Стандартизация и контроль качества лекарственных средств группы фторхинолонов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, доктор фармацевтических наук Дорофеев, Владимир Львович

• Дорофеев, Владимир Львович
• доктор фармацевтических наук
• 2005

Оглавление диссертации доктор фармацевтических наук Дорофеев, Владимир Львович

Список сокращений и обозначений.

Терминология.

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1. Номенклатура лекарственных средств группы фторхинолонов.

2. Современный фармакопейный анализ.

2.1. Требования к лекарственным средствам.

2.2. Гармонизация фармакопейных требований.

2.3. Общий технический документ (СТО).

2.4. Стандартные образцы.

3. Фармакопейный анализ фторхинолонов.

3.1. Источники информации.

3.2. Общая информация о фармакопейных фторхинолонах.

3.3. Фармакопейные требования к качеству субстанций фторхинолонов.

3.4. Фармакопейные требования к качеству препаратов фторхинолонов.

3.5. Сравнение фармакопейных методик ТСХ и ВЭЖХ.

4. Нефармакопейный анализ фторхинолонов.

4.1. Химические реакции.

4.2. ВЭЖХ.

4.3. Другие методы.

5. Биоэквивалентность воспроизведенных лекарственных средств. Тест «растворение».

5.1. Исследование биодоступности и биоэквивалентности.

5.2. Тест растворение.

6. Выявление фальсифицированных лекарственных средств с использованием современных аналитических методов

6.1. Проблема фальсификации лекарственных средств.

6.2. Подходы к обнаружению фальсификатов.

Выводы по литературным данным.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

7. Материалы и методы исследования.

7.1. Объекты исследования.

7.2. Оборудование и условия испытаний.

8. Вероятная структура и кислотно-основные свойства некоторых фторхинолонов.

9. Анализ фторхинолонов методом определения температуры плавления.

9.1. Задачи исследования.

9.2. Анализ полученных данных.

9.3. Выводы по главе.

10. Анализ фторхинолонов методом ИК-спектроскопии.

10.1. Задачи исследования.

10.2. Методика пробоподготовки.

10.3. Атлас стандартных ИК-спектров фторхинолонов.

10.4. Анализ ИК-спектров фторхинолонов.

10.5. ИК-спектры препаратов фторхинолонов.

10.6. Выводы по главе.

11. Анализ фторхинолонов методом УФ-спектрофотометрии.

11.1. Задачи исследования.

11.2. Разработка методик пробоподготовки.

11.3. Анализ УФ-спектров фторхинолонов.

11.4. Количественное определение фторхинолонов с использованием метода УФ-спектрофотометрии.

11.5. Выводы по главе.

12. Анализ фторхинолонов методом ТСХ.

12.1. Задачи исследования.

12.2. Пробоподготовка для анализа фторхинолонов методом ТСХ.

12.3. Разработка условий хроматографирования.

12.4. Полученные результаты.

12.5. Выводы по главе.

13. Анализ фторхинолонов методом ВЭЖХ.

13.1. Задачи исследования.

13.2. Параметры пригодности хроматографической системы

13.3. Пробоподготовка для анализа фторхинолонов методом ВЭЖХ.

13.4. Определение основных хроматографических условий

13.5. Разработка состава подвижной фазы.

13.6. Анализ чистоты фторхинолонов с использованием метода ВЭЖХ.

13.7. Количественное определение фторхинолонов с использованием метода ВЭЖХ.

13.8. Разработка общей фармакопейной статьи «Высокоэффективная жидкостная хроматография.

13.9. Выводы по главе.

14. Использование теста «растворение» для изучения воспроизведенных препаратов фторхинолонов.

14.1. Задачи исследования.

14.2. Препараты офлоксацина.

14.3. Препараты ципрофлоксацина.

14.4. Параметры FDA и тест Стьюдента.

14.5. Выявление фальсификатов.

14.6. Выводы по главе.

15. Разработка комплексного подхода к выявлению фальсифицированных лекарственных средств.

