Исследование соединений группы фторхинолонов иммобилизованных на различных носителях тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат фармацевтических наук Карлов, Павел Михайлович

• Карлов, Павел Михайлович
• кандидат фармацевтических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Карлов, Павел Михайлович

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Применение фторхинолонов.

1.2. Побочное действие фторхинолонов.

1.3. Направленный транспорт лекарственных веществ.

1.4. Методы анализа фторхинолонов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование соединений группы фторхинолонов иммобилизованных на различных носителях»

Актуальность темы.

Соединения группы фторхинолонов являются значимой группой химиотерапевтических средств с выраженным антибактериальным эффектом. Они проявляют высокую противомикробную активность как против грамположительных, так и грамотрицательных микроорганизмов. Однако имеется ряд побочных эффектов, характерных в большей или меньшей степени для всех препаратов группы. Это артро-, кардио-, гепато-, нефротоксичность, фотосенсибилизация. Серьезность побочных действий, выявленных в клинических исследованиях, предопределило , снятие с медицинского применения ряда фторхинолонов и поиск способов снижения интенсивности и количества проявляемых побочных эффектов.

Перспективным направлением в терапии различных патологий является использование технологий направленного транспорта г лекарственных средств, позволяющих значительно снизить их 'системную токсичность, удлинить время полувыведения препаратов из организма, уменьшить терапевтическую дозу и кратность введения. Контролируемая и целенаправленная доставка в организм антибактериальных препаратов основана на использовании различных носителей или векторов, обладающих тропностью к определенным органам или их клеткам. В качестве векторов могут выступать гормоны, ферменты а также микроконтейнеры: липосомы, капсулы из человеческого альбумина и аутоклетки крови. Наиболее выгодными с точки зрения биологической совместимости считаются системы доставки, в которых используются собственные клетки организма, в частности, эритроциты, лейкоциты и тромбоциты.

Для получения клеточных форм фторхинолонов с дозированным содержанием действующего вещества необходима точная, экспрессная, легко воспроизводимая и экономически выгодная методика их стандартизации. Для количественного определения фторхинолонов в субстанциях и лекарственных формах фармакопейным является метод титрования в неводных средах, который характеризуется большой трудоёмкостью и длительностью, а также высокой токсичностью используемых реактивов. В современных лабораториях большое распространение получил метод высокоэффективной жидкостной хроматографии, но высокая стоимость одного анализа, трудоемкость и необходимость наличия высококвалифицированного специалиста для работы с хроматографом снижают возможные темпы распространения данного метода.

В последние годы всё большее внимание исследователей привлекают оптические методы анализа, одним из которых является спектрофотометрия. К достоинствам данного метода можно отнести высокую воспроизводимость и экспрессность. Анализ литературных источников показывает, что спектрофотометрические методики количественного определения фторхинолонов разработаны недостаточно. В связи с этим возникает необходимость разработки экспрессной и точной методики количественного определения фторхинолонов в субстанциях, лекарственных формах и иммобилизованных в клеточные носители.

Цель и задачи исследования.

Цель работы - получение клеточных форм соединений группы фторхинолонов, разработка методик их анализа.

Для достижения поставленной цели предстояло решить следующие основные задачи:

1. Разработать методики качественного и количественного определения фторхинолонов в субстанциях и лекарственной форме;

2. Выделить и получить клеточные носители: эритроцитарные (ЭН) и лейкоцитарные (ЛН);

3. Получить клеточные формы фторхинолонов;

4. Разработать методики выделения исследуемых препаратов из клеточных носителей и биоматериала.

5. Разработать методики качественной оценки и количественного определения клеточных форм фторхинолонов;

6. Изучить иммуномодулирующую и антиоксидантную активности изучаемых фторхинолонов, иммобилизованных в ЭН и ЛН при токсическом поражении почек, осложненном стафилококковой инфекцией.

Научная новизна исследований.

Впервые получены клеточные (эритроцитарные и лейкоцитарные) формы норфлоксацина, офлоксацина и ципрофлоксацина. Изучено влияние V различных факторов на динамику включения и высвобождения фторхинолонов из клеточных носителей. Экспериментально обоснована возможность использования ЭН и ЛН для транспорта изучаемых веществ, определены их сроки хранения.

Разработаны спектрофотометрические методики количественного определения фторхинолонов в субстанциях и таблетках, которые отличаются простотой, достаточной точностью и экспрессностью.

Исследованы условия выделения фторхинолонов из биологических материалов при помощи колоночного варианта гель-хроматографии.

Предложены методики количественного спектрофотометрического определения фторхинолонов в плазме крови, гемолизате клеток и в клеточных носителях, которые отличаются достаточной точностью, чувствительностью и экспрессностью.

Проведена сравнительная оценка метрологических характеристик разработанных спектрофотометрических методик с данными анализа методом ВЭЖХ, что позволило сделать объективные выводы о преимуществах и недостатках сравниваемых методов.

Установлено, что введение эритроцитарных клеточных форм фторхинолонов животным с острой почечной недостаточной (ОПН) в сочетании со стафилококковой инфекцией снижало выраженность иммуносупрессии, процессов перекисного окисления липидов и активировало антиоксидантную защиту эритроцитов. Введение лейкоцитарных клеточных форм фторхинолонов крысам с ОПН, осложненной- стафилококковой инфекцией нормализовало данные процессы.

Практическая значимость работы.

Разработанные методики спектрофотометрического количественного определения норфлоксацина, офлоксацина и ципрофлоксацина гидрохлоридов в субстанциях и таблетированной'лекарственной форме могут быть .использованы для контроля качества рассматриваемых препаратов.

На основе колоночного варианта гель-хроматографического выделения фторхинолонов, из биологических материалов разработаны ' методики количественного определения норфлоксацина, офлоксацина и ципрофлоксацина в плазме крови и гемолизате клеточных носителей. Представленные методики могут быть использованы в клинических лабораториях для проведения терапевтического мониторинга при лечении исследуемыми препаратами, а также для их количественной оценки при использовании клеточных форм фторхинолонов.

Представленные методики имеют ряд преимуществ перед существующими: повышают объективность и оперативность анализа, не уступая по чувствительности и точности определения.

Внедрение результатов работы:

На основании проведенных исследований разработаны методики анализа норфлоксоцина, офлоксацина и ципрофлоксацина в субстанциях, лекарственной форме и биоматериале.

- методика определения норфлоксацина в субстанции и таблетках (внедрена в учебный и научный процесс кафедры фармацевтической, токсикологической и аналитической химии Курского государственного медицинского университета с 10.03.2008, кафедры фармацевтической технологии Курского государственного медицинского университета с 17.03.2008, кафедры биоорганической химии Курского государственного медицинского университета с 10.03.2008, кафедры фармацевтической химии и фармацевтической технологии Воронежской государственной медицинской академии им. Бурденко с 10.03. 2008, кафедры фармацевтической химии и фармакогнозии Белгородского государственного университета с 15.03.2008, в работу Курского филиала ФГА по контролю за изделиями медицинского назначения Росздрава с 13.04.2008).

- методика определения офлоксацина в субстанции и таблетках внедрена в учебный и научный процесс кафедры фармацевтической, токсикологической и аналитической химии Курского государственного медицинского университета с 10.03.2008, кафедры фармацевтической технологии Курского государственного медицинского университета с 17.03.2008, кафедры биоорганической химии Курского государственного медицинского университета с 10.03.2008, кафедры фармацевтической химии и фармацевтической технологии Воронежской государственной медицинской академии им. Бурденко с 10.03. 2008, кафедры фармацевтической химии и фармакогнозии Белгородского государственного университета с 15.03.2008, в работу Курского филиала ФГА по контролю за изделиями медицинского назначения Росздрава с 13.04.2008).

- методика определения ципрофлоксацина в субстанции и таблетках (внедрена в учебный и научный процесс кафедры фармацевтической, токсикологической и аналитической химии Курского государственного медицинского университета с 10.03.2008, кафедры фармацевтической технологии Курского государственного медицинского университета с

17.03.2008, кафедры биоорганической химии Курского государственного медицинского университета с 10.03.2008, кафедры фармацевтической химии и фармацевтической технологии Воронежской государственной медицинской академии им. Бурденко с 10.03. 2008, кафедры фармацевтической химии и фармакогнозии Белгородского государственного университета с 15.03.2008, в работу Курского филиала ФГА по контролю за изделиями медицинского назначения Росздрава с 13.04.2008).

- методика определения ципрофлоксацина в биоматериале и клеточных носителях (внедрена в учебный и научный процесс кафедры клинической фармакологии Курского государственного медицинского университета с 17.03.2008).

- методика определения офлоксацина в биоматериале и клеточных носителях (внедрена в учебный и научный процесс кафедры клинической фармакологии Курского государственного медицинского университета с 17.03.2008). I

- методика определения норфлоксацина в биоматериале и клеточных носителях (внедрена в учебный и научный процесс кафедры клинической г фармакологии Курского государственного медицинского университета с 17.03.2008).

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены на конференциях молодых учёных и студентов КГМУ (Курск, 2007-2009г.), итоговых научных конференциях КГМУ и сессии Центрально-Черноземного научного центра РАМН (2008, 2009гг.), международной конференции «Современные проблемы и пути их решения в науке, транспорте, производстве и образовании» (Одесса, 2007г.), а также представлены в сборниках тезисов докладов соответствующих конференций и сессий. Апробация работы проведена на научно-практической конференции кафедр фармакогнозии и ботаники, фармацевтической технологии, экономики и управления фармации, фармацевтической, токсикологической и аналитической химии.

