Сравнительный анализ пролиферативной активности эпителиальных клеток аденомы и рака толстой кишки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Кобяков, Дмитрий Сергеевич

• Кобяков, Дмитрий Сергеевич
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Кобяков, Дмитрий Сергеевич

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Аденома толстой кишки: клиникоморфологические взаимосвязи.

1.2 Актуальность диагностики дисплазии желудочно-кишечного тракта.

1.3 Митотический режим: методика, особенности при предраке и раке.

1.4 Антиген Ki-67: применение в онкоморфологии, диагностическая значимость.

1.5 Аргирофильные белки ядрышкообразующих районов: методы анализа и применение в онкоморфологии.

1.6 Резюме.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Материалы исследования.

2.2 Методы исследования.

ГЛАВА 3. МИТОТИЧЕСКИЙ РЕЖИМ В ЭПИТЕЛИАЛЬНЫХ

ОПУХОЛЯХ ТОЛСТОЙ КИШКИ.

3.1 Митотический режим в неизмененной слизистой оболочке и аденоме толстой кишки.

3.2 Митотический режим в аденокарциноме толстой кишки.

ГЛАВА 4. АНТИГЕН ICi-67 В ЭПИТЕЛИАЛЬНЫХ ОПУХОЛЯХ

ТОЛСТОЙ КИШКИ.

4.1 Антиген Ki-67 в неизмененной слизистой оболочке и аденоме толстой кишки.

4.2 Антиген Ki-67 в аденокарциноме толстой кишки.

ГЛАВА 5. АРГИРОФИЛЬНЫЕ БЕЖИ ЯДРЫШКООБРАЗУЮЩИХ

РАЙОНОВ В ЭПИТЕЛИАЛЬНЫХ ОПУХОЛЯХ ТОЛСТОЙ

КИШКИ.

5.1 Анализ количества Ag-ЯОР-белков (субъективный и объективный подсчет).

5.1.1 Количество Ag-ЯОР-белков в неизмененной слизистой оболочке и аденоме толстой кишки.

5.1.2 Количество Ag-ЯОР-белков в аденокарциноме толстой кишки.

5.2 Анализ площади Ag-ЯОР-белков (компьютерный анализ изображений).

5.2.1 Площадь Ag-ЯОР-белков в неизмененной слизистой оболочке и аденоме толстой кишки.

5.2.2 Площадь Ag-ЯОР-белков в аденокарциноме толстой кишки.

ГЛАВА 6. ПРОЛИФЕРАТИВНАЯ АКТИВНОСТЬ ПРИ ПРЕДРАКЕ И

РАКЕ ТОЛСТОЙ КИШКИ: КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ПАРАЛЛЕЛИ.

6.1 Корреляционные связи в аденоме толстой кишки.

6.2 Корреляционные связи между методами оценки пролиферативной активности.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительный анализ пролиферативной активности эпителиальных клеток аденомы и рака толстой кишки»

Актуальной проблемой современной онкологии и колопроктологии является колоректальный рак, занимающий третье место в структуре онкологической патологии. Как известно 99 % колоректальных раков являются адено-карциномами, и на сегодняшний день развитие толстокишечных аденокарци-ном считается хорошо изученной моделью онкогенеза [Keighley M.R.B., 2003]. Концепция онкогенеза слизистая оболочка-аденома-рак, предложенная Muto с соавторами (1975), в настоящее время подтверждена на эпидемиологическом [Заридзе Д. Г., 1989], клиническом [Paillot В., Czernichow P., Michel Р., 1999], морфологическом [Федоров В.Д., Капуллер JI.JL, Журавлев Н.В., 1988], молекулярно-биологическом и генетическом уровнях [Houlston. R.S., 2001].

В настоящее время является фактом, что не все аденомы толстой кишки подвергаются малигнизации, а лишь сравнительно небольшая их часть [Lie-berman D.A., Weiss D.G., Bond J.H., et al., 2000; Grassi A., Casale V., Fracasso P. et al., 1997]. В связи с этим с целью прогноза для аденом толстой кишки определены морфологические эквиваленты предрака. Ими являются форма роста, локализация и количество, размер, гистологическая структура аденом и выраженность дисплазии эпителия. Первые три параметра определяются объективно при эндоскопическом исследовании. Гистологическая структура аденом и дисплазия эпителия определяется на микроскопическом уровне субъективными методами.

Основной морфологической характеристикой аденом толстой кишки является дисплазия железистого эпителия - без наличия которой, экзофитно растущее образование на слизистой оболочке (полип) не расценивается как аденома [Капуллер JI.JL, 1998] - важнейшее фенотипическое проявление генетических и молекулярно-биологических альтераций. Однако гистологические данные о степени дисплазии в аденоме большинством исследователей не рассматриваются в качестве основного прогностического критерия риска малигнизации для проведения профилактического мониторинга или лечебных мероприятий в отношении пациентов [Atlcin W.S., Saunders В.P., 2002]. В значительной степени такое положение дел связано с отсутствием объективных критериев градации степеней дисплазии как в железистом, так и, особенно, в аденоматозном эпителии желудочно-кишечного тракта и, соответственно, неудовлетворительной воспроизводимостью результатов диагностики. Градация степеней дисплазии эпителия, а также выраженности развития ворсинчатого компонента основана на субъективной, полуколичественной оценке патогистолога (по принципу больше-меньше). Поэтому максимальная объективизация рутинных патогистологических исследований, путем определения дополнительных, объективных дифференциально-диагностических критериев, остается актуальной проблемой на сегодняшний день [Bosman F.T., 2001].

Исходя из того, что нарушение клеточного воспроизводства (пролиферации) является основополагающей догмой биологии рака, анализ пролифе-ративной активности при диагностическом исследовании будет наиболее полно характеризовать особенности фенотипических этапов канцерогенеза в толстой кишке. Кроме того, большое значение в удовлетворительной межлабораторной воспроизводимости результатов имеет использование простых, доступных, информативных методов исследования с максимальным исключением субъективного фактора. Этими методами являются исследование ми-тотического режима, иммунногистохимическое определение антигена Ki-67 и оценка активности ядрышковых организаторов. Исследование митотиче-ского режима является наиболее простым и доступным методом анализа, кроме того, это метод прямого количественного исследования пролифера-тивной активности [van Diest P.J., 1998]. На сегодняшний день, из всех им-муногистохимических маркеров фаз клеточного цикла, антиген Ki-67 является наиболее адекватным и общепризнанным [Brown D.C., 2002]. За последние два десятилетия доказано, что в процессе канцерогенеза происходит увеличение активности ядрышковых организаторов в ядрах клеток [Мамаев Н.Н., Мамаева С.Е., 1992; Derenzini М., Trere D., M.-F. O'Donohue, Ploton D., 2003;

Pich A., Chiusa L., Margaria E., 2000, Ofner D., Schmid K. W., 1996]. Однако, большинство проведенных исследований основано на субъективной количественной оценке ядрышковых организаторов. В противоположность этому, использование компьютерного анализа изображений в оценке активности ядрышковых организаторов является объективным методом анализа и согласуется с концепцией доказательной медицины.

Таким образом, актуальным является исследование связи морфологических эквивалентов предрака в аденомах толстой кишки с изменениями параметров пролиферативной активности эпителия. Определение дифференциально-диагностических критериев диспластических изменений эпителия аденом, с одной стороны, и разграничение с раком толстой кишки, с другой стороны, позволит объективизировать патогистологическое исследование. В доступной литературе такие данные немногочисленны, а в ряде исследований приводятся противоречивые результаты.

Комплексное изучение особенностей пролиферации в фокусах диспла-стичного эпителия аденом с использованием доступных, объективных методик исследования позволит получить дополнительные, объективные критерии морфологической диагностики и уточнить клиническое значение в предраковом процессе толстой кишки.

В связи с вышеизложенным ЦЕЛЬЮ ИССЛЕДОВАНИЯ является

Улучшить дифференциальную диагностику предрака и рака толстой кишки путем поиска объективных критериев пролиферативной активности.

Для достижения поставленной цели нами были определены следующие ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Определить дифференциально-диагностическую значимость митотиче-ского режима в неизмененной слизистой оболочке, аденоме и аденокарциноме толстой кишки.

2. Сравнить уровень экспрессии белка Ki-67 в неизмененной слизистой оболочке, аденоме и аденокарциноме толстой кишки.

3. Изучить активность ядрышковых организаторов в неизмененной слизистой оболочке, аденоме и аденокарциноме толстой кишки.

4. Выявить корреляцию между пролиферативной активностью и морфологией аденомы (размером, гистологическим типом и выраженностью дис-плазии).

5. Оценить корреляцию между методами оценки пролиферативной активности (митотическим режимом, экспрессией белка Ki-67 и активностью ядрышковых организаторов).

