Разработка комплексного подхода к обнаружению фальсифицированных лекарственных средств группы цефалоспоринов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат фармацевтических наук Лебедева, Наталья Николаевна

• Лебедева, Наталья Николаевна
• кандидат фармацевтических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Лебедева, Наталья Николаевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Обзор литературы.

1.1. Номенклатура и строение цефалоспоринов.

1.1.1. Номенклатура цефалоспоринов.

1.1.2. Структура и свойства цефалоспоринов.

1.2. Фармакологические аспекты.

2. Проблема фальсификации лекарственных средств.

2. 1. Общие сведения о фальсификатах.

2.2. Подходы к обнаружению фальсифицированных лекарственных средств.

3. Фармакопейный анализ цефалоспоринов.

3.1. Источники информации.

3.2. Общая информация о фармакопейных лекарственных средствах группы цефалоспоринов.

4. Нефармакопейный анализ цефалоспоринов.

5. Современные аналитические методы.

5.1. Тонкослойная хроматография.

5.2. Инфракрасная спектроскопия.

5.3. Спектроскопия в ультрафиолетовой и видимой областях спектра.

Выводы по литературным данным.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Объекты исследования.

2.2. Оборудование и условия испытаний.

2.2.1. Основное оборудование для УФ-спектроскопии.

2.2.2. Основное оборудование для ИК-спектроскопии.

2.2.3. Основное оборудование для ТСХ.

ГЛАВА 3. Анализ цефалоспоринов методом УФ-спектроскопии.

3.1. Задачи исследования.

3.2. Разработка методик пробоподготовки.

3.3. Результаты.

Выводы по разделу.

ГЛАВА 4. Анализ цефалоспоринов методом ИК-спектррскопии.

4.1. Задачи исследования.

4.2. Методика пробоподготовки. ИК-спектры субстанций цефалоспоринов.

4.3. Атлас стандартных ИК-спектров лекарственных средств группы цефалоспоринов.

4.4. Сравнение спектров испытуемых препаратов и стандартных спектров.

Выводы по разделу.

ГЛАВА 5. Анализ цефалоспоринов методом ТСХ.

5.1. Задачи исследования.

5.2. Пробоподготовка для анализа лекарственных средств группы цефалоспоринов методом ТСХ.

5.3. Разработка условий хроматографирования.

5.3.1. Нанесение проб.

5.3.2. Выбор состава подвижной фазы.

5.4. Полученные результаты.

Выводы по разделу.

ГЛАВА 6. Выявление фальсифицированных цефалоспоринов, не содержащих указанные на этикетке действующие вещества.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка комплексного подхода к обнаружению фальсифицированных лекарственных средств группы цефалоспоринов»

Актуальность темы

Последние несколько десятилетий лекарственные средства группы цефалоспоринов находят все более широкое применение в медицинской практике. Данные препараты имеют широкий антибактериальный спектр и высокую эффективность при парентеральном и, в ряде случаев, пероральном введении.

В настоящее время остро стоит проблема проникновения на рынок фальсифицированных лекарственных средств. Наиболее часто фальсифицируются противомикробные лекарственные средства, в частности цефалоспорины. [37, 43, 46, 60]

Как показывает практика, чаще всего фальсифицированные лекарственные средства выявляются в процессе контроля их качества на соответствие требованиям нормативных документов по показателю "Подлинность". Наибольшее применение для установления подлинности имеют спектрофотометрические методы и тонкослойная хроматография. Метод ТСХ является наиболее простым и доступным с точки зрения стоимости анализа. В то же время, этот метод позволяет проводить полуколичественный и количественный анализ, что особенно важно при выявлении фальсифицированного лекарственного средства, содержащего активные ингредиенты в количествах, не соответствующих указанным на этикетке.

В ведущих зарубежных фармакопеях для анализа цефалоспоринов используются сложные по составу подвижные фазы или дорогостоящие реагенты. Методики анализа, описанные в зарубежных фармакопеях более адаптированы для использования ТСХ-пластин зарубежного изготовления. Не все цефалоспорины описаны в зарубежных фармакопеях. В Государственную фармакопею XII издания цефалоспорины не включены. В то же время в РФ также производится ТСХ-оборудование, имеющее значительно более низкую стоимость и хорошее качество. Методы ИК- и УФ-спектрофотометрии также имеют большое значение при обнаружении фальсифицированных лекарственных средств. Использование готовой коллекции спектров значительно упрощает такой анализ.

