Фармацевтический анализ лекарственных средств группы фторхинолонов с использованием метода ВЭЖХ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат фармацевтических наук Сюбаева, Светлана Евгеньевна

• Сюбаева, Светлана Евгеньевна
• кандидат фармацевтических наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Сюбаева, Светлана Евгеньевна

Введение

1. Обзор литературы

1.1. Структура и физико-химические свойства фторхинолонов

1.1.1. Анализ структуры фторхинолонов

1.1.2. Физико-химические свойства

1.2. Фармакологические аспекты

1.3. Фармакопейные требования к качеству фторхинолонов

1.3.1. Фармакопейные требования к качеству субстанций фторхинолонов

1.3.2. Фармакопейные требования к качеству препаратов фторхинолонов

1.3.3. Сравнение фармакопейных методик ВЭЖХ

1.4. Нефармакопейный анализ фторхинолонов

1.4.1. Химические реакции

1.4.2. Метод ВЭЖХ в анализе фторхинолонов

1.4.3. Различные методы анализа фторхинолонов 46 Экспериментальная часть

2. Материалы и методы исследования

2.1. Объекты исследования

2.2. Подготовка проб и условия эксперимента

3. Результаты исследования и обсуждение

3.1. Разработка методик пробоподготовки

3.1.1. Оценка растворимости фторхинолонов

3.1.2. Пробоподготовка для анализа фторхинолонов методом ВЭЖХ

3.2. Параметры пригодности хроматографической системы

3.3. Разработка состава подвижной фазы

3.3.1. Органический компонент

3.3.2. Подвижные фазы без стабилизации значения рН

3.3.3. Подвижные фазы с кислыми значениями рН без модификаторов

3.3.4. Подвижные фазы с динамическими модификаторами

3.4. Анализ чистоты фторхинолонов с использованием метода ВЭЖХ

3.4.1. Направление исследования

3.4.2. Подвижная фаза с фосфатным буферным раствором (рН 2,5) -отправная точка

3.4.3. Подвижная фаза с тетрабутиламмонием - увеличение эффективности

3.4.4. Увеличение коэффициента емкости

3.4.5. Выбор подвижной фазы

3.5. Количественное определение фторхинолонов с использованием метода ВЭЖХ

3.5.1. Выбор объектов исследования

3.5.2. Относительная погрешность количественного определения

3.5.3. Параметры пригодности хроматографической системы

3.5.4. Оценка аналитической области методики (проверка линейности)

3.5.5. Метрологическая оценка разработанных методик 104 Выводы 106 Список литературы 108 Приложение

ВОЗ (WHO)

ВЭЖХ (HPLC)

ГФ М.м.

MHH(INN)

НД НТ НФ ПФ т.т. ТБА

ТСХ (TLC)

ТЭА УФ (UV) а% 8% АХ As AU

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Всемирная организация здравоохранения (World Health Organization) высокоэффективная жидкостная хроматография (High Performance Liquid Chromatography) Государственная фармакопея относительная молекулярная масса мочевыводящие пути международное непатентованное название

International Nonproprietary Name) нормативная документация неводное титрование неподвижная фаза подвижная фаза теоретические тарелки тетрабутил аммоний тонкослойная хроматография

Thin-Layer Chromatography) триэтиламин ультрафиолетовый (ultraviolet) селективность доверительная вероятность относительная погрешность полуширина доверительного интервала фактор симметрии absorption units (на хроматограммах), оптическая плотность

British Pharmacopoeia, Британская фармакопея Европейская фармакопея количество степеней свободы

ICH International Conference on Harmonisation of Technical

Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, Международная конференция по гармонизации требований к регистрации лекарственных средств, используемых в медицине ICRS International Chemical Reference Standard (Substance), международный химический стандартный образец IP The International Pharmacopoeia,

Международная фармакопея JP The Japanese Pharmacopoeia, Японская фармакопея k' коэффициент емкости

N число теоретических тарелок

R коэффициент линейной корреляции

RS Reference Standard (Substance), стандартный образец

RSD relative standard deviation, относительное стандартное отклонение S исправленное выборочное среднее квадратическое отклонение (стандартное отклонение) S/N отношение «сигнал/шум»

S2 исправленная выборочная дисперсия

Sxcp исправленное среднее квадратическое отклонение средней выборочной (стандартная ошибка) t (a, f) коэффициент Стьюдента tR время удерживания