НАУЧНАЯ НОВИЗНА Впервые с использованием комплекса современных методов исследования (гистологического, иммуногистохимического и морфометрического, с применением компьютерных программ анализа изображений) в сравнительном аспекте изучен митотический режим, белок Ki-67 и активность ядрышковых организаторов в слизистой оболочке, аденоме и раке толстой кишки. Выявлены статистически значимые отличия дисплазий разной степени выраженности и некоторых гистологических типов рака, что дает дополнительные критерии для морфологического дифференциального анализа между этими процессами. Прослежена взаимосвязь между митотическим режимом, белком Ki-67, активностью ядрышковых организаторов и морфологией аденомы толстой кишки (размером, гистологическим типом и выраженностью дисплазии). Показана корреляционная взаимосвязь между результатами исследования митотического режима, экспрессии белка Ki-67 и активности ядрышковых организаторов.

Окрашивание и анализ аргирофильных белков, ассоциированных с районами ядрышковых организаторов в слизистой оболочке, аденоме и раке толстой кишки проведен согласно требованиям "Международного комитета по количественной оценке Ag-ЯОР-белков". При исследовании активности ядрышковых организаторов применен анализ изображения с использованием внутреннего контроля окрашивания. Оценена корреляция результатов разных методов исследования активности ядрышковых организаторов.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ В результате исследования оценена значимость определения пролифе-ративной активности эпителия во взаимосвязи с морфологией аденомы толстой кишки (размером, гистологическим типом и выраженностью диспла-зии). Прослежена количественная и качественная динамика митотической активности, белка Ki-67 и активности ядрышковых организаторов в эпителиальных клетках слизистой оболочки, аденомы и аденокарциномы толстой кишки. Проведение сравнительного анализа между пролиферативной активностью и морфологией аденомы позволило выработать новые критерии дифференциальной диагностики предраковых изменений в толстой кишке.

РЕАЛИЗАЦИЯ ПРАКТИЧЕСКИХ РЕКОМЕНДАЦИЙ

Результаты исследований используются на кафедре патологической анатомии АГМУ, в патологоанатомическом отделении № 2 г. Барнаула, Алтайском филиале ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН г. Барнаула и в патологоанатомическом отделении МЛПУ "Когалымская городская больница" г. Когалым при исследовании колонобиоптатов и операционного материала, а также при чтении лекций студентам и врачам, проведении практических занятий по патологической анатомии.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. В основу дифференциальной диагностики между дисплазиями разной выраженности и высокодифференцированной аденокарциномой должно быть положено изучение пролиферативной активности. Происходят количественные и качественные изменения митотического режима, экспрессии белка Ki-67 и активности ядрышковых организаторов от слизистой оболочки к аденоме и далее к раку толстой кишки, а также в ряду легкая -умеренная - выраженная дисплазия эпителия аденомы.

2. Митотический режим, экспрессия белка Ki-67 и активность ядрышковых организаторов имеют корреляционную взаимосвязь с дисплазией эпителия и не имеют с гистологическим типом и размером аденомы.

3. Компьютерный анализ изображений с использованием внутреннего контроля окрашивания при предраке и раке толстой кишки позволяет объективизировать и стандартизировать оценку активности ядрышковых организаторов. Результаты исследования митотического режима, белка Ki-67 и активности ядрышковых организаторов имеют корреляцию друг с другом.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Кобяков, Дмитрий Сергеевич

131 ВЫВОДЫ:

1. Пролиферативная активность является объективным критерием дифференциальной диагностики при исследовании биопсий неизмененной слизистой оболочки, аденомы и рака толстой кишки.

2. Количество делящихся клеток и патологических митозов статистически значимо увеличивается в ряду: пролиферативный компартмент неизмененной слизистой оболочки - легкая - умеренная - выраженная дисплазия. Между выраженной дисплазией и высокодифференцированной аденокар-циномой отличия достоверны только в количестве делящихся клеток (20,4 [18,2-21,8] и 36,8 [34,2-39,1]). Между легкой и умеренной дисплазией, а также между выраженной дисплазией и высокодифференцированной аде-нокарциномой наблюдается сходство спектра патологических митозов.

3. Индекс метки Ki-67 увеличивается в ряду: неизмененная слизистая оболочка - легкая дисплазия тубулярно-ворсинчатой аденомы - умеренная -выраженная дисплазия (34,8 [32,7-38,0]) - высокодифференцированная аденокарцинома (42,2 [41,0-44,6]). В ворсинчатых структурах аденом индекс метки Ki-67 выше по сравнению с тубулярными. Параллельно с увеличением количества Ki-67-положительных клеток происходит нарастание декомпартментализации этих клеток: от очагового (слизистая оболочка), к очаговому, смешанному, диффузному (аденома) и к диффузному (рак) типу распределения.

4. Активность ядрышковых организаторов статистически значимо возрастает в ряду: пролиферативный компартмент неизмененной слизистой оболочки - легкая - умеренная - выраженная дисплазия. Между выраженной дисплазией и высокодифференцированной аденокарциномой отличия найдены только при субъективном (визуальном) подсчете количества (16,6 [15,0-17,6] и 21,1 [20,1-21,9]) и определении индекса площади ядрышковых организаторов (4,10 [3,78-4,29] и 4,50 [4,44-4,51]).

5. Выраженность дисплазии эпителия аденомы имеет сильную корреляцию с митотическим индексом (г=0,79), содержанием патологических митозов (г=0,85), индексом метки Ki-67 (г=0,78) и активностью ядрышковых организаторов (г=0,72-0,92). Гистологический тип строения аденомы имеет умеренную корреляцию с содержанием патологических митозов (г=0,33) и индексом метки Ki-67 (г=0,57). Размер аденомы имеет умеренную корреляцию с индексом площади ядрышковых организаторов (i=0,35).

6. Методы оценки активности ядрышковых организаторов имеют сильную корреляцию с митотическим режимом (г=0,76-0,90). Индекс метки Ki-67 имеет умеренную корреляцию с методами оценки активности ядрышковых организаторов (г=0,55-0,71) и с митотическим режимом (г=0,66-0,74). Между методами оценки активности ядрышковых организаторов имеется сильная корреляционная связь (г=0,84-0,92).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. При морфологическом исследовании колонобиоптатов в качестве дополнительных методов исследования следует использовать серебрение Ag-ЯОР-белков и определение белка Ki-67. Окрашивание Ag-ЯОР-белков необходимо проводить согласно рекомендациям "Международного комитета по количественной оценке Ag-ЯОР-белков".

2. Для объективизации дифференциальной диагностики между дисплазиями различной степени выраженности толстокишечных аденом с одной стороны, а также со слизистой оболочкой и раком с другой, следует проводить исследование митотического режима, белка Ki-67 и активности ядрышковых организаторов.

3. Исследование митотического режима в аденоме и раке толстой кишки должно включать как количественный, так и качественный анализ митозов и патологических митозов. Результаты количественного анализа Ki-67-положительных клеток в аденоме толстой кишки необходимо сопоставлять с типом распределения этих клеток в изучаемой гистологической структуре.

4. При дифференциальном анализе дисплазии и рака толстой кишки количество Ag-ЯОР-белков предпочтительнее определять субъективным (визуальным) подсчетом. Анализ процентного содержания клеток с разным количеством Ag-ЯОР-белков можно использовать как дополнительный диагностический критерий.

5. Применение компьютерного анализа изображений в изучении ядрышковых организаторов позволяет ускорить, объективизировать и стандартизировать дифференциальную диагностику дисплазий и рака толстой кишки. Компьютерный анализ площади Ag-ЯОР-белков необходимо проводить с использованием внутреннего контроля окрашивания.

134

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Кобяков, Дмитрий Сергеевич, 2006 год

1. Авдалян A.M. Клинико морфологические параллели в прогнозе рака желудка. Автореф. дис. канд. мед. наук. - Томск. 2004. - С. 25.

2. Автандилов Г. Г., Саниев К.Б. Плоидометрия в повышении качества па-тогистологической диагностики. // Архив патологии.-2002.-№ 3.-С.31-33.

3. Автандилов Г.Г. Количественная патологическая анатомия важная основа развития диагностической медицины. // В кн.: Тезисы 2-го съезда Междун. Союза Ассоциаций Патологоанатомов. - М. -1999. - С. 7-8.

4. Автандилов Г. Г. Компьютерная микротелефотометрия в диагностиче-кой гистоцитопатологии. -М.: Медицина, 1996. С. 256.

5. Автандилов Г. Г. Перспективы применения компьютерной микроскопии в ранней диагностике опухолей // Медики в Великой Отечественной войне и чрезвычайных ситуациях мирного времени. М.: РМАПО. -1995. - С. 62-63.

6. Автандилов Г. Г. Основы патологоанатомической практики.- М.: РМАПО, 1994.-С. 512.

7. Автандилов Г. Г. Перспективы развития компьютерной цито-гистопатологии // Архив патологии. -1993 № 2.- С. 3-5.