15.1. Подходы к анализу основных групп подделок.

15.2. Пример использования комплекса аналитических методов.

15.3. Выводы по главе.

16. Разработка документов, регулирующих работу с ГСО, применяемыми для контроля качества лекарственных средств.

16.1. Номенклатура и область применения документов.

16.2. Основные положения предлагаемой системы ГСО.

16.3. «Общие рекомендации.».

16.4. ОФС «Государственные стандартные образцы».

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Стандартизация и контроль качества лекарственных средств группы фторхинолонов»

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Несмотря на значительные успехи в области микробиологии, проблема инфекционных заболеваний до настоящего времени не потеряла свою актуальность. Это обусловлено увеличением количества микроорганизмов, резистентных к большому числу противомикробных лекарственных средств. Особое значение в странах и регионах со сложной социально-экономической обстановкой приобретают, в частности, проблема туберкулеза, трудно поддающегося лечению, и заболевания, передающиеся половым путем. [72, 73, 99, 100, 217, 277]

Фторхинолоны характеризуются чрезвычайно высокой эффективностью и ультрашироким спектром активности и поэтому применяются при тяжелых формах инфекций разнообразной этиологии и локализации. Большое значение при этом имеет медленное развитие резистентности микроорганизмов к фторхинолонам. [80]

Лекарственные средства группы фторхинолонов вошли в медицинскую практику в середине 70-х годов XX столетия (флумехин), и к настоящему времени уже накоплен обширный материал, касающийся их фармакологических свойств и клинического применения [87, 90]. Некоторые фторхинолоны вошли в Международную фармакопею ВОЗ [323], зарубежные фармакопеи [176, 205, 324, 328] и описаны в отечественных фармакопейных статьях [129, 130]. Однако в настоящее время подходы к стандартизации фторхинолонов в различных фармакопеях остаются не-унифицированными.

В мае 2000 г. в Женеве было принято совместное заявление Международной фармацевтической федерации и Международной федерации ассоциаций фармацевтических производителей, касающееся основных требований к лекарственным средствам, которое, в частности, гласит: «Все правительства должны предпринять шаги к обеспечению качества, безопасности и эффективности всех лекарственных средств, доступных в соответствующих государствах, согласно принятым международным стандартам. Это относится как к оригинальным, так и воспроизведенным лекарственным средствам, к частному и государственному секторам и к импортируемой и производимой на местном рынке продукции» [261].

В последнее десятилетие значительно повысился уровень технического развития фармацевтической отрасли, расширилась номенклатура лекарственных средств, существенно изменились требования к их качеству и методам контроля. В результате этого гармонизация существующих требований к регистрации, оценке эффективности, безопасности и качества лекарственных средств [234-252] положена в основу создания технического регламента [134].

В современном фармакопейном анализе активно используются физические и физико-химические методы, в частности ИК- и УФ-спектрофотометрия и хроматография (ВЭЖХ, ГЖХ, ТСХ). Неотъемлемой частью стандартизации и контроля качества является валидация фармакопейных методик [248, 252]. Всё это требует совершенствования существующих ОФС ГФ XI на данные методы с целью гармонизации фармакопейных требований.

В свою очередь, с широким применением физико-химических методов связано активное использование стандартных образцов лекарственных веществ и их примесей. В то же время, в РФ отсутствуют общие положения, регулирующие обращение стандартных образцов в целом, что существенно ограничивает возможности применения в фармакопейном анализе современных физико-химических методов. Поэтому необходимо создать методологические основы, регламентирующие разработку, производство, распространение и использование стандартных образцов, применяемых для контроля качества лекарственных средств, в том числе и группы фторхинолонов.

Увеличение количества зарегистрированных воспроизведенных лекарственных средств (дженериков) привело к возникновению проблемы оценки биоэквивалентности применяемых лекарственных препаратов. В Государственный реестр лекарственных средств [25] входит несколько десятков препаратов фторхинолонов (таблетки, капли, мази и др.) различных производителей. Для приближенной оценки относительной биодоступности дженериков в настоящее время рекомендованы испытания in vitro, в том числе широко известный тест «растворение» [103].