USP United States Pharmacopeia, Фармакопея США

Хер выборочное среднее

Хном номинальное значение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармацевтический анализ лекарственных средств группы фторхинолонов с использованием метода ВЭЖХ»

Актуальность темы

Несмотря на значительные успехи в области микробиологии и создания противомикробных лекарственных средств, проблема инфекционных заболеваний до настоящего времени не потеряла свою актуальность. Фторхинолоны являются высокоактивными противомикробными соединениями, применяемыми при тяжелых формах инфекций разнообразной этиологии и локализации. Эти лекарственные средства характеризуются чрезвычайно высокой эффективностью и ультрашироким спектром активности.

Данные лекарственные средства вошли в медицинскую практику в середине 70-х годов XX столетия (флумехин), и к настоящему времени накоплен обширный материал, касающийся фармакологических свойств и клинического применения фторхинолонов [20].

В современном фармакопейном анализе метод ВЭЖХ находит широкое применение для установления подлинности, анализа чистоты и количественного определения лекарственных средств. Используется данный метод и при анализе субстанций и лекарственных препаратов фторхинолонов [45,94]. Но, во-первых, не все фторхинолоны описаны в отечественной и зарубежных фармакопеях. Во-вторых, в анализе фармакопейных фторхинолонов применяются неунифицированные методики пробоподготовки и условия хроматографирования и используются различные критерии пригодности хроматографической системы. Поэтому актуальной является проблема разработки унифицированной методики контроля качества лекарственных средств группы фторхинолонов методом ВЭЖХ.

Цель и задачи исследования

Целью настоящей работы являлась разработка унифицированной методики анализа лекарственных средств группы фторхинолонов с использованием метода ВЭЖХ.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

- разработка методики пробоподготовки субстанций и лекарственных препаратов фторхинолонов;

- разработка хроматографических условий, оптимальных для установления подлинности, анализа чистоты и количественного определения фторхинолонов;

- подбор и оценка параметров пригодности хроматографической системы;

- оценка возможности использования разработанной методики для анализа чистоты фторхинолонов;

- разработка методики количественного определения фторхинолонов методом ВЭЖХ.

Научная новизна

В результате систематического исследования получены данные о влиянии состава компонентов хроматографической системы на закономерности удерживания и селективность разделения фторхинолонов в обращено-фазовой ВЭЖХ.

На основании данных о растворимости изучаемых лекарственных средств, их кислотно-основных свойствах и хроматографическом поведении обоснован выбор растворителя для экстракции (пробоподготовки) фторхинолонов из лекарственных препаратов.

Впервые разработана унифицированная методика установления подлинности и количественного определения фторхинолонов методом ВЭЖХ. Изучена возможность использования данной методики для анализа чистоты фторхинолонов.

Практическая значимость работы

Разработана методика пробоподготовки субстанций и лекарственных препаратов фторхинолонов для анализа методом обращено-фазовой ВЭЖХ.

Впервые разработана унифицированная (для изученного ряда веществ) методика установления подлинности и количественного определения фторхинолонов методом обращено-фазовой ВЭЖХ.

Показана возможность использования разработанной хроматографической методики для анализа чистоты фторхинолонов.

Связь исследований с проблемным планом фармацевтических наук

Диссертационная работа выполнена в рамках комплексной темы кафедры фармацевтической химии фармацевтического факультета Московской Медицинской Академии им. И.М.Сеченова «Совершенствование контроля качества лекарственных средств» (№ государственной регистрации 01.200.110545).

Апробация работы

Основные положения работы доложены на X Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003 г.), на Всероссийском симпозиуме «Хроматография и хроматографические приборы» (Москва, 2004 г.) и на Всероссийской конференции по аналитической химии «Аналитика России 2004» (Москва, 2004 г.). Апробация работы проведена на межлабораторной конференции кафедры фармацевтической химии фармацевтического факультета Московской Медицинской Академии им. И.М. Сеченова (Москва, 17 ноября 2004 г.).

Публикации по работе

По результатам проведенных исследований опубликовано 5 печатных работ.

На защиту выносятся

1. Результаты исследований по разработке методики пробоподготовки субстанций и лекарственных препаратов фторхинолонов для анализа методом ВЭЖХ.

2. Результаты исследований влияния состава подвижной фазы (содержание органического модификатора, буферного раствора, его значения рН и содержание) на хроматографические характеристики фторхинолонов.

