yamamoto, Y.; Ogino, K.; Morikawa, K.; Ninomiya, H.; Miyagawa, S.; Sawa, Y.; Hisatome, I.; et al. Adipose stem cell sheets improved cardiac function in the rat myocardial infarction, but did not alter cardiac contractile responses to ß-adrenergic stimulation. Biomed. Res. 2015, 36, 11-19.

323. Kim, J.-H.; Joo, H.J.; Kim, M.; Choi, S.-C.; Lee, J.I.; Hong, S.J.; Lim, D.-S. Transplantation of Adipose-Derived Stem Cell Sheet Attenuates Adverse Cardiac Remodeling in Acute Myocardial Infarction. Tissue Eng. Part A 2017, 23, 1-11.

324. Hamdi, H.; Boitard, S.E.; Planat-Benard, V.; Pouly, J.; Neamatalla, H.; Joanne, P.; Perier, M.-C.; Bellamy, V.; Casteilla, L.; Li, Z.; et al. Efficacy of epicardially delivered adipose stroma cell sheets in dilated cardiomyopathy. Cardiovasc. Res. 2013, 99, 640-647.

325. Guo, R.; Morimatsu, M.; Feng, T.; Lan, F.; Chang, D.; Wan, F.; Ling, Y. Stem cell-derived cell sheet transplantation for heart tissue repair in myocardial infarction. Stem Cell Res. Ther. 2020, 11, 19.

326. Cerqueira, M.T.; Pirraco, R.P.; Santos, T.C.; Rodrigues, D.B.; Frias, A.M.; Martins, A.R.; Reis, R.L.; Marques, A.P. Human adipose stem cells cell sheet constructs impact epidermal morphogenesis in full-thickness excisional wounds. Biomacromolecules 2013, 14, 3997-4008.

327. Kato, Y.; Iwata, T.; Morikawa, S.; Yamato, M.; Okano, T.; Uchigata, Y. Allogeneic Transplantation of an Adipose-Derived Stem Cell Sheet Combined With Artificial Skin Accelerates Wound Healing in a Rat Wound Model of Type 2 Diabetes and Obesity. Diabetes 2015, 64, 2723-2734.

328. Lin, Y.-C.; Grahovac, T.; Oh, S.J.; Ieraci, M.; Rubin, J.P.; Marra, K.G. Evaluation of a multi-layer adipose-derived stem cell sheet in a full-thickness wound healing model. Acta Biomater. 2013, 9, 5243-5250.

329. Yu, J.; Tu, Y.-K.; Tang, Y.-B.; Cheng, N.-C. Stemness and transdifferentiation of adipose-derived stem cells using L-ascorbic acid 2-phosphate-induced cell sheet formation. Biomaterials 2014, 35, 3516-3526.

330. Perrod, G.; Rahmi, G.; Pidial, L.; Camilleri, S.; Bellucci, A.; Casanova, A.; Viel, T.; Tavitian, B.; Cellier, C.; Clement, O. Cell Sheet Transplantation for Esophageal Stricture Prevention after Endoscopic Submucosal Dissection in a Porcine Model. PLoS One 2016, 11, e0148249.

331. Lee, D.Y.; Kim, H.-B.; Shim, I.K.; Kanai, N.; Okano, T.; Kwon, S.K. Treatment of chemically induced oral ulcer using adipose-derived mesenchymal stem cell sheet. J. oral Pathol. Med. Off. Publ. Int. Assoc. Oral Pathol. Am. Acad. Oral Pathol. 2017, 46, 520-527.

332. Makarevich, P.I.; Boldyreva, M.A.; Gluhanyuk, E. V; Efimenko, A.Y.; Dergilev, K. V; Shevchenko, E.K.; Sharonov, G. V; Gallinger, J.O.; Rodina, P.A.; Sarkisyan, S.S.; et al. Enhanced angiogenesis in ischemic skeletal muscle after transplantation of cell sheets from baculovirus-transduced adipose-derived stromal cells expressing VEGF165. Stem Cell Res. Ther. 2015, 6, 204.