8. Автандилов Г. Г., Цибель Б.Н., Реут А.А. и др. О морфогенезе полипов толстой кишки // Арх. патол. 1991. - №6. - С. 29-33.

9. Автандилов Г. Г. Современные требования к системе автоматизированного цитологического и гистологического исследования // Автоматизация цитологических исследований,- Киев: Наукова думка. 1990. - С.6-9.

10. Автандилов Г. Г. Проблемы патогенеза и патологоанатомической диагностики болезней в аспектах морфометрии. М.: Медицина, 1984. - С. 286.

11. Аксель Е.М., Давыдов М.И., Ушакова Т.И. Злокачественные новообразования желудочно-кишечного тракта: основные статистические показатели и тенденции. // Современная онкология. 2001. - Т.З, № 4.-С. 14-17.

12. Аксель Е.М., Бармина Н.М. Колоректальный рак (заболеваемость, смертность, социально-экономический ущерб). // Российский онкологический журнал. 1999. - № 6. - С. 40-46.

13. Алов И.А. Особенности деления клеток в опухолях. // Вестн. АМН СССР. 1978. - № 1. - С. 66-68.

14. Алов И.А. Цитофизиология и патология митоза.- М., 1972. С. 264.

15. Алов И.А. Патология митоза. // Вестн. АМН СССР. 1965. - Т. 20, №11. - С. 58-66.

16. Аруин Л.И. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника // Аруин Л.И., Капуллер Л.Л., Исаков В.А. М., "Триада-Х",1998. -С. 284-294.

17. Белоус Т.А. Патоморфология предраковых состояний толстой кишки. // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопрокт. 2002. - № 4. - С. 50-55.

18. Бобров И. П. Морфофункциональная характеристика ядрышкового аппарата клеток при фоновых, предраковых и злокачественных заболеваниях желудка. — Барнаул, 2005. С. 25.

19. Боровиков В.П. Популярное введение в программу STATISTCA. 1998. -С.601.

20. Быков В.Л. Цитология и общая гистология.- СПб., Сотис. 2001. - С. 25.

21. Ганина К.П., Зиневич А.К., Жеро С.В. Специальные методы исследования при предопухолевых и опухолевых процессах желудка. Киев, Нау-кова думка, 1988.-С. 160.

22. Головин Д.И. Ошибки и трудности гистологической диагностики опухолей. Л.: Медицина, 1982.- С.304.

23. Гублер Е.В., Генкин А.А. Применение непараметрических критериев в статистике в медико-биологических исследованиях. — Д., 1973. С. 186.

24. Гудкова А.Я., Аминева Х.К., Мамаев Н.Н. Активность ядрышковых организаторов в кардиомиоцитах больных с артериальной гипертензией разного генеза // Архив патологии. 1989. - Т. 51, №7. - С. 55 - 59.

25. Дубенская Л.И., Баженов С.М. Белки, ассоциированные с зонами яд-рышкового организатора: практическое применение в онкоморфологии и связь с биологическими особенностями опухоли // Архив патологии.1992,- Т. 54.- №4.- С. 40-43.

26. Дубровский А.Ч., Клюкика Л.Б. Зоны организаторов ядрышка и митоти-ческая активность неходжкинских лимфом // Архив патологии. 1997. -№1 - С. 25-30.

27. Дядык Е.А., Василенко И.В., Смирнова И.В., Райхлин Н.Т. Изучение ар-гирофильных белков ядрышкового организатора при дифференциальной диагностике дисплазий и рака шейки матки. // Архив патологии.1993,- №2.-С. 23 -27.

28. Дядык Е.А., Райхлин Н.Т., Василенко И.В. Значение выявления ядрышковых организаторов для диагностики доброкачественных и злокачественных новообразований человека // Экспериментальная онкология. -1993.- Т.15. №4.- С. 8- 12.

29. Загребин В.М. Биологические маркеры предрака толстой кишки. // Архив патологии. 1995. - № 5. - С. 89-92.

30. Заридзе Д. Г. Эпидемиологическое исследование морофогенетической связи между аденомой и раком толстой кишки. // Архив патологии. -1989.-№ 12.-С. 25-30.

31. Ивашкин В.Т. Колоректальный рак. // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. 1999. - № 9. - С. 88-95.

32. Крстич Р.В. Иллюстрированная энциклопедия по гистологии человека. Пер с англ. Саму сева Р.П., Капитоновой М.Ю. СОТИС, С-Пб, 2001 -С.460.

33. Казанцева И.А., Потапов Ю.Н., Линнель Ф., Стернби Н. Митотический индекс как фактор прогноза при протоковом раке молочной железы. // Архив патологии. 1995. - № 2. - С. 18 - 21.

34. Казанцева И.А., Линнель Ф., Ранк Ф. Митотический режим гистологических вариантов инфильтрирующего протокового рака молочной железы. // Архив патологии. 1995. - № 4. -С. 14-18.

35. Казанцева И.А. Патология митоза в опухолях человека.- Новосибирск: Наука, 1981.-С. 144.

36. Казанцева И.А., Махмудова Г.К. Влияние времени фиксации на митотический режим опухолей. // Архив патологии. 1981. - Т. 43.- №6,- С. 73 -75.

37. Капуллер Л.Л. Морфологические критерии гиперплазии, дисплазии и начального рака толстой кишки.//Архив патологии.-1985.-№ 11.-С. 14-20.

38. Капуллер Л.Л. Толстая кишка. В книге: Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника / Аруин Л.И., Капуллер Л.Л., Исаков В.А. М., "Триада-Х",1998. - С. 342-459.

39. Климачев В.В. Рак желудка: клиническая морфология, патоморфоз и факторы прогноза. Автореф. дис. д-ра. мед. наук. Барнаул, 2003.- С. 144.

40. Краевский Н.А., Смольянников А.В., Франк Г.А. Предрак. Дисплазия и рак. // В кн. Патологоанатомическая диагностика опухолей человека:

41. Рук-во в 2 томах. Т. 1. 4 изд., перераб. и доп. М.: Медицина, 1993. - С. 66-75.

42. Краевский Н.А., Смольянников А.В., Франк Г.А. Дисплазия и рак. // Архив патологии. -1986.- № 4. -С. 3-9.

43. Краевский Н.А., Казанцева И.А, Ольховская И.Г., Пробатова Н.А Исследование патологии митоза в клинической онкоморфологии. // Архив па-толгии.- 1982. -№ 11. С. 17-22.

44. Кныш В.В. Рак ободочной и прямой кишки. М.: Медицина, 1997. - С. 304.

45. Коваленко В.Л., Куренков Е.Л., Кокшаров В.Н. Патоморфология и морфогенез приобретенных эпителиальных полиповидных образований желудка. Челябинск, 2001. - С. 346.

46. Козинец Г.И., Котельников В.М., Погорелов В.М. Применение компьютеров в гематологических цитологических исследованиях. // Гематология и трансфузиология. 1990. - Т.24, № 6 - С. 21 - 24.

47. Колосов А.Е., Журавлев В.А. Рак печени и прогноз для больных. С.-Пб.-Киров, 2002. - С. 144.

48. Коржевский Д.Э., Отеллин В.А. Использование метода серебрения ядрышек при оценке состояния белоксинтезирующего аппарата нервных клеток. // Цитология. 1993. - Т.35, №10. - С. 20 - 23.

49. Корсакова Н.А. Особенности экспрессии Е-кадгерина, муцина и Ki-67 в аденокарциномах толстой кишки. // Архив патологии. 2003. - Т. 65, № 5. - С. 15-18.

50. Кошкина Л.И., Нейштадт ЭЛ., Мамаев Н.Н. Определение активности ядрышковых организаторов при дифференциальной диагностике тяжелой дисплазии и карциномы толстой кишки. // Архив патологии. 1992. -№ 2. -С. 30-33.

51. Крокер Д. Районы ядрышковых организаторов и фибриллярные центры. // Молекулярная клиническая диагностика. Методы. М.: Мир, 1999. - С. 261 - 279.

52. Куренков Е.Л., Коваленко В.Л. Активность ядрышковых организаторов слизьпродуцирующего эпителия в морфогенезе приобретенных эпителиальных полиповидных образований желудка. // Рос. журн. гастроэнте-рол. гепатол. колопроктол. 2004. - №. - С.

53. Лазарев А.Ф., Бобров И.П., Климачёв В.В., Авдалян A.M. Морфометри-ческие особенности ядрышкового аппарата клеток рака желудка при ме-тастазировании в регионарные лимфатические узлы. Проблемы клинической медицины. 2005. - № 1. - С. 18-21

54. Лазарев А.Ф., Климачёв В.В., Авдалян A.M., Бобров И.П., Зорькин В.Т. Диагностические особенности экспрессии антигена Ki-67, маркера апоп-тоза р53 в дисплазиях и различных пулах рака желудка Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 2005. - № 1-2. - С. 72

55. Лазарев А.Ф., Климачёв В.В., Бобров И.П., Зорькин В.Т., Авдалян A.M. Межклеточная вариабельность активности рибосомальных генов при раке желудка и ее клиническое значение Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 2005. - № 1-2. - С. 72

56. Лазарев А.Ф., Климачёв В.В., Авдалян A.M. Динамика содержания ДНК в ядрах клеток слизистой оболочки желудка от гистологической нормы до неопластических изменений. Успехи современного естествознания.2003. -№ 10. С.24-27.