Другой важной общей проблемой является фальсификация лекарственных средств. Известно, что противомикробные средства подделываются чаще других — их доля среди фальсификатов составляет, по данным ВОЗ, до 30%. В мировой практике известны случаи фальсификации фторхинолоновых препаратов [189]. В то же время, в России отсутствует комплексный подход к выявлению поддельных лекарственных средств с использованием современных аналитических методов.

Учитывая вышеизложенное, разработка унифицированного подхода к стандартизации и контролю качества лекарственных средств группы фторхинолонов на основе расширенного применения комплекса современных физико-химических методов и развития научных основ получения, оценки и применения стандартных образцов является актуальной.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целыо данной работы являлась разработка унифицированных подходов к стандартизации и контролю качества лекарственных средств группы фторхинолонов.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

- анализ состояния методов стандартизации и контроля качества лекарственных средств, включая международные программы и зарубежные фармакопеи;

- изучение фторхинолонов с использованием метода определения температуры плавления;

- изучение фторхинолонов методами ИК- и УФ-спектрофотометрии;

- изучение хроматографических характеристик фторхинолонов методами ТСХ и ВЭЖХ;

- разработка проекта ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»;

- биофармацевтический анализ таблеток фторхинолонов с использованием теста «растворение» для возможного дифференцирования препаратов различных производителей;

- разработка комплексного аналитического подхода к выявлению фальсифицированных лекарственных средств группы фторхинолонов;

- формулирование методологических основ и создание НД, регламентирующей разработку, производство, распространение и использование стандартных образцов, применяемых для контроля качества лекарственных средств.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Проведено исследование фторхинолонов по показателю «температура плавления». Подобраны условия испытания, позволяющие проводить фармакопейный анализ по данному показателю для норфлоксаци-на, спарфлоксацина и основания ципрофлоксацина.

Составлен атлас ИК-спектров субстанций и лекарственных препаратов фторхинолонов различных производителей. Осуществлена интерпретация ИК-спектров и показана возможность существования молекул фторхинолонов в твердой фазе в виде цвиттер-ионов. Впервые разработаны методики установления подлинности фторхинолонов в лекарственной форме «таблетки» методом ИК-спектроскопии.

Изучено влияние растворителей и значения рН среды на УФ-спектры фторхинолонов. Разработаны методики установления подлинности и количественного определения субстанций и лекарственных препаратов фторхинолонов методом УФ-спектрофотометрии. Составлен атлас УФ-спектров фторхинолонов, полученных в различных условиях.

Разработаны методики пробоподготовки субстанций и лекарственных препаратов фторхинолонов для анализа методами ТСХ и ВЭЖХ. Изучено влияние ПФ различного состава на хроматографические характеристики фторхинолонов при их анализе данными методами. Впервые разработаны унифицированные методики установления подлинности фторхинолонов методом ТСХ, а также установления подлинности и количественного определения методом ВЭЖХ. Показана возможность использования разработанной методики ВЭЖХ для анализа чистоты фторхинолонов.

Впервые разработаны дифференцирующие условия теста «растворение», позволяющие выявлять различия между дженериками офлокса-цина и ципрофлоксацина.

Впервые разработан комплексный подход к выявлению фальсифицированных лекарственных средств группы фторхинолонов с использованием методов ИК-спектроскопии, хроматографии, качественных реакций и теста «растворение».

Разработаны проект ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография» и НД, регламентирующая разработку, производство, распространение и использование ГСО, применяемых для контроля качества лекарственных средств.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Полученные ИК- и УФ-спектры могут быть использованы при стандартизации и контроле качества по разделу «подлинность» соответствующей НД на субстанции и лекарственные препараты фторхинолонов.