3. Унифицированная методика установления подлинности фторхинолонов методом обращено-фазовой ВЭЖХ.

4. Результаты изучения возможности использования разработанной методики для анализа чистоты фторхинолонов.

5. Результаты исследований по разработке унифицированной методики количественного определения фторхинолонов методом ВЭЖХ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Сюбаева, Светлана Евгеньевна

106 выводы

1. Показано, что использование 0,01 М кислоты хлористоводородной для растворения стандартных образцов фторхинолонов, испытуемых субстанций и для извлечения фторхинолонов из таблеток является оптимальным для проведения пробоподготовки, поскольку не приводит к искажению хроматографических пиков и способствует полному растворению действующего вещества. Использование для этой цели этанола приводит к снижению эффективности, ухудшению симметрии и искажению пиков анализируемых соединений. Показано, что при объеме пробы 20 мкл оптимальная концентрация испытуемого раствора составляет при установлении подлинности и количественном определении фторхинолонов 50 мкг/мл, а при анализе чистоты — 500 мкг/мл.

2. Установлено, что в условиях обращено-фазовой ВЭЖХ оптимальные значения параметров хроматографических пиков фторхинолонов (ципрофлоксацин, офлоксацин, норфлоксацин, пефлоксацин и ломефлоксацин) наблюдаются в подвижной фазе, содержащей в качестве водного компонента фосфатный буферный раствор со значением рН 2,5 с добавлением ТБА в концентрации 1 ммоль/л. Оптимальное соотношение ацетонитрил - водный компонент составляет около 10:90.

3. В разработанных хроматографических условиях эффективность колонки составила 3500-7500 теоретических тарелок, фактор симметрии от 1,0 до 1,3, относительное стандартное отклонение при 5 повторных введениях не более 1,5 %. Это соответствует современным фармакопейным требованиям к параметрам пригодности хроматографической системы.

4. Показано, что при разработке методик анализа фторхинолонов по разделу нормативной документации «посторонние примеси» с применением обращено-фазовой ВЭЖХ необходимо использовать в качестве базовой подвижную фазу, содержащую фосфатный буферный раствор со значением рН 2,5 с ТБА в концентрации от 1 до 3 ммоль/л. Для улучшения разделения близких по строению примесей следует снижать концентрацию ацетонитрила в ПФ примерно до 7 %.

5. Показано, что разработанную хроматографическую методику можно использовать при анализе фторхинолонов в лекарственной форме «таблетки» по разделу нормативной документации «количественное определение». Относительная погрешность количественного определения ципрофлоксацина составила 2,06 %, офлоксацина -1,17 %. Полученные средние значения содержания действующих веществ близки к номинальным.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Сюбаева, Светлана Евгеньевна, 2005 год

1. Аковбян В А., Анкирская А.С., Белобородов В.Б. и др. Антибактериальная терапия: Практическое руководство/Под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. М.: РЦ «Фармединфо», 2000.

2. Бркич Г.Э., Арзамасцев А.П., Казьмина Э.М., Михалев А.В. Определение пефлоксацина и ципрофлоксацина в сыворотке крови методом ВЭЖХ.//Хим.-фарм. журнал. №4. - 1997. - С. 48-50.

3. Бркич Г.Э. Применение метода высокоэффективной жидкостной хроматографии в анализе фторхинолонов: Автореф. дисс. на соиск. уч. ст. канд. фарм. наук. М., 2002. - 24 с.

4. Вельтищев Ю.Е., Комаров Ф.И., Навашин С.М. и др. Справочник практического врача. В 2-х т. Т. 2/Под ред. А.И. Воробьева. 4-е изд., стереотипное. М.: Медицина, 1992. - 336 с.

5. Государственная фармакопея СССР: Вып. 1. Общие методы анализа/МЗ СССР. 11 изд., доп. М.: Медицина, 1987. - 336 е., ил.

6. Государственная фармакопея СССР: Вып. 2. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье/МЗ СССР. 11 изд., доп. — М.: Медицина, 1989.-400 е., ил.

7. Государственный реестр лекарственных средств.

8. Дорофеев В.Л. Номенклатура и фармакопейный анализ лекарственных средств группы фторхинолонов//Вопросы медицинской, биологической и фармацевтической химии. 2001. - № 4. - С. 5-14.