57. Лазарев А.Ф., Климачёв В.В., Бобров И.П., Лубенников В.А. Характеристика ядрышкового аппарата опухолевых клеток при раке желудка. // Архив патологии. 2002. - № 6. - С. 30-32.

58. Лилли Р. Патогистологическая техника и практическая гистохимия: Пер. с англ.- М.: Мир, 1969. С. 845.

59. Мамаев Н.Н., Мамаева С.Е. Структура и функция ядрышкообразующих районов хромосом: молекулярные, цитологические и клинические аспекты. // Цитология. 1992. - Т. 34, №10. - С. 3-25.

60. Мамаев Н.Н., Бебия Н.В., Быховец И.В., Чалисов И.В. Использование данных серебрения ядрышек в диагностике опухолей желудочно-кишечного тракта // 4 Всесоюзный съезд онкологов: Тезисы докладов. JI.- 1986. С. 102.

61. Мамаев Н.Н., Михайлов А.А., Иржанов С.И., Быховец И.В. Активность ядрышковых организаторов клеток эпителиальных опухолей толстой кишки человека. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.- 1986.- Т.102, №12. С. 763 -765.

62. Мамаев Н.Н., Гудкова А .Я., Аминева Х.К., Ковалева В.А., Алмазов В.А. Метод оценки белоксинтетической функции кардиомиоцитов человека. // Архив анатомии, гистологии и эмбриологии. 1989. - Т.96. - № 5. - С. 69 - 72.

63. Мамаев Н.Н., Мамаева С.Е., Либуркина И.Л. и др. Активность ядрышковых организаторов нормальных и лейкозных клеток костного мозга человека. // Цитология. 1984. - Т. 26, №1. - С. 46-51.

64. Меркулов Г.А. Курс патологогистологической техники. Л.: Медицина, 1969.-С. 424.

65. Саркисова Д.С., Перов Ю.Л. Микроскопическая техника. Руководство. -М.: Медицина, 1996. С. 544.

66. Надежин А.С., Евгеньева Е.В. Сапралиев Ж.Б. Митотический режим эпителия желудка при опухолях и предопухолевых поражениях. // Соврем. пробл. естествозн. мед. Ярослав, гос. ун-т. Ярославль, 1998.- С. 34-36.

67. Налескина Л.А., Забарко Л.Б., Полищук Л.З., Олийниченко Г.П., Захар-цева Л.М., Кохель К.В. Комплексная оценка пролиферативной активности эпителиальных клеток толстой кишки в полипах и раках. // Цитология и генетика. 2001. - Т. 35, № 3. - С. 50-55.

68. Налескина Л.А., Забарко Л.Б., Полищук Л.З., Олийниченко Г.П., Захар-цева Л.М., Глущенко Н.Н. Клинико-генеалогическая и иммуногистохимическая характеристика колоректального рака у лиц киевской популяции. // Онкология. 2000. - Т.2., №4. - С. 242-246.

69. Новик В.И., Агроскин Л.С., Папаян Г.В., Соловьева Л.В. Биометрические исследования в диагностике предопухолевых состояний и эндоцер-викального рака. // Архив патологии. 1989. - № 12. - С. 45 - 49.

70. Новик В.И., Агроскин Л.С., Папаян Г.В., Соловьева Л.В. Биометрические исследования в цитоморфологической диагностике поражений эндометрия. // Эксперим. онкол. 1990. - Т. 12, №2. - С.31 - 33.

71. Новик В.И. Использование компьютерных технологий в цитологической диагностике новообразований. // Вопр. онкол. 2000. - Т.46, №2.- С. 239 -242.

72. Патологоанатомическая диагностика опухолей человека: Рук-во в 2 томах. Т. 2 // Под ред. Краевского Н.А., Смольянникова А.В., Саркисова Д.С. 4 изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 1993. - С. 53-69.

73. Петров С.В., Киясов А.П. Иммуногистохимическая диагностика опухолей человека (руководство для врачей-морфологов). Казань, 1998. - С. 320.

74. Петров С.В., Райхлин Н.Т. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека. Казань, 2000. — С. 288.

75. Пожарисский К.М., Леенман Е.Е. Значение иммуногистохимических методик для определения характера лечения и прогноза опухолевых заболеваний. // Архив патологии. 2000. - Т. 62 , № 5. - С. 3 - 11.

76. Пожарисский К.М., Шалумович В.Н., Шапошников Л.Д. Нарушение митотического режима как показатель ранних стадий "прогрессии" опухоли. // Арх. анат., гистол. и эмбриол. 1973. Т.64, № 3. - С. 84-88.

77. Пирс Э. Гистохимия: Пер. с англ. М.: Издательство иностранной литературы, 1962.- С. 964.

78. Полякова Г.А., Казанцева И.А., Калинин А.П., Перов А.И., Бокова Е.В. Адренокортикальные опухоли: митотический индекс и величина ядеркак критерии дифференциальной диагностики и прогноза. // Архив патологии. 1999.- №3.- С. 30-34.

79. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTIC А. М.: МедиаСфера, 2002. -С. 437.

80. Репетун А.Н., Моркачев А.Б., Шуст В.Ф. Прогностическое значение ми-тотической активности, средней площади ядра и активности ядрышковых организаторов. // Гематология и трансфузиология. 1998. - Т.43, №4.- С. 30-31.

81. Сабанеева Е.В. Специфичность окрашивания ядрышковых организаторов азотнокислым серебром. // Цитология. 1989. - Т.31, №1. - С. 5 - 14.

82. Сапожников А.Г., Доросевич А.Е. Гистологическая и микроскопическая техника. Руководство,- Смоленск, «САУ», 2000.- С. 476.

83. Серов В.В. От целлюлярной патологии Вирхова до молекулярной патологии сегодняшнего дня. // Архив патологии. -2001. -Т.63, № 1. — С. 3-5.

84. Серов В.В., Аруин Л.И., Роттенберг В.И. и др. Дисплазия и ранний рак желудка. //Архив патологии. 1985. - Т. 47, №11. - С. 6 - 13.

85. Трапезников Н.Н., Поддубная И.В. Справочник по онкологии. Вып. 4. -М., 1996.

86. Турбин Д.А., Перевощиков А.Г. Статистический анализ при оценке диагностической и прогностической значимости областей ядрышковых организаторов в эпителиальных опухолях толстой кишки. // Архив патологии. 1992.- №4,- С. 40-43.

87. Улумбекова Э.Г., Челышева Ю.А. Гистология (введение в патологию). -М, ГЭОТАР. 1997. - С. 40-41.

88. Упоров А.В., Цырлина Е.В., Пожарисский К.М. Сравнительное изучение пролиферации (по выявлению антигена Ki-67) и активности ядрышковых организаторов клеток рака молочной железы. // Вопросы онкологии. 1998.- Т. 44, № 3. - С. 316 -325.

89. Федоров В.Д., Капуллер JI.JL, Журавлев Н.В. Морфостатическая характеристика аденом толстой кишки по данным 1915 аутопсий. // Архив патологии. 1988 - № 10. - С. 37 - 42.

90. ЮЗ.Чиссов В.И., Старинский В.В. Злокачественные новообразования в России в 1999 году (заболеваемость и смертность). М., 2000. - С. 261.

91. Шацева Т.А, Мухина М.С. Антиген Ki-67 в оценке опухолевой пролиферации. Его структура и функция. // Вопросы онкологии. 2004. - Т. 50, №2.-С. 157- 164.

92. Ю5.Эллиниди В.Н., Новик В.И., Пожарисский К.М. Исследование активности ядрышкообразующих зон в эпителиальных клетках при гиперплази-ях и раке эндометрия с использованием анализа изображения. // Вопросы онкологии. 2000.- Т.46, №2.- С. 187- 191.

93. Юб.Эллиниди В.Н., Пожарисский К.М. Ядрышковые организаторы и митотический режим в гиперпластических изменениях и раке эндометрия. // Вопросы онкологии. 1999. - Т.45, №6. - С. 636 - 640.

94. Элиниди В.Н., Аникеева Н.В., Максимова Н.А. Практическая иммуноги-стоцитохимия (практические рекомендации). С-Пб, 2002. - С. 36.

95. Adobe Photoshope, v 7.0 (Adobe Systems Inc., USA, 2002). Help file.

96. Alberts D.S., Einspahr J. Validation of proliferation indices as surrogate end-point biomarkers. // J. Cell. Biochem. 1994, № 19. - P. 76-83.

