Стандартизация и контроль качества митоксангрона гидрохлорида тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, Зембатова, Светлана Евгеньевна

• Зембатова, Светлана Евгеньевна
• 2005

Оглавление диссертации Зембатова, Светлана Евгеньевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Синтез митоксантрона гидрохлорида

1.2. Связь между химической структурой и фармакологической активностью митоксантрона

1.3. Физико-химические свойства митоксантрона гидрохлорида

1.4. Методы анализа препарата

1.4.1. Оптические методы анализа

1.4.1.1. Спектрофотометрия в УФ- и видимой частях спектра

1.4.1.2. Инфракрасная (ИК-) спектроскопия

1.4.1.3. Спектроскопия комбинационного рассеяния рамановская спектроскопия)

1.4.2. Анализ митоксантрона методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ)

1.4.3. Фармакопейные методы анализа митоксантрона гидрохлорида

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Исследование растворимости субстанции

Глава 2. ИССЛЕДОВАНИЕ АБСОРБЦИОННЫХ ХАРАКТЕРИСТИК

В ИК-, УФ- И ВИДИМОЙ ОБЛАСТЯХ СПЕКТРА

2.1. Исследование ИК-спектров митоксантрона гидрохлорида

2.2. Спектрофотометрический анализ митоксантрона гидрохлорида

2.2.1. Исследование поглощения водных растворов в видимой и

УФ- областях спектра в зависимости от рН среды

2.2.2. Изучение характера подчинения водных и водно-спиртовых растворов митоксантрона гидрохлорида закону Бугера-Ламберта-Бера

2.2.2.1. Исследование водных растворов митоксантрона гидрохлорида

2.2.2.2. Исследование растворов митоксантрона гидрохлорида, содержащих поверхностно-активные вещества (ПАВ)

2.2.2.3. Оптические свойства водно-спиртовых растворов митоксантрона гидрохлорида

2.2.2.4. Количественный анализ лекарственной формы методом спектрофотометрии

2.2.3. Определение прозрачности лекарственной формы

Выводы

Глава 3. АНАЛИЗ ЧИСТОТЫ СУБСТАНЦИИ МИТОКСАНТРОНА ГИДРОХЛОРИДА ХРОМАТОГРАФИЧЕСКИМИ МЕТОДАМИ

3.1. Применение хроматографии в тонких слоях сорбента

3.1.1. Разработка методики контроля чистоты препарата

3.1.2. Методики аналитического контроля технологического процесса на стадиях синтеза митоксантрона гидрохлорида

3.2. Определение хроматографической чистоты методом ВЭЖХ

3.2.1. Анализ митоксантрона гидрохлорида методом ВЭЖХ в обращенно-фазовом режиме

3.2.2.Анализ митоксантрона гидрохлорида методом ион-парной

ВЭЖХ в обращенно-фазовом режиме

Выводы

Глава 4. ТИТРИМЕТРИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ СУБСТАНЦИИ

МИТОКСАНТРОНА ГИДРОХЛОРИДА

4.1. Разработка методики титриметрического определения митоксантрона гидрохлорида в среде протогенных растворителей

4.2. Количественное определение митоксантрона гидрохлорида методом обратного титрования в неводных средах

4.3. Оценка результатов титриметрического анализа с использованием линейной зависимости результата определения от навески препарата

4.4.Сравнение прямого и обратного метода определения митоксантрона гидрохлорида в субстанции

Выводы

Глава V. ДРУГИЕ МЕТОДЫ КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА

МИТОКСАНТРОНА ГИДРОХЛОРИДА

5.1. Качественная реакция на митоксантрона гидрохлорид

5.2. Полярографический анализ митоксантрона гидрохлорида 140 Выводы 143 ОСНОВНЫЕ ВЫВОДЫ 144 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 146 ПРИЛОЖЕНИЯ

Список сокращений вэжх Высокоэффективная жидкостная хроматография гсо Государственный стандартный образец дмсо Диметилсульфоксид

ДМФА Ы,Ы-диметилформамид

ДНК Дезоксирибонуклеиновая кислота

ДТОА 1,4-ди-пара-толуидино-5,8-диоксиантрахинон ик Инфракрасная

КР Комбинационное рассеяние ктт Конечная точка титрования

ЛТОА Лейкотетраоксиантрахинон

ЛФ Лекарственная форма нд Нормативная документация

НФ Неподвижная фаза

ПАВ Поверхностно-активное вещество

ПФ Подвижная фаза

РСО Рабочий стандартный образец

РНК Рибонуклеиновая кислота спол Свободное перекисное окисление липидов

СФМ Спектрофотометрия тех Хроматография в тонких слоях сорбента тэ Точка эквивалентности

УФ Ультрафиолетовая

ФСП Фармакопейная статья предприятия

Ph.Eur.4 European Pharmacopoeia (Европейская фармакопея, 4-е изд.)

BP 2002 British Pharmacopoeia 2002 (Британская фармакопея)

USP 27 - United States Pharmacopoeia (Фармакопея США, 27-е изд.)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Стандартизация и контроль качества митоксангрона гидрохлорида»

Актуальность темы. Митоксантрона гидрохлорид - современный противоопухолевый препарат, широко применяемый в онкологической практике. Митоксантрон является синтетическим аналогом антрациклиновых антибиотиков, наиболее эффективных цитостатических препаратов-интеркалаторов. Препарат обладает сходной с антрациклинами терапевтической активностью, практически не проявляет свойственной им кардиотоксичности [62, 187]. Митоксантрона гидрохлорид включен в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств (2003)*. Качество препарата регламентировано многими зарубежными фармакопеями, в частности, Европейской (Ph.Eur.4), Британской (BP 2002) фармакопеями и фармакопеей США (USP 27). Аналитический контроль митоксантрона гидрохлорида у нас в стране затруднен в связи с отсутствием оригинальной документации, регламентирующей основные качественные и количественные показатели качества препарата. Однако использование методов анализа, предлагаемых зарубежными фармакопеями, в нашей стране не представляется возможным. Во-первых, отсутствуют государственные стандартные образцы (ГСО) митоксантрона гидрохлорида и его примесей, необходимые для анализа чистоты препарата и содержания основного вещества методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), а во-вторых, в фармакопейных статьях из-за интенсивной окраски препарата отсутствуют многие показатели качества препарата (например, «Прозрачность», «Хлориды»). В разделе «Подлинность» нет качественных реакций препарата.

Количественный анализ субстанции митоксантрона гидрохлорида и его лекарственной формы (ЛФ) согласно зарубежным фармакопеям проводят методом ВЭЖХ. Распоряжение Правительства РФ от 20 марта 2003 г. N 357-р об утверждении перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств.

Для улучшения воспроизводимости хроматографического определения митоксантрона гидрохлорида применяют стандарт сравнения митоксантрона гидрохлорида с точно известным содержанием основного вещества. Для разработки ГСО митоксантрона гидрохлорида кроме прочих методов исследования необходим поиск наиболее точного химического метода анализа для определения содержания действующего начала [2,4]. Кроме того, в количественном анализе митоксантрона гидрохлорида необходимо соблюдение требования минимального различия в результатах определения по ионному хлору и катиону митоксантрона, поскольку состав образцов препарата не всегда соответствует составу средней соли [28]. Такие данные можно получить в результате титриметрического определения обеих составляющих молекулы двумя методами, основанными на различных принципах химического взаимодействия (например, осадительного, окислительно-восстановительного, кислотно-основного и др.). В литературе, посвященной анализу митоксантрона, к сожалению, не описаны возможные методы его функционального анализа, в связи с чем, в настоящее время достаточно актуальна разработка титриметрических методов количественного определения основного вещества в субстанции.

Недостаточно изучена возможность применения в контроле качества препарата спектрофотометрии (СФМ) в ультрафиолетовой (УФ-) и видимой областях спектра. Этот удобный и, при определенных условиях, достаточно точный инструментальный метод применяется лишь для подтверждения подлинности ЛФ митоксантрона гидрохлорида в USP 27. Исследование абсорбционных свойств растворов с различной концентрацией митоксантрона гидрохлорида может позволить более широко использовать СФМ в контроле качества препарата [9,23], в частности, в количественном анализе его ЛФ. Кроме того, в связи с применением митоксантрона в виде инъекционной ЛФ важным показателем качества препарата является прозрачность его водных растворов. Вероятно, данный показатель не введен в фармакопейные статьи в связи с интенсивной окрашенностью ЛФ. Для определения прозрачности таких растворов возможно применение метода дифференциальной изоконцентрационной СФМ. Метод основан на измерении при определенной длине волны оптической плотности нефильтрованного раствора препарата относительно раствора той же концентрации, предварительно подвергнутого фильтрации [И].