Публикации.

Основное содержание работы отражено в 9 публикациях, 1 из которых - в международной печати, 2 публикации — в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ для публикации основных научных трудов.

Связь исследований с проблемным планом фармацевтических наук.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований кафедры фармацевтической, токсикологической и аналитической химии Курского государственного медицинского университета. Номер государственной регистрации 01.2.00703415.

Объём и структура диссертации.

Диссертационная работа состоит из введения. Обзора литературы (1 глава), экспериментальной части (6 глав), общих выводов, списка цитируемой литературы. Материалы диссертации изложены на 126 страницах машинописного текста, содержат 12 рисунков, 40 таблиц и 6 формул. Библиография включает 226 источников, из которых 109 на иностранных языках.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Карлов, Павел Михайлович

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Разработаны методики идентификации фторхинолонов спектрофотометрическим способом в ИК- и УФ-областях. Рассчитаны удельные и молярные показатели поглощения исследуемых препаратов.

Для норфлоксацина 8 = 40690, Е1%1см = 1298, офлоксоцина 8 = 23463, Е1%1см = 847, ципрофлоксацина 8 = 31163, Е1%1см = 1032.

Пределы обнаружения составляют для норфлоксацина 0,78 мкг/мл, офлоксацина - 1,54 мкг/мл, ципрофлоксацина -1,06 мкг/мл.

2. Предложены спектрофотометрические методики количественного определения изучаемых фторхинолонов в субстанциях и таблетках. Относительная ошибка определения в субстанциях составляет для норфлоксацина 2,08 %, офлоксацина - 1,76%, ципрофлоксацина -1,11%. Относительная ошибка определения в таблетках составляет для норфлоксацина - 2,62%, офлоксацина - 3,18%, ципрофлоксацина - 2,69%.

3. Подобраны оптимальные условия осаждения белка плазмы крови и гемолизата клеток. Оптимальным осадителем является 30% раствор трихлоруксусной кислоты в соотношении 1:1. Определены условия выделения изучаемых веществ из биологических материалов при помощи колоночного варианта гель-хроматографии, разработан микровариант гель-хроматографии с использованием центрифугирования. Наиболее полное отделение фторхинолонов от эндогенных веществ наблюдается при использовании сорбента сефадекса С-10 и элюента 0,01 М раствора кислоты хлороводородной.

4. Разработаны методики количественного спектрофотометрического определения норфлоксацина, офлоксацина и ципрофлоксацина в плазме крови, гемолизате клеток и в клеточных формах. Относительная ошибка А определения для норфлоксацина не превышает 3,41%, офлоксацина - 3,00%, ципрофлоксацина —3,53% .

5. Изучены особенности включения исследуемых веществ в ЭН и ЛН.

Препараты имеют близкие значения включения, не превышающие 20%. Установлена достаточная устойчивость ЭН и ЛН к возможной десорбции фторхино лонов.

6. Проведена сравнительная оценка методик количественного спектрофотометрического определения фторхинолонов с известными методиками ВЭЖХ. Сравнительная метрологическая оценка их результатов говорит о сравнимых, удовлетворяющих требованиям НД значениях правильности и воспроизводимости.

7. Установлено, что введение эритроцитарных форм норфлоксацина, офлоксацина и левофлоксацина животным с ОПН, осложненной стафилококковой инфекцией, повышало интенсивность ГИО на ЭБ, антиоксидантную защиту эритроцитов, снижало выраженность ПОЛ.

Введение лейкоцитарных форм норфлоксацина, офлоксацина и левофлоксацина животным с ОПН, осложненной стафилококковой инфекцией нормализовало ГИО на ЭБ, процессы ПОЛ, антиоксидантную защиту эритроцитов.

Заключение

Анализ литературных источников показывает, что в настоящее время препараты группы фторхинолонов являются широко востребованными в современной клинической практике, они проявляют высокую антимикробную активность против грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Однако обладают рядом выраженных системных побочных эффектов: артро-, кардио-, гепато-, нефротоксичность, иммуносупрессия, нарушение окислительно-восстановительного потенциала эритроцитов, которые снижают возможности их применения, в частности, в педиатрии и гериатрии.

Новые перспективы открылись перед фармакотерапией в результате разработки систем для целенаправленной, органоспецифической и контролируемой доставки лекарственных, профилактических и диагностических средств в очаг поражения в человеческом организме. С этой целью используют технологию иммобилизации лекарственных препаратов. Широкое распространение получило пространственное отделение лекарственного препарата от остального объема реакционной среды с помощью полунепроницаемых мембран (физическая иммобилизация). Для такой иммобилизации используют липосомы, капсулы из человеческого альбумина, магнитные микросферы и так далее.

Однако большинство известных носителей имеют ограничение по диапазону и количеству лекарств, которые они могут связывать, а также обладают токсичностью и иммуногенностью.

Одним из способов снижения количества и выраженности побочных эффектов является НТ лекарственных препаратов к органам-мишеням с использованием аутологичных клеток крови.

Системы доставки, в которых используют собственные клетки организма, наиболее выгодны с точки зрения биологической совместимости. Наиболее доступными для иммобилизации являются клетки крови, которые могут быть использованы в качестве «контейнеров» с включенными в них препаратами. Преимуществом этого метода иммобилизации является возможность получения препаратов с высоким содержанием включенного лекарственного соединения. Иммобилизованные в мембранных структурах вещества хорошо сохраняют свою фармакологическую активность, а их стабильность часто существенно возрастает. Для получения клеточных форм лекарственных препаратов и, в том числе, фторхинолонов со сторого дозированным количеством действующего вещества необходима точная, экспрессная, легко воспроизводимая и экономически целесообразная методика их количественного определения.

Однако существующие методики определения качества препаратов группы фторхинолонов на данном этапе представляет собой либо морально-устаревшую нормативную документацию или отрывочные данные по анализу современными методами, требующими дорогостоящей аппаратуры и реактивов, что позволило автору выбрать актуальное направление исследования.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Объекты исследования

В работе использовали заводские субстанции норфлоксацина, офлоксацина и ципрофлоксацина гидрохлориды, а также таблеточные массы препаратов, отвечающие требованиям действующей нормативной документации (ФС).

В качестве стандартов при построении калибровочных графиков и при количественном определении использовали стандартные образцы норфлоксацина, офлоксацина и ципрофлоксацина гидрохлоридов фирмы «Мегск», Германия [211].

Анализируемые и стандартные растворы лекарственных веществ готовили в мерных колбах, отмеривая объёмы с точностью до десятых долей миллилитра. Навески лекарственных веществ для приготовления стандартных растворов и модельных смесей отвешивали с точностью до пятого знака после запятой. Модельные смеси после приготовления термостатировали при 37°С.

Объектами исследования служили также эритроциты и плазма крови, полученные от здоровых доноров (людей и животных). Экспериментальные исследования выполнены на крысах Вистар массой 150 - 180 г. В опытах использовали животных, прошедших карантинный режим в условиях вивария Курского медицинского университета и не имеющих видимых заболеваний. Животные содержались на обычном кормовом рационе вивария.

2.2. Характеристика реактивов, сорбентов и оборудования

Для выполнения экспериментов использовали растворители и реактивы, имеющие квалификацию "химически чистый" или "чистый для анализа". Для выделения изучаемых фторхинолонов из биологических материалов были применены бисерно полимерные гели декстрана марок G-10, G-15, G-25, G-50 ("Pharmacia Fine Chemicals", Швеция).

Используемое в работе оборудование: ИК-спектрофотометр «Avatar 360 FT- IR E.S.P.» (США), спектрофотометр СФ-46; Хроматограф Waters Alliance 2695 с диодно-матричным детектором 2998; Колонка 150 х 4,6 мм YMC-Pack ODS-A 3 мкм 12 нм; весы аналитические АДВ-200; термостат ТС-80М-2; центрифуга ЦЛН-2.

2.3. Выделение аллогенных эритроцитов

Для выделения эритроцитов и лейкоцитов использовали донорскую кровь или кровь животных (крыс). В экспериментах с животными кровь получали из яремной1 вены, под эфирным наркозом. Эритроциты выделяли путем 2-х кратного отстаивания в растворе Na-фосфатного буфера, I содержащего' 3% декстрана Т-500, и последующей очисткой с помощью HBS-целлюлозы в Na-фосфатном буфере и хранили при 4°С. Перед употреблением эритроциты центрифугировали при 3000 об/мин, удаляли надосадочную жидкость и верхнюю лейкоцитарную плёнку. Полученный осадок эритроцитов ресуспендировали в 0,15 M растворе натрия хлорида и центрифугировали при 3000 об/мин (описанную операцию повторяли не менее трёх раз). Присутствие лейкоцитов в суспензии эритроцитов контролировали при микроскопировании.

2.4. Выделение лейкоцитов

Для получения суспензии лейкоцитов гепаринизированную кровь (25 ЕД/мл крови) смешивали с 3% желатином (0,1 мл/мл) и выдерживали 15-20 мин при 37°С. После оседания эритроцитов слой плазмы, обогащенной лимфоцитами, переносили в силиконизированные пробирки. Клетки осаждали центрифугированием в течение 10 мин при 1500 об/мин, дважды отмывали раствором Хенкса и помещали в среду 199. Количество клеток подсчитывали под микроскопом в камере Горяева.