Поэтому актуальной задачей является разработка методик экспресс-анализа лекарственных средств группы цефалоспоринов с использованием метода ТСХ и методов ИК- и УФ-спектрофотометрии с применением оборудования отечественного производства, позволяющих выявлять фальсифицированные лекарственные средства.

Цель и задачи исследования

Цель работы: разработка комплексного подхода к обнаружению фальсифицированных лекарственных средств группы цефалоспоринов с использованием современных аналитических методов. Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

- разработка унифицированной методики анализа субстанций и препаратов лекарственных средств группы цефалоспоринов методом УФ-спектроскопии

- разработка унифицированной методики анализа субстанций и препаратов лекарственных средств группы цефалоспоринов методом ИК-спектроскопии;

-разработка экспресс-методик установления подлинности лекарственных средств группы цефалоспоринов методом ТСХ с использованием оборудования российского производства;

-составление атласа ИК- и УФ-спектров лекарственных средств группы цефалоспоринов,

- разработка комплексного аналитического подхода к выявлению фальсифицированных лекарственных средств группы цефалоспоринов, не содержащих действующие вещества, указанные на этикетке.

Научная новизна

Впервые разработаны экспресс-методики установления подлинности цефалоспоринов методом ИК-спектроскопии, ТСХ. Разработаны методики пробоподготовки субстанций и лекарственных препаратов цефалоспоринов для анализа методами ТСХ и ИК-спектроскопии. Изучено влияние подвижных фаз различного состава на хроматографические характеристики цефалоспоринов при их анализе методом ТСХ. Разработан комплексный подход к обнаружению фальсифицированных лекарственных средств группы цефалоспоринов методоми ТСХ, УФ- и ИК-спектроскопии.

Составлены атласы ИК и УФ спектров лекарственных средств группы цефалоспоринов.

Практическая значимость результатов иследования

Методики установления подлинности субстанций и препаратов цефалоспоринов методами ИК-спектроскопии и ТСХ включены в издание «Экспресс-анализ с целью выявления фальсифицированных лекарственных средств. Практическое руководство. Фторхинолоны и цефалоспорины» [82]. Данное руководство входит в состав тестового набора «Сорбполимер-Минилаб» (ЗАО «Сорбполимер», г.Краснодар).

Полученные ИК-спектры могут быть использованы при стандартизации и контроля качества по разделу «Подлинность» соответствующей нормативной документации и для выявления фальсифицированных средств. Методики установления подлинности методом ТСХ предлагаются для стандартизации и контроля качества субстанций и препаратов цефалоспоринов с последующим их включением в соответствующие разделы нормативной документации, а также для выявления фальсифицированной продукции. Разработанные методики апробированы и используются в испытательной лаборатории Московского областного центра сертификации и контроля качества лекарственных средств.

Апробация работы

Апробация работы проведена на межкафедральной конференции кафедры фармацевтической и токсикологической химии фармацевтического факультета ГОУ ВПО МГМУ имени И.М.Сеченова (Москва, 20 января 2011г). Основные результаты работы доложены на:

- межрегиональной научно-методической конференции «Фармобразование - 2003». Воронеж, 21-23 апреля 2003 г.

-3-й всероссийской научно-методической конференции в Воронеже 22 — 24 марта 2007 г.

- 4-й всероссийской с международным участием научно-методической конференции «Фармобразование - 2010» в Воронеже 20 - 22 апреля 2010 г.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук

Диссертационная работа выполнена в рамках комплексной темы кафедры фармацевтической и токсикологической химии фармацевтического факультета Первого МГМУ имени И.М.Сеченова «Совершенствование контроля качества лекарственных средств» (номер госрегистрации 01.200.110545).

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия, фармакогнозия», Лебедева, Наталья Николаевна

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

Разработана унифицированная методика анализа лекарственных средств группы цефалоспоринов с использованиес метода УФ-спектроскопии и составлен атлас соответствующих спектров. Показано, что для растворения целесообразно использовать воду, рекомендуемая концентрация раствора составляет от 10 мкг/мл до 20мкг/мл. Разработана унифицированная экспресс - методика анализа субстанций и препаратов лекарственных средств группы цефалоспоринов методом ИК-спектроскопии и составлен атлас соответствующих спектров, которые предлагаются для выявления фальсификатов, не содержащих указанное на упаковке действующее вещество.