Кроме того, в литературе отсутствуют сведения об использовании в анализе чистоты препарата хроматографии в тонких слоях сорбента (ТСХ). Метод может быть удобен для полуколичественного определения примесей в субстанции и ЛФ митоксантрона гидрохлорида. Обнаружение на хроматограмме значительно завышенного содержания примесей относительно их регламентируемого количества исключило бы необходимость применения для дальнейшего анализа таких образцов дорогостоящего метода ВЭЖХ.

В связи с перечисленными выше проблемами представляется целесообразным изучение физико-химических свойств митоксантрона гидрохлорида для разработки на их основе методик контроля качества субстанции и ЛФ в виде раствора для инъекций.

Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования являлась разработка комплекса методик стандартизации и контроля качества митоксантрона гидрохлорида и его лекарственной формы.

Для достижения поставленной цели было необходимо решить следующие задачи: изучить основные физико-химические свойства митоксантрона гидрохлорида; подобрать селективные качественные реакции для подтверждения подлинности препарата; исследовать колебательные ИК-спектры митоксантрона гидрохлорида, полученные в различных условиях, и соотнести характеристические частоты полос поглощения с отдельными структурными фрагментами в молекуле митоксантрона; изучить особенности поглощения растворов митоксантрона гидрохлорида в УФ- и видимой части спектра в различных растворителях и разработать на их основе методику количественного определения основного вещества в ЛФ; предложить способ определения прозрачности водных растворов митоксантрона гидрохлорида; подобрать оптимальные условия хроматографирования препарата в тонких слоях сорбента, обеспечивающие разделение примесей; разработать методики определения примесей в субстанции и ЛФ митоксантрона гидрохлорида методом ВЭЖХ; подобрать оптимальные условия для валидации теста «Пригодность хроматографической системы» для ВЭЖХ и ТСХ методик; разработать функциональный метод количественного анализа митоксантрона гидрохлорида, дающий правильные и воспроизводимые результаты; предложить проект нормативной документации для субстанции и ЛФ митоксантрона гидрохлорида.

Научная новизна работы. Проведено систематическое исследование физико-химических свойств митоксантрона гидрохлорида для стандартизации и контроля качества препарата.

Исследованы ИК-спектры, полученные в различных условиях, проведено соотнесение наиболее характерных полос поглощения с колебаниями отдельных частей молекулы митоксантрона. Показана перспективность использования ИК-спектроскопии для испытаний на подлинность.

Для подтверждения подлинности митоксантрона гидрохлорида предложена селективная цветная реакция.

Изучены особенности поглощения митоксантрона гидрохлорида в УФ- и видимой областях спектра в отдельных растворителях, наиболее детально исследованы абсорбционные характеристики водных и водно-спиртовых растворов митоксантрона гидрохлорида различной концентрации. Предложена методика спектрофотометрического определения митоксантрона гидрохлорида в инъекционной ЛФ. Разработана методика оценки прозрачности раствора митоксантрона гидрохлорида методом изоконцентрационной дифференциальной СФМ.

Разработаны методики контроля чистоты субстанции и ЛФ методом ТСХ и ион-парной ВЭЖХ в обращенно-фазовом режиме.

Разработана методика количественного определения субстанции митоксантрона гидрохлорида методом обратного неводного титрования. Практическая значимость. Разработанные методики включены в проект фармакопейных статей предприятия (ФСП) на субстанцию митоксантрона гидрохлорида и на 0,2 % раствор для инъекций производства ФГУП ГНЦ «НИОПИК» (см. приложение 1).

Апробация работы. Результаты проведенных исследований доложены на II Российской конференции молодых ученых России (Москва, 2001), на научном заседании кафедры фармацевтической химии (Москва, 2001), на IX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2002); на научно-методической конференции фармацевтического факультета ММА им. И. М. Сеченова (Москва, 1.04.2004).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 работы.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Зембатова, Светлана Евгеньевна

ОСНОВНЫЕ ВЫВОДЫ

1. Изучены основные физико-химические свойства митоксантрона гидрохлорида. Исследованы растворимость и кислотно-основные свойства, позволившие подобрать оптимальные условия при разработке аналитических методик.

2. Разработана качественная цветная реакция для определения подлинности митоксантрона гидрохлорида, основанная на его способности к образованию комплексов с ионами металлов. Чувствительность реакции 1 мкг

3. Показана возможность идентификации субстанции митоксантрона гидрохлорида методом ИК-спектроскопии, изучены колебательные спектры препарата в ИК-области спектра, проведено соотнесение характеристических частот полос поглощения с отдельными частями молекулы.

4. Исследованы особенности поглощения УФ- и видимого света митоксантрона гидрохлорида в различных растворителях. Установлено подчинение закону Бугера-Ламберта-Бера (г> 0,9999) водных растворов в интервале 0,001-0,002% и водно-спиртовых - в интервале 0,0005-0,005%. Разработан метод количественного определения действующего вещества в ЛФ без использования РСО митоксантрона в спирте этиловом 50% при длине волны 612 нм. Ошибка отдельного определения не превышает 1,41%.

5. Разработана методика определения прозрачности раствора митоксантрона гидрохлорида методом изоконцентрационной дифференциальной СФМ. Оптическая плотность нефильтрованного раствора препарата, измеренная в при 420 нм относительно фильтрата, не должна превышать 0,04.

6. Подобраны оптимальные условия хроматографирования митоксантрона гидрохлорида в тонких слоях сорбента с использованием стеклянных пластинок «Kieselgel 60 F254» («Merck», Германия). Разработана методика полуколичественной оценки содержания примесей в препарате (ПФ: этилацетат-кислота муравьиная (99,7%)- вода (8:2:3)) и методика контроля конечной стадии синтеза митоксантрона гидрохлорида (ПФ: этилацетат этанол (95%)-раствор аммиака - вода (8:2:1)).Открываемый минимум для митоксантрона и его идентифицированных примесей - 0,1-0,2 мкг.

7. Разработаны методики анализа чистоты препарата методом ион-парной и стандартной ВЭЖХ в обращенно-фазовом режиме. Наилучшее разделение примесей наблюдается с использованием колонки 15 х 0,39 см с сорбентом Symmetry С!8 (5 мкм) и ПФ: ацетонитрил - 0,005 М раствор натрия гептилсульфоната в буферном растворе с рН 3 (1:3).

8. Для валидации теста «Проверка пригодности хроматографической системы» в методиках ТСХ и ВЭЖХ разработаны условия получения модельной смеси митоксантрона гидрохлорида и его примесей путем окисления образца митоксантрона кислородом воздуха при нагревании.

9. Разработана методика количественного определения митоксантрона гидрохлорида методом обратного ацидиметрического титрования в смеси муравьиной и уксусной кислот с потенциометрической индикацией КТТ. Методика характеризуется достаточно высокой точностью и хорошей воспроизводимостью. Ошибка отдельного определения ± 1,17%.

10. Разработанные методики включены в проект ФСП на субстанцию и ЛФ митоксантрона гидрохлорида.

Список литературы диссертационного исследования Зембатова, Светлана Евгеньевна, 2005 год

1. Алексеев В. Н. Качественный анализ.- М.: Мир.- 1988.- 592с.

2. Алексеев В. Н. Количественный анализ. 2-е изд.- М.: Мир, 1984 - 519 с.

3. Арзамасцев А.П., Багирова В.Л., Садчикова Н.П. Основные аспекты совершенствования фармакопейного анализа// Химико-фармацевтический журнал.-2000.-Том 34, №11.- С.47-48.

4. Арзамасцев А.П., Зембатова С.Е. Производные антрахинона в онкологической практике // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2001.- № 4.- С.19-22.

5. Бабаян С., Карапетян Л., Казарян 3. и др. Особенности плавления комплексов ДНК с митоксантроном при малых концентрациях // Биофизика. 1997.- т.42, № 2.- С. 367-371.

6. Бабаян С., Казарян 3., Аветисян М. и др. Исследование взаимодействия противоопухолевых соединений митоксантрона и аметантрона с ДНК по характеру изменения спектра кругового дихроизма // Биофизика.-1999.-т.43, № 3 С. 422-426.