2.5. Включение фторхинолонов в клеточные носители

Для получения эритроцитарной клеточной формы норфлоксацина, офлоксацина, ципрофлоксацина использовали модифицированный метод гипоосмотического гемолиза [37]. С этой целью эритроциты доноров, выделенные из 5 мл крови, дважды отмывали изотоническим раствором натрия хлорида путём центрифугирования при 3000 об/мин в течение 5 мин при 4°С. К осадку клеток добавляли семикратный объем охлаждённой до 0°С воды очищенной и центрифугировали при 8000 об/мин в течение 25 мин. К полученным клеточным носителям приливали семикратный объём изучаемого фторхинолона, растворённого в охлаждённой до 0°С воде i очищенной.

Взвесь инкубировали в течение 20 мин при 4°С, затем добавляли 1/9 объёма 9% раствора натрия хлорида для восстановления цёлостности мембраны эритроцитов и инкубировали в течение 30 мин при 37°С. После включения препарата в эритроциты, последние дважды отмывали изотоническим раствором натрия хлорида, затем осаждали при 8000 об/мин в течение 10 мин.

Для получения лейкоцитарной клеточной формы изучаемых фторхинолонов использовали методику Лохвицкого C.B. [63]. Полученную взвесь лейкоцитов в соответствии с методикой инкубировали в течение двадцати минут с двукратным количеством антибиотика при комнатной температуре и периодическом встряхивании.

2.6. Экспериментальная модель

Острое токсическое поражение почек, сочетанное со стафилококковой инфекцией, моделировали путем однократного внутрижелудочного введения 2мг/кг ртути дихлорида и внутрибрюшинной инъекцией предварительно оттитрованных доз суточной агаровой культуры Staphylococcus aureus, о содержащих 1*10 микробных тел в 0,5 мл раствора. Все исследования на животных проводили с соблюдением принципов, изложенных в «Конвенции по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных целей».

Препараты вводили внутримышечно пятикратно с интервалом 12 ч в разовых дозах 3 мг/кг. Дозы фторхинолонов, вводимых в ЭН и JIH, составили 6 мг/кг. ЭН и ЛН с включенными фторхинолонами вводили внутривенно двукратно с интервалом 48 ч. Используемые дозы препаратов соответствовали рекомендованным терапевтическим дозам фторхинолонов, пересчитанным с учетом соотношения поверхности тела биологического объекта и его массы по общепринятой формуле межвидового переноса доз с применением коэффициента пересчета в зависимости от массы тела.

2.7. Методы оценки изменения в биохимических и иммунологических показателях

Гуморальный иммунный ответ (ГИО) индуцировали однократным внутрибрюшинным введением антигена - эритроцитов барана (ЭБ) в дозе о

2*10 клеток на 0,1 кг массы тела. Для выделения ЭБ использовали консервированную в растворе Ольсвера кровь, хранящуюся при 4 °С. При приготовлении взвеси ЭБ их несколько раз отмывали изотоническим раствором натрия хлорида, путем центрифугирования при 4000 оборотов в минуту в течение 10 минут. Интенсивность развития ГИО на ЭБ оценивали на 5-е сутки после иммунизации, путем определения в селезенке числа клеток, образующих антитела (АОК) к ЭБ методом прямого локального гемолиза [56,66].

Антиоксидантный потенциал эритроцитов оценивали по активности супероксиддисмутазы (СОД) и глутатионредуктазы (ГР). Выраженность перекисного окисления липидов в эритроцитах оценивали по содержанию ацилгидроперекисей (АГП) и малонового диальдегида (МДА). Состояние выделительной функции почек оценивали по концентрации мочевины и креатина в крови [7,56,65].

2.8. Статистическая обработка результатов

Методики количественного определения разработаны на модельных смесях, в которых содержание определяемого вещества было известно. Полученные результаты обрабатывали в соответствии с требованиями и с использованием пакета прикладных программ '^айвйса 8.0". Существенность различий средних величин оценивали по критериям Стьюдентаи Вилкоксона-Мана-Уитни [21,57,64].

Глава 3. РАЗРАБОТКА МЕТОДИК СПЕКТРОФОТОМЕТРИЧЕСКОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ ФТОРХИНОЛОНОВ В СУБСТАНЦИЯХ И ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЕ

Для количественного определения препаратов группы фторхинолонов в настоящее время наиболее часто используется метод ВЭЖХ (рекомендован для ципрофлоксацина). Фармакопейные статьи предприятий рекомендуют метод титрования в неводных средах для норфлоксацина и офлоксацина. Данные методы характеризуются большой трудоёмкостью, длительностью, сложностью или дороговизной оборудования. Возможность проведения анализа часто ограничена отсутствием необходимого типа оборудования.

В последние годы всё большее внимание привлекают экспрессные методы анализа, одним из которых является спектрофотометрия. К достоинствам данного метода можно отнести возможность использования небольших объёмов исследуемых образцов, высокую чувствительность и простоту исполнения, что особенно ценно при проведении фармакокинетических исследований.

В связи с этим нами были разработаны спектрофотометрические методики количественного определения норфлоксацина, офлоксацина и ципрофлоксацина, основанные на их избирательном светопоглощении в ультрафиолетовой области.

3.1. Изучение спектральных характеристик норфлоксацина, офлоксацина и ципрофлоксацина

Для установления подлинности норфлоксацина, офлоксацина и ципрофлоксацина нами были получены ИК-спектры субстанций изучаемых фторхинолонов. Полученные ИК-спектры сравнивали со спектрами стандартных образцов. Используемый метод позволил качественно определить субстанции, а также оценить их чистоту [38,52].

Исследование спектров в инфракрасной области осуществляли на ИК-спектрофотометре «Avatar 360 FT- IR E.S.P.» (США) в области волновых чисел 4000-400 см"1.

Подготовку к снятию ИК-спектров проводили следующим образом: пробы готовили методом прессования навески норфлоксацина, офлоксацина или ципрофлоксацина с калия бромидом в соотношении 1:100. С этой целью 100 мг калия бромида и 1 мг исследуемого фторхинолона перемешивали и перетирали в течение 15 минут в агатовой ступке. Навеску полученной смеси в количестве 30 мг помещали в пресс и спрессовывали таблетку. Таблетку, содержащую исследуемый фторхинолон, помещали в ИК-спектрометр и регистрировали спектр. Полученные спектры представлены на рис. 1-6. При проведении сравнения данных спектров со спектрами стандартных образцов, сопоставлены пики [38,133].

Пропускание

Рисунок 1.

ИК - спектр субстанции офлоксацина в области спектра от 400 до 4000 см"1

Пропускание

1600

1000

800

Рисунок 2.

ИК - спектр субстанции офлоксацина в области спектра от 400 до 2000 см"1

55

1800

1400

1200

1000

Рисунок 3.

ИК - спектр субстанции ципрофлоксацина в области спектра от 400 до 2000 см"1

3500 3000 2500 2000 1500 1000 см-1

Рисунок 4.

ИК - спектр субстанции ципрофлоксацина в области спектра от 400 до 4000 см"1

Рисунок 5.

ИК - спектр субстанции норфлоксацина в области спектра от 400 до 2000 см"1

Рисунок 6.

ИК - спектр субстанции норфлоксацина в области спектра от 400 до 4000 см"1

Полученные результаты сравнения ИК-спектров исследуемых фторхинолонов с ИК-спектрами стандартных образцов свидетельствовали об идентичности и чистоте используемых субстанций офлоксацина, норфлоксацина и ципрофлоксацина [110,111].

Для разработки спектрофотометрической методики количественного анализа офлоксацина, норфлоксацина и ципрофлоксацина были сняты электронные спектры поглощения их водных растворов в ультрафиолетовой области спектра на спектрофотометре СФ-56 в кюветах с толщиной рабочего слоя 1 см на фоне воды очищенной [8,52,68].

Спектры фторхинолонов имеют по одному выраженному максимуму поглощения при длине волны 276 ± 2 нм - норфлоксацин, 291 ± 2 нм -офлоксацин и 278 ± 2 нм - ципрофлоксацин. В качестве растворителя была выбрана вода, как наиболее дешевый и доступный растворитель. В целях упрощения дальнейшего анализа биоматериала все измерения проводили при нейтральном значении рН. Полученные спектры представлены на рис. 7-9.

Длины волн в максимумах поглощения были использованы для дальнейшей разработки методики количественного определения.

Рисунок 7

УФ - спектр субстанции офлоксацина в области 200-400 нм

Рисунок 8

УФ - спектр субстанции ципрофлоксацина в области 200-400 нм О

276,7

0,00

2,00

0,50

1,50

1,00

200,00

250,00

300,00

350,00

400,00 пт

Рисунок 9

УФ - спектр субстанции норфлоксацина в области 200-400 нм

3.2. Изучение зависимостей оптической плотности от концентрации норфлоксацина, офлоксацина и ципрофлоксацина

Известно, что оптическая плотность (А) по закону Бугера - Ламберта — Бера прямо пропорциональна молярному коэффициенту поглощения (е), концентрации определяемого вещества (С) и толщине слоя раствора (1)

Предварительно были определены интервалы линейности калибровочных графиков, которые представлены в таблице 5. Готовили стандартные растворы изучаемых препаратов с различным содержанием определяемых веществ и проводили исследование с учётом установленных

8,19,20];

А = £ *С*1

1); оптимальных условий.