Методики установления подлинности и количественного определения методами УФ-спектрофотометрии и ВЭЖХ, методика установления подлинности фторхинолонов методом ТСХ, способ определения температуры плавления норфлоксацина, ципрофлоксацина-основания и спарфлоксацина предлагаются для стандартизации и контроля качества субстанций и лекарственных препаратов фторхинолонов с последующим их включением в соответствующие разделы НД. Методики ВЭЖХ прошли апробацию на кафедре клинической лабораторной диагностики факультета усовершенствования врачей Российского государственного медицинского университета.

Условия проведения теста «растворение» для таблеток офлокса-цина и ципрофлоксацина рекомендуются нами для оценки биоэквивалентности in vitro соответствующих препаратов-дженериков и выявления фальсифицированных препаратов.

Методики установления подлинности субстанций и препаратов фторхинолонов методами ИК-спектроскопии и ТСХ, а также с использованием простых качественных реакций включены в издание «Экспресс-анализ с целью выявления фальсифицированных лекарственных средств. Практическое руководство. Фторхинолоны и цефалоспорины» [146]. Данное руководство входит в состав тестового набора «Сорбпо-лимер-Минилаб» (ЗАО «Сорбполимер», г. Краснодар).

Проект ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография» представлен в Фармакопейный государственный комитет Министерства здравоохранения и социального развития РФ.

Положение о Государственных стандартных образцах, применяемых для контроля качества лекарственных средств», ОФС «Государственные стандартные образцы» и «Общие рекомендации по разработке, производству и распределению Государственных стандартных образцов, применяемых для контроля качества лекарственных средств», рассмотрены и утверждены Президиумом Фармакопейного государственного комитета (2002 г.) и направлены для дальнейшего утверждения в Министерство здравоохранения и социального развития РФ.

СВЯЗЬ ЗАДАЧ ИССЛЕДОВАНИЯ С ПРОБЛЕМНЫМ

ПЛАНОМ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ НАУК

Диссертационная работа выполнена в рамках комплексной темы кафедры фармацевтической химии ММА им. И.М. Сеченова «Совершенствование контроля качества лекарственных средств» (№ гос. регистрации 01.200.110545).

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Результаты проведенных исследований доложены на следующих конференциях и совещаниях.

IX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», 8-12 апреля 2002 г., Москва; школа по стандартизации и контролю качества лекарственных средств.

62-й Конгресс Международной фармацевтической федерации, Франция, Ницца, 31 августа - 5 сентября 2002 г. (стендовый доклад).

X Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», 7-11 апреля 2003 г., Москва; российско-американский симпозиум «Стандартизация и контроль качества лекарственных средств».

Межрегиональная научно-методическая конференция Фармобра-зование - 2003, Воронеж, 21-23 апреля 2003 г.

Всероссийский симпозиум: Хроматография, хроматографические приборы, Москва, 15-19 марта 2004 г.

Конференция «Современные подходы к формированию требований к качеству лекарственных средств» (научный совет РАН по аналитической химии) в рамках Международной специализированной выставки «Аналитической оборудование, лабораторная мебель и химические реактивы», 5-8 апреля 2004 г., Москва.

XI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», 1922 апреля 2004 г., Москва; школа «Стандартизация и контроль качества лекарственных препаратов».

Пятое совещание органов Государственной службы стандартных образцов (Госстандарт РФ, ФГУП Уральский НИИ метрологии), 11-14 мая 2004 г., г. Новоуральск Свердловской области (стендовый доклад).

Семинар по контролю качества лекарственных средств (Министерство здравоохранения РУз, Главное управление Комитета по контролю качества лекарственных средств и медицинской техники, Корпорация Никомед), Республика Узбекистан, Ташкент, 26-28 апреля 2004 г.

64-й Конгресс Международной фармацевтической федерации (ИР), США, Новый Орлеан, 4-9 сентября 2004 г. (стендовый доклад).

Всероссийская конференция по аналитической химии: Аналитика России 2004, Москва, 27 сентября — 1 октября 2004 г.