7. Баранов В.И., Грибов Л.А. О возможности анализа вещества методами спектроскопии в ультрафиолетовой и видимой областях без использования образцов стандартного состава // Журнал аналитической химии. 1999.- т.54, № 4.- С.350-358.

8. Баранова О.Ю., Волкова М.А. Возможности современной терапии острых нелимфобластных лейкозов взрослых // Русский медицинский журнал- 2001.- т. 9, N 22

9. Берштейн И .Я., Каминский Ю.Л. Спектрофотометрический анализ в органической химии.- 2-е изд., перераб. и доп. Л.: Химия.-1986.- 200с.

10. Бонд A.M. Полярографические методы в аналитической химии.: Пер. с англ.- М.: Химия.-1983.-328С.

11. Браун Д., Флойд А., Сейнзбери М. Спектроскопия органических веществ: Пер. с англ.- М.: Мир.-1992.-300с.

12. Вилков Л.В., Пентин Ю. Физические методы исследования в химии. М.: Химия.- 1987г.

13. Высокоэффективная тонкослойная хроматография./ Под ред. Березкина В.Г.: Пер. с англ.- М.: Мир.-1979.- 245с.

14. Гойзман М.С., Арзамасцев А.П., Попов С.И., Зембатова С.Е. Количественный анализ противоопухолевого препарата митоксантрона гидрохлорида // Материалы II Российской конференции молодых ученых России. 2001.- Т.2.- Москва.- С.262-264.

15. Гойзман М.С., Иванова И.П., Граник Е.М.и др. Модифицированный способ оценки результатов количественного определения лекарственных средств объемными методами // Химико-фармацевтический журнал. -1988.- т.22, № 12.- С.1497-1500.

16. Гойзман М.С., Колесов С.В. // Аналитические методы контроля при разработке и производстве синтетических лекарственных препаратов.- М., 1985.- С. 63-69.

17. Гордон П. Органическая химия красителей; Пер. с англ. Ю. М. Славина-Мирского; Под ред. Г. Н. Ворожцова, М.: Мир , 1987 344 с.

18. Горелик М.В. Химия антрахинонов и их производных.- М.: Химия.-1983.-296 с.

19. Государственная фармакопея СССР: Вып.1 Общие методы анализа / МЗ СССР.- 11-е изд., М.: Медицина, 1987.- 336с.

20. Грасселли Дж., Снейвили М., Балкин Б. Применение спектроскопии комбинационного рассеяния в химии: Пер. с англ.- М.: Мир , 1984 304с.

21. Грицков А. Фотометрия, спектрофотометрия и колориметрия / Александър Грицков,- София : Унив. изд-во "Св. Кл. Охридски".- 2000.- с

22. Грушка Э., Йенсен Э., Хатиб С. и др. Количественный анализ хроматографическими методами./ Перевод с англ. А. В. Родионова и др.; Под ред. В. Г. Березкина,- М.: Мир , 1990 319 с

23. Дёрффель К. Статистика в аналитической химии: Пер. с англ.- М.: Мир.-1994.-С.175-214.

24. Евстигнеев М.П., Веселков Д.А., Дымант Л.Н. др. 'Н ЯМР анализ гетероассоциации кофеина с антибиотиком митоксантроном в водном растворе 2001.- т.42, N 5.- С. 928-936.

25. Евтушенко М.Ю., Зайцев Б.Е., Иванов В.М. Современные тенденции развития количественного анализа по кислород- и азотсодержащим функциональным группам органических соединений // Журнал аналитической химии. -1999.- т.54, №. 4.- С. 342-349.

26. Зембатова С.Е., Гойзман М.С.Оптические свойства водных и водно-спиртовых растворов митоксантрона гидрохлорида // Фармация.- 2002.- N 5.- с.5-7.

27. И 42-2-82 «Временная инструкция по проведению работ с целью определения сроков годности лексредств на основе метода "ускоренного старения" при повышенной температуре».

28. Кирхнер Ю. Тонкослойная хроматография, пер. с англ., М.: Мир.- 1981.- с. 342 с.

29. Количественный анализ хроматографическими методами / Под ред. Э. Кэц: Пер с англ.- М.:Мир.-1990.- 320 С.

30. Коптюг В.А. Атлас спектров ароматических и гетероциклических соединений / Вып. 16: Спектры поглощения антрахинонов в инфракрасной, УФ- и видимой областях.- Новосибирск: ИОХ; НИЦ МС, 1978.- 162 с.

31. Коренман И.М. Методы количественного химического анализа.- М.: Химия.-1989.-124с.

32. Курдюмова Т. Н. Химия антрахинона и его производных М. : НИИТЭ хим. ,1981 -39 е.,20 см.

33. Лебедев А.В.,. Иванова М.В, Красновид Н.И. и др. Кислотные свойства и взаимодействие с супероксид анион-радикалом эхинохрома и его структурных аналогов //Вопросы медицинской химии .-1999.- N 2.- с. 7-10

34. Литвинова А.А., Ляхов.С.А. Синтез и фармакологические свойства новых аминоациламиноантрахинонов //Химико-фармацевтический журнал.-1998.-№ 1.- С.14-17.

35. Майрановский С.Г., Страдынь Я.П., Безуглый В.Д. Полярография в органической химии,- М.: Химия.- 1975.- 478с.

36. Митоксантрона гидрохлорид.- НД 42-2059-01

37. Митоксантрона гидрохлорид.- НД 42-11483-01

38. Музычкина Р.А. Природные антрахиноны. Биологические и физико-химические свойства.- М.-.ФАЗИС.-1998.- 864С.

39. ОСТ 42-2-72. Средства лекарственные. Порядок установления сроков годности.

40. ОСТ 91500.05.001-00. Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения.

41. Порядок разработки, согласования и утверждения нормативной документации на лекарственные средства и лекарственное растительное сырье. ОСТ 42-506-96.- М., 1996.- 49с.

42. РД 42-501-98 "Инструкция по контролю на механические включения инъекционных лекарственных средств".

43. Рубинов А., Б. А. Бушук, А. П. Ступак. Самоассоциация молекул спиртов и кинетика образования водородной связи между фотовозбужденными молекулами красителя и спиртовым растворителем, Минск : ИФ , 1990 -30 с.

44. Салихджанова Р., Гинзбург Г. Полярографы и их эксплуатация в практическом анализе и исследованиях.- М., 1988.- 187с.

45. Сиггиа С., Ханна Дж. Г. Количественный органический анализ по функциональным группам: Пер. с англ.- М.: Химия.-1983.-671 с.

46. Смит А. Прикладная инфракрасная спектроскопия: Пер. с англ., М.: Мир.-1982.- 421 с.

47. Сычев С. Н. Методы совершенствования хроматографических систем и механизмы удерживания в ВЭЖХ / Орел: ГТУ , 2000 211с.

48. Ташута Г. Органические красители антрахинонового ряда, модифицированные поверхностно-активными веществами, как спектрофотометрические реагенты на ванадий (IV): Автореф. дис. канд. хим. наук: Казахский гос. ун-т им. С. М. Кирова Алма-Ата, 1990 20 с.

49. Файн В. Я. Электронные спектры поглощения и строение 9,10-антрахинонов / Центр фотохимии РАН М.: Наука.- 2002. - 1080с.

50. Файн В.Я. 9,10-антрахиноны и их применение.- М.: Центр фотохимии РАН.-1999.- 92с.

51. Хроматография в тонких слоях./ Под ред. Э.Шталя: Пер. с нем. М.: Мир.-1965.- 508с.

52. Чеботарев В. К. Прогнозирование в титриметрических методах анализа с использованием реакций комплексообразования и осаждения: Монография.- Барнаул : Изд-во Алт. гос. ун-та.- 1999- 110 с.

53. Шаршунова М., Шварц В., Михалец Ч. Тонкослойная хроматография в фармации и клинической биохимии, перевод со словац.: М., 1980.- 256с.

54. Adlakha-Hutcheon G., Bally M. В., Shew C. R., et al. Controlled destabilization of a liposomal drug delivery system enhances mitoxantrone antitumor activity // National Biotechnology.- 1999. Vol. 12, N 8 - P. 775778.

55. Alexiou C., Arnold W., Hulin P., et al. Magnetic mitoxantrone nanoparticle detection by histology, X-ray and MRI after magnetic tumor targeting // Journal of Magnetism and Magnetic Materials.- 2001.- Vol.225.- P.l 87-193.