97. Aldridge A. J., Simson J.N. Histological assessment of colorectal adenomas by size. Are polyps less than 10 mm in size clinically important? // Eur. J. Surg. -2001. Vol. 167, № 10. - P. 777-781.

98. Andersen S.N., Rognum Т.О., Bakka A., Clausen O.P.F. Ki-67: a useful marker for the evaluation of dysplasia in ulcerative colitis. // Mol. Pathol. — 1998.-Vol. 51.-P. 327-332.

99. Aotake Т., Lu C.D., Chiba Y., Muraoka R., Tanigawa N. Changes of angio-genesis and tumor cell apoptosis during colorectal carcinogenesis. // Clin. Cancer. Res. 1999. -№ l.-P. 135-142.

100. Arai Т., Kino I. Role of apoptosis in modulation of the growth of human colorectal tubular and villous adenomas. // J. Pathol. 1995. - Vol.176, № 1. - P. 37-44.

101. Atkin W.S., Saunders B.P. Surveillance guidelines after removal of colorectal adenomatous polyps. // Gut. 2002. - Vol. 51. - P. 6-9.

102. Aubele M., Bieterferd S., Derenzini M., Hufnagl P., Martin H., Ofner D., Plo-ton D., Ruschoff J. Guidelines of AgNOR quantitation. // Zentralbl. Pathol. -1994.-Vol. 140.-P. 107-108.

103. Bahnassy A.A, Zekri A.-R.N., El-Iioussini S., El-Shehaby A.M.R., Mahmoud M.R., Abdallah S., El-Serafi M. Cyclin A and cyclin D1 as significant prognostic markers in colorectal cancer patients. // BMC Gastroenterology. -2004. Vol. 22, № 4. - P. 27-35.

104. Bankfalvi A.A., Piffko J., Ofner D., Dreier R., Bocker W., Werner K. Significance of wet autoclave pretreatment in immunohistochemistry. // Pathol. Oncol. Res. 1996. - № 2. - P. 71-77.

105. Bertario L., Russo A., Sala P., Pizzetti P., Ballardini G., Andreola S., Spinelli P. Predictors of metachronous colorectal neoplasms in sporadic adenoma patients. // Int. J. Cancer. 2003. - Vol. 105, № 1. - P. 82-87.

106. Bertario L., Russo A., Sala P., Pizzetti P., Ballardini G., Andreola S., Spinelli P. Risk of colorectal cancer following colonoscopic polypectomy. // Tumori. -1999.-Vol. 85, №3.-P. 157-162.

107. Bombi J.A. Polyps of the colon in Barcelona, Spain. An autopsy study. // Cancer. 1988. - Vol. 61. - P. 1472-1476.

108. Bond J.H. Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology Polyp guideline: diagnosis, treatment, and surveillance for patients with colorectal polyps. // Am. J. Gastroent. Vol. 95, № 11. - P. 3053-3063.

109. Bosman F.T. Dysplasia classification: pathology in disgrace? // J. Pathol. -2001.-Vol. 194, №2.-P. 143-144.

110. Brabletz Т., Herrmann K., Jung A., Faller G., Kirchner T. Expression of nuclear (3-Catenin and c-myc is correlated with tumor size but not with proliferative activity of colorectal adenomas. // Am. J. Path. 2000. - Vol. 156. - P. 865-870.

111. Brown D.C., Gatter K.C. Ki67 protein: the immaculate deception? // Histopa-thology. 2002. - Vol. 40, № 1,-P. 2-11.

112. Brown LJ.R., Smeeton N.C., Dixson M.F. Assessment of dysplasia in colorectal adenomas: an observer variation and morphometric study. // J. Clin. Pathol. 1985.-Vol. 28.-P. 174-179.

113. Bufo P., Frassanito F., Maiorano E. Colorectal carcinoma and its precursors: role of argyrophilic nucleolar organizer regions (AgNORs). // Boll. Soc. Ital. Biol. Sper. 1992. - Vol. 68, № 2. - P. 129-136.

114. Canet V., Montmasson M.-P., Usson Y., Giroud F., Brugal G. Correlation between silver-stained nucleolar organizer region area and cell cycle time. // Cytometry. 2001. - Vol. 43, № 2. - P. 110-116.

115. Carbajo S., Orfao A., Vicente-Villardon J.L., Carbajo-Perez E. Expression of silver-stained nucleolar organizer regions is coupled to cell cycle in rat thymic cells. // Cytometry. 1993. - Vol. 14, № 1. - P. 46-52.

116. Ceccarelli C., Trere D., Santini D., Taffurelli M., Chieco P., Derenzini M. AgNORs in breast tumours. // Micron. 2000. - Vol. 31, № 2. - P. 143-149.

117. Chen L.T., Huang M.S., Wang Y.L., Liu C.S., Jan C.M. Utility of Argyrophilic nucleolar organizer regions (AgNOR) in differentiating malignant from benign of colorectal tumors. // Gaoxiong Yi Xue Ke Xue Za Zhi. 1995. -Vol. 11, № 11.-P. 615-620.

118. Chida Т., Ajioka Y., Watanabe H. Use of nucleolar organizer regions in the histopathological diagnosis of colorectal epithelial neoplasia. // Jpn. J. Clin. Oncol. 1992. - Vol. 22, № 2. - P. 73-78.

119. Citarda F., Tomaselli G., Capocaccia R. et al. Efficacy in standard clinical practice of colonoscopic polypectomy in reducing colorectal cancer incidence. //Gut.-2001.-Vol. 48.-P. 812-815.

120. Costantini M., Sciallero S., Giannini A., Gatteschi В., Rinaldi P., Lanzanova G., Bonelli L., Casetti Т., Bertinelli E., Giuliani O., Castiglione G., Mantellini

121. P., Naldoni С., Bruzzi P. Interobserver agreement in the histologic diagnosis of colorectal polyps, the experience of the multicenter adenoma colorectal study (SMAC). // J. Clin. Epidemiol. 2003. - Vol. 56, № 3. - P. 209-214.

122. Crocker J., Boldy D.A., Egan M.J. How should we count AgNORs? Proposals for a standardized approach. // J. Pathol. 1989. - Vol. 158. - P. 185-188.

123. Derenzini M., Trere D., O'Donohue M.-F., Ploton D. Interphase Nucleolar Organiser Regions in Tumour Pathology. In: Molecular Biology in Cellular Pathology. / Edited by J. Crocker and P. G. Murray. John Wiley & Sons Ltd. — 2003.-P. 137-152.

124. Derenzini M., Trere D. Standardization of interphase Ag-NOR measurement by means of an automated image analysis system using lymphocytes as an internal control. // J. Pathol. 1991. - Vol. 165, № 4. - P. 337-342.

125. Derenzini M., Pession A., Trere D. The quantity of nucleolar silver-stained proteins is related to proliferating activity in cancer cells. // Lab. Invest. — 1990.-Vol. 63.-P. 137-140.

126. Duchrow M., Ziemann Т., Windhovel U., Bruch H.P., Broil R. Colorectal carcinomas with high MIB-1 labelling indices but low pKi67 mRNA levels correlate with better prognostic outcome. // Histopathology. 2003. - Vol. 42, № 6.-P. 566-574.

127. Egan M.J., Crocker J. Nucleolar organiser regions in pathology. // Br. J. Cancer. 1992. - Vol. 65, № l.-P. 1-7.

128. Endl E., Gerdes J. The Ki-67 protein: fascinating forms and an unknown function. // Exp. Cell. Res. 2000. Vol. 257. - P. 231-237.

129. Eminovic-Behrem S., Trobonjaca Z., Petrovecki M, Dobi-Babic R., Dujmovic M, Jonjic N. Prognostic significance of DNA ploidy pattern and nucleolar organizer regions (AgNOR) in colorectal carcinoma. // Croat. Med. J. 2000. -Vol. 41, №2.-P. 154-158.

130. Fenger С., Bak M., Kronborg O., Svanholm H. Observer reproducibility in grading dysplasia in colorectal adenomas: comparison between two different grading systems. // J. Clin. Pathol. 1990. - Vol. 43. - P. 320-324.

131. Fenoglio C.M., Lane N. The anatomic precursor of colorectal carcinoma. // Cancer. 1974. - Vol. 34. - P. 819-823.

132. Gerdes J., Lemke H., Baisch H. et al. Cell cycle analysis of a cell proliferation-associated human nuclear antigen defined by the monoclonal antibody Ki-67. // J. Immunol. 1984. - Vol. 133. -P.1710-1715.

133. Gerdes J., Schwab U., Lemke H. et al. Production of a mouse monoclonal antibody reactive with a human nuclear antigen associated with cell proliferation. // Int. J. Cancer. 1983. - Vol. 31. - P. 13-20.

134. Church J.M. Clinical significance of small colorectal polyps. // Dis. Colon. Rectum. 2004. - Vol. 47, № 4. - P. 481-485.