Апробация работы проведена на межлабораторной конференции кафедры фармацевтической химии фармацевтического факультета ММА им. И.М. Сеченова 25 ноября 2004 г.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Дорофеев, Владимир Львович

Установлено, что исследованные субстанции фторхинолонов пла вятся с разложением, которое не позволяет в большинстве случаев проводить анализ по разделу нормативной документации «темпе ратура плавления». При высокой скорости нагревания возможно проведение данного испытания для норфлоксацина, ципрофлокса цина-основания и спарфлоксацина.Проведено отнесение основных характеристических полос в ИК спектрах фторхинолонов. Показано, что в пиридоновом кольце мо лекулы фторхинолонов возможно образование беташюподобной структуры, стабилизированной резонансом. Полученные ИК спектры субстанций фторхинолонов предлагаются для использо вания в качестве стандартных при анализе по разделу нормативной документации «подлинность». Разработанная унифицированная методика анализа таблеток фторхинолонов методом ИК спектроскопии и атлас соответствующих ИК-спектров предлага ются для выявления фальсификатов, не содержащих указанное на упаковке действующее вещество.Изучено влияние растворителей и значения рН среды на УФ спектры фторхинолонов. Показано, что в соответствии с наличием в молекуле дополнительных доноров электронов фторхинолоны могут быть разделены на спектральные группы, а норфлоксацин и пефлоксацин могут рассматриваться в УФ-области как спектраль но базовые.Разработанная унифицированная методика анализа субстанций и препаратов фторхинолонов методом УФ-спектрофотометрии пред лагается для использования в разделах нормативной документации «подлинность» и «количественное определение». Относительная погрешность определения моксифлоксацина составила 2,91%, спарфлоксацина - 3,85%. Полученные средние значения содержа ния действующих веществ близки к номинальным.Разработан унифицированный состав подвижной фазы (метанол -

25% раствор аммиака - этилацетат - ацетонитрил 1:1:2:1) и мето дики анализа субстанций и препаратов фторхинолонов методом ТСХ, которые предлагаются для выявления фальсификатов, не со держащих указанные на упаковке лекарственные вещества, и для включения в раздел НД «подлинность» для субстанций и лекарст венных препаратов фторхинолонов.Установлено, что при анализе лекарственных средств группы фторхинолонов методом обращенно-фазовой ВЭЖХ использова ние буферных растворов в составе подвижной фазы и добавление ион-парных реагентов существенно повышают эффективность ко лонки и симметричность пиков анализируемых соединений. Опти мальные значения параметров хроматографических пиков фторхи нолонов наблюдаются в подвижной фазе, содержащей в качестве водного компонента фосфатный буфер с рН 2,5 с добавлением тет рабутиламмония в концентрации от 1 до 3 ммоль/л. Оптимальное соотношение ацетонитрил — водный компонент составляет от 10:90 до 15:85.Разработанная унифицированная методика ВЭЖХ предлагается для стандартизации и контроля качества субстанций и препаратов фторхинолонов по разделам «подлинность», «анализ чистоты» и «количественное определение». Относительная погрешность коли чественного определения ципрофлоксацина составила 2,06%, оф локсацнна - 1,17%, моксифлоксацина - 1,42%, спарфлоксацина -