56. Andersson B.S., Eksborg S, Vidal R.F. et al. Anthraquinones-induced cell injury: acute toxicy of carminomycin, epirubicin, idarubicin and mitoxantrone in isolated cardiomyocytes // Toxicology.- 1999.- Vol.135, N 1. P.l 1-20.

57. Anti-neoplastic 1,4-bis-(substituted aminoalkyl amino)-anthraquinones.- US Pat 4,310,666, РЖХ 20048,-1982.

58. Baginski M., Polucci P., Antonini I. et al. Binding free energy of selected anticancer compounds to DNA — theoretical calculations //Journal of Molecular Modelling.- 2002.- Vol.8.- P.24-32.

59. Barek J., Beranova J., Fogg A. Polarografic and voltammetric determination of Ostacetate Blue P3R // Analytica Chemica Acta. 1997. - Vol. 356. - P.231-237.

60. Bellosillo В., Colomer D., Pons G. Mitoxantrone, a topoisomerase inhibitor, induces apoptosis of B-chronic lymphocytic leukaemia cells // British Journal of Haematology. -1998. Vol.100, N 1.- P. 142-146.

61. Blanz J, Mewes K., Ehningere G et al Evidence for oxidative activation of mitoxantrone in human, pig, and rat// Drug Metabolism and Dispostition: The Biological Fate of Chemicals.- 1991.- Vol.19.- P.871- 880.

62. Bosanquet A.G. Stability of solutions of antineoplastic agents during preparation and storage for in vitro assays. Assay methods, adriamicin and other antitumour antibiotics // Cancer Chemotherapy and Pharmacology.-1986.-Vol.17, N 1.- P.l-10.

63. Brett A., Macedo Т., Raimundo D. Voltammetric behaviour of mitoxantrone at a DNA-biosensor // Biosensors and Bioelectronics. 1998.- Vol.13.- P.861-867.

64. British Pharmacopoeia. -London.-2002. P.908-910.

65. Briick Т., Harvey P. Oxidation of mitoxantrone by lactoperoxidase //Biochimica etBiophysica Acta.-2003.-Vol. 1649.-P. 154- 163.

66. Chao Y.C. , Lin S.M. Dyeing of wool-polyester blends with carboxyanthraquinoid disperse dyes // Dyes and Pigments.- 1998.- Vol. 37, N 4.- P. 357-371.

67. Charlesworth P. Mitoxantrone, a novel antitumor agent // New sensitizers for photodynamic therapy: a photophysical study, Chapter 3.- 1997.- p.80-101

68. Choi K., Sinkule J., Han D. et al. High-performance liquid chromatographic assay for mitoxantrone in plasma using electrochemical detection // Journal of Chromatography.- 1987.- Vol.420, N 1.- P. 81-88.

69. Cortina Villar J., Costa-Garcia A., Tunon-Blanco P. Determination of mitoxantrone by flow injection analysis using an amperometric detector // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis.-1992.- Vol.10, N 4.- P. 263-267.

70. Cristofanilli M., Holmes F. A., Esparza L. et al. Phase I/II trial of high dose mitoxantrone in metastatic breast cancer: the M. D. Anderson Cancer Center experience // Breast Cancer Research and Treatment, -Vol. 54, N 3.-1999. P. 225-233.

71. Cursiefen S., Flachenecker P., Rieckmann K.V. et al. Mitoxantron (Novantron) zur Therapie der schwer verlaufenden multiplen Sklerose // Nervenarzt.- 1999.-Vol. 70.- P.723-731.

72. Cursiefen S., Flachenecker PP., Toyka K. et al. Escalating immunotherapy with mitoxantrone in patients with very active relapsing remitting or progressive multiple sclerosis // European neurology.- 2000.-Vol. 43, N 3.-P.186-187.

73. Czejka MJ., Georgopoulos A. Mitoxantrone determination using high-performance liquid chromatography: improved sensitivity by loop-column injection for dual-dose pharmacokinetic studies // Journal of Chromatography.-1988.- Vol. 425, N 2.- P.429-434.

74. Davies D. B. , Veselkov D. A., Evstigneev M. P. et al. Self-association of the antitumour agent novatrone (mitoxantrone) and its hetero-association with caffeine.// Journal of Chemical Society, Perkin Trans. -2001.- Vol. 2, N l.-P.-61-67.

75. De Isabella PP., Capranico G., Palumbo M. Sequence selectivity of topoisomerase II DNA cleavage stimulated by mitoxantrone derivatives: relationships to drug DNA binding and cellular effects // Molecular Pharmacology. -Vol.43, N 5.-1993.- P. 715-721.

76. Duan Y., Yu B. and Zhang Z. Preparation of long circulating mitoxantrone liposomes and its pharmacokinetics //Yao Xue Xue Bao.- 2002.- Vol. 37, N.6.-P. 465-468.

77. Dzieduszycka M., Stefanska B. New N-amino acid derivatives of daunorubicin. //Farmaco,Ed.sc.- 1986.-Vol.42, N.3.-p.219-226.

78. Ehninger G, Schuler U, Proksch B. et al. Pharmacokinetics and metabolism of mitoxantrone // Clinical Pharmacokinetics.- 1990.- Vol.18, N 5.- P.365-380

79. Ehninger, G.; Blanz, J.; Freund, S. et al. Synthesis and structural elucidation of biliary excreted thioether derivatives of mitoxantrone // Xenobiotica.- 1994.-Vol. 24, N3.- P. 199-120

80. Ehrenberger F. Quantitative organische Elementaranalyse. Analysenmethoden zur Bestimmung der Elemente im Makro-, Mikro- u. Spurenbereich in organischer u. anorganischer.- Matrix Friedrich Ehrenberger ; Weinheim etc.: VCH , Cop. 1991 XXI, 863 s.

81. Eisenhardt I. Polarographie und Voltammetrie.- Weinheim : VCH .-1991.- 130 s.

82. European Pharmacopoeia.- 2002.-s.1011-1013.

83. Farres M. Т., de Baere Т., Lagrange C., et al. Percutaneous mitoxantrone injection for primary and secondary liver tumors: preliminary results // Cardiovasulcar Intervention and Radiology.- 1998.-Vol. 21, N 5. P. 399-403.

84. Faulds D, Balfour J.A, Chrisp P et al. Mitoxantrone. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in the chemotherapy of cancer // Drugs.-1991.- Vol. 41.- P. 400-449.

85. Feldman E. High-dose mitoxantrone in acute leukaemia: New York Medical College experience // European Journal of Cancer Care.- 1997.-Vol.6, 4 Suppl.-P.27-32.

86. Feofanov A., Charonov S., Fleury F. et al. Confocal spectral imaging analysis of intracellular interactions of mitoxantrone at different phases of the cell cycle // Anticancer research. -1999.-Vol.19, N 6.- P.5341-5348.

87. Ficarra R., Ficarra PP., Calabro M.L. et al. A novel HPLC method for the determination of mitoxantrone in pharmaceutical formulations // Bollettino Chimico Farmaceutico.- 1992. -Vol.131, N 11.- P. 419-423.

88. Fijalek Z, Snycerski A. Polarographic and absorptive stripping voltammetric determination of mitoxantrone, emodin and chrysarobin using mercury and glassy carbon electrodes // Acta Polonica Pharmaceutical1994.- Vol. 51, N1.-P.l-5.

89. Fry D.W. Biochemical pharmacology of anthracenediones and anthrapyrazoles // Pharmacology and Therapeutics.- 1991.- Vol.52.- P. 109-125

90. Gaponenko S. V., Gaiduk A. A., Kulakovich O. S. et al. Raman Scattering Enhancement using Crystallographic Surface of a Colloidal Crystal // JETP Letters, Vol. 74, No. 6,2001, pp. 309-311.

91. Gatto В., Zagotto G., Sissi С et al. Peptidyl anthraquinones as potential antineoplastic drugs: synthesis, DNA binding, redox cycling, and biological activity // Journal of Medical Chemistry.- 1996. Vol.39, N 16. - P.3114-3122.

92. Gebhardt B. Uber den einfluB zytostatischer Arzneimittel auf immunokompetente Zellen // Parmazie.- 1995.- Vol.50, N 1.- S.4-10.

93. Gexin W. Acute Effects of Mitoxantrone on the Electromechanical Properties of Ventricular Myocardium//Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades im Fachbereich Chemieder Universitat Hamburg Hamburg 2000.- 82 p.