135. Giacosa A., Frascio F., Munizzi F. Epidemiology of colorectal polyps. // Techn. Coloproct. 2004. - Vol. 8, № 2 - P. 243-247.

136. Gondal G., Grotmol Т., Hofstad В., Bretthauer M., Eide T. J., Hoff G. Biopsy of colorectal polyps is not adequate for grading of neoplasia. // Endoscopy. -2005. Vol. 37. - P. 1193-1197.

137. Goodlad R.A. Microdissection-based techniques for the determination of cell proliferation in gastrointestinal epithelium: application to animal and human studies. Cell biology: a laboratory handbook. London: Academic Press, 1993.

138. Goodlad R.A., Levi S., Lee C.Y. et al. Morphometry and cell proliferation in endoscopic biopsies: evaluation of a technique. // Gastroenterology. 1991. -Vol. 101.-P. 1235-1241.

139. Goodpasture С., Bloom S.E. Visualization of nucleolar organizer regions in mammalian chromosomes using silver staining. // Chromosoma. 1975. -Vol. 53.-P. 37-50.

140. Guindi M., Riddell R.H. The pathology of epithelial pre-malignancy of the gastrointestinal tract. // Best Pract. Res. Clin. Gastroent. 2001. - Vol. 15, № 2. - P. 191-210.

141. Hackelsberger A., Fruhmorgen P., Weiler H., Heller Т., Seeliger H., Jung-hanns K. Endoscopic polypectomy and management of colorectal adenomas with invasive carcinoma. // Endoscopy. 1995. - Vol. 27, № 2. - P. 153-158.

142. Hamilton S.R. The adenoma-adenocarcinoma sequence in the large bowel: variations on a theme. // J. Cell. Biochem. Suppl.-1992.-Vol.l6.-P.41-46.

143. Handa K., Yamakawa M., Takeda H., Kimura S., Takahashi T. Expression of cell cycle markers in colorectal carcinoma: superiority of cyclin A as an indicator of poor prognosis. // Int. J. Cancer. 1999. - Vol.84, №3. - P. 225-233.

144. Hannan R.D., Luyken J., Rothblum L.I. Regulation of ribosomal DNA transcription during contraction-induced hypertrophy of neonatal cardiomyocytes. // J. Biol. Chem. 1996. - Vol. 271. - P.3213-3220.

145. Hasegawa H., Ueda M., Watanabe M. et al. K-ras gene mutations in early colorectal cancer. Flat elevated vs polyp-forming cancer. // Oncogene. 1995. -№ 10.-P. 1413-1416.

146. Нао X., Du М., Bishop А.Е., Talbot I.С. Imbalance between proliferation and apoptosis in the development of colorectal carcinoma. // Virchows Arch. -1998. Vol. 433, № 6. - P. 523-527.

147. Hennigan T.W., Dawson P.M., Shousha S., Allen-Mersh T.G. Prognostic value of nucleolar organizer regions in colorectal neoplasia. // Eur. J. Surg. Oncol. 1994. - Vol. 20, № 3. - P. 215-218.

148. Holt P.R., Moss S.F., Kapetanakis A.M., Petrotos A., Wang S. Is Ki-67 a better proliferative marker in the colon than proliferating cell nuclear antigen? // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 1997. - Vol. 6, № 2. -P. 131-135.

149. Houlston R.S. What we could do now: molecular pathology of colorectal cancer. //J. Clin. Pathol. -2001. Vol. 54. - P. 206-214.

150. Howell W.M., Black D.A. Controlled silver staining of nucleolus organiser regions with a protective colloidal developer: a one step method. // Experien-tia. 1980. - Vol. 36. - P.1014-1015.

151. Hufnagl P., Guski H., Schulz H.J. Measuring of AgNORs using image analysis.//Zentralbl. Pathol.- 1994.-Vol. 140, № 1.-P. 31-35.

152. Ishida H., Sadahiro S., Suzuki Т., Ishikawa K., Kamijo A., Tajima Т., Makuu-chi H., Murayama C. Proliferative, infiltrative, and metastatic activities in colorectal tumors assessed by MIB-1 antibody. // Oncol. Rep. 2003. - Vol. 10, №6.-P. 1741-1745.

153. Jain R., Malhotra V., Gondal R., Tatke M., Vij J.C. Nucleolar organiser regions in different colonic epithelia. // Trop. Gastroenterol. 1997. - Vol. 18, № 1.-P. 27-29.

154. Jaramillo E., Watanabe M., Slezak P. et al. Flat neoplastic lesions of the colon and rectum detected by high-resolution video endoscopy and chromoscopy. // Gastrointest. Endosc. 1995. - Vol. 42. - P. 114-122.

155. Jass J.R., Young P.J., Robinson E.M. Predictors of presence, multiplicity, size and dysplasia of colorectal adenomas. A necropsy study in New Zealand. // Gut. 1992.-Vol. 33.-P. 1508-1514.

156. Jass J.R., Sobin L.H. Histological typing of intestinal tumours: World Health Organization. Springer, Berlin, 1989.

157. Jensen P., Krogsgaard M. R., Christiansen J., Braendstrup O., Johansen A., Olsen J. Observer variability in the assessment of type and dysplasia of colorectal adenomas, analyzed using kappa statistics. // Dis. Colon Rectum. -1995.-Vol. 38.-P. 195-198.

158. Johnston P.G., O'Brien M.J., Dervan P.A., Carney D.N. Immunohistochemi-cal analysis of cell kinetic parameters in colonic adenocarcinomas, adenomas, and normal mucosa. // Hum. Path. 1989. - Vol. 20, № 7. - P. 696-700.

159. Kawasaki H., Tabuchi Y., Saitoh Y. Mitotic activity of cancer in the colorec-tum: correlation with histopathologic variables and survival. // Nippon Geka Gakkai Zasshi. 1990. - Vol. 91, № 7. - P. 837-843.

160. Keighley M.R.B. Gastrointestinal cancers in Europe. // Alim. Pharmacol. Ther. 2003. -Vol. 18, №3,-P. 7-30.

161. Kikuchi Y., Dinjens W.N., Bosman F.T. Proliferation and apoptosis in proliferative lesions of the colon and rectum. // Virchows Arch. 1997. - Vol. 431, №2.-P. 111-117.

162. Kinzler K.E., Vogelstein B. Lessons from hereditary colorectal cancer. // Cell. 1996.-Vol. 87.-P. 159-170.

163. Kobayashi M., Watanabe H., Ajioka Y., Honma Т., Asakura H. Effect of K-ras mutation on morphogenesis of colorectal adenomas and early cancers: relationship to distribution of proliferating cells. // Hum. Pathol. 1996. - Vol. 27, № 10.-P. 1042-1049.

164. Komuta K., Batts K., Jessurun J., Snover D., Garcia-Aguilar J., Rothenberger D., Madoff R. Interobserver variability in the pathological assessment of malignant colorectal polyps. // Br. J. Surg.- 2004. Vol.91, №11.- P.1479-1484.

165. Kressner U., Lindmark G., Gerdin В., Pahlman L., Glimelius B. Heterogeneity in proliferation markers in colorectal cancer. // Anticancer Res. 1995. -Vol. 15, № 6B. - P. 2755-2761.

166. Kuramuto S., Oohara T. Minute cancers arising de novo in the hyman large intestine. // Cancer. 1988. - Vol. 61. - P. 829-834.

167. Lauwers G.Y., Riddell R.H. Gastric epithelial dysplasia (review). // Gut. -1999.-Vol. 45.-P. 784-796.

168. Leica QWin, v2.0 (Leica Imaging Systems Ltd, England, 1996). Help file.

169. Lieberman D.A., Weiss D.G., Bond J.H., Ahnen D.J., Garewal H., Chejfec G. Use of colonoscopy to screen asymptomatic adults for colorectal cancer. Veterans Affairs Cooperative Study Group. // N. Engl. J. Med. 2000. - Vol. 343, №3.-P. 162-168.

170. Lindboe C.F., Torp S.H. Comparison of Ki-67 equivalent antibodies .// J. Clin. Path. 2002. - Vol. 55. - P. 467-471.

171. Marra G., Anti M., Percesepe A., Armelao F., Ficarelli R., Coco C., Rinelli A., Vecchio F. M., D'Arcangelo E. Circadian variations of epithelial ceil proliferation in human rectal crypts. // Gastroenterology. 1994. - Vol. 106. - P. 982-987.

172. Meijer G.A., Baak J.P. Quantification of proliferative activity in colorectal adenomas by mitotic counts: relationship to degree of dysplasia and histological type. // J. Clin. Pathol. 1995. - Vol. 48, № 7. - P. 620-625.

173. Ming S-C. Dysplasia of gastric epithelium. // Front. Gastrointest. Res. 1979. - № 4. - P. 164-172.

174. Morais M., Dockery P., White F.H. A quantitative study of silver-stained NORs in different segments of the normal human colorectal crypt. // J. Anat. -1996.-Vol. 188, №3.-P. 521-527.