9. Ю.Бркич Г.Э., Михалев А.В., Арзамасцев А.П., Казьмина Э.М. Использование подвижной фазы содержащей Трилон Б для определения примеси в ципрофлоксацине//В сб. тезисов VII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М.: 2000.-С. 601.

10. П.Лурье Ю.Ю. Справочник по аналитической химии: Справ, изд. 6-е изд., перераб. и доп. М.: Химия, 1989. - 448 е., ил.

11. МакрушинаГ.А., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. Взоимосвязь структуры и антибактериальной активности в ряду фторхинолонов (обзор)//Хим.-фарм. журн. 1995. - № 9. - С. 5-17.

12. Максютина Н.П., Каган Ф.Е., Митченко Ф.А. и др. Анализ фармацевтических препаратов и лекарственных форм. Киев: Здоров'я, 1976.- 248 с.

13. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2-х т. 14-е изд., перераб., испр. и доп. — М.: 000 Издательство Новая Волна, 2000.

14. Николаев А .Я. Биологическая химия. М.: 000 «Медицинское информационное агенство», 1998. - 496 е., ил.

15. Падейская Е.Н., Мнацаканян В.Э. Фторхинолоны в проблеме лечения инфекций, вызванных Pseudomonas aeruginosa. Обзор лит.//Химико-фармацевтический журнал. 1993. - № 6. — С. 19-24.

16. Падейская Е.Н. Офлоксацин в терапии микобактериозов//Антибиотики и химиотерапия. 1997. - № 11. - С. 26-31.

17. Падейская Е.Н. Фторхинолоны: значение, развитие исследований, новые препараты, дискуссионные вопросы//Антибиотики и химиотерапия. 1998.- № 11. - С. 38-44.

18. Падейская Е.Н., Яковлев В.П. Антимикробные препараты группы фторхинолонов в клинической практике. М.: ЛОГ AT А, 1998. - 352 с.

19. Падейская Е.Н., Яковлев В.П. Фторхинолоны. М.: Биоинформ, 1995. - 208 е., ил.

20. Профилактика, диагностика и фармакотерапия некоторых инфекционных заболеваний. Лекции для практикующих врачей// VII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». М.: 2002.-366 с.

21. Рудакова А.В., Хвещук П.Ф. Основы доказательной фармакотерапии. СПб., 2000.-235 с.

22. Стыскин Е.А., Ициксон И.Б., Брауде Е.В. Практическая высокоэффективная жидкостная хроматография. М.: «Химия», 1986.

23. Фадеева Н.И., Шульгина М.В., Глушков Р.Г. Молекулярно-биологические особенности антибактериального действия производных 4-хинолон-З-карбоновой кислоты (Обзор)//Химико-фармацевтический журнал. 1993- № 5. - С. 4-19.

24. Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств (формулярная система). Вып. 3. М.: «ЭХО», 2002. - 936 с.

25. Хроматография в биологии и медицине/Под ред. Р.Т. Тогузова. М.: 1986.- 127 с.

26. Шатц В.Д., Сахартова О.В. Высокоэффективная жидкостная хроматография. Основы теории. Методология. Применение в лекарственной химии. Рига: Зинатне, 1988. - 390 с.

27. Яковлев В.П. Фармакокинетика фторхинолонов. Обзор лит.//Антибиотики и химиотерапия. 1993. -№ 6. - С. 66-78.

28. О.Яшин Я.И. Физико-химические основы хроматографического разделения. М.: Химия, 1976.

29. AHFS (American Hospital Formulary Service) Dmg Information 2001, American Society of Health-System Pharmacists, USA 2001.

30. Ahmad A.K.S., Kawy M.A., Nebsen M. Spectrophotometric and spec-trofluorimetric determination ofpefloxacin//Anal. Lett. 1997. - Vol. 30. -№ 4.- P. 809-820.

31. AIlemandi D.A., Alovero F., Manzo R.H. Formulation of a neutral solution of ciprofloxacin upon complexation with aluminurn//Farmaco. 1999. -Vol. 54.-№ 11-12.-P. 758-760.

32. Amin A.S., Elsayed G.O., Issa Y.M. Utility of certain pi-acceptors for the spectrophotometric determination of norfloxacin//Analyst. 1995. -Vol. 120.-№4.-P. 1189-1193.