Разработаны условия метода ТСХ и методики пробоподготовки субстанций и препаратов лекарственных средств группы цефалоспоринов. Подобраны составы подвижных фаз и методики анализа субстанций и препаратов, методом ТСХ, которые предлагаются для выявления фальсификатов, не содержащих указанные на упаковке лекарственные вещества, и для включения в раздел нормативной документации «подлинность» для субстанций и лекарственных препаратов группы цефалоспоринов.

Полученные УФ- и ИК-спектры субстанций цефалоспоринов предлагаются для использования в качестве стандартных при анализе по разделу нормативной документации «подлинность». Разработан комплексный подход к выявлению фальсифицированных лекарственных средств группы цефалоспоринов, не содержащих действующие вещества, указанные на этикетке. Для обнаружения таких подделок следует использовать простые качественные реакции и ТСХ. В качестве дополнительных методов следует использовать ИК-спектроскопию в средней области и УФ-спектроскопию.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Лебедева, Наталья Николаевна, 2011 год

1. Айвазов Б.В. Практическое руководство по хроматографии. М.: Высшая школа, 1968. - 279 с.

2. Акар Ж.Ф. Распространение бета-лактамаз среди патогенных микроорганизмов / Антибиотики и химиотерапия. 1991. - т. 36. - № 6. - С.5-8

3. Алесковский В.Б., Бардин В.В., Булатов М.И. Физико-химические методы анализа. Практическое руководство. -Л.: Химия, 1988.-376 с.

4. Андерсон A.A. Жидкостная хроматография аминосоединений. Рига: Зинатне, 1984. -295 с.

5. Антибактериальная терапия абдоминальной хирургической инфекции / Гельфанд Б.Р., Гологорский В.А., Бурневич С.З. и др. -М.: Моск.универ., 2000. 144с.

6. Арзамасцев А.П. Ультрафиолетовые и инфракрасные спектры лекарственных веществ. Вып.2. — М.: Медицина, 1981.- 176 с.

7. Арзамасцев А.П., Яскина Д.С. Ультрафиолетовые и инфракрасные спектры лекарственных веществ: Вып.1. — М.: Медицина, 1975. 151 с.

8. Бабко А.К., Пилипенко А.Т. Фотометрический анализ. Общие сведения и аппаратура. М.: Химия 1967. — 387 с.

9. Беллами Л. Инфракрасные спектры молекул, пер. с англ., М., 1957.-592 с.

10. Белоусов Ф.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Руководство для врачей, М.: Универсум паблишинг, 1997. - 531 с.

11. Березкин В.Г., Бочков A.C. Количественный анализ хроматографическими методами. М.:Мир, 1990. — 320 с.

12. Берштейн И.Я., Каминский Ю.Л. Спектрофотометрическийанализ в органической химии. Л.: Химия, 1975. - 232 с.

13. Бранд Дж., Эглинтон Г. Применение спектроскопии в органической химии: Пер. с англ. М.: Мир, 1967. - 280 с.

14. Булатов М.И., Калинкин И.П. Практическое руководство по фотоколориметрическим и спектрофотометрическим методам анализа. Изд-е 42-е, перераб. и доп. Л.: Химия, 1976.-376 с.

15. Верховский В.Н., Смирнов А.Д. Техника химического эксперимента. Том 1, изд-е 7-е перераб., М.: Просвещение, 1979. — 368 с.

16. Верховский В.Н., Смирнов А.Д. Техника химического эксперимента том 2, изд-е 6-е перераб., М.: Просвещение, 1975.-384 с.

17. Вилков Л.В., Пентин Ю.А. Прикладная инфракрасная спектроскопия, пер. с англ., М.: Мир, 2003. 684 с.

18. Вилков Л.В., Пентин Ю.А. Физические методы исследования в химии. Структурные методы и оптическая спектроскопия. М.: - Высш.школа, 1987. — 367 с.

19. Выявление фальсифицированных лекарственных средств с использованием современных аналитических методов / А.П. Арзамасцев, В.Л. Дорофеев, A.A. Коновалов и др. // Химико-фармацевтический журнал. 2004. - № 3. - С. 48 -51

20. Гейсс Ф. Основы тонкослойной хроматографии (планарная хроматография): Т. 1,2. Пер. с англ. М.: -1999.-404 с.

21. Герольд М. Антибиотики. М.: Медицина, 1996. - 330 с.

22. Гордон А., Форд Р. Спутник химика: Пер. с англ. М.: Мир, 1992.-544 с.