175. Munakata S., Hendricks J.B. A multilabeling technique for simultaneous demonstration and quantitation of Ki-67 and nucleolar organizer regions (AgNORs) in paraffin-embedded tissue. // J. Histoch. Cytoch. 1994. - Vol. 42, №6.-P. 789-793.

176. Muscara M., Giuffre G., Tuccari G., Barresi G. Nucleolar organizer regions in dysplastic and neoplastic lesions of the large bowel. // Eur. J. Basic. Appl. Histochem. 1991. - Vol. 35, № 4. - P. 401-408.

177. Muto Т., Bussey H.J.R., Morson B.C. The evolution of cancer of the colon and rectum. // Cancer. 1975. - Vol. 36. - P. 2251-2270.

178. Nakae S., Nakamura Т., Ikegawa R., Yoshioka H., Shirono J., Tabuchi Y. Evaluation of argyrophilic nucleolar organizer region and proliferating cell nuclear antigen in colorectal cancer. // J. Surg. Oncol. 1998. - Vol. 69, № 1. -P. 28-35.

179. Nguyen H.N., Walker S., Fritz P., Kreichgauer H.P., Baum K.D., Bode J.C. The localization of colorectal polyps and carcinomas in relation to their size and the histological findings. // Dtsch. Med. Wochenschr. 1991. - Vol. 116, №27.-P. 1041-1046.

180. Nishi Y., Takano Y., Kakita A. Analyses of PCNA and AgNOR on advanced colorectal cancer as predictive indicators of the prognosis. // Nippon Geka Gakkai Zasshi. 1994. - Vol. 95, № 11.-P. 797-806.

181. Noffsinger A.E., Miller M.A., Cusi M.V., Fenoglio-Preiser C.M. The pattern of cell proliferation in neoplastic and nonneoplastic lesions of ulcerative colitis. // Cancer. 1996. Vol. 78, № 11. - P. 2307-2312.

182. Nomura M., Watari J., Yokota K., Saitoh Y., Obara Т., Kohgo Y. Morphogenesis of nonpolypoid colorectal adenomas and early carcinomas assessed by cell proliferation and apoptosis. // Virchows Arch. 2000. - Vol. 437, № 1. -P. 17-24.

183. Nusko G., Mansmann U., Altendorf-Hofmann A., Groitl H., Wittekind C., Hahn E.G. Risk of invasive carcinoma in colorectal adenomas assessed by size and site. // Int. J. Colorectal. Dis. 1997. - Vol. 12, № 5.- P. 267-271.

184. Ofner D. In situ standardised AgNOR analysis: a simplified method for routine use to determine prognosis and chemotherapy efficiency in colorectal adenocarcinoma. // Micron. 2000. - Vol. 31, № 2. - P. 161-164.

185. Ofner D., Schmid K.W. Standardized AgNOR analysis: its usefulness in surgical oncology. //Histochem. Cell Biol.- 1996. Vol.106, №2. - P. 193 - 196.

186. Ofner D., Totsch M„ Sandbichler P., Hallbrucker C., Margreiter R., Mikuz G., Schmid K.W. Silver stained nucleolar organizer region proteins (Ag-NORs) as a predictor of prognosis in colonic cancer. // J. Pathol. 1990. - Vol. 162, № 1. - P. 43-49.

187. Orrea S.C., Tomasi V.H., Schwint A.E., Itoiz M.E. Modified silver staining of nucleolar organizer regions to improve the accuracy of image analysis. // Biotech. Histochem. 2001. - Vol. 76, № 2. - P. 67-73.

188. Paillot В., Czernichow P., Michel P., Merle V., Queuniet A-M., Duval C., Dauberte H. Incidence of rectosigmoid adenomatous polyps in subjects without prior colorectal adenoma or cancer: a prospective cohort study. // Gut. -1999.-Vol. 44.-P. 372-376.

189. Pascal R.R. Dysplasia and early carcinoma in inflammatory bowel disease and colorectal adenomas. //Hum. Pathol. 1994. Vol. 25. - P. 1160-1171.

190. Patel K., Hoffman N.E. The anatomical distribution of colorectal polyps at colonoscopy. // J. Clin. Gastroenterol. 2001. - Vol. 33, № 3. - P. 222-225.

191. Pich A., Chiusa L., Margaria E. Prognostic relevance of AgNORs in tumor pathology. //Micron. 2000. - Vol. 31. - P. 133-141.

192. Ploton D., M6nager M., Jeannesson P., Himber G., Pigeon F., Adnet J.J. Improvement in the staining and in the visualization of the argyrophilic proteins of the nucleolar organizer region at the optical level. // Histochem, J. 1986. -Vol. 18.-P. 5-14.

193. Pollock A.M., Quirke P. Adenoma screening and colorectal cancer. The need for screening and polypectomy is unproved. // Br. J. Med. 1991. - Vol. 303.- P. 3-4.

194. Rayter Z., Surtees P., Tildsley G., Corbishley C. The prognostic value of ar-gyrophil nucleolar organiser regions (AgNORs) in colorectal cancer. // Eur. J. Surg. Oncol. 1992.-Vol. 18, № l.-P. 37-40.

195. Reid В.J., Haggitt R.C., Rubin C.E. et al. Observer variation in the diagnosis of dysplasia in Barrett's esophagus. //Hum. Path. 1988. - №19. - P.166-178.

196. Rembacken B.J., Fujii Т., Cairns A. et al. Flat and depressed colonic neoplasms: a prospective study of 1000 colonoscopies in the UK. // Lancet. -2000.-Vol. 355.-P. 1211-1214.

197. Riddell RH. East meets West: what is early cancer? 11 Can. J. Gastroenterol. -1999. Vol. 13, № 6. - P. 495-497.

198. Riddell R.H., Iwafuchi M. Problems arising from Eastern and Western classification systems for gastrointestinal dysplasia and carcinoma: are they resolvable? // Histopathology. 1998. - Vol. 33. - P. 197-202.

199. Riddell R.H. Premalignant and early malignant lesions in the gastrointestinal tract: definitions, terminology, and problems. // Am. J. Gastroenterol. 1996. -Vol. 91, №5.-P. 864-872.

200. Riddell R.H. Management of colonic dysplasia and adenomas. In: Goldman H, Appelman HD, Kaufman N, eds. Gastrointestinal pathology. Baltimore: Wiliams and Wilkins, 1990. P. 356-375.

201. Riddell R.H., Goldman H., Ransohoff D.F. et al. Dysplasia in inflammatory bowel disease: standardized classification with provisional clinical applications. // Hum. Pathol. 1983. - № 14. - P. 931-968.

202. Risio M., Rossini F.P. Cell proliferation in colorectal adenomas containing invasive carcinoma. // Anticancer Res. 1993. - Vol. 13, № 1. - P. 43-47.

203. Roussel P., Hernandez-Verdun D. Identification of AgNOR proteins, markers of proliferation related to ribosomal gene activity. // Exp. Cell. Res. 1994. -Vol. 214.-P. 465-472.

204. Rowlands D.C., Ayres J.G., Crocker J. The effect of different fixatives and length of fixation time on subsequent AgNOR staining for frozen and paraffin-embedded tissue sections. // Histochem J. 1993. - Vol. 25, № 2. - P. 123-132.

205. Rubio C.A. Atypical mitoses in colorectal adenomas. // Pathol. Res. Pract. -1991.-Vol. 187, №4.-P. 508-13.

206. Ruschoff J., Plate K.H., Contractor H., Schalte В., Thomas C. AgNOR cytometry by means of automatic image analysis—a contribution to standardization. // Verh. Dtsch. Ges. Pathol. 1990. - Vol. 74. - P. 248-252.

207. Ruschoff J., Bittinger A., Neumann K., Schmitz-Moormann P. Prognostic significance of nucleolar organizing regions (NORs) in carcinomas of the sigmoid colon and rectum. //Path. Res. Pract.- 1990,- Vol.186, №1.- P.85-91.

208. Ruschoff J., Fauser G., Knuchel R., Hofstadter F. AgNOR quantification with special reference to staining patterns. // Zentralbl. Pathol. 1994. - Vol. 140, № l.-P. 23-30.

209. Saleh H.A., Jackson H., Khatib G., Banerjee M. Correlation of bcl-2 oncoprotein immunohistochemical expression with proliferation index and histopathologic parameters in colorectal neoplasia. // Pathol. Oncol. Res. — 1999. — Vol. 5, №4.-P. 273-279.

210. Samowitz W.S., Burt R.W., Leppert M., Dupuis M.J.M., Verellen-Dumoulin C., Coyle Т., Ellis M.F., Whitelaw S., Rustgi A.K. Gastrointestinal Polyposis and Nonpolyposis Syndromes. // N. Engl. J. Med. 1995. - Vol. 332. - P. 1518-1520.