33. Bai G., Wei H. Stability of Norfloxacin Eye Drops // Zhongguo Yiynan YaoxueZazhi.- 1993.-№ 13 (5).-P. 196-198.

34. Basci N.E., Bozkurt A. / Rapid liquid chromatographic assay ofciprofloxacin in human aqueous humor// J.Pharm. Biomed. Anal. 1996. - Vol. 14-N3 - P. 353-356.

35. Basic tests for drugs: pharmaceutical substances, medicinal plant materials and dosage forms. WHO, 1998.

36. Brighty K.E., Gootz T.D. The chemistry and biological profile of trovafloxacin//J. Antimicrob. Chemother. 1997. - Vol. 39. Suppl. B. -P. 1-14.

37. British Pharmacopoeia, 2004.

38. Davis J., Aarons L., Houston B. Simultaneous Assay of Fluoroquionolones and Theophylline in Plasma by High Performance LC//J. Chromatogr., Biomed. Appl. 1993. -№ 621 (l).-P. 105-109.

39. Davis R., Markham A., Balfour J.A. Ciprofloxacin: An updated review of its pharmacology, therapeutic efficacy and tolerability//Drugs. 1996. -Vol. 51-№6.-P. 1019-1074.

40. Determination of Lomefloxacin in Human Plasma by Solid-Phase Extraction and High Performance LC with UV Detection / G. Carlucci, A. Cilli, M. Liberato, P. Mazzeo / J. Pharm. Biomed. Anal. 1993. -№11.-P. 11-12.

41. Drug information for the health care professional USP DI, 17 Ed., 1997.

42. Engler M., Rusing G. Defluorinated sparfloxacin as a new photopro-duct identified by liquid chromatography coupled with LJV detection and tandem mass spectrometry//Antimicrob. Agents Chemother. 1998. —

43. Vol. 42.-№5.-P. 1151-1159.th

44. European Pharmacopoeia, 5 ed., 2005.

45. Fernandes P.B. (ed.). Quinolones Prous Science Publishers. Barselona, 1989.

46. Firestone B.A., Dickason M.A., Tran T. Solubility characteristics of three fluoroquinolone ophthalmic solutions in an in vitro tear model//Int. J. Pharm. 1998.-Vol. 164.-№ 1-2.-p. 119-128.

47. Fluorometric and Derivative Spectrophotometric Determination of Norfloxacin / M. Stankov, D. Stankov, Z. Milicevie et al.//Spectrosc. Lett. -1993.-№26 (9).- 1709-1714.

48. Fratini L., Schapoval E.E.S. Ciprofloxacin determination by visible light spectrophotometry using iron(III)nitrate//Int. J. Phann. 1996. - Vol. 127. -№ 2. - P. 279-282.

49. Gao F., Yang P. Synthesis, characterization and antibacterial activity of novel Fe(III), Co(ll), and Zn(II) complexes with norfloxacin//J. Inorg. Bio-chem. 1995. Vol. 60. № 1. P. 61-67.

50. Goa K.L., Bryson H.M., Markham A. Sparfloxacin: A review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties, clinical efficacy and tol-erability in lower respiratory tract infections//Drugs. 1997. - Vol. 53. -№4.-P. 700-725.

51. Guyot M., Fawaz F. Physicochemical characterization and dissolution of norfloxacin/cyclodextrin inclusion compounds and PEG solid dispersions//Int. J. Pharm. 1995. - Vol. 123. - № 1. - P. 53-63.

52. Healy D.P., Schoenle J.R., Stotka J., Polk R.E. Lack of interaction between lomefloxacin and caffeine in normal volunteers.//Antimicrob. Agents Chemother. 1991. - Vol.35. - P. 660-664.

53. High Performance LC Determination of Ciprofloxacin and Its metabolites in Human Body Fluids/Y. Shi, J. Zhang, Z. Wang, Y. Zhang//Zhongguo Kangshengsu Zazhi. 1993. -№18 (3). - P. 206-209.

54. Jacoberger В., Ubeaud G., Freys G., Pottecher Т., Jung L., Koffel J.C. Concentrations of pefloxacin in plasma and tissue after administration as surgical prophylaxis.//Antimicrob. Agents Chemother. 1998. - Vol.42. -P. 425-427.