23. Гороновский И.Т., Назаренко Ю.П., Некряч Е.Ф. Краткий справочник по химии. Киев: Наукова Думка, 1974. -992 с.

24. Государственный реестр лекарственных средств, (электронная база данных www.regmed.ru)

25. Государственная фармакопея Российской Федерации XII: часть 1. — М.: Научный центр экспертизы средств медицинского применения, 2008. 704 с.

26. Государственная фармакопея СССР: Вып. 1. Общие методы анализа / МЗ СССР. 11-е изд., доп. - М.: Медицина, 1987. - 336 с.

27. Государственная фармакопея СССР: Вып.2 Общие методы анализа / МЗ СССР. 11-е изд., доп. - М.: Медицина, 1987.

28. Григорьева А.И. Введение в колебательную спектроскопию неорганических соединений. — М.: МГУ. -1977.-С. 3-34.

29. Гусель В.А., Маркова И.В. Справочник педиатра по клинической фармакологии. Л.: Медицина, 1989. — 320с.

30. Денисеня Г. Всем миром против подделок // Фармацевтический вестник. — 2001. № 12. — С.4.

31. Дмитриев М.Т., Малышева А.Г., Растянникова Е.Г. Суд.-мед.экспертиза. Специфические органические соединения в продуктах жизнедеятельности / Космическая биология и авиакосмическая медицина. 1987. - № 4. - С. 50 - 56.

32. Драго Р. Физические методы в химии. — Том 1. М.: Мир, 1981.-424 с.

33. Иванова Л.В., Саратова Д.Э., Корчагин В.Б. Использование готовых пластин «Сорбфил» для анализа антибиотиков и их готовых лекарственных форм /

34. Антибиотики и химиотерапия. 1994. Т.39.- № 2-3. - С. 13-16.

35. Идентификация органических соединений / Р. Шрайнер, Р. Фьюзон, Д. Кёртин, Т. Моррилл. М.: Мир, 1983. - 704 с.

36. Использование современных методов анализа для выявления фальсифицированных лекарственных средств / А.П. Арзамасцев, B.JI. Дорофеев, A.A. Коновалов и др. // Фармацевтический вестник Узбекистана. 2004. - № 1. — С. 104-109.

37. Казицына JI.A., Куплетская Н.Б. Применение УФ-, ИК- и ЯМР-спектроскопии в органической химии. Учебн.пособие для вузов. М.: Высшая школа, 1971. — 272 с.

38. Калинин Ю.Т. Современные проблемы развития фармацевтической промышленности / Фармация. 1999. -№2.-С. 5- 12.

39. Кизель В.А. Практическая молекулярная спектроскопия. -М.: МФТИ, 1998.-276 с.

40. Кирхнер Ю. Тонкослойная хроматография. В 2 т. — М.: Мир, 1981.-616 с.

41. Климов А.Н. Пенициллины и цефалоспорины / Медицинский реферативный журнал. 1973. - № 4. — С. 82 -86.

42. Кнорре Д.Г., Крылова Л.Ф., Музыкантов B.C. Физическая химия. М.: Высшая школа, 1990. - 416 с.

43. Кобзарь Л.В. Особенности развития рынка лекарственных средств в России / Фармация. 1999. - №2. - С. 9 - 14.

44. Кожыбски Т., Ковшык Гиндифер 3., Курылович В. Антибиотики. Происхождение, природа и свойства. - Том-2, Варшава: Польское государственное медицинское издательство, 1969. - 904 с.

45. Кросс А., Введение в практическую инфракрасную спектроскопию. Пер. с англ. М.: Иностранная литература, 1961. - 110 с.

46. Кудашев A. AIPM: фальсификаты угрожают России // Фармацевтическое обозрение. 2002. - № 5. - С. 7.

47. Ланчини Д., Паренти Ф. Антибиотики: Перевод с англ. Ю.В. Дудкина. -М.: Мир, 1985. 272 с.

48. Лебедева H.H., Шохин И.Е., Кузина В.Н. Методы контроля качества субстанций цефалоспоринов / Фармация. 2011. -№ 1.-С. 54-56.

49. Лурье Ю.Ю. Справочник по аналитической химии: Справ, изд. 6-е изд., перераб. и доп. - М.: Химия, 1989. - 448 с.

50. Машковский М.Д. Лекарства XX века. Москва: Новая волна, 1998.-320 с.

51. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2-х т. 14-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО Издательство Новая Волна, 2000. - т. 2. - 608 с.

52. Методы спектрального анализа / A.A. Бабушкин, П.А. Бажулин, Ф.А. Королев и др. М.: Изд. Моск. универс., 1962.-510 с.

53. Милевская Ю.Л. Цефалоспорины (их свойства и преимущества) / Медицинский реферативный журнал. -1975.-№ 4.-С. 82-86.

54. Миронов В. А., Янковский С. А. Спектроскопия в органической химии. М.: Химия, 1985. - 232 с.

55. Морозов A.A. Хроматография в неорганическом анализе. М.: Высш. шк., 1972. - 233 с.

56. Накамото К. Инфракрасные спектры неорганических и координационных соединений. М.: Мир, 1966. - 412 с.

57. Нифантьев O.E. О поддельных продуктах в сфере обращения лекарственных средств // Новые лекарства. -2003. -№ 6. С. 38-41.

58. Об устойчивости некоторых цефалоспоринов в растворах. Цефазолин, цефазедон, цефаклор / В.Б. Курочкина, JI.E. Ларина, Г.С. Либинсон, П.С. Ныс // Антибиотики и химиотерапия. 1994. - № 12. - С. 3-7.

59. Ольшанова K.M., Потапова М.А., Морозова Н.М. Практикум по хроматографическому анализу. М.: Высш.шк., 1970.-312 с.

60. Основы аналитической химии. В 2 кн. Кн.1. Общие вопросы. Методы разделения / Ю.А. Золотов, E.H. Дорохова, В.И. Фадеева и др. М.: Высш. шк., 2002. - 351 с.

61. Основы клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии: Рук. для практических врачей / Ю.Б. Белоусов, М.В. Леонова, Д.Ю. Белоусов, А.И. Вялков и др.; Под общ. ред. Ю.Б. Белоусова, М.В. Леоновой. М.: Бионика, 2002. - 368с.

62. Пейсахсон И.В. Оптика спектральных приборов. -Ленинград: Машиностроение, 1975. 312 с.

63. Покровский В.И. Энциклопедический словарь медицинских терминов. -М.: Медицина, 2001. 960 с.

64. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. М.: Боргес, 2002. - 384 с.

65. Профилактика, диагностика и фармакотерапия некоторых инфекционных заболеваний. Лекции для практикующих врачей. VII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». М.: 2002. - 366 с.

66. Рудакова A.B., Хвещук П.Ф. Основы доказательной фармакотерапии. СПб., 2000. - 235 с.

67. Синопальников А.И., Фесенко О.В. Цефалоспорины: спектр активности, направления клинического применения / Российские медицинские вести. 1997. - № З.-С. 18-26.

68. Синопальников А.И., Фесенко О.В. Цефалоспорины: спектр активности, направления клинического применения / Российские медицинские вести. 1997. -№3, том II.-С. 4- 18.

69. Смирнов В.В., Василевская И. А., Резник C.B. Антибиотики. М.: Высшая школа, 1985. - 159 с.

70. Справочник биохимика / Р. Досон, Д. Эллиот, У. Эллиот, К. Джонс. М.: Мир, 1991.-544 с.

71. Суходольский К.И. Прикладная хроматография. М.: Наука, 1984,- 304 с.

72. Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств (формулярная система): Выпуск 3. М.: «ЭХО», 2002. - 936 с.

73. Фиалков Я. А. Методы исследования лекарственных веществ. М.: Медгиз, 1946. - 362 с.

74. Харитонов Ю.Я. Аналитическая химия (аналитика). В 2 кн. М.: Высш.шк., 2001. - 615 с.

75. Чулановский В.М. Введение в молекулярный спектральный анализ. М.: ГИТЛ, 1951. - 417 с.

76. Шаршунова М., Шварц В., Махалев Ч. Тонкослойная хроматография в фармацевтической и клинической биохимии: Пер. со словацкого. М.: Мир,1980. - 315 с.

77. Шеллард Э. Количественная хроматография на бумаге и в тонком слое: Пер. с англ. — М.: Мир, 1971. 192 с.

78. Шталь Э. Хроматография в тонких слоях. Пер. с нем. -М.: Мир, 1965.-508 с.

79. Экспресс-анализ с целью выявления фальсифицированных лекарственных средств. Практическое руководство. Фторхинолоны и цефалоспорины / А.П. Арзамасцев, B.JI. Дорофеев, А.А. Коновалов и др. М.: Издательский дом Русский врач, 2003.- 132 с.