211. Sato Т., Yoshinaga K., Okabe S., Olcawa Т., Higuchi Т., Enomoto M., Taki-zawa Т., Sugihara K. Cyclooxygenase-2 expression and its relationship with proliferation of colorectal adenomas. // Jpn. J. Clin. Oncol. 2003. - Vol. 33, № 12.-P. 631-635.

212. Schlemper R. J., Iwashita A. Classification of gastrointestinal epithelial neoplasia. // Curr. Diagn. Path. 2004. - Vol. 10, № 2. - P. 128-139.

213. Schlemper R.J., Riddell R.H., Kato Y. et al. The Vienna classification of gastrointestinal neoplasia. // Gut. 2000. - Vol. 47. - P. 251-255.

214. Scholzen Т., Gerdes J. The Ki -67 protein: from the known and the unknown. // J. Cell. Physiol. 2000. - Vol. 182. - P. 311-322.

215. Shinozaki M., Watanabe Т., Kubota Y., Sawada Т., Nagawa H., Muto T. High proliferative activity is associated with dysplasia in ulcerative colitis. // Dis. Colon. Rectum. 2000. - Vol. 43, № 10. - P. 34-39.

216. Sirri V., Roussel P., Hernandez-Verdun D. The AgNOR proteins: qualitative and quantitative changes during the cell cycle. // Micron. 2000. - Vol. 31.-P. 121-126.

217. Sirri V., Roussel P., Gendron M.-C., Hernandez-Verdun D. The amount of the two major Ag-NOR proteins, nucleolin and protein B23 is cell-cycle dependent. // Cytometry. 1997. - Vol. 28. - P. 147-156.

218. Sjoqvist U., Ost A., Lofberg R. Increased expression of proliferative Ki-67 nuclear antigen is correlated with dysplastic colorectal epithelium in ulcerative colitis. // Int. J. Colorectal. Dis. 1999. - Vol.14, №2. - P.107-113.

219. Skinner S.A., Frydman G.M., O'Brien P.E. Microvascular structure of benign and malignant tumors of the colon in humans. // Dig. Dis. Sci. 1995. - Vol. 40.-P. 373-384.

220. Smith R., Crocker J. Evaluation of nucleolar organizer region-associated proteins in breast malignancy. //Histopathol. 1988,- Vol. 12.- P. 113 - 125.

221. Spina D., Leoncini L., Close P. et al. Growth versus DNA strand breaks in Hodgkin's disease: impaired proliferative ability of Hodgkin and Reed-Stemberg cells. // Int. J. Cancer. 1996. - Vol. 66. - P. 179-183.

222. Srivastava M., Pollard H.B. Molecular dissection of nucleolin's role in growth and cell proliferation: new insights. // FASEB J. 1999. - Vol. 13. - P. 19111922.

223. STATISTICA 6.0 (Stat-Soft Inc., USA, 2001). Help file.

224. Stolte M. The new Vienna classification of epithelial neoplasia of the gastrointestinal tract: advantages and disadvantages // Virchows Archiv. 2003. -Vol. 442, №2.- P.: 99 - 106.

225. Sugai Т. Biological significance of nucleolar organizer region-associated proteins (Ag-NOR) in adenomas and carcinomas of the colon. // Nippon Sho-kakibyo Gakkai Zasshi. 1991. - Vol. 88, № 11. - P. 2749-2756.

226. Sutherland C.G., McMeekin W. Nucleolar organiser regions in colonic dysplasia. A preliminary study. // Histol. Histopathol. 1989. - Vol. 4, № 4. - P. 457-458.

227. Talbot I.C., Price A.B. Biopsy Pathology in colorectal disease. London. Chapman and Hall, 1987. P. 394.

228. Tanaka K., Nagaoka S., Talcemura Т., Arai Т., Sawabe M., Takubo K., Sugi-hara K., Kitagawa M., Hirokawa K. Incidence of apoptosis increases with age in colorectal cancer.//Exp. Gerontol.-2002.-Vol.37, №12. P.1469-1479.

229. Terry M.B., Neugut A.I., Bostick R.M., Potter J.D., Haile R.W., Fenoglio-Preiser C.M. Reliability in the Classification of Advanced Colorectal Adenomas. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2002. - Vol. 11, № 7. - P. 660 - 663.

230. Thiry M., Goessens G. The nucleolus during the cell cycle. In Molecular Biology Intelligence. Unit 1. New York, RG Landes, 1996. P. 1-114.

231. Trere D. AgNOR staining and quantification. // Micron. 2000. - Vol. 31, № 2. - P. 127-131.

232. Trere D., Pession A., Montanaro L., Chieco P., Derenzini M. AgNOR protein expression and tumor growth rate of human carcinoma xenografts growing sub-cutaneously in nude mice. // Eur. J. Histochem. 1997. - Vol. 41, № 2. -P. 153-154.

233. Trere D., Migaldi M., Trentin G.P. Higher reproducibility of morphometric analysis over the counting method for interphase AgNOR quantification. // Anal. Cell. Pathol. 1995. - № 8. - P. 57-65.

234. Trere D., Pession A., Derenzini M. The silver stained proteins of interphasic nucleolar organizer regions as a parameter of cell duplication rate. // Exp. Cell. Res. 1989.-Vol. 184.-P. 131-137.

235. Tsuda S., Veress В., Toth E., Fork F-T. Flat and depressed colorectal tumours in a southern Swedish population: a prospective chromoendoscopic and histo-pathological study.//Gut. -2002. Vol. 51.-P. 550-555.

236. Tuteja R., Tuteja N. Nucleolin: a multifunctional major nucleolar phosphopro-tein. // Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol.- 1998. Vol.33. - P. 407-436.

237. UICC & IUAC. / TNM Classification of Malignant Tumours. Edited by L.H. Sobin and Ch. Wittekind. Sixth Edition. Wiley-Liss. New York. - 2002.

238. Van Diest P.J., Brugal G., Baak J.P.A. Proliferation markers in tumours: interpretation and clinical value. // J. Clin. Pathol. 1998. - Vol. 51. - P. 716724.

239. Vogelstein В., Fearon E.R., Hamilton S.R., Kern S.E., Preisinger A.C., Lep-pert M., Nakamura Y., White R., Smits A.M., Bos J.L. Genetic alterations during colorectal tumor development. // N. Engl. J. Med. 1988. - Vol. 319. -P. 525-553.

240. Wang S., Zhang J. AgNOR, DNA ploidy and prognosis in colorectal cancer. // Zhonghua Wai Ke Za Zhi. 1995. - Vol. 33, № 1. - P. 23-25.

241. Weeks S.C., Beroukas D., Jarvis L.R., Whitehead R. Video image analysis of AgNOR distribution in the normal and adenomatous colorectum. // J. Pathol. 1992.-Vol. 166, №2.-P. 139-145.

242. Winawer S.J. Appropriate intervals for surveillance (review). // Gastrointest. Endosc. 1999. - Vol. 49. - P. 63-66.

243. Winawer S.J., Zauber A.G., Ho M.N. et al. Prevention of colorectal cancer by colonoscopic polypectomy. // N. Engl. J. Med. 1993. - Vol. 329. - P. 19771981.

244. Yamagata S., Muto Т., Uchida Y. et al. Polypoid growth and K-ras codon 12 mutation in colorectal cancer. // Cancer. 1995. - Vol. 75. - P. 953-957.

245. Yamaguchi A., Tsukioka Y., Kurosaka Y., Nishimura G., Kanno M., Yone-mura Y., Miyazaki I. Prognostic value of nucleolar organizer regions in endo-scopically biopsied tissues of colorectal cancers. // Oncology. 1993. - Vol. 50, №2.-P. 121-126.

246. Yang P., Huang G.S., Zhu X.S. Role of nucleolar organiser regions in differentiating malignant from benign tumours of the colon. // J. Clin. Pathol. -1990. Vol. 43, № 3. - P. 235-238.

247. Yoon H., Martin A., Benamouzig R., Longchampt E., Deyra J., Chaussade S. Inter-observer agreement on histological diagnosis of colorectal polyps: the APACC study. // Gastroenterol. Clin. Biol.- 2002. Vol.26, №3. - P.220-224.

248. Zaczek M., Dabros E., Szot W., Chlap Z. Silver-binding nucleolar organizer regions (AgNORs) in tumors of colon. // Pol. J. Pathol. 1996. - Vol. 47, № 4.-P. 195-200.

249. Zaczek M., Nowakowa K., Szol W., Chlap Z. Nucleolar organizer regions (NORs) in the cells of normal mucosa and tumors of human colon. // Patol. Pol. 1991. - Vol. 42, № 2. - P. 63-67.

250. Zatsepina O., Hozak P., Babadjanyan D., Chentsov Y. Quantitative ultrastruc-tural study of nucleolus-organizing regions at some stages of the cell cycle (GO period, G2 period, mitosis). // Biol. Cell.- 1988.- Vol. 62.- P. 211 218.