94. Golab J., Zagozdron r, Kosar К et al. Potentiated anti-tumor effectiveness of combined therapy with interleukin-12 and mitoxantrone of L1210 leukemia in vivo // Oncological report.- 2000.- Vol.7, N 1.- P. 1777-1781.

95. Golabi S., Hassan-Zadeh -Vol. Polarografic determination of mitoxantrone in pharmaceutical preparations and biological media // Talanta.- 1996.-Vol.43.-P.397-406.

96. Gorich J., Tomszak R ., Gabelman A. et al. Intraarterielle Chemotherapie bei Mammakarzinom // Radiologic.-1999. Vol.39, N 9.- P.790-794.

97. Guo P., Ye-L., Wu C., Li Z. et al. Determination of antitumour drug mitoxantrone in plasma using HPLC column switching technique // Yao-Hsueh-Hsueh-Pao.-1991.- Vol.26, N 5.- P. 367-370.

98. Hazlerhurst L.A., Krapcho A.P, Hacker M. Correlation of DNA reactivity and cytotoxicy of a new class of anticancer agents: aza-anthracenediones // Cancer Letters.- 1995.-Vol.91, N l.-P.l 15-124.

99. Hongfei W., Erbing H., Ping Y. The polarographic and voltammetric behaviour of the copper (II) mitoxantrone complex and its analytical application // Talanta.- 1995.- Vol.42.- P. 1519-1524.

100. Hongfei W., Pin Y., Yanni T.et al Experimental Antitumor Activity of the Ce(IV)-Mitoxantrone Complex and Its Interaction with Deoxyribonucleic Acid // Journal of Inorganic Biochemistry.- 1997.- Vol.68, N 2.- P. 117-121

101. Horn D. E., Leonard M. S., Fischl A. J. et al. Synthesis of symmetrically substituted 1,4- bis (aminoalkyl) amino.-5,8-Dimethylanthracene-9,10-diones //ARKIVOC.- 2000.- Vol.1, N 6.- P. 876-881

102. Hu O.Y., Chang S.P., Song Y.B. et al. Novel assay method for mitoxantrone in plasma, and its application in cancer patients // Journal of Chromatography.-1990.- Vol.532, N 2.- P.337-345.

103. Huang H., Chiou J., Chiu H. et al. Synthesis of symmetrical 1,5-bis-thio-substituted anthraquinones for cytotoxicity in cultured tumor cells and lipid peroxidation // Chemical and Pharmaceutical Bulletin.- 2002.- Vol. 50, N 11.-P. 1491-1494.

104. Ichikawa W., Nihei Z., Sawai S. et al. Successful preparation of mitoxantrone emulsion containing non-ionic contrast medium // Cancer and chemotherapy Gan To Kagaku Ryoho.- 1992.- Vol. 19, N 10.- P. 1550-1552.

105. Jeijnen J. H. et al. // Analytical Profiles of Drug Substances , Klaus Florey Edition.- 1988.- Vol. 17. P.221-258

106. Jedrzejaczak M., Koceva-Chyla A., Gwozdzinski K. et al. Changes in plasma membrane fluidity of immortal rodent cell induced by anticancer drugs doxorubicin, aclarubicin and mitoxantrone // Cell Biology International. -1999.- Vol. 23, N 7.- P.497-506.

107. Kapuscinscki J., Darzynkiewicz Z. Interactions of antitumor agents ametantrone and mitoxantrone (novantrone) with double-stranded DNA // Biochemical pharmacology.-1985. -Vol.34.- P.4203-4213.

108. Kapuscinscki J.,Darzynkiewicz Z., Tragonos F. Interactions of a new antitumor agent 1,4-dihydroxy-5,8-bis[2-[(2-hydroxyethyl)amino.ethyl]amino]-9,10-antracenedione, with nucleic acids // Biochemical pharmacology. -1981 -Vol.30.- P.231-240.

109. Kenneth A., Conklin M. Dietary Polyunsaturated Fatty Acids: Impact on Cancer Chemotherapy and Radiation // Alternative Medicine Review.- 2002.-Vol. 7, N 1.- P. 4-21.

110. Kharasch E., Novak R. Mitoxantrone and ametantrone inhibit hydroperoxide-dependent initiation and propagation reactions in fatty acid peroxidation // Journal of Biological Chemistry.-1985. Vol.230, N 19, P. 10645-10652.

111. Kharasch E., Novak R. Spectroscopic evidence for anthracenedione antineoplastic agent self-association and complex formation with flavin nucleotides //Archives of biochemistry and biophysics.- 1984.- Vol.234, N 2.1. P. 497-512.

112. Koeller J .and Eble M. Mitoxantrone: a novel anthracycline derivative // Clinical Pharmacy 1988.- Vol. 7, N 8.- P. 574-581.

113. Kolodziejczyk P., Garnier-Suillerot A Circular dichroism study of the interaction of mitoxantrone, ametantrone and their Pd(II) complexes with deoxyribonucleic acid // Biochimica et Biophysica Acta.- 1987.- Vol. 926.-P.249-253.

114. Kolodziejczyk P., Reszka K.J., Lown J.W., Enzymatic oxidative activation and transformation of the antitumor agent mitoxantrone // Free Radical Biology and Medicine.- 1988.- Vol. 5.- P. 13-25.

115. Lee B.S., Dutta P.K. Optical spectroscopic studies of the antitumor drug 1,4-dihydroxy-5,8-bis[2-[(2-hydroxyethyl)amino.ethyl]amino]-9,10-antracenedione (Mitoxantrone) // Journal of Physical Chemistry.-1989.- Vol.93.- P. 5665-5672.

116. Lim H.J., Masin D., Madden T. Influence of drug release characteristics on the therapeutic activity of liposomal mitoxantrone// Journal of pharmacology and experimental therapeutics.- 1997.- Vol. 281, N.I.- P. 566-573

117. Liu W., Huang Y., Zhang Z. Synthesis and characterization of the tumor targeting mitoxantrone-insulin conjugate // Archives of pharmaceutical research.- 2003.- Vol. 26, N 11.- P. 892-897.

118. Lown J., Reszka K., Kolodziejczyk P., and Wilson, W. Molecular pharmacology of the anticancer agent mitoxantrone and related structures. In:

119. Molecular Mechanisms of Carcinogenic and Antitumor Activity,- Pontificia Academia Scientarum.- 1987.- P. 243-274.

120. Lown J.W. Anthracycline and antracenedione-based anticancer agents.-. Elsevier, Amsterdam, The Netherlands.- 1988 752 p.

121. Lown J.W., Morgan A.R., Yen S.F. et al. Characteristics of the binding of the anticancer agents mitoxantrone and ametantrone and related structures to deoxyribonucleic acids//Biochemistry.- 1985.- Vol. 24, N 15.- P. 4028-4035.

122. Luftensteiner C. P., Schwendenwein I., Eichler H. G., et al. Toxicity of a particulate formulation for the intraperitoneal application of mitoxantrone// International Journal of Pharmacology.- 1999.-Vol. 180, N 2.- P. 251-260.

123. Maliepaard M., van Gastelen M. A., de Jong, et al. Overexpression of the BCRP/MXR/ABCP gene in a topotecan-selected ovarian tumor cell line // Cancer Research. -1999. -Vol. 59, N 18.- P. 4559-4563.

124. Mank A., Larsen O., Lingeman H. et al. The analytical potential of diode laser-based intracavity absorption detection in column liquid chromatography // Analytica Chimica Acta.- 1996.- Vol. 323.- P. 1-13.

125. Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 30th edn., Pharmaceutical Press, London.-1993.- P.494

126. Mazerski J., Martelli S., Borowski, E. The geometry of intercalation complex of antitumor mitoxantrone and ametantrone with DNA: Molecular dynamics simulations.- 1998.- Acta Biochimica Polonica.- Vol.45.- P 1-11.

127. McLaughlin C; MacMillan D; McCardle C; Smith WE. Quantitative analysis of mitoxantrone by surface-enhanced resonance Raman scattering //Anal Chem.-2002.- Vol.74, N 13.- P.3160-3167.

128. Menozzi M., Valentini L., Vannini E. Self-associations of doxorubicin and related compounds in aqueous solution // Journal of Pharmaceutical Sciences.-1984.- Vol. 73.-P. 766-770.

129. Mewes K., Blanz J., Ehninger G. et al. Cytochrome Р-450-induced cytotoxicity of mitoxantrone by formation of electrophilic intermediates // Cancer Research.- 1993.- Vol. 53, Issue 21.- P.5135-5142.