1,52%. Полученные средние значения содержания действующих веществ близки к номинальным.Разработан проект общей фармакопейной статьи «Высокоэффек тивная жидкостная хроматография».Показано, что для таблеток фторхинолонов, содержащих дейст вующие вещества как в форме основания, так и в форме соли, воз можен подбор условий теста «растворение», позволяющих дифферейдировать дженерики. Наиболее значимые различия между про филями высвобождения таблеток офлоксацина наблюдаются при использовании в качестве среды растворения ацетатного буферно го раствора со значением рН 4,0. Для сравнения таблеток ципроф локсацина оптимальным является использование ацетатного бу ферного раствора со значением рН 5,5.Для сравнения кривых растворения препаратов с неустановленной разницей по параметрам «фактор различия» и «фактор подобия» следует применять также расчет по отдельным временным точкам с использованием теста Стьюдента для независимых выборок.Разработан комплексный аналитический подход к выявлению фальсифицированных лекарственных средств. Показано, что для обнаружения подделок, не содержащих действующие вещества, указанные на этикетке, и содержащих действующие вещества, не указанные на этикетке, следует использовать: простые качествен ные реакции, ТСХ и ИК-спектроскопию в средней области. Для выявления фальсификатов, содержащих действующие вещества, указанные на этикетке, но изготовленных другим производителем, следует использовать методы анализа чистоты (ВЭЖХ и ГЖХ) и тест «растворение».Разработана нормативная документация, регламентирующая раз работку, производство, распространение и использование Государ ственных стандартных образцов, применяемых для контроля каче ства лекарственных средств: Положение о Государственных стан дартных образцах, применяемых для контроля качества лекарст венных средств; Общие рекомендации по разработке, производст ву и распределению Государственных стандартных образцов, при меняемых для контроля качества лекарственных средств; ОФС «Государственные стандартные образцы» взамен статьи из ГФ XI.

Список литературы диссертационного исследования доктор фармацевтических наук Дорофеев, Владимир Львович, 2005 год

1. Пефлоксацина мезилата дигидрат + + — - +

2. Ципрофлоксацин + + + — + —

3. БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ ВОСПРОИЗВЕДЕННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ. ТЕСТ «РАСТВОРЕНИЕ»

4. Физико-химические свойства субстанции.11. Растворимость субстанции.12. Размер частиц субстанции.

5. Кристаллическое состояние субстанции.

6. Хорошо растворяются + хорошо всасываются.

7. Плохо растворяются + хорошо всасываются.

8. Хорошо растворяются + плохо всасываются.

9. Не содержащие действующие вещества, в том числе и указанные на этикетке «пустышки» (около 43%).

10. Официальная продажа в аптеках.

11. Продажа лекарств на улицах («аптеки» на колесах).

12. Продажа лекарств через Интернет.

13. Неофициальный («черный») рынок лекарств.

14. Рассмотрение проблем фармакопейного анализа демонстрирует необходимость разработки унифицированных подходов к стандартизации и контролю качества лекарственных средств группы фторхинолонов.

15. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 7.1. ОБЪЕКТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 7.1.1. Стандартные образцы и субстанции

16. Ципрофлоксацин: стандартный образец, Bayer AG, Германия.

17. Ципрофлоксацина гидрохлорида моногидрат:- субстанция, Ranbaxy Laboratories Ltd, Индия;- рабочий стандарт, Eczaciba§i pharmaceuticals, Турция.3. Норфлоксацин:- стандартный образец, KRKA, Словения;- рабочий стандарт, Dr. Reddy's Laboratories Ltd, Индия.

18. Левофлоксацина гемигидрат: рабочий стандарт, Aventis Pharma Ltd, Франция.

19. Ломефлоксацина гидрохлорид: субстанция, Searle, Франция.8. Спарфлоксацин:- рабочий стандарт, Dr. Reddy's Laboratories Ltd, Индия;- субстанция, Dr. Reddy's Laboratories Ltd, Индия;- рабочий стандарт, Ipca Laboratories Ltd, Индия.

20. Проверка возможности использования метода определения температуры плавления, описанного в ГФ XI, для анализа фторхиноло-нов.

21. Для большинства фторхинолонов процесс активного разложения не позволяет с достаточной точностью установить начало и конец плавления.

22. Установлено, что при температурном градиенте 3 °С/мин возможно определение температуры плавления норфлоксацина: начало плавления отмечается при температуре 219-220 °С, а конец плавления- около 222-223 °С. Интервал плавления составил около 3°С.

23. При температурном градиенте 5 °С/мин удается достаточно четко определить интервал плавления ципрофлоксацина в форме основания. Начало плавления наблюдается при 265-266 °С, а конец плавления при 271-272 °С. Интервал плавления составил около 6 °С.

24. При скорости нагревания 10 °С/мин четкие границы плавления имеет спарфлоксацин. Начало плавления наблюдается при 263-265°С, а конец плавления при 269-271 °С, интервал составил "около 6°С.