Для построения калибровочных графиков проводили определение 8-9 (т) концентраций офлоксацина, норфлоксацина и ципрофлоксацина (таблицы 2-4) и строили графики зависимостей оптической плотности от концентрации препаратов.

Наличие линейной зависимости между переменными величинами не всегда является очевидным. По этой причине экспериментальные данные, полученные при калибровке, вначале использовали для оценки жёсткости, т.е. степени неслучайности линейной связи оптической плотности и концентрации определяемого вещества. О жёсткости линейной связи можно судить по величине коэффициента корреляции, который вычисляется по формуле [19]:

2); тЕГ - ат^ШтЕТу,2 N где ш — число опытов; х — концентрация антибиотика, мкг/мл; у - оптическая плотность (А).

Чем ближе коэффициент корреляции к единице, тем менее случайна наблюдаемая линейная зависимость между переменными величинами. Для расчёта коэффициента корреляции использовали данные, полученные при построении калибровочных графиков, приведённые в таблицах 2-4. Результаты расчётов представлены в таблице 5.

Линейная зависимость выражается уравнением общего вида:

У = Ь*Х + а (3); где У - оптическая плотность; X - концентрация определяемого вещества; Ъ — угловой коэффициент; а — свободный член линейной зависимости.

Уравнения калибровочных графиков представлены в таблице 5, где А -оптическая плотность; С — концентрация фторхинолона, мкг/мл.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Карлов, Павел Михайлович, 2009 год

1. Абу Идда, А.Ш. Эффективность направленного транспорта антибиотиков в комплексном лечении больных с острым воспалительным заболеванием почек / А.Ш. Абу Идда, С.И. Горелов, О.Ф. Каган // Клинич. эфферентология. 2005. - №4. - С. 20-25.

2. Акилов, Ф.А. Комплексная диагностика и тактика лечения неспецифических воспалительных заболеваний почек: автореф. дис. . д-ра мед. наук / Ф.А. Акилов. Ташкент, 1994. - 35 с.

3. Алчинбаев, М.К. Диагностика и разработка новых методов лечения острого пиелонефрита: автореф. дис. . д-ра мед. наук / М.К. Алчинбаев. Алматы, 1995.- 42 с.

4. Экспресс-анализ с целью выявления фальсифицированных лекарственных средств. Практ. рук. Фторхинолоны и цефалоспорины / А.П. Арзамасцев, В. Л. Дорофеев, А. А. Коновалов и др.- М.: Изд. дом Русский врач. -М., 2003. с. 153.

5. Белобородова, Н.В. Алгоритмы антибиотикотерапии / Н.В. Белобородова, М.Б. Богданов, Т.В. Черненькая. М.,1999.- 112 с.

6. Бельских, А.Н. Совместное применение антибиотиков и экстракорпоральных методов детоксикации в гнойно-септической хирургии / А.Н. Бельских, В.Б. Потапчук // Сб. тр. 9-го ежегод. С.Петербург, нефрологического семинара. СПб.; ТНА, 2001. - С. 63-64.

7. Бенисевич, В.И. Образование перекисей непредельных жирных кислот в оболочке эритроцитов при болезни Маркмафава Микеои / В.И. Бенисевич, Л.И. Идельсон // Вопр. мед. химии. - 1973. - Т.19, вып.Б. — С.596-599.

8. Булатов, М.И. Практическое руководство по фотометрическим методам анализа/М.И. Булатов, И.П. Калинкин. Л.: Химия, 1986. - 432 с.

9. Вишневская, Е.Б. Фторхинолоны как антимикобактериальные препараты и их применение в лечении туберкулеза / Е. Б. Вишневская, В. И Кочеровец, Б. И. Вишневский // Антибиотики и химиотерапия. 2002. - Т.47, № 6. - С. 42 - 46.

10. Гверилин, М.В. Оптимизация методики определения ципрофлоксацина гидрохлорида методом ВЭЖХ в растворе для инфузий / М.В. Гверилин, С. А. Гэнян, JI. П. Овчаренко, Е. В. Скребцова // Химико-фармацевт. журн. 2004. - №12. - С. 42-44.

11. Гейсс, Ф. Основы тонкослойной хроматографии (планарная хроматография) / Ф. Гейсс. М.,1999. - Т. 1,2.

12. Генинг, Т.П. Использование форменных элементов крови для направленной доставки химиотерапевтических и диагностических препаратов в очаг поражения / Т.П. Генинг, И.И. Колкер, Ж.Ш. Жумадилов // Антибиотики и химиотерапия. 1988.- № 11.- С.867-871.

13. Генинг, Т.П. Клиренс экзогенного инсулина из эритроцитарных носителей в условиях нормогликемии / Т.П. Генинг, Н.М. Чебан // 5-й Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: тез. докл. — М., 1998. С. 556.

14. Генинг, Т.П. Эритроцит как нетоксичная и биодеградируемая система с экзогенным инсулином / Т.П. Генинг, Н.М. Чебан // Итоги и перспективы развития современной медицины в контексте 21 века: сб. тр. -Бишкек, 1998. С. 453-459.

15. Генинг, Т.П. Эритроцитарные контейнеры как средство пролонгирования экзогенного инсулина / Т.П. Генинг, Н.М. Чебан // 4-й Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: тез. докл. М., 1997. - С. 254.

16. Генинг, Т.П. Эритроцитарные контейнеры с инсулином как модель эндогенных клеточных депо / Т.П. Генинг, Н.М. Чебан // 3-й съезд физиологов Сибири и Дальнего Востока: тез. докл. Новосибирск, 1997.- С. 38-39.

17. Генинг, Т.П. О возможности использования замкнутых теней аутологичных эритроцитов для направленного транспорта антибиотков / Т.П.

18. Генинг, А.П. Елисеева, Н.И. Потатуркина-Нестерова // Антибиотики и мед. Биотехнология. 1985. - Т.ЗО, №2. - С. 101-102:

19. Государственная фармакопея СССР: Вып. 2: Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье. 11-е изд. — М.: Медицина, 1989.-398 с.

20. Гублер, Е.В. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях / Е.В. Гублер,- A.A. Генкин.- Л!: Медицина, 1973. 141 с.

21. Гуляев, А.Е. Исследование липосом в качестве средств для1 ■ доставки антибиотиков во внутриклеточную среду организма и* в очаг инфекционного воспаления. / А.Е. Гуляев, Г.Я. Кивман, Л.В. Губенко // Химико-фармацевт. журн. - 1994. - № 9. - С. 12-14. 1

22. Гурин,г Н.Г. Рациональное применение антибиотиков,- основа1. V4профилактики их побочных эффектов / Н.Г. Турин, Г.Г. Бурак, А.Г. Захаренко // Антибиотики и химиотерапия. 1996. - Т. 41, № 3. - С. 40-43.

23. Экспериментальное обоснование экстракорпоральной иммунофармакотерапии./ И.С. Гущин, В.П. Лесков, Н.С. Прозоровский, В.М. Писарев // Актуальные вопросы иммунофармакотерапии: сб. тр. М., 1987. -С. 71-76.

24. Детерман, Г. Гель-хроматография / Г. Детерман. — М.: Мир, 1970: -250 с.

25. Дмитриева, Л.А. Закономерности сорбции на эритроцитах глюкокортикоидных гормонов и тимических пептидов и использование этого феномена в> иммунокоррекции: автореф. дис. . канд. мед. наук / Л.А.Дмитриева. Иркутск, 1996. - 26 с.

26. Дмитриева, JI.A. Характер и условия сорбции эритроцитами биологически активных веществ / JI.A. Дмитриева, Е.Г. Кирдей // Сибирский мед. журн. 1995. - № 2. - С 23-25.

27. Анализ лекарственных средств группы фторхинолонов с использованием метода ТСХ / B.JI. Дорофеев, А. А. Коновалов, В. Ю. Кочин, А. П. Арзамасцев // Химико-фармацевт. журн. 2004. - № 9. — С. 4547.

28. Дорофеев, B.JI. Использование метода ВЭЖХ для анализа чистоты лекарственных средств группы фторхинолонов / B.JI. Дорофеев, С.Е. Сюбаева, А.П. Арзамасцев // Вестн. ВГУ. Серия: Химия. Биология. Фармация. 2004. - № 2. - С. 199-204.

29. Дорофееев, B.JI. Бетаиноподобная структура и инфракрасные спектры лекарственных веществ группы фторхинолонов / B.JI. Дорофеев // Химико-фармацевт. журн. 2004. - №12. - С. 50-53.

30. Егоров, A.M. Молекулярные и клеточные механизмы иммуномодулирующего действия фторхинолонов / A.M. Егоров, A.B. Никитин // Антибиотики и химиотерапия. — 2003. — Т.48, №1. — С. 41-44.

31. Ержанова, Ш.А. / Ш.А. Ержанова, Е.А. Бунакова, Е.Я. Гамарник // Междунар. конф., посвящ. 25-летию отд. ран и раневой инфекции Ин-та хирургии им. A.B. Вишневского (11-13 ноября 1998). М., 1998. - С. 106-107.