130. Millefiorini E., Gasperini C., Pozzilli C. et al. Randomized placebo-controlled trial of mitoxantrone in relapsing-remitting multiple sclerosis: 24-month clinical and MRI outcome // Journal of Neurology.-1997.- Vol. 224, N 3.-P.153-159.

131. Murdock K.C., Child R.G et al. Antitumor agents. l,4-Bis(aminoalkyl)amino.-9,10-anthracenediones // Journal of Medicinal Chemistry.- 1979.-Vol.22, N.9.- P.l024-1030.

132. Myers, C.E., Mimnaugh,E.G., Yeh,G.C. and Sinha,B.K. In Lown,J.W. (ed.), Anthracycline and Anthracenedione-based Anti-cancer Agents. Elsevier, Amsterdam, The Netherlands.-1988.- pp. 527-569.

133. Nguyen В, Gutierrez PL. Mechanism(s) for the metabolism of mitoxantrone: electron spin resonance and electrochemical studies// Chemico-Biological Interactions.- 1990.- Vol.74, N 1.- PP. 139-62

134. Nicoletto M., Padrini R., Galeotti F. et al. Pharmacokinetics of intraperitoneal hypertermic perfusion with mitoxantrone in ovarian cancer // Cancer chemotherapeutical pharmacology.- 2000.- Vol.45, N.6.- P.457-462.

135. Oliveira Brett A., Macedo Т., D. Raimundo et al. Voltammetric behavior of mitoxantrone at a DNA-biosensor // Biosensors and Bioelectronics.- 1998.-Vol. 13.- P. 861-867.

136. Olivera Brett A., Marques M., Raimundo D. et al. Electrochemical oxidation of mitoxantrone at a carbon electrode // Analytica Chemica Acta. 1999.-Vol.385.-P.401-408.

137. Ossowski Т., Pipka P., Liwo A. et al. Electrochemical and UV-spectrophotometric study of oxygen and superoxide anion radical interaction with anthraquinone derivatives and their radical anions //Electrochimica Acta.-2000.- Vol.45.- P. 3581-3587.

138. Parker B. S., Cullinane C., Phillips D. R. Formation of DNA adducts by formaldehyde-activated mitoxantrone // Nucleic Acids Research.- 1999.-Vol. 27, N 14.-P. 2918-2923.

139. Parker B. S., Cutts S., Cullinane C. et al. Formaldehyde activation of mitoxantrone yields CpG and CpA specific DNA adducts // Nucleic Acids Research.- 2000.-Vol. 28, N 4. P. 982-990.

140. Payet В., Arnoux P., Catalin-J.et al. Direct determination of mitoxantrone and its mono- and dicarboxylic metabolites in plasma and urine by high-performance liquid chromatography // Journal of Chromatography.- 1988.- Vol. 424, N2.- P. 337-345.

141. Peng Y., Ormberg D., Alberts D. et al. Improved high-performance liquid chromatography of the new antineoplastic agents bisantrene and mitoxantrone // Journal of Chromatography.- 1982.- Vol. 233.- P. 235-247.

142. Perry P.J., Gowan S.M., Reszka A.P. et al. 1,4- and 2,6-disubstituted amidoanthracene-9,10-dione derivatives as inhibitors of human telomerase // Journal of Medical Chemistry. -1998.- Vol.41, N 17.- P.3253-3260.

143. Pettit L. D., Ueda J., Morier-Teissier E. The coordination of copper(II) to 1-hydroxy-4-(glycyl-histidyl-lysine)-anthraquinone. a synthetic model of anthraquinone anti-cancer drugs // Journal of Inorganic Biochemistry.-1992.-Vol.45, N 3, P. 203-210.

144. Ping Y., Hongfei W., Fei G. et al. Antitumor activity of the Cu(II)-mitoxantrone complex and its interaction with deoxyribonucleic acid // Journal of Inorganic Biochemistry.- 1996.- Vol. 62.- P. 137-145.

145. Pors K; Paniwnyk Z; Teesdale-Spittle P Alchemix: a novel alkylating anthraquinone with potent activity against anthracycline- and cisplatin-resistant ovarian cancer. Molecular cancer therapeutics.- 2003.- Vol. 2, N 7.- P.607-610.

146. Poujoi S., Tilleul P., Astre C., et al. Effect of mitoxantrone liposomes on multidrug-resistant breast cancer cells // Anticancer Research.- 1999.- Vol.19, N4.-P. 3327-3333.

147. Pratt, W.B., Ruddon,R.W., Ensminger,W.D. and Maybaum,S. The Anticancer Drugs, 2nd Edn. Oxford University Press, New York, NY.-1994.

148. Preparation of pure l,4-dihydroxy-5,8-bis(aminoalkyl)amino.-9,10-anthracenedione. DDR Patent 300973 A7,Ger.Offen. DE 4,035,478.- 1991.

149. Priston M.J., Sewell G.J. Improved LC assay for the determination of mitozantrone in plasma: analytical considerations // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis.-1994.- Vol. 12 N 9.- P.l 153-1162.

150. Renner U., Piperopoulos G., Gebhardt R. The Oxidative Biotransformation of Losoxantrone (CI-941) // Drug Metabolism and Disposition.- Vol. 30, N 4.- P. 464-478,

151. Rentsch K.M.,.Schwendener R.A., Hanseler E. Determination of mitoxantrone in mouse whole blood and different tissues by liquid chromatography // Journal of Chromatography.- 1996.-Vol.679, N 1.-P. 185-192

152. Rentsch, K.M., Horber, D.H., Schwendener, R.A. et al. Comparative pharmacokinetic and cytotoxic analysis of three different formulations of mitoxantrone in mice //British Journal of Cancer.- 1997.- Vol.75, N 7.- P.986-992.

153. Repetto L., Vannozzi M. O., Balleari E. et al. Mitoxantrone in elderly patients with advanced breast cancer: pharmacokinetics, marrow and peripheral hematopoietic progenitor cells // Anticancer Research. -1999.- Vol. 19, N.I.- P. 879-884.

154. Reszka K., Lown W. Photosensitization of anticancer agents-8.One-electron reduction of mitoxantrone: an EPR and spectrophotometric study // Photochemistry and photobiology. -1989.-Vol. 50, N 3.- P. 297-304.

155. Reszka K.J., Chignell C.F. Acid-catalyzed oxidation of the anticancer agent mitoxantrone by nitrite ions // Molecular Pharmacology.- 1996.- Vol.50.- P. 1612-1618.

156. Reszka K.J., Hartley J.A., Kolodziejczyk P.et al Interaction of the peroxidase-derived metabolite of mitoxantrone with nucleic acids // Biochemical Pharmacology.- 1989.- Vol.38.- P. 4253-4260.

157. Reszka K.J., Kolodziejczyk P., Lown J.W., Horseradish peroxidase catalyzed oxidation of mitoxantrone: spectrophotometric and electron paramagnetic resonance studies // Free Radical Biology and Medicine.- 1986.- Vol. 2.- p. 225-232.

158. Riley Т., Watson A. Polarography and other voltammetric methods. Chichester etc.: Wiley, Cop. 1987 XXII, 283 c.

159. Robert K.-Y.,Cheng C. Antineoplastic agents. Structure-activity relationship study of bis(substituted aminoalkylamino)anthraquinones // Journal of Medicinal Chemistry.-1978.- Vol. 21, N 3.- P.291-294.

160. Rosen PP.J., Rankin C., Head D.R. A phase II study of high dose ARA-C and mitoxantrone for treatment of relapsed or refractory adult acute lymphoblastic leukemia // Leukemia research. 2000.- Vol.24, N 3.- P. 183-187.

161. Serrano S., Raimundo D., Macedo T. et al. Voltammetric behaviour of mitoxantrone at a DNA-biosensor // Biosensors and Bioelectronics.- 1998.-Vol.13.- P. 861-867

162. Shenkenberg Т., von Hoff. Mitoxantrone: a new anticancer drug with significant clinical activity // Annals of Internal Medicine.- 1986.- Vol. 105.-P. 67-81.

163. Showalter H., Fry D., Leopold W. et al. Design, biochemical pharmacology, electrochemistry and tumor biology of antitumor anthrapyrazoles // Anti-Cancer Drug Design.-1986.- 1.- P.73-85,

164. Sissi C., Moro S., Richter S. et al. DNA-interactive anticancer aza-anthrapyrazoles: biophysical and biochemical studies relevant to the mechanism of action // Molecular Pharmacology. -2001.- Vol.59, N 1, P. 96103.