333. Ishii, M.; Shibata, R.; Numaguchi, Y.; Kito, T.; Suzuki, H.; Shimizu, K.; Ito, A.; Honda, H.; Murohara, T. Enhanced angiogenesis by transplantation of mesenchymal stem cell sheet created by a novel magnetic tissue engineering method. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2011, 31, 2210-2215.

334. Hobo, K.; Shimizu, T.; Sekine, H.; Shin'oka, T.; Okano, T.; Kurosawa, H. Therapeutic angiogenesis using tissue engineered human smooth muscle cell sheets. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2008, 28, 637-643.

335. Kito, T.; Shibata, R.; Ishii, M.; Suzuki, H.; Himeno, T.; Kataoka, Y.; Yamamura, Y.; Yamamoto, T.; Nishio, N.; Ito, S.; et al. iPS cell sheets created by a novel magnetite tissue engineering method for reparative angiogenesis. Sci. Rep. 2013, 3, 1418.

336. Sukho, P.; Kirpensteijn, J.; Hesselink, J.W.; van Osch, G.J.V.M.; Verseijden, F.; Bastiaansen-Jenniskens, Y.M. Effect of Cell Seeding Density and Inflammatory Cytokines on Adipose Tissue-Derived Stem Cells: an in Vitro Study. Stem cell Rev. reports 2017, 13, 267-277.

337. Alexandrushkina, N.; Nimiritsky, P.; Eremichev, R.; Popov, V.; Arbatskiy, M.; Danilova, N.; Malkov, P.; Akopyan, Z.; Tkachuk, V.; Makarevich, P. Cell Sheets from Adipose Tissue MSC Induce Healing of Pressure Ulcer and Prevent Fibrosis via Trigger Effects on Granulation Tissue Growth and Vascularization. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21.

338. Zubkova, E.S.; Beloglazova, I.B.; Makarevich, P.I.; Boldyreva, M.A.; Sukhareva, O.Y.; Shestakova, M. V.; Dergilev, K. V.; Parfyonova, Y. V.; Menshikov, M.Y. Regulation of Adipose Tissue Stem Cells Angiogenic Potential by Tumor Necrosis Factor-Alpha. J. Cell. Biochem. 2016, 117, 180-196.

339. Boldyreva, M.A.; Bondar, I. V.; Stafeev, I.S.; Makarevich, P.I.; Beloglazova, I.B.; Zubkova, E.S.; Shevchenko, E.K.; Molokotina, Y.D.; Karagyaur, M.N.; Rаtner, E.I.; et al. Plasmid-based gene therapy with hepatocyte growth factor stimulates peripheral nerve regeneration after traumatic injury. Biomed. Pharmacother. 2018, 101, 682-690.

340. Fang, L.; Wang, Y.-N.; Cui, X.-L.; Fang, S.-Y.; Ge, J.-Y.; Sun, Y.; Liu, Z.-H. The role and mechanism of action of activin A in neurite outgrowth of chicken embryonic dorsal root ganglia. J. Cell Sci. 2012, 125, 1500-7.

341. Makarevich, P.; Boldyreva, M.; Dergilev, K.; Gluhanyuk, E.; Gallinger, J.; Efimenko, A.; Tkachuk, V.; Parfyonova, Y. Transplantation of cell sheets from adipose-derived mesenchymal stromal cells effectively induces angiogenesis in ischemic skeletal muscle. Genes and cells 2015.

342. Дергилев, К.В.; Макаревич, П.И.; Меньшиков, М.Ю.; Парфёнова, Е.В. Тканеинженерные конструкции на основе пластов клеток для регенеративной медицины. Гены и клетки 2016, 11, 23-32.

343. Takeshita, S.; Isshiki, T.; Ochiai, M.; Eto, K.; Mori, H.; Tanaka, E.; Umetani, K.; Sato, T. Endothelium-dependent relaxation of collateral microvessels after intramuscular gene transfer of vascular endothelial growth factor in a rat model of hindlimb ischemia. Circulation 1998, 98, 1261-1263.

344. Traktuev, D.O.; Tsokolaeva, Z.I.; Shevelev, A.A.; Talitskiy, K.A.; Stepanova, V. V; Johnstone, B.H.; Rahmat-Zade, T.M.; Kapustin, A.N.; Tkachuk, V.A.; March, K.L.; et al. Urokinase gene transfer augments angiogenesis in ischemic skeletal and myocardial muscle. Mol. Ther. 2007, 15, 1939-1946.