55. Japanese Pharmacopoeia, 14th ed., 2001.

56. Joel G. Hardman, Alfred Goodman Gilman, Lee E. Limbird. The Pharmacological Basis of therapeutics. 9-th ed., 1996.

57. Katagini Y., Naora K., Ichikawa N., Hayashibara M., Iwamoto K. Simultaneous determination of ofloxacin, fenbufen and felbinac in rat plasma by high-performance liquid chromatography.//J. Chromatogr. -1988.-Vol. 461.-P. 135-142.

58. Kawai Y., Matsubayashi K., Hakusui H. Interaction of quinolones with metal cations in aqueous solution//Chem. Pharm. Bull. 1996. - Vol. 44. -№ 8.-P. 1425-1430.

59. Kmetec V., Kozjek F., Veber M. Chromatographic and permeation analysis of ciprofloxacin metal complexes//Int. J. Pharm. 1999. - Vol. 176. - № 2. -P. 225-230.

60. Lehto P., Kivisto K.T., Neuvonen P.J. The effect of ferrous sulphate on the absorption of norfloxacin, ciprofloxacin and ofloxacin//Br. J. С tin. Pharm. 1994. - Vol. 37. - № l.-P. 82-85.

61. Ma H.H.M., Chiu F.C.K., Li R.C. Mechanistic investigation of the reduction in antimicrobial activity of ciprofloxacin by metal cations//Pharm. Res. 1997.-Vol. 14. -№ 3. -P. 366-370.

62. Мап I., Murphy J., Ferguson J. Fluoroquinolone phototoxicity: a comparison of moxifloxacin and lomefloxacin in normal volunteers// J. Antimicrob. Chemother. 1999. - Vol. 43. Suppl. B. - P. 77-82.

63. Martindale: The Extra Pharmacopoeia. 31st ed./Edited by James E. F. Reynolds. LondonA Royal Pharmaceutical Society, 1996.

64. Matsumoto M., Kojima K. Photostability and biological activity of fluoroquinolones substituted at the 8-position after UV irradiation//Antimicrob. Agents Chemother. 1992. - Vol. 36. - № 8. -P. 1715-1719.

65. Montay G., Tassel J.P. Improved high-performance liquid chromatographic determination of pefloxacin and its metabolite norfloxacin in human plasma and tissue//J. Chromatogr. 1985 - Vol.339 - P. 214-218.

66. Morimura Т., Nobuhara Y. Matsukura H. Photodegradation products of a new antibacterial fluoroquinolone derivative, orbifloxacin, in aqueous solu-tion//Chem. Pharm. Bull. (Tokio). 1997. - Vol. 45. - № 2. - P. 373-377.

67. Morimura Т., Ohno T. Photodegradation kinetics of the new antibacterial fluoroquinolone derivative, orbifloxacin, in aqueous solution//Chem. Pharm. Bull. (Tokyo). 1995. - Vol. 43. -№ 6. - P. 1000-1004.

68. Pharmacokinetics of F. Fleroxacin in Healthy Human Subjects Studies by Using Positron Emission Tomography / A J. Fischman, E. Livni, J. Babich et al .//Antimicrob. Agents Chemother. 1993. - № 3 7 (10). - 2144-2152.

69. Prankerd R.J. Solution properties of two fluoroquinolone antibacteri-als//Pharm. Res. 1995. - Vol. 12. - № 4. - P. 634-635.

70. Perkins R.J., Liu W., Drusano G., Madu A., Mayers M., Madu C., Miller M.H. Pharmacokinetics of ofloxacin in serum and vitreous humor of albino and pigmented rabbits//Antimicrob. Agents Chemother. — 1995. -Vol. 39.-P. 1493-1498.

71. Reference Substances and Infrared Reference Spectra for Pharmacopoeial Analysis. WHO, 2001.

72. Rosen J.E., Chen D. A fluoroquinolone antibiotic with a niethoxy group at the 8 position yields reduced generation of 8-oxo-7,8-dihydro-2'-deoxyguanosine after ultraviolet-A irradiation//Toxicol. Appl. Pharmacol. -1977.-Vol. 145.-№ 2.-P. 381-387.

73. Ross D.L., Elkinton S.K. Physicochemical properties of the fluoroquinolone antimicrobials. 6. Effect of metal-ion complexation on octan-l-ol-water partitioni//Int. J. Pharm. 1993. - Vol. 93. -№ 1-3. -P. 131-138.

74. Sakai M., Kara A. Comparison of the complexation of fluoroquinolone antimicrobials with metal ions by nuclear magnetic resonance spectroscopy//.!. Pharm. Biomed. Anal. 1999. - Vol. 18. -№ 6. -P. 1057-1067.