32. Жумадилов, Ж.Ш. Фармакокинетика канамицина при направленном транспорте в печень в тенях эритроцитов у животных с экспериментальным острым холециститом / Ж.Ш. Жумадилов, Р.В. Макаренкова // Антибиотики и химиотерапия. — 1990.- № 11. — С.37-38.

33. Жумадилов, Ж.Ш. Особенности включения некоторых антибиотиков в эритроцитарные тени — систему целенаправленной доставки химиотерапевтических препаратов / Ж.Ш. Жумадилов, Р.В. Макаренкова // Антибиотики и химиотерапия. 1990. — Т.35, №11. — С. 54-56.

34. Инструментальные методы химического анализа: пер. с англ. -М.: Мир, 1989. 608 с.

35. Йорданова, А.И. Иммунофармакологическая активность фторхинолонов: критерии оценки и характеристика препаратов: дис. . канд. биол. наук / А.И. Йорданова. М., 1997.

36. Йорданова, А.И. Влияние ломефлоксацина на синтез антител к I1. Wфракции вакцины EV и гемагглютининов / А.И. Йорданова, Т.В. Смолкина, A.B. Никитин // Антибиотики и химиотерапия. 1996. - № 4. - С. 44—50.

37. Йорданова А.И. Многофакторный анализ действия ципрофлоксацина на содержание различных классов антител к I фракции вакцины EV и гемагглютининов / А.И. Йорданова, Т.В. Смолкина, A.B. Никитин // Антибиотики и химиотерапия. 1995. - № 3. - С. 10—15.

38. Калугина, Г.В. О хроническом пиелонефрите / Г.В. Калугина, М.С. Клуманцева, Л.Ф. Шехаб. М.: Медицина, 1993. - 240 с.

39. Карпушина, И. А. Оценка возможностей использования аутогенных нейтрофилов для направленного транспорта антибиотиков / И.А. Карпушина// Эфферентная терапия.- 2003.- Т.9, № 1.- С. 88-89.

40. Карташова, А.Ф. Микровезикулы эритроцитов как новая транспортная форма даларгина в лечении острого панкреатита: автореф. дис. . канд. мед. наук/ А.Ф. Карташова. -М., 1994. 23 с.

41. Кирдей, Е.Г. О перспективах развития экстракорпоральной иммунокоррекции с использованием аутологичных клеток крови / Е.Г. Кирдей, Е.Ю. Беломестнова, Л.А. Дмитриева // Актуальные вопр. эксперим. и клинич. медицины. Иркутск, 1994. - С. 101-104.

42. Экстракорпоральная иммунокоррекция в лечении хронического остеомиелита / Е.Г. Кирдей, Т.С. Белохвостикова, Л.А. Дмитриева и др. // Сибирский мед. журн. 2001. - № 3. - С. 39-43.

43. Кирдей, Е.Г. Роль эритроцитов в регуляции и реализации иммунного ответа / Е.Г. Кирдей, Л.А. Дмитриева // Сибирский мед. журн.1995. №3.- С. 5-8.

44. Регуляция нарушений иммунной системы в послеродовом периоде, осложнённом эндометритом / Е.Г. Кирдей, С.И. Кулинич, Л.Н. Воробьёва, Ю.В. Трусов // Проблемы здоровья женщин и детей Сибири.1996. №2.-С. 11-14.

45. Кирдей, Е.Г. Экстракорпоральная иммунокоррекция при лечении эндометрита после кесарева сечения: метод, рекомендации / Е.Г. Кирдей, С.И. Кулинич, Ю.В. Трусов. Иркутск, 1996. - 32 с.

46. Коренман, И.М. Фотометрический анализ. Методы определения органических соединений / И.М. Коренман. М.: Химия, 1975. - 343 с.

47. Костюченко, A.JI. Эфферентная терапия / A.JI. Костюченко. -СПб.: Фолиант, 2000. 432 с.

48. Костюченко A.JI. / A.JI. Костюченко, А.Н. Вельских, А.Н. Тулупов // Интенсивная терапия послеоперационной раневой инфекции и сепсиса: сб. тр. СПб.: Фолиант, 2000. - С. 31 — 34.

49. Экстракорпоральная иммунофармакотерапия с преднизолоном и цианокобаламином атопической глюкокортикостероидозависимой бронхиальной астмы / О.М. Курбачёва, Ю.А. Порошина, И.С. Гущин и др. // Пульмонология. 1992. - № 2. - С. 52- 57.

50. Лабораторные методы исследования в клинике справочник / под ред. В.В. Меньшиков. -М.: Медицина, 1987. 365 с.

51. Лакин, Г.Ф. Биометрия / Г.Ф. Лакин. М.: Высш. шк., 1980.- 293с.

52. Лопаткин, H.A. Руководство по урологии: в 3 т., Т. 2 / H.A. Лопаткин. М.: Медицина, 1998.- 768 с.

53. Лохвицкий, C.B. Направленный транспорт антибиотиков: вариаты в эксперименте и клинике / C.B. Лохвицкий, Г.Я. Гивман, А.Е. Гуляев // Тез. докл. 4-го рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». — М., 1997. — С. 272.

54. Клиническая фармакокинетика антибиотиков при введении их в клеточной массе во время плазмафереза / C.B. Лохвицкий, А.Е. Гуляев, Н.В. Зубцов и др. // Здравоохранение Казахстана.- 1992.- JV° 8. С.22-24.1.l

55. Направленный транспорт антибиотиков при лечении больных диабетической гнойной остеоартропатией / C.B. Лохвицкий, Ш.А. Ержанова, М.И. Балаболкин, И.М. Сарафанова // Сахарный диабет. 1999. - №3 (4). - С. 1-5.

56. Лохвицкий, C.B. Лейкоцитарный транспорт антибиотиков. Сообщение 2. Клинические аспекты направленной доставки антибиотиков / C.B. Лохвицкий, А.Е. Гуляев, Б.А. Ермекваева // Медицина и экология. -1996.-№1.-С. 45-47.

57. Лурье, Ю.Ю. Справочник по аналитической химии / Ю.Ю. Лурье. М.: Химия, 1979. - 312 с.

58. Макаренко, Е.В. Комплексное определение активности супероксиддисмутазы и глутатионредуктазы в эритроцитах больных хроническими заболеваниями печени / Е.В. Макаренко // Лаб. дело. 1988. -№ 11.-С. 48-50. ; .

59. Мальбер, К. Метод локального гемолиза / К. Мальбер, Э. Зигль // Иммунологические методы: пер. с нем. / под ред. X. Фримеля. М.: Мир, 1987.-С.57-72.

60. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский.I- 15-е изд. М.: ГЭОСТАР, 2005. - 1898 с.

61. Миронов, В.А. Спектроскопия в органической химии / В.А. Миронов, С.А. Янковский. М.: Химия, 1985. - 232 с.

62. Набер, К. Оптимальная терапия неосложненных и осложненных инфекций мочевыводящих путей / К. Набер // Инфекции мочевыводящих путей: материалы междунар. симп. М., 1999. - С. 15—22.

63. Пути коррекции иммунной недостаточности на разных стадиях ожоговой болезни с целью профилактики и лечения сепсиса / И.П. Назаров, A.A. Попов, Б.В. Протопопов, Ж.Н. Кокоулина // Анестезиология и, реаниматология. 1999. - № 1. - С. 63-67.

64. Никитин, A.B. Побочное действие фторхинолонов. Безопасность и переносимость левофлоксацина при клиническом применении / A.B. Никитин, К.В. Литовченко // Антбиотики и химиотерапия. 2002. - Т.47, №4. -С. 20-23.

65. Новиков, В.Е. Антибактериальная терапия пневмоний в стационаре / В.Е. Новиков // Рус. мед. журн. Пульмонология. 2001. - Т.9: 21: 140: С. 923—929.

66. Опыт использования экстракорпоральной иммунотерапии в лечении больных с гнойно-септическими заболеваниями / A.A. Останин, A.B. Пальцев, О.Ю. Леплина и др. // Мед. иммунология. 2000. - Т., № 1. - С. 4351.

67. Падейска, E.H. Антимикробные препараты группы фторхинолонов в клинической практике / E.H. Падейска, В.П. Яковлев. М.: ЛОГАТА, 1998. - 352 с.

68. Падейская E.H., "Офлоксацин (таривид) антибактериальный препарат группы фторхинолонов, Яковлев В.П., 1996;

69. Падейская, E.H. Норфлоксацин: более 20 лет в клинической практике, итоги и место в ряду фторхинолонов при современной химиотерапии инфекций / Е. Н. Падейская // Антибиотики и химиотерапия. — Т.48, №9. -2003. С. 28-35.

70. Потапова, A.B. Тубулоинтерстициальные нарушения при нефротоксичском действии антибиотиков / A.B. Потапова, Ф.У. Дзгоева, И.М. Гутырина и др. // Урология и нефрология. 1995. - № 3. - С. 11-14.

71. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / под ред. JI.A. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. — М.: Боргес, 2002.-384 с.

72. Протопопова, Г.М. Реинфузия клеточной массы крови после её инкубации с антибиотиком в лечении неосложнённой пневмонии у детей / Г.М. Протопопова, C.B. Власов, В.М. Крейнес // Эфферентная терапия.-1998.- Т.4, № 4. С. 47-50.