165. Slordal L., Andersen A., Warren D.J. A sensitive and simple high-performance liquid chromatographic method for the determination of mitoxantrone in plasma // Therapeutic Drug Monitoring.-1993.- Vol.15, N 4.- P. 328-333.

166. Smith I. Mitoxantrone (novantrone): the review of experimental and early clinical studies // Cancer treatment reviews.- 1983. -Vol.10.- P. 103-115.

167. Smith M.R. Successful treatment with mitoxantrone chemotherapy of acute disseminated intravascular coagulation due to metastatic androgen independent prostate cancer // Journal of urology.-2000.-Vol. 163, N 1 .-P.248-251.

168. Smulevich G., Feis A., Mantini A.R. et al. Monitoring of mitoxantrone-DNA complexes by Raman and SERS spectroscopy //Indian Journal of Pure and Applied Physics.- 1988.- Vol.26.- P.207-211.

169. Sockalingum G.D., Charonov S., Beljebbar A. et al. Raman and SERS spectroscopy for probing drug-target interactions: from in-vitro models to intracellular imaging // Internet Journal of Vibrational Spectroscopy.- 1999.-Vol.3, N 5.- 3.

170. Stewart D., Dahrouge S. Mitoxantrone in the treatment of metastatic transitional cell carcinoma of the prostate. A case report // American Journal of Clinical Oncology .- 1997.-Vol. 20, N 4.- P. 381-382.

171. Synthesis of amino-substituted 9,10-antracenediones DDR Patent 290774 A7.-1987.

172. Synthesis of antineoplastic agent DHAQ.-DDR Patent 294389 A7.- 1988.

173. The Merck Index, Centennial Edition.-1992, Mitoxantrone .-P.979

174. Thomas X., Archimbaud E. Mitoxantrone treatment of acute myelogenous leukemia: a review.// Hematological Cell Therapy.-1997.-Vol. 39, N 4.- P. 6374.

175. Traganos F., Evenson D., Staiano-Coico L. et al. Action of dihydroxyanthraquinone on cell cycle progression and survival of a variety of cultured mammalian cells // Cancer research.- 1980.- Vol. 40.- P. 671-681.

176. Vile G., Winterbourn C. Microsomal lipid peroxidation induced by adriamycin, epirubicin, daunorubicin, and mitoxantrone: a comparative study // Cancer Chemotherapy and Pharmacology.- 1989.- Vol. 24.-3105-3108.

177. Villar J.C.C., Garcia A.C., Blanco P.T. Determination of mitoxantrone using phase-selective a.c. adsorptive stripping voltammetry in flow system with selectivity enhancement // Analytica Chimica Acta.- 1992.- Vol. 256.- P.231-233.

178. Vukovic V; Tannock I. Influence of low pH on cytotoxicity of paclitaxel, mitoxantrone and topotecan // British Journal of Cancer.- 1997.- Vol. 75, N 8.-P. 1167-1172.

179. Wang H., Yang P.,Tian Y. et al. Experimental antitumor activity on the Ce(IV)-mitoxantrone complex and its interaction with deoxyribonucleinic acid // Journal of Inorganic Biochemistry.-1997.-Vol.68, N 2.- P. 117-121.

180. White R.J., Durr F.E. Development of mitoxantrone // Investigational New Drugs.- 1985.- Vol.3, N2.- P. 85-93.

181. Wu C., Guo P., Song-H. Ion-paired high performance liquid chromatographic determination of mitoxantrone hydrochloride injection // Hua-Hsi-I-Ko-Ta-Hsueh-Hsueh-Pao.-1990.- Vol. 21, N 1.- P.39-41.

182. Yang P., Wang H., Gao F. et al. Antitumor activity of the Cu(II)-mitoxantrone complex and its interaction with deoxyribonucleic acid. Journal of inorganic chemistry.-1996.- Vol.62.- P.137-145.

183. Yanning M., Jingbo H., Quilong L. et al. Study of the electrochemical behavior of mitoxantrone and its determination at a Co-C modified ultramicroelectrode // Analyst.- 2000.- Vol. 125.- P. 2299-2302

184. Yau J. C., Germond C., Gluck S., et al. Mitoxantrone, prednimustine, and vincristine for elderly patients with aggressive non-Hodgkn's lymphoma // American journal of Hematology. -1998.- Vol. 59, N 2.- P. 156-160.

185. Yuanjue He, Bingzhi Qu, Chaoyan Wu. et al. Determination of mitoxantrone hydrochloride injection // Huaxi Yuaxue Zazhi.-1994.- Vol.9, N 4.- P.229-230.

186. Zagotto G., Moro S., Uriarte E. Amido analogs of mitoxantrone: physico-chemical properties, molecular modeling, cellular effects and antineoplastic potential // Anti-Cancer Drug Design.- 1997.- Vol.12, N 2.- P.99-112.

187. Zagotto G., Supino R., Favini E. New anthracene-9,10-dione derivatives as potential anticancer agents // Farmaco.- 2000.- Vol. 55, N 1.- P.l-5.

188. Zee-Cheng R., Cheng C. Antineoplastic agents. Structure-activity Relationship Study of bis(substituted aminoalkylamino)anthraquinones // Journal of Medicinal Chemistry.- 1979.-Vol.22, N. 3.- P.501

189. Zhang Z., Liao G., Qian W. Investigation of drug release in vitro from mitoxantrone-nanospheres // Journal of West China University of Medical Sciences.- 1994.- Vol. 25, N 4.- P. 384-387.

190. Zimak J., Zimakova M., Volke J. Electrochemical determination of small amounts of mitoxantrone in urine // Pharmazie.- 1991.- Vol. 46, N 8.- P. 605606.

191. Zinzani P.L., Magagnoli M., Bendandi M. et al. //Efficacy of fludarabine and mitoxantrone combination rigmen in untreated indolent non-Hodgkin's lymphomas // Annals of Oncology.- 2000.- V.l 1, N 3.- P.363-365.

192. МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

193. УТВЕРЖДАЮ Зам. Руководителя Департамента Государственного контроля качества, эффективности, безопасности лекарственных средств и медицинской техники1. Р.У.Хабриев2001 г

194. СТАНДАРТ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ ПРЕДПРИЯТИЯ1. ФГУП ГНЦ «НИОПИК»

195. Митоксантрона гидрохлорид ФСП 421. Вводится впервые1. Митоксантрон**1,4-Дигидрокси-5,8-бис[2-[(2-гидроксиэтил)амино.-этил]-амино]антрахинонадигидрохлорид

196. Срок введения установлен с« » 200 г.1. Срок действия до «»200 г.1. NH О ОН2НС11. NH О ОН

197. C22H28N406 2НС1 М.м. 517,41

198. Препарат содержит не менее 98,0 % и не более 101,0 % C22H28N406' 2НС1 в пересчете на сухое вещество.1. ИЗДАНИЕ ОФИЦИАЛЬНОЕ1. ПЕРЕПЕЧАТКА ВОСПРЕЩЕНАа

199. Митоксантрона дигидрохлорид ФГУП ГНЦ «НИОПИК»

200. Наименование показателей Метод контроля Норма

201. Описание Визуально Мелкокристаллический порошок или агрегаты от темно-синего до почти черного цвета без запаха. Гигроскопичен.

202. Растворимость ГФ XI, вып. 1, стр. 175 Растворим в воде, практически нерастворим в спирте 95 % и хлороформе.

203. Удельный показатель поглощения ГФ XI, вып.1, с. 32 (0,002 % раствор в спирте 50 %, при длине волны 612 нм) От 400 до 420 в пересчете на сухое вещество.

204. Посторонние примеси Метод ВЭЖХ Единичной примеси — не более 1 %, суммарно — не более 2 %.

205. Сульфатная зола ГФ XI, вып.2, с. 25 Не более 0,1 %

206. Тяжелые металлы ГФ XI, вып.1, с. 165 (из сульфатной золы) Не более 0,001%.