345. Nakatsu, M.N.; Davis, J.; Hughes, C.C.W. Optimized fibrin gel bead assay for the study of angiogenesis. J. Vis. Exp. 2007, 186.

346. Rohringer, S.; Hofbauer, P.; Schneider, K.H.; Husa, A.-M.; Feichtinger, G.; Peterbauer-Scherb, A.; Redl, H.; Holnthoner, W. Mechanisms of vasculogenesis in 3D fibrin matrices mediated by the interaction of adipose-derived stem cells and endothelial cells. Angiogenesis 2014, 17, 921-933.

347. Pill, K.; Hofmann, S.; Redl, H.; Holnthoner, W. Vascularization mediated by mesenchymal stem cells from bone marrow and adipose tissue: a comparison. Cell Regen. (London, England) 2015, 4, 8.

348. Yamane, K.; Misawa, H.; Takigawa, T.; Ito, Y.; Ozaki, T.; Matsukawa, A. Multipotent Neurotrophic Effects of Hepatocyte Growth Factor in Spinal Cord Injury. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20.

349. Fornaro, M.; Sharthiya, H.; Tiwari, V. Adult Mouse DRG Explant and Dissociated Cell Models to Investigate Neuroplasticity and Responses to Environmental Insults Including Viral Infection. J. Vis. Exp. 2018.

350. Lopatina, T.; Kalinina, N.; Karagyaur, M.; Stambolsky, D.; Rubina, K.; Revischin, A.; Pavlova, G.; Parfyonova, Y.; Tkachuk, V. Adipose-derived stem cells stimulate regeneration of peripheral nerves: BDNF secreted by these cells promotes nerve healing and axon growth De Novo. PLoS One 2011, 6.

351. Ma, Q.; Cai, M.; Shang, J.; Yang, J.; Gu, X. In vitro neural differentiation of bone marrow stromal cells induced by hepatocyte growth factor and glial cell derived neurotrophic factor. Eur. Rev. 2016, 4654-4663.

352. Sariola, H.; Saarma, M. Novel functions and signalling pathways for GDNF. J. Cell Sci. 2003, 116, 3855-62.

353. Young, H.E. Pluripotent Stem Cells, Endogenous versus Reprogrammed, a Review. MOJ Orthop. Rheumatol. 2014, 1, 1-20.

354. Popsueva, A.; Poteryaev, D.; Arighi, E.; Meng, X.; Angers-Loustau, A.; Kaplan, D.; Saarma, M.; Sariola, H. GDNF promotes tubulogenesis of GFRa1-expressing MDCK cells by Src-mediated phosphorylation of Met receptor tyrosine kinase. J. Cell Biol. 2003, 161, 119-129.

355. Makarevich, P.; Tsokolaeva, Z.; Shevelev, A.; Rybalkin, I.; Shevchenko, E.; Beloglazova, I.; Vlasik, T.; Tkachuk, V.; Parfyonova, Y. Combined transfer of human VEGF165 and HGF genes renders potent angiogenic effect in ischemic skeletal muscle. PLoS One 2012, 7.

356. Salganik, M.A.X.; Hirsch, M.L.; Samulski, R.J. Adeno-associated Virus as a

Mammalian DNA Vector. Mob. DNA III 2015, 3, 829-851.

357. Saudan, P.; Vlach, J.; Beard, P. Inhibition of S-phase progression by adeno-associated virus Rep78 protein is mediated by hypophosphorylated pRb. EMBO J. 2000, 19, 4351-4361.

358. Raj, K.; Ogston, P.; Beard, P. Virus-mediated killing of cells that lack p53 activity. Nature 2001, 412, 914-917.

359. Iida, H.; Schmeichel, A.M.; Wang, Y.; Schmelzer, J.D.; Low, P.A. Schwann cell is a target in ischemia-reperfusion injury to peripheral nerve. Muscle and Nerve 2004, 30, 761-766.