73. Сазыкин, Ю.О. Фундаментальные основы антимикробной химиотерапии: некоторые новые данные / Ю.О. Сазыкин // Антибиотики и химиотерапия. 1990. - Т. 35, №9. - С. 4-11.

74. Осложнения и побочные действия антибактериальных средств /

75. B.П. Сильвестров, В.Ю. Марциновский, М.П. Бакулин и др. // Терапевт, арх. 1990. - Т.62, № 9. - С. 16-22.

76. Синякова, Л.А. Гнойный пиелонефрит (современная диагностика и лечение): автореф. дис. . д-ра мед. наук / Л.А. Синякова. М., 2002. - 34 с.

77. Синякова, Л.А. Эмпирическая антибактериальная терапия гнойного пиелонефрита / Л.А. Синякова, В.Б. Белобородов // Инфекции и антимикроб, терапия.- 2002.- Т. 4, № 1.-С.24-26.

78. Иммуномодулирующая активность некоторых аминогликозидов, введённых в эритроцитарных носителях / Л.Е. Сипливая, И.Л. Ласкова, Е.М. Шевцова и др. // Тр.4-го Рос. нац. конгресса «Человек и лекарство» -1994.1. C.42-44.

79. Иммуномодулирующее действие аминогликозидных антибиотиков при различных технологиях введения / JI.E. Сипливая, Е.М. Шевцова, А.И. Лазарев, Л.Г. Прокопенко // Антибиотики и химиотерапия. — 1999. Т.44, № 2. - С. 29-32.

80. Применение метода реинфузии клеточной массы крови с реланиумом при лечении эпилепсии у детей / Л.В. Смирнова, И.Р. Шмидт, C.B. Власов и др. // Эфферентная терапия. 2000. - Т.6, № 4. - С. 27-30.

81. Страчунский, Л. С. Норфлоксацин (Нолицин) в лечении инфекций мочевыводящих путей / Л.С. Страчунский // Инфекции мочевыводящих путей у амбулаторных больных: материалы междунар. симп. М., 1999. - С. 29—32.

82. Стыскин, Е.Л. Практическая высокоэффективная жидкостная хроматография / Е.Л. Стыскин, Л.Б. Ициксон, Е.В. Брауде. М., 1986. - 214 с.

83. Сюбаева, С.Е. Использование метода ВЭЖХ в1, анализе леарственных средств группы фторхинолонов / С.Е. Сюбаева, В.Л. Дорофеев, А.П. Арзамасцев // Вестн. ВГУ. Сер.: Химия. Биология. Фармация. -2004. №2. -С. 258-263.

84. Тайгулов, Е.А. Направленный транспорт антибиотиков в аутологичных эритроцитарных тенях в комплексном лечении больных острым холециститом пожилого и старческого возраста: автореф. дис. . канд. мед. наук / Е.А. Тайгулов. Алма-Ата, 1991.- 16 с.

85. Тенцова, А.И. Лекарственная форма и терапевтическая эффективность лекарств / А. И. Тенцова. М.: Медицина, 1974. - 314 с.

86. Тенцова, А.И. Современные методы анализа лекарственных веществ и их метаболитов в биологических жидкостях: науч. обзор / А.И. Тенцова. М., 1980. - 64 с.

87. Тиктиский, О.Л. Пиелонефриты / О.Л. Тиктиский, С.Н. Калинина.- СПб.: СПб. МАЛО, МедиаПресс, 1996.-256 с.

88. Титов, И. В. Использование теста «растворение» для оценки препаратов-дженериков ципрофлоксацина / И.В. Титов, В.Л. Дорофеев, А.П.

89. Арзамасцев // Вестн. ВГУ. Сер.: Химия. Биология. Фармация. 2004. - №2. — С. 270-275.

90. Титов, И.В. Использование метода УФ-спектрофотометрии для установления подлинности лекарственных средств группы фторхинолонов / И.В. Титов, B.JL Дорофеев, А.П. Арзамасцев // Вестн. ВГУ. Сер.: Химия. Биология. Фармация. 2004. - №2. - С. 264-269.

91. Ушкалова, Е.А. Сравнительная характеристика респираторных фторхинолонов, зарегистрированных в России / Е.А. Ушкалова // Антибиотики и химиотерапия. 2002. - Т. 47, № 11. - С. 38-44.

92. Возможности экстракорпоральной глюкокортикоидной терапии бронхиальной астмы / Э.К. Файст, С.В. Власов, В.Б. Еремеев, В'.М. Крейнес // Эфферентная терапия. 1998. - Т.4, № 3. - С 53-55.

93. Фторхинолоны. Информация о лекарственных средствах для специалистов здравоохранения. Вып. 3: Противомикробные и противовирусные лекарственные средства; Русское издание. М.: РЦ «Фармединфо», 1998. -С. 257—276.

94. Чебан, Н.М. Эритроциты как депо и 'система транспорта экзогенного инсулина: автореф. дис. . канд. мед. наук / Н.М. Чебан. — Ульяновск, 1999. 22 с.

95. Шатц; В.Д. Высокоэффективная жидкостная хроматография. Основы теории. Методология. Применение в лекарственной химии / В.Д. Шатц, О.В. Сахартова. Рига: Зинатне, 1988. - 390 с.

96. Швецов, Д.А. Направленный транспорт антибиотиков в лечении острых неспецифических воспалительных заболеваний лёгких и плевры: автореф. дис. . канд. мед. наук / Д.А. Швецов. Караганда, 1996. - 22 с.

97. Швецов, Д.А. Способ лечения хирургической инфекции: информ. листок КазгосИНТИ / Д.А. Швецов. Караганда, 1996. - № 46. - С. 4.

98. Швецов, Д.А. Применение антибиотиков в клеточной взвеси малых доз крови при гнойных заболеваниях лёгких и плевры / Д.А. Швецов, О.Н. Ержанов, Д.К. Аубакиров // Тр. 3-го Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». М., - 2001. - С. 273.

99. Шевцова, О.М. Применение плазмафереза в сочетании с экстракорпоральной инкубацией эритроцитарной массы с антибактериальными препаратами / О.М. Шевцова, О.И. Денисова // Тр. 9-ой конф. Моск. о-ва гемафереза. -М., 2001. С. 78-81.

100. Шрайнер, Р. Идентификация органических соединений / Р. Шрайнер, Р. Фъюзон, Д. Кёртин. М.: Мир, 1983. - 704 с.

101. Экспресс-анализ с целью выявления фальсифицированных лекарственных средств. Практическое руководство. Фторхинолоны ицефалоспорины / А.П. Арзамасцев, В.Л.Дорофеев, A.A. Коновалов и др. М.:i

102. Издательский дом Русский врач, 2003. 132 с.

103. Экстракорпоральная иммунофармакотерапия больных сепсисом и тяжёлой гнойной инфекцией / С.М. Юдина, A.M. Гапонов, В.М. Писарев и др. // Вестн. интенсивной терапии. 1995. - № 3. - С. 23-28.

104. Яковлев, В.П. Норфлоксацин — высокоэффективный препарат группы фторхинолонов / В.П. Яковлев // Инфекц антимикроб терапия. 1999. -№ 1.-С. 1—9.

105. Яковлев, В.П. Антибактериальная химиотерапия. Новые беталактамы, монобактамы, хинолоны / В.П. Яковлев. Д992. - с. 236.

106. Яковлев, В.П. Моксифлоксацин: результаты клинического применения / В.П Яковлев, Н.Р. Полушкина // Антибиотики и химиотерапия. 2002. -Т.47, №10. - С. 32-35.1. П7

107. Экстракорпоральная- иммунокоррекция в комплексном лечении;больных урогенитальными инфекциями / Л.И. Якубович, E.F. Кирдей, Р.Г.1

108. Скворцова и др. // Сибирский мед. журн. 20001 - № 3. - G.40-44.

109. Practice guidelines for the management of community-acquired pneumonia in adults / J.G. Bartlett, S.F. Dowell, L.A. Mandell et'al. // Clin. Infect. Dis. 2000. - Vol. 31. - P. 347-382.

110. Bayer Corporation Pharmaceutical Division. Avelox (moxifloxacin) product information. West Haven, CT; 1999.

111. Bergan, T. Pharmacokinetics of the fluoroquinolones. The Quinolones / T. Bergan. 2 nd ed. - Academic Press, 1998. - P. 143—182.

112. Bertino, J. The safety profile of the fluoroquinolones / J. Bertino, D. Fish // Clin. T her. 2000. - Vol. 22. - P. 798-817.

113. Comparative activity of moxifloxacin and other quinolones against macrolide sensitive and resistant Streptococcus pyogenes / J. Blondeau, D. Church, R. Laskowski, S. Borsos // J. Antimicrob. Chemother. 1999. - Vol. 44, (Supp 1A).-P. 131.

114. Blum, M.D. Temafloxacin syndrome: review of 95 cases / M.D. Blum, D.J. Graham, C.A. McCloskey // Clin. Infect. Dis. 1994. - Vol. 18. - P.946.950. . ;ti

115. Quinolones: A practical review of clinical uses, dosing considerations, and drug interactions / S.W. Borcherding, R. Stevens, R.A. Nichols et al. // 5 Fam.L

116. Pract. 1996. - Vol. 42. - P. 69-78.

117. Protective effects of ciprofloxacin against type II collagen induced arthritis in rats / M. Breban, C. Foumier, M.A. Gougerot-Pocidat et al. // J. Rheumatol. 1992. - Vol.19. - P. 216-222.