207. Потеря в массе при высушивании ГФ XI, вып.1, с. 176 Не более 5,0 %1Ы)1. С. 3

208. Остаточные органические растворители Метод ГЖХ Ацетона не более 0,2 %

209. Пирогенность ГФ XI, вып. 2, с. 183 Тест-доза 0,25 мг препарата (1 мл 0,025 % раствора препарата в растворе натрия хлорида изотоническом 0,9 %) на кг массы животного

210. Микробиологическая чистота ГФ XI, вып. 2, с. 187 и Изменение № 1 (метод мембранной фильтрации) Категория 2.2

211. Количественное определение 1. Метод неводного титрования 2. Метод аргентометриче-ского титрования. Не менее 98,0 % и не более 101,0 % C22H28N406 2HC1 в пересчете на сухое вещество

212. Упаковка По 50 г в банки типа БВ 10 пробками типа 3.1 по ОСТ крышками типа 1.1 по ОСТ 0-40-ОС-1 по ОСТ 64-2-71-80 с 64-2-87-81 и навинчиваемыми 64-2-87-81.

213. Маркировка Согласно проекту ФСП

214. Хранение Список Б. В сухом защищенном от света месте, при комнатной температуре.1. Срок годности 2 года1. Л?

215. Растворимость. Растворим в воде, практически нерастворим в спирте 95 % и хлороформе (ГФ XI, вып.1, стр. 175).

216. Подлинность. Инфракрасный спектр препарата, снятый в таблетке с калия бромидом (1 мг препарата на 200 мг калия бромида), в области от 2000 до 400 см"1 должен иметь совпадение по положению основных полос поглощения со спектром на прилагаемом рис. 1.

217. Измеряют оптическую плотность полученного раствора на спектрофотометре в кювете с толщиной слоя 1 см в максимуме поглощения при 612 нм относительно смеси спирт 95 % вода (1:1).

218. Удельный показатель поглощения . в пересчете на сухое вещество рассчитывают по формуле:1. А 50 25 100 А 750g Г 100 (100-W) g (100-W)'

219. Удельный показатель поглощения препарата должен быть в пределах от 400 до 420 в пересчете на сухое вещество.

220. Посторонние примеси. 0,01 г препарата растворяют в 20 мл подвижной фазы (ПФ) и 0,01 мл полученного раствора хроматографируют при следующих условиях:

221. Колонка 15 х 0,39 см, заполненная сорбентом Symmetry Cig (5 мкм)или аналогичная;

222. ПФ ацетонитрил 0,005 М раствор натрия гептилсульфоната вбуферном растворе (1:3); Расход ПФ 1,0- 2,0 мл/мин;

223. Детектор спектрофотометрический с рабочей длиной волны 254 нм.

224. Хроматографирование продолжают в течение времени, не менее чем в 1,5 раза превышающего время удерживания пика митоксантрона примеси А (см. Примечание 4).

225. Содержание любой посторонней примеси в препарате (X;) в процентах вычисляют по формуле:1. Sj • 1001. Xj =1. ESjгде Sj площадь пика i-ой примеси;

226. ZSi сумма площадей всех пиков.

227. Содержание любой единичной примеси не должно превышать 1 %; суммарное содержание посторонних примесей не должно превышать 2 %.

228. Результаты анализа считаются достоверными, если выполняются требования теста «Проверка пригодности хроматографической системы».

229. Срок годности раствора 1 сут.

230. Критерий разделения пиков митоксантрона и митоксантрона примеси А, рассчитанный по формуле:tR(2)" tR(l)1. R =1. Wo,5(l) + W0>5(2)где tR удерживание соответствующего пика;

231. Wo,5 ширина соответствующего пика на половине его высоты; должен быть не менее 3,0.

232. Эффективность колонки, рассчитанная для пика митоксантрона по формуле:tR)2 N= 5,545 —1. Wo,5)2где tR удерживание пика;

233. Wo,5 ширина пика на половине его высоты;должна быть не менее 1500 теоретических тарелок.

234. Коэффициент асимметрии, рассчитанный для пика митоксантрона по формуле:1. WQ,052агде Wo,05 — ширина пика на половине его высоты,а — расстояние от фронта пика до его высоты, измеренное на 5% его высоты; должен быть не более 2,0.

235. Сульфатная зола. Сульфатная зола из 1 г препарата (точная навеска) не должна превышать 0,1 % (ГФ XI, вып. 2, с. 25).

236. Тяжелые металлы. Сульфатная зола из 1 г препарата (ГФ XI, вып. 2, с. 25) должна выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,001 %; ГФ XI, вып. 1, с. 165).

237. Потеря в массе при высушивании. Около 0,5 г (точная навеска) препарата сушат при температуре 120-125 °С до постоянной массы. Потеря в массе не должна превышать 5 % (ГФ XI, вып. I, с. 176).

238. Остаточные растворители (ацетон). Около 0,5 г (точная навеска) препарата помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл, растворяют в воде, доводят объем раствора водой до метки и перемешивают (испытуемый раствор). Условия хроматографирования:

239. Колонка 200 х 0,3 см, сорбент - Полисорб-1 (0,25-0,5 мм);

240. Температура колонки 150 °С;

241. Температура испарителя 180 °С;

242. Температура детектора 200 °С;

243. Скорость газа-носителя (азот) 30 - 40 мл/мин;

244. Детектор пламенно-ионизационный.

245. Последовательно хроматографируют равные объемы (~2 мкл) испытуемого раствора и раствора РСО ацетона.

246. Содержание ацетона в препарате должно быть не более 0,2 %. Результаты анализа считаются достоверными, если выполняются требования теста «Проверка пригодности хроматографической системы».

247. Срок годности раствора -1 мес.

248. Проверка пригодности хроматографической системы. Последовательно хроматографируют по 2-3 мкл раствора РСО не менее 5 раз. Относительное стандартное отклонение площади пика ацетона не должно превышать 5 %.

249. Пирогенность. Тест-доза 0,25 мг препарата (1 мл 0,025 % раствора препарата в растворе натрия хлорида изотоническом 0,9 %) на кг массы животного. Вводят внутривенно (ГФ XI, вып. 2, с. 183).

250. Препарат в условиях испытания 1:10 обладает антимикробным действием. Испытание проводят методом мембранной фильтрации.

251. Количественное определение. Испытание проводят двумя методами:

252. Метод неводного тирования.

253. Параллельно как описано выше проводят контрольный опыт, используя для приготовления раствора А около 0,03 г (точная навеска) препарата.

254. W — потеря в массе при высушивании, в процентах.

255. Метод аргентометрического титрования.

256. Значения содержания C22H28N4CV 2НС1 в препарате в процентах в пересчете на сухое вещество, определенные по методу 1 (Xj) и по методу 2 (Х2) должны удовлетворять условию 98,0 %< Xj< 101,0 % (при i=l и i=2).

257. Упаковка. По 50 г в банки из стекломассы с винтовой горловиной типа БВ Ю0-40-ОС-1 по ОСТ 64-2-71-80. Банки укупоривают пробками типа 3.1 по ОСТ 64-2-87-81 и навинчиваемыми крышками типа 1.1 по ОСТ 64-2-87-81.

258. На банки наклеивают этикетки из бумаги этикеточной по ГОСТ 7625-86 или писчей по ГОСТ 18510-87.

259. Банки обертывают бумагой мешочной по ГОСТ 2228-81, обвязывают нитками хлопчатобумажными по ГОСТ 6309-87 и наклеивают такую же этикетку.

260. Вторичная и транспортная тара в соответствии с РД 9301-006-05749470-93.

261. Маркировка. На этикетке указывают предприятие-изготовитель, его товарный знак, адрес и телефон, название препарата на русском языке, условия хранения, регистрационный номер, номер серии, срок годности, штрих-код.

262. Маркировка транспортной тары в соответствии с ГОСТ 14192-96.

263. Транспортирование. В соответствии с ГОСТ 17768-90.

264. Хранение. Список Б. В сухом защищенном от света месте, при комнатной температуре.1. Срок годности 2 года.

265. Противоопухолевое (цитостатическое) средство.

266. Примечание. 1. Реактивы, титрованные растворы и индикаторы, приведенные в настоящей фармакопейной статье предприятия, описаны в соответствующих разделах Государствен ной Фармакопеи XI издания, вып. 2.

267. При работе с препаратом следует избегать его попадания на кожу и слизистые оболочки.

268. Генеральный директор ФГУП ГНЦ «НИОПИК»,член-корр. РАН Г.Н. Ворожцов» 2001 г1. СОГЛАСОВАНО:

269. Директор Института стандартизации Научного центра экспертизы и государственного контроля лекарственных средств, доктор фарм. наук В.Л. Багирова» 200 г