360. Endo, T.; Kadoya, K.; Kawamura, D.; Iwasaki, N. Evidence for cell-contact factor involvement in neurite outgrowth of dorsal root ganglion neurons stimulated by Schwann cells. Exp. Physiol. 2019, 104, 1447-1454.

361. Wang, X.; Wang, Z.; Yao, Y.; Li, J.; Zhang, X.; Li, C.; Cheng, Y.; Ding, G.; Liu, L.; Ding, Z. Essential role of ERK activation in neurite outgrowth induced by a-lipoic acid. Biochim. Biophys. Acta - Mol. Cell Res. 2011, 1813, 827-838.

362. David, M.D.; Yeramian, A.; Dunach, M.; Llovera, M.; Canti, C.; de Herreros, A.G.; Comella, J.X.; Herreros, J. Signalling by neurotrophins and hepatocyte growth factor regulates axon morphogenesis by differential -catenin phosphorylation. J. Cell Sci. 2008, 121, 2718-2730.

363. Inampudi, C.; Akintoye, E.; Ando, T.; Briasoulis, A. Angiogenesis in peripheral arterial disease. Curr. Opin. Pharmacol. 2018, 39, 60-67.

364. Chen, I.Y.; Wu, J.C. Molecular imaging: the key to advancing cardiac stem cell therapy. Trends Cardiovasc. Med. 2013, 23, 201-210.

365. Hong, K.U.; Guo, Y.; Li, Q.-H.; Cao, P.; Al-Maqtari, T.; Vajravelu, B.N.; Du, J.; Book, M.J.; Zhu, X.; Nong, Y.; et al. c-kit+ Cardiac stem cells alleviate post-myocardial infarction left ventricular dysfunction despite poor engraftment and negligible retention in the recipient heart. PLoS One 2014, 9, e96725.

366. Liu, J.; Narsinh, K.H.; Lan, F.; Wang, L.; Nguyen, P.K.; Hu, S.; Lee, A.; Han, L.; Gong, Y.; Huang, M.; et al. Early stem cell engraftment predicts late cardiac

functional recovery: preclinical insights from molecular imaging. Circ. Cardiovasc. Imaging 2012, 5, 481-490.

367. Schofield, R. The relationship between the spleen colony-forming cell and the haemopoietic stem cell. Blood Cells 1978, 4, 7-25.

368. Yoshikawa, Y.; Miyagawa, S.; Toda, K.; Saito, A.; Sakata, Y.; Sawa, Y. Myocardial regenerative therapy using a scaffold-free skeletal-muscle-derived cell sheet in patients with dilated cardiomyopathy even under a left ventricular assist device: a safety and feasibility study. Surg. Today 2018, 48, 200-210.

369. Kim, H.; Kim, Y.; Park, J.; Hwang, N.S.; Lee, Y.K.; Hwang, Y. Recent Advances in Engineered Stem Cell-Derived Cell Sheets for Tissue Regeneration.

370. Sato, M.; Yamato, M.; Mitani, G.; Takagaki, T.; Hamahashi, K.; Nakamura, Y.; Ishihara, M.; Matoba, R.; Kobayashi, H.; Okano, T.; et al. Combined surgery and chondrocyte cell-sheet transplantation improves clinical and structural outcomes in knee osteoarthritis. NPJRegen. Med. 2019, 4, 4.

371. Hsu, M.N.; Liao, H.T.; Li, K.C.; Chen, H.H.; Yen, T.C.; Makarevich, P.; Parfyonova, Y.; Hu, Y.C. Adipose-derived stem cell sheets functionalized by hybrid baculovirus for prolonged GDNF expression and improved nerve regeneration. Biomaterials 2017, 140, 189-200.

372. Niiyama, H.; Huang, N.F.; Rollins, M.D.; Cooke, J.P. Murine model of hindlimb ischemia. J. Vis. Exp. 2009, 1035.

373. Kaga, T.; Kawano, H.; Sakaguchi, M.; Nakazawa, T.; Taniyama, Y.; Morishita, R. Hepatocyte growth factor stimulated angiogenesis without inflammation: differential actions between hepatocyte growth factor, vascular endothelial growth factor and basic fibroblast growth factor. Vascul. Pharmacol. 2012, 57, 3-9.