118. Bredberg, A. Ciprofloxacin-induced inhibition of topoisomerase in human lvmphoblastoid cells / A. Bredberg, M. Brant, M. Jezyk // Antimicrob. Agents. Chemother. 1991. - Vol. 35. - P. 448-450.

119. British Pharmacopoeia (2001).

120. Btondeau, J.M. Expanded activity and utility of the new fluoroquinolones: a review / J.M'. Btondeau // Clin. Ther. — 1999. Vol. 21, № 1. -P. 3—40.

121. Comparison of moxifloxacin and cefuroxime axetil in the treatment of acute maxillary sinusitis / T. Burke, C. Villanueva, H. Mariano et al. // Clin. Ther. -1999. Vol1. 21, № 21. - P. 1664-1677.

122. Selection of a gyrA mutant of Mycobacterium tuberculosis resistant to fluoroquinolones during treatment with ofloxacin / E. Cambau, W. Sougakoff, M. Besson et al. // J. Infect. Dis. 1994. - Vol. 170: - P. 479-483.

123. Pharmacokinetic profile of levofloxacin following once-daily 500-milligram oral or intravenous doses / S.C. Chien, M.C. Rogge, L.G. Gisclon et al. // Antimicrob. Agents. Chemother. 1997. - Vol. 41. - P. 2256—2260.

124. Church, D. Clinical needs in the millennium — acute exacerbations of chronic, bronchitis — the role of moxifloxacin. 1st Intern. Moxifloxacin Symp. Berlin, 1999 /D.1 Church; ed. L. Mandell. Springer-Verlag, 2000. - P. 166-168.

125. Davis, R. Ciprofloxacin. An updated« review of its pharmacology, therapeutic efficacy and tolerability / R. Davis, A. Markham, J.A. Balfour.// Drugs.- 1996. — Vol. 51.-P. 1019-1074.

126. DiCarlo; R.P. Use of the quinolones in sexually transmittedjdiseases / R.P. DiCarlo, D.H. Martin // Ibid. P. 203-228.

127. Drug Information for the Health Care ProfessionalUSP DI. 23rd ed.- 2003.

128. Drug Information for the Health Care Professional: USP DI. 21st ed.- MICROMEDEX, Englewood, CO, 2001. Vol.1.

129. Edward, L. Basic liquid chromatography / L. Edward, R. Stevenson. -California: Varian Associates, Inc., 1978.

130. Bioassays for quantitating ciprofloxacin and tobramycin in aqueous humor / L.S. Engel, M.C. Callegan, J.M. Hill, R.J. O'Callaghan // J. Ocul. Pharmacol. 1993. -Vol. 9, № 4.-P.311-320.

131. European Pharmacopoeia, 4th ed. (2002).

132. Fish, D:N. Fluoroquinolone adverse effects and drug interactions / D.N. Fish // Pharmacotherapy. 2001. - Vol. 21. - P. 253—272.

133. Efficacy and safety of moxifloxacin vs clarithromyin for community-acquired pneumonia / C. Fogarty, C. Grossman, J. Williams et ah // Infect. Med. -1999. Vol. 16, № 11. - P. 748-763.

134. Forsgren, A.A. 4-quinolone drugs affect cell cycle progression and function of human lymphocytes in vitro / A.A. Forsgren, S.F. Schlossman, T.F. Tedder//Antimicrob. Agents. Chemother. 1987. - Vol. 31. - P. 768—773.

135. Gadebursch, H.Y. Norfloxacin, the first of new class of fluoroquinolone antimicrobials, revisited / H.Y. Gadebursch, D.L. Shugu // Intern. J. Antimicrob. Agents. 1991 - Vol. 3. - P. 28.

136. Gillespie, S.H. Fluoroquinolones: a new treatment for tuberculosis? / S.H. Gillespie, N. Kennedy // Int. J. Tub. Lung. Dis. 1998. - Vol. 2 - P. 265271.

137. Gillespie, S.H. A comparison of the bactericidal activity of quinoloneVantibiotics in a Mycobacterium fortuitum model / S.H. Gillespie, I. Morrissey, D. Everett // J. Med. Microbiol. 2001. - Vol. 50, № 6. - P. 565-570.

138. Glaxo Wellcome voluntarily withdraws Raxar (grepafloxacin). Press Release; October 26, 1999. // http://www. fda. gov/ med-watch/safety/2000/Raxar. Html.

139. Gootz, T. Fluoroquinolone antibacterials: SAR, mechanism of action, resistance, and clinical aspects / T. Gootz, E. Brighty // Med. Res. Rev. 1996. -Vol. 16.-P. 433—486.

140. Grossman, R.F. The role of fluoroquinolones, in respiratory tract infections / R.F. Grossman // J. Antimicrob. Chemother. 1997. - Vol. 40, Suppl A.-P. 59—62.

141. Guidelines for the management of adults with community-acquired pneumonia. Diagnosis, assessment of severity, antimicrobial therapy, and prevention//Am. J. Respir. Crit. Care. Med. -2001. Vol. 163. - P. 1730—1754.

142. Hadiarto, Ml Treatment of multidrug-resistant tuberculosis in Indonesia / M. Hadiarto, Y.A. Tjandra, A. Hudoyo // Chemotherapy. 1996. -Vol. 42, Suppl. 3.-P. 24-29.

143. Bio-International 2: Bioavailability, Bioequivalence and Pharmacokinetic Studies / eds. H. Henning Blume, K. Kamal. Stuttgart: Midha Medpharm Scientific Publ., 1995.

144. Hoffner, S.E. In-vitro activity of fluorinated" quinolones and macrolides against drug-resistant Mycobacterium tuberculosis / S.E. Hoffner, L. Gezelius, B. Olsson-Liljequist // J. Antimicrob. Chemother. 1997. - Vol. 40, № 6.-P. 885-888.

145. Holmes, B. Norfloxacin. A review of its antibacterial activity, phamacokinetic properties and therapeutic use / B. Holmes, R.N. Brogden, D.M. Richards //Drugs. 1985. - Vol. 30. -P: 482-513.

146. Hooper D.S., "Quinolone Antimicrobial Agents", Eds. Wolfson J.S.,1993;

147. Jacobs, M.R. Activity of quinolones against mycobacteria / M.R. Jacobs // Drugs. 1999. - Vol. 58, Suppl. 2. - P. 19-22.

148. Kahn, J.B. Latest industry information on the safety profile of levofloxacin in the US / J.B. Kahn // Ibid. -2001. P. 32-37.

149. Kawakami, K. Antimycobacterial activities of novel levofloxacin analogues / K. Kawakami, K. Namba, M. Tanaka // Antimicrob Agents Chemother. 2000. - Vol. 44, № 8. - P. 2126-2129.

150. Protection against lipopolisac-charide-induced death by fluoroquinolones / A.A. KhanT, T. L. Slifer, F.C. Araujo et al. // Antimicrob Agents Chemother. 2000. - Vol. 44. - P. 3169-3173.

151. Klossek, J.M. The sinusitis study group. Moxifloxacin versus trovafloxacin in the treatment of acute sinusitis. 3rd Eur Congr Chemother. Madrid, 2000; Abstr: No. Ml78 / J.M. Klossek // Spanish J. Chemother. 2000. -Vol.13: Suppl. 2. - P.

152. Prospective comparative study of ofloxacin and ethambutol for the treatment of pulmonary tuberculosis / S. Kohno, K. Koga, M. Kaku et al. // Chest. 1992. - Vol. 102. -P. 1815-1818.

153. Kretchikov, V.A. Comparative activity of old and new quinolones against nosocomial Staphylococcus aureus // 12th ECCMID (2002, Apr. 24-27; Milan, Italy). Milan, 2002. - P. 261. f.

154. Kunin, C. Urinary tract infections and pyelonephritis / C. Kunin //

155. Cecil Textbook of Medicine / ed. L. Goldman, J.C. Bennett. 21st ed.

156. Philadelphia: W.B. Saunders, 1999. P. 613-617. l

157. Langtry, H.D. Levofloxacin: its use in infections of the respiratory tract, skin, soft tisssues and urinary tract / H.D. Langtry, H.M. Lamb // Drugs. -1998.-Vol. 56.-P. 487-515.

158. Lipsky, B.A. Fluoroquinolones toxicity profile: a review focusing on newer agents / B.A. Lipsky, C.A. Baker // Clin. Infect. Dis. 1999. - Vol. 28. - P. 352-364.

159. Lode, H. Evidence of different profiles of side effects and drug-drug interactions among the quinolones- the pharmacokinetic standpoint / H.Lode // Chemotherapy. 2001. - Vol. 47, Suppl 3. - P. 24-31.

160. Lode, H. Evidence of different profiles of side effectts and drug-drug interactions among the quinolones: the pharmacokinetic standpoint. Penetrationinternational update on levofloxacin and ofloxacin / H. Lode // Ibid.

161. Lode, H. Potential interaction of the extended-spectrum fluoroquinolones with the CNS / H. Lode // Drag. Safety. 1999. - Vol. 2. - P. 123-135.

162. Lounis, N. Which aminoglycoside or fluoroquinolone is more active against Mycobacterium tuberculosis in mice? / N. Lounis, C. Truffot-Pernot, J. Grosset // Antimicrob. Agents Chemother. 1997. - Vol. 41, № 3. - P. 607-610.