75. Shen L.L., Mitsher L.A. Mechanism of inhibition of DNA gyrase by quinolone antibacterials: a cooperative drug — DNA binding model//Biochem. 1989. - Vol. 28. -№ 9. - P. 3886-3894.

76. Simonovska В., Andrensek S. High-performance thin-layer chroma-togra-phy method for monitoring norfloxacin residues on pharmaceutical equipment surfaces//.!. Chromatogr. 1999. - Vol. 862. - № 2. - P. 209-215.

77. Snyder L.R., Kirkland J.J., Introduction to modem liquid chromatography. Second edition. N.Y., «John Wiley and Sons, Inc.», 1979.

78. Sultan S.M., Suliman F.E.O. Chemometric optimization and flow injection method for the determination of norfloxacin in drug formulations//Analyst.- 1993.-Vol. 118.-№ 5.-P. 573-576.

79. Sultan S.M., Suliman F.E.O. Flow injection spectrophotometric determination of the antibiotic ciprofloxacin in drug formulations//Analyst. -1992.-Vol. 117.-№9. -P. 1523-1526.

80. The International Pharmacopoeia, 3th ed-Vol. 5 -2003.93.The Merck Index.

81. The United States Pharmacopeia, 27,h ed.

82. Thoma K., K-ubler N. Photodegradation of quinolones//Pharmazie. -1997.- Vol. 52. № 7. - P. 519-529.

83. Tiefenbacher E.M., Haen E. Photodegradation of some quinolones used as antimicrobial therapeutics//J. Pharm. Sci. 1994. - Vol. 83. - № 4. -P. 463-467.

84. Torniainen K., Mattinen J. Structure elucidation of a photodegradation product of ciprofloxacin/Л. Pharm. Biomed. Anal. 1997. - Vol. 15. -№ 7.- P. 887-894.

85. Torniainen K., Tammilehto S., Ulvi V. The effect ofpH, buffer type and drug concentration on the photodegradation of ciprofloxacin//Int. J. Pharm.- 1996.-Vol. 132.-№ 1-2.-P. 53-61.

86. Tuncel M., Atkosar Z. The Determination of Ofloxacin in Tablets by Potentiometry and Conductometry//Pharmazie. 1992. - № 47 (8). -P. 642-643.

87. UV Spectrophotometric Determination of Ciprofloxacin Hydrochloride Eye Drops/J. Su, Z. Fan, Z. Zhao et al.//Zhongguo Yiynan Yaoxue Zazhi. 1993. -№ 13 (5).-P. 198-199.

88. Vousden M., Ferguson J. Evaluation of phototoxic potential of gemifloxacin in healthy volunteers compared with ciprofloxacin//Chemother. 1999. - Vol. 45. - № 6. - P. 512-520.

89. Wallis S.C., Charles B.G. Interaction of norfloxacin with divalent and trivalent pharmaceutical cations. In vitro complexation and in vivo pharmacokinetic studies in the dog//J. Pharm. Sci. 1996. - Vol. 85. -№ 8. - P. 803-809.

90. Wallis S.C., Gahan L.R. Copper(II) complexes of the fluoroquinolone antimicrobial ciproffoxacin. Synthesis, X-ray structural characterization, and po-tentiometric study//J. Inorg. Biochem, 1996. Vol. 62. -№ 1. - P. 1-16.

91. W. Eugene Sanders, Christine C. Sanders. Fluoroquinolones in the treatment of infectious diseases. Glenview, Illinois: Physicians & Scientists publishing CO., Inc., 1990.

92. Xuan C.S., Wang Z.Y., Song J.L. Spectrophotometric determination of some antibacterial drugs using p-nitrophenol//Anal. Lett. — 1998. -Vol. 31.-№ 7.-P. 1185-1195.

93. Yu X.Q., Zipp G.L., Davidson G.W.R. The effect of temperature and pH on the solubility of quinolone compounds estimation of heat of fusion//Pharm. Res. - 1994. - Vol. 11. - № 4. - P. 522-527.

94. Zweerink M.M., Edison A. Inhibition ofMicrococcus luteus DNA gyrase by norfloxacin and 10 quinolone carboxilic acids//Antimicrob. Agents Chemother. 1986. - Vol. 29. -№ 4. - P. 598-601.1 (о