80. Эляшберг М.Е., Грибов JI.A., Серов В.В. Колебания молекул. М.: Наука, 1972. - 699 с.

81. Юинг Г. Инструментальные методы химического анализа: Пер. с англ. М.: Мир, 1989. - 608 с.

82. Ярославский Н.Г., Методика и аппаратура длинноволновой инфракрасной спектроскопии. — М.: Успехи физических наук, 1957. -218 с.

83. Яшин Я.И. Физико-химические основы хроматографического разделения. М.: Химия, 1976. -216 с.

84. British Pharmacopoeia, 2009.

85. Bartlett J.G. Pocket Book of Infectious Disease Therapy. -Williams & Wilkins, 1997. 379 p.

86. Basic Tests for Drugs: Pharmaceutical substances, medicinal plant materials and dosage forms. Geneva: WHO, 1998. - iv + 92 p.

87. Basic Tests for Pharmaceutical Dosage forms. Geneva: WHO, 1991. - vi + 130 p.

88. Basic Tests for Pharmaceutical Substances. Geneva: WHO, 1986. - vi + 206 p.

89. Counterfeit drugs. Threat to Public Health: 55th World Healht Assembly. Geneva: WHO,2002.

90. Counterfeit drugs: Guidelines for the development of measures to combat counterfeit drugs. Geneva: WHO, 1999. -60 p.

91. Drake E., Drake R. Pharmaceutical Word Book. W.B. Saunders Company, 1997. - 661 p.tV»

92. European Pharmacopoeia, 6 ed., 2005.

93. Foye W.O., Lemke T.L., Williams D.A. Principles of Medicinal Chemistry: 4th ed. Williams & Wilkins, 1995.

94. Index Nominum: International Drug Directory / Ed. by SwissjL

95. Pharmaceutical Society. 16 ed. — Stuttgart: Medpharm Scientific Publ., 1995. -xvi + 1415.

96. Infrared spectra of organic compounds, № 1 — 23560 of spectral cards, Weinheim, 1956 P. 71

97. Kenyon A.S. Rapid screening of TB Pharmaceuticals by Thin-Layer Chromatography. St. Louis, MO: FDA, 1999.

98. Kenyon A.S., Layoff T.P. A Compendium of Unofficial Metods for Rapid Screening of Pharmaceuticals by Thin-Layer Chromatography. -St. Louis, MO: FDA, 1999.

99. Kucers A. The Use of Antibiotics. London: William Heinemann Medical Books, 1972. - xii + 392.

100. Marketing Authorization of Pharmaceutikal Products with Special reference to Multisource (Generic) Products: A Manual for Drug Regulatory Authorities: WHO/DMP/RGS/98.5. Geneva: WHO, 1998.

101. The International Pharmacopoeia. 3rd ed. Vol. 1. General Methods of Analysis. Geneva: WHO, 1979.

102. The International Pharmacopoeia, 4 ed. General Methods of Analysis. Geneva: WHO, 2006.

103. The Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals: 13th ed. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Lab., Division of Merck & Co., Inc., 2001.

104. Reference Substances and Infrared Reference Spectra for Pharmacopoeial Analysis: Compilation of national, regional and international reference substances and infrared reference spectra. Geneva: WHO, 2001.A

105. The Japanese Pharmacopoeia, 15 ,2006.

106. The Sadtler standard spectra. Infrared grating spectra, v. 1-79, Phil.,1966 85; "Documentation of molecular spectroscopy -DMS".

107. Taffe H.H., Orehin M., Theory and applications of ultraviolet spectroscopy, N.Y., 1962.

108. P.A.Todd and R.N.Brogden, Drugs, 608 611, 1991.

109. The United States Pharmacopeia, 30th ed, 2007.

110. Woodward R.B., in: Recent Advances in the Chemistry of (3-Lactam Antibiotics, Elks J., Ed., Special Publication No. 28, p. 167, The Chemical Society, London 1997.114. "100 Years of chromatography" Abstracts Progpam 13-18 may, 2003 Moscow, Russia

111. Арзамасцеву| за поддержку и доверие, очень признательна за неоценимую помощь и выражаю искреннюю благодарность заведующему кафедрой фармацевтической и токсикологической химии Галине Владиславовне Раменской, а также всему коллективу кафедры.