163. Mangunnegoro, H. Efficacy of low-dose ofloxacin in the treatment of multidrag-resistant tuberculosis in Indonesia / H. Mangunnegoro, A. Hudoyo // Chemotherapy. 1999. - Vol. 45, Suppl. 2. - P. 19-25.

164. Maranetra, K.N. Quinolones and multidrug-resistant tuberculosis / K.N. Maranetra // Chemotherapy. 1999. - Vol. 45, Suppl 2. - P: 12-18.(

165. Fluoroquinolone-biomembrane interaction at the DPPC/Pg lipid-bilayer interface / S. Merino, J.L. Varquez, O. Demenech et* al. // Langmuir. -2002. Vol. 18, № 8. - P. 3288-3292.

166. Naber, K.G. Optimal management of uncomplicated and complicatedurinary tract infections / K.G. Naber // Adv. Clin. Exp.Med. 1998. - Vol. 7. - P. 41-46.

167. Comparative efficacy of sparfloxacin versus ciprofloxacin in the treatment of complicated urinary tract infection / K.G. Naber, F. Di Silverio, A. Geddes, J. Guibert // J. Antimicrob. Chemother. 1996. - Vol. 37, Suppl A. - P. 135—144.

168. Nicolle, L.E. Use of quinolones in urinary tract infection and prostatitis / L.E. Nocolle // The Quinolones / V.T. Andriole. 2nd ed. - Academic Press, 1998.-P. 183—202.

169. Priming of grepafloxacin on respiratory burst of human neutrophils — its possible mechanism / M. Niwa, Y. Kanamori, H. Matsuno et al. // J. Antimicrob. Chemother. 2002. - Vol. 50, № 4. - P. 469-478.

170. Norrby, S.R. Treatment of urinary tract infections with quinolone antimicrobial agents S.R. Norrby // Quinolone Antimicrobial Agents / D.C. Hooper, J.S. Wolfson. 2nd ed. -. Washington, 1993. - P. 273-283.

171. A comparative study of levofloxacin and ceftriaxone in the treatment of hospitalized patients with pneumonia / S.R. Norrby, W. Petermann, P.A. Willcox et al. // Scand. J. Infect. Dis. 1998. - Vol. 30. - P. 397—404.

172. O'Donne, J. Selecting drug requining for urinary tract infection: Currient recommendations / J. O'Donne, S. Gelone, E. Abrutyne // Infect. Med. -2002.-Vol. 19.-P. 14-22.

173. O'Donnell, J. Selecting drug regimens for urinary tract infection: current recommendations / J. O'Donnell, S. Gelone, E. Abrutyne // Infect Med. -2002.-Vol. 19. P.14-22.

174. Onodera, Y. Inhibitory activity of quinolones against DNA gyrase of Mycobacterium tuberculosis / Y. Onodera, Ml Tanaka, K. Sato // J. Antimicrob. Chemother. 2001. - Vol. 47, № 4. - P. 447-450.

175. Ortho-McNeil Pharmaceutical. Levaquin (levofloxacin) product information. New York, 2000.

176. Peterson, L.R. Quinolone molecular structure —r activity relationships: What we have learned about improving antimicrobial activity / L.R. Peterson// Clin. Infect. Dis. -2001. Vol. 33, Suppl 3. - P. 180-186.

177. Pfizer relabels antibiotic Trovan for serious infections. Doctor's Guide (E-mail ed.). 1999. // http://www. pslgroup. com/dg/106B6. htm.

178. Phillips, I. In vitro properties of the quinolones / I. Phillips, A. King, K. Shannon // The Quinolones / V.T. Andriole. 2nd ed. - Academic Press, 1998. -P. 81—116.

179. Press, R.A. The Use of fluoroquinolones as antiinfective transition-therapy agents in community-acquired pneumonia / R.A. Press // Pharmacotherapy. -2001. Vol. 21. - P. 100-104.

180. Effect of ciprofloxacin on lethal and sublethal challenge with endotoxin and on early cytokine responses in a murine in vivo model / M.U.

181. Purswani, S.J. Eckert, H.K. Arota et al. I I J. Antimicrob. Chemother. 2002. -Vol. 50, № 1.-P. 51-58.

182. Levofloxacin versus ciprofloxacin versus lomefloxacin in acute pyelonephritis / G.A. Richard, I.N. Klimberg, C.L. Fowler et al. // Urology. -1998.-Vol. 52.-P. 51-55.

183. Riesbeck, K.A. Immunomodulating activity of quinolones: Review / K.A. Riesbeck // J. Chemother. 2002. - Vol. 14, № 1. - P. 3-12.

184. Roberts, J.A. Management of pyelonephritis and upper urinary tract infections / J.A. Roberts // Urol. Clin. North. Am. -1999. -Vol.26, № 4. -P. 753763.

185. In- vitro activity of four fluoroquinolones against Mycobacterium tuberculosis / J.C. Rodriguez, M. Ruiz, A. Climent, G. Royo // Int. J. Antimicrob. Agents. 2001. - Vol. 17, № 3. - P. 229-231.

186. Rodvold, K.A. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Fluoroquinolones / K.A. Rodvold, M. Neuhauser // Pharmacotherapy. — 2001. — Vol.21.-P. 233—252.

187. Immunomodulatory effects of moxifloxacin in comparison to ciprofloxacin and G-CSF in a murine model of cyclophosphamide-inducedleucopenia / I. Shalit, Y. Kletter, D. Halperin et al. // Eur. J. Haematol. 2001. -Vol. 66, №5.-P. 287-296.

188. Skinner, P.S. Comparison of activities of fluoroquinolones in murine macrophages infected with Mycobacterium tuberculosis / P.S. Skinner, S.K. Furney, D.A. Kleinert // Antimicrob. Agents. Chemother. 1995. - Vol. 39, № 3. -P. 750-753.

189. Springklee, M. Safety and tolerability profile of moxifloxacin / M. Springklee, C. Reither, J.M. Meyer // Clin. Microbiol. Infect. 1999. - Vol. 5, Suppl.3. - P. 140-145.

190. Stein, G.E. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of newer fluoroquinolones / G.E. Stein // Clin. Infect. Dis. 1996. - Vol. 23, Suppl. 1. - P. 519-524.

191. Efflux pump of the proton antiporter family confers low-level fluoroquinolone resistance in Mycobacterium smegmatis / H.E. Takiff, M;. Cimino, M.C. Musso et al. // Proc. Natl. Acad. Sei. USA 1996. - Vol. 93. - P. 362-366.

192. Tampion, J. Immobilized Cells: Principles and Applications / J. Tampion, M.D. Tampion. Cambridge, 1988.

193. The Merck Index: An Encyclopedia' of Chemicals, Drugs, and Biologicals, 13th ed. Merck Research Lab., Division> of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ (2001).

194. The United States Pharmacopeia, 27th revision (2004).

195. Thomas, L. In vitro activity of ciprofloxacin and ofloxacin against Mycobacterium tuberculosis, M. avium, M. africanum, M. kansasii and BCG strains / L. Thomas, P. Naumann, A. Crea // Immun. Infect. 1986. - Vol. 14, № 6.-P. 203-207.

196. Postantibiotic effects of amikacin and ofloxacin on Mycobacterium fortuitum / S.Y.T. Tsui, W.W. Yew, M.S.K. Li et al. // Antimicrob. Agents. Chemother. 1993. - Vol. 37. - P. 1000-1001.

197. Tsukamura, M. Bactericidal activity of ofloxacin against / M. Tsukamura // Mycobacterium, kansasii. Kekkaku. 1990. - Vol. 65, № 11. - P. 719-721.

198. Turnidge, J. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of fluoroquinolones / J. Tutnidge // Drugs. 1999. - Vol. 58, Suppl. 2. - P. 29-36.

199. Foye, W.O. Principles of Medicinal Chemistry. / W.O. Fpye, T.L. Lemke, D.A. Williams. 4th ed. - Williams & Wilkins,1995. 1

200. Wentland, M. Structure-activity relationships of fluoroquinolones / M. Wentland // The New Generation of Quinolones / eds. C. Siporin, C.L. Heifetz, J.M. Domagala. New York, 1990.-P. 1-14.

201. Wilson, A.P.R. Ciprofloxacin: 10 years of clinical experience. Maxim Medical / A.P.R. Wilson, R.N. Gruneberg. Oxford, 1997.-273 p.

202. In vitro activity of BAY 12-8039, a new fluoroquinolone / J. Woodcock, J. Andrews, F. Boswell et al. // Antimicrob. Agents. Chemother. -1997.-Vol. 41.-P. 101-106.

203. Yagawa, K. Latest industry information on the safety profile of levofloxacin in Japan / K. Yagawa // Chemotherapy. 2001. - Vol. 47. - P. S3: 38^13.

204. Adverse neurological reactions in patients with multidrug- resistant pulmonary tuberculosis after coadministration of cycloserine and ofloxacin / W. W. Yew, C.F. Wong, E.C. Wong et al. // Clin. Infect. Dis. 1993. - Vol. 17. - P. 288289.

205. Effects of trovafloxacin on the IL-1-dependent activation of E-selectin in human endothelial cells in vitro / S.M. Zakeri, H. Meyer, G. Meinhardt et al. // Immunopharmacology. 2000. - Vol. 48. - P. 27—34.