25. Компьютерное моделирование РЖ-спектра норфлоксацина показало, что, несмотря на различие реального и модельного спектров, прослеживается ряд закономерностей, выявленных в процессе интерпретации РЖ-спектров фторхинолонов.

26. Используя ИК-спектроскопию для анализа готовых форм фторхи-нолонов, в некоторых случаях можно получать спектры, характерные для лекарственных препаратов конкретных производителей.

27. Не имеющие или имеющие слабые дополнительные доноры электронов (белые или бледно-желтые субстанции).

28. Имеющие дополнительные доноры электронов средней силы (светло-желтые субстанции).

29. Подгруппа1А Норфлоксацин Пефлоксацин Базовые фторхинолоны Базовые фторхинолоны Базовые фторхинолоныПодгруппа 1Б Ломефлоксацин 10 нм 1 Практически не меняетсяПодгруппа 1В Ципрофлоксацин Слабо выражен 1 Т

30. Подгруппа 2А Офлоксацин Левофлоксацин 15-18 нм и ТТПодгруппа 2Б Моксифлоксацин 17-20 нм i ттт

31. В соответствии с наличием дополнительных доноров электронов фторхинолоны могут быть разделены на спектральные группы, а норфлоксацин и пефлоксацин могут рассматриваться как спектрально базовые.

32. Показано, что офлоксацин и левофлоксацин в УФ- и видимой областях ведут себя спектрально как одно вещество.

33. Для моксифлоксацина вместе с существенным батохромным сдвигом УФ-спектра характерно сохранение высокого значения удельного показателя экстинкции в главном максимуме.

34. Для спарфлоксацина характерны наименьшие среди изученных фторхинолонов значения удельного показателя экстинкции в главном максимуме и наиболее выраженный батохромный сдвиг УФ-спектра с появлением лимонно-желтого окрашивания субстанции.

35. При уменьшении значения рН среды в УФ-спектре фторхинолонов происходит батохромный сдвиг главного максимума поглощения.

36. Значение удельного показателя экстинкции водных растворов всех изученных фторхинолонов в 0,01 М кислоте хлористоводородной выше или, по крайней мере, не ниже, чем в воде или в 0,01 М растворе гидроксида натрия.

37. В среде органических растворителей (96% этанол, метанол, ди-хлорметан) по сравнению с водной средой наблюдается батохромный сдвиг УФ-спектров фторхинолонов.

38. Полученные спектральные отношения и четвертые производные от УФ-спектров могут служить дополнительными критериями при установлении подлинности субстанций и лекарственных препаратов фторхинолонов.

39. ГЛ 061 и 0 О 0.65 О О О 0.67050 о 0.40 ципр, оФл- ПВфЛ левофл. норфл. ЛОМбфЛ. спарфл. мокс.125. ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ

40. Наблюдается характерная для ТСХ на силикагеле зависимость: при увеличении полярности ПФ увеличивается подвижность фторхинолонов. Установлено, что оптимальные подвижность и разделение пятен фторхинолонов наблюдаются в ПФ с промежуточной полярностью.

41. Для снижения эффекта размывания пятен фторхинолонов следует включать в состав ПФ 25% раствор аммиака. Установлено, что оптимальное содержание 25% раствора аммиака в ПФ составляет около 20%.

42. Для увеличения селективности хроматографической системы необходимо использовать метанол, но допустимо включение в состав ПФ этанола. Оптимальное содержание метанола около 20%.

43. Полного разделения всех фторхинолонов ни в одной из исследованных ПФ добиться не удалось. Левофлоксацин и офлоксацин методом ТСХ на силикагеле не делятся.

44. Установлено, что оптимальный состав ПФ, являющийся универсальным для анализа всех исследованных фторхинолонов: метанол 25% раствор аммиака - этилацетат - ацетонитрил (1:1:2:1). Приэтом значения Rf пятен фторхинолонов находятся в диапазоне 0,